Композиція для лікування гелікобактерних інфекцій і зв’язаних із ними гастродуоденальних захворювань та похідні хінолонкарбонової кислоти

1 Композиція ДЛЯ лікування гелікобактерних інфекцій і зв'язаних із ними гастродуоденальних захворювань, яка містить діючу речовину на основі похідних хінолшкарбонової кислоти і, як мінімум, одну фармацевтично прийнятну речовину-носій, яка відрізняється тим, що як ПОХІДНІ хінолшкарбонової кислоти вона містить, принаймні, одну сполуку загальної формули (І) C00R2 ч —о 1 (І) в якій R означає алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 4, при необхідності заміщений одноразово або дворазово галогеном, феніл, при необхідності заміщений одним або двома атомами фтору, або циклопропіл, при необхідності заміщений одним або двома атомами фтору, R2 означає водень, алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 4, при необхідності заміщений гідрокси-, метокси-, аміно-, метиламіно- або диметиламшогрупою, або означає (5-метил-2-оксо-1,3-дюксол-4іл)-метил, А означає N або C-R3, причому R3 означає водень, галоген, метил, метокси-, дифторметокси- або ціаногрупу або разом із R1 утворює місток структури -*О-СЬІ2-СН-СНз або *О-СН2-г\І-СНз, причому атом, позначений значком *, зв'язаний з атомом вуглецю А, R означає водень, бензил, (Сі-Сз) -алкіл, (5метил-2-оксо-1,3-дюксол-4-іл)-метил, 5 радикали зі структурою -CH=CH-COOR , 5 CH2CH2COOR , -CH3CH2CN, СН2СН2СОСН3, -СН2СОСН3, В ЯКИХ R5 означає метил або етил, R6 означає водень, аміно-, пдроксигрупу, метил або галоген, у формі рацематів, суміші діастереомерів або у вигляді чистого енантюмеру або діастереомеру або їх фармацевтично застосовного гідрату і/або солі в ефективній КІЛЬКОСТІ 2 Композиція, ВІДПОВІДНО ДО П 1, яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить сполуку формули (І), в якій R1 означає трет-бутил, при необхідності заміщений одноразово або дворазово фтором, або циклопропіл, при необхідності заміщений одним атомом фтору, R2 означає водень, алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 4 або означає (5-метил-2-оксо-1,3-дюксол4-іл)-метил, А означає C-R3, причому R3 означає водень, фтор, метокси-, дифторметокси- або ціаногрупу або разом із R 1 утворює місток структури -*О-СН 2 -СН-СН 3 або -*O-CH 2 -N-CH 3 , причому атом, позначений значком *-, зв'язаний з атомом вуглецю А, R4 означає водень, (Сі-Сз)-алкіл, радикали зі структурою -CH 2 CH 2 COOR 5 , -CH2CH2CN, -СН2СОСН3, в яких R5 означає метил або етил, R6 означає водень, аміногрупу або метил, або його фармацевтично застосовний гідрат і/або сіль 3 Композиція, ВІДПОВІДНО ДО П 1, яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить сполуку формули (І), в якій R1 означає трет-бутил, при необхідності заміщений одноразово або дворазово фтором, або циклопропіл, R2 означає водень, метил або етил, А означає C-R , причому R3 означає водень, метокси-, дифторметокси- або ціаногрупу або разом із R1 утворює місток структури О ю ю о 1^ ю 57055 -*О-СН2-СН-СН3 або -*O-CH2-N-CH3, причому атом, позначений значком *, зв'язаний з атомом вуглецю А, R4 означає водень або метил, або його фармацевтично застосовний гідрат і/або сіль 4 Композиція, ВІДПОВІДНО ДО будь-якого пп 1 - 3 , яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить діастереомерночисту і енантюмерночисту сполуки формули (І) 5 Композиція, ВІДПОВІДНО ДО П 1, яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить 8-ціано-1циклопропіл-6-фтор-7-((13,63)-2-окса-5,8діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл)-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонову кислоту або и фармацевтично застосовний гідрат і/або сіль 6 Композиція, ВІДПОВІДНО ДО П 1, яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить діастереомерночисту і енантюмерночисту сполуки формули (І) із групи, що складається з 8-ціано-1 циклопропіл-6-фтор-7-(2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл)-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти, 1-циклопропіл-8дифторметокси-6-фтор-1,4-дипдро-7-(2-окса-5,8діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл)-4-оксо-3 Винахід стосується застосування похідних хінолон- і нафтиридонкарбонової кислот, що заміщені в 7-положенні радикалом 2-окса-5,8діазабіцикло-[4,3,0]-нон-8-іл, а також їх солей для лікування гелікобактерних-шфекцій і асоційованих з ними гастродуоденальних захворювань В результаті відкриття наново Hehcobacter pylori (H Pylori, раніше Campylobacter pylori) Уорреном і Маршаллом у 1983 році в наступні роки вдалося далі грунтовно просунути патофізиолопчні уявлення про виникнення гастродуоденальних захворювань людини Н pylon вважається збудником гастриту типу Б і здається грає визначальну роль у безперервності пептичної виразкової хвороби Епідеміологічні і патологічні дослідження також показують зв'язок між тривалою колонізацією слизуватої оболонки шлунка цими бактеріями і виникненням певних форм раку шлунка Тому Н pylon у 1994р віднесений до канцерогенів першого класу (найнебезпечніша категорія збудників раку) Дуже рідкий вид раку шлунка, МА1_Т-Л1мфома(тисоэаassociated lymphoid tissue), мабуть, викликаний цією ж інфекційною активною речовиною У перших дослідженнях, дійсно, після повного знищення Н pylon зникли не тільки реактивні інфільтрати, але також і невеликі MALT-ліпоми Обговорюється також взаємозв'язок з грубоскладчастим гастритом Роль Н pylon при подразненому шлунку (невиразковій диспепсії) поки ще не ясна РІЗНІ епідеміологічні дослідження привели до висновку, що половина населення земної кулі інфікована цими бактеріями Ймовірність заселення шлунка бактеріями Hehcobacter зростає з віком Оптимальне пристосування бактерій хінолшкарбонової кислоти і їх фармацевтично застосовних гідратів і/або солей 7 Композиція, ВІДПОВІДНО ДО П 6, яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить 8-ціано-1циклопропіл-6-фтор-7-((13,63)-2-окса-5,8діазабіцикло[4,3,0]-нон-8-іл)-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонову кислоту або и фармацевтично застосовний гідрат і/або сіль 8 ПОХІДНІ хінолшкарбонової кислоти загальної формули С ООН А в якій R означає ціано- або дифторметоксигрупу, їх діастереомери, енантюмери і фармацевтично застосовні гідрати і солі 9 Похідне хінолшкарбонової кислоти формули (II), ВІДПОВІДНО до п 8, яке відрізняється тим, що воно є 8-ціано-1-циклопропіл-6-фтор-7-((13, 6S)-2-OKca5,8-діазабіцикло[4,3,0]-нон-8-іл)-1,4-дипдро-4-оксо3-хінолшкарбоновою кислотою і її фармацевтично застосовними гідратами і/або солями Hehcobacter до умов життя виняткове, малоконкурентне заселення шлунка здається є попередньою умовою для розвитку хронічної інфекції і для широкого поширення цього патогенного виду бактерій Збудники зі своїми жгутиками дуже рухливі не тільки в рідкому середовищу, але й у в'язкому середовищі слизуватої оболонки шлунка, адгезують на клітинах шлункового епітелію і найкраще розмножуються при ВМІСТІ кисню 5%, такі умови панують у слизу стінки шлунка Крім того бактерії виробляють велику КІЛЬКІСТЬ ензиму уреази, який розщеплює сечовину на аміак і двоокис вуглецю Можливо, що утворена "аміачна хмара" допомагає їм нейтралізувати кисле середовище в мікрооточенні і у такий спосіб захиститися від агресивної кислоти шлункового соку Пептичне виразкове захворювання Виявлення в 70х роках антагоністів пстамінН2-рецепторів зіграло визначну роль у лікуванні пептичних виразкових захворювань Частота хірургічних втручань при лікуванні виразкових страждань у СВІТІ ІСТОТНО знизилася Цей прийом кислотної блокади був ще більше поліпшений в результаті створення інгібіторів видалення протонів За допомогою кислотногальмівної терапії можна у всякому разі вплинути тільки на симптоми виразкового захворювання, яке характеризується настанням рецидивів, тому мова повинна йти про лікування зі знищенням інфекційної активної речовини Тому що практично всі пацієнти з виразкою дванадцятипалої кишки і значна частина пацієнтів із виразкою шлунка виявляють Н pylon інфекцію шлунка, всі вони, таким чином, страждають інфекційним захворюванням Тільки 57055 виразкові захворювання, що викликані нестероідальними протизапальними засобами, не зв'язані з Н pylon інфекцією Тому за рекомендацією погоджувальної конференції, що була проведена в 1994 році американською організацією охорони здоров'я (NIH), запропоновано при позитивному результаті аналізу на наявність інфекційної активної речовини всім пацієнтам з пептичними виразками пройти курс терапії по знищенню інфекції, спрямованої проти Н pylon (NIH Consensus Statement 1 1-23, 1994) Аргументи для цього отримані при контрольних терапевтичних дослідженнях, в яких було показано, що після успішного знищення інфекційної активної речовини рецидиви виразки різко знизилися (0%-29%, у порівнянні з 61-95%) Н pylon -терапія В сучасних умовах знищення інфекції Н pylon важко здійснюване на практиці Не існує простої і в той же час надійно діючої терапії Інфекційна активна речовина надійно захищена і до неї важко підібратися через шар слизу Н pylon чутливий in vitro до багатьох антибіотиків Однак ці антибіотики при монотерапм in vivo не ефективні Сюди відносяться серед інших пеніцилін, амоксицилін, тетрациклін, еритроміцин, ципрофлоксацин, метронідазол і кларитроміцин І вісмутові солі і значно менше навіть інгібітори видалення протонів (омепразол, ланзопразол) діють антибактеріальне in vitro, але не in vivo Серед всіх модифікацій терапій, що застосовувалися дотепер для знищення інфекції Н pylon, досить діючими виявилися тільки наступні потрійні терапії 1 Класична вісмутова потрійна терапія (сіль вісмуту плюс два антибіотики) і 2 Модифікована потрійна терапія (кислотний інгібітор плюс два антибіотики) Однак ці режими ґрунтовних способів знищення інфекції мають погану ПІСЛЯДІЮ І ДО 35% із них супроводжуються побічними явищами (болі в животі, нудота, понос, сухість у роті, розлад смаку і алергічні реакції на шкірі) Тому їх широке застосування утруднене Іншим істотним недоліком є велика КІЛЬКІСТЬ прийнятих щодня ЛІКІВ (1216 таблеток у день) Цей недолік особливо чітко виявляється при четверній терапії, при якій одночасно з класичною потрійною терапією приймається уповільнювач кислотної секреції Подвійна терапія (комбінація амоксицилліну з омепразолом), яка застосовується в Германії, краще переноситься, однак, слабо діє і створюється враження, що вона не діє у курців і хворих, які попередньо проліковані омепразолом При потрійній терапії в якості антибіотиків приймають, звичайно, амоксилін, нітроімідазольні сполуки (метронідазол, тинідазол), тетрациклін, а також, з недавніх пір, макроліди (кларитроміцин) [в 3-4 часткових дозах] В СВІТІ досягають ефектів знищення інфекції 70-90% РІЗНІ ЧИННИКИ впливають на ефект знищення інфекції 1 На першому МІСЦІ стоїть СТІЙКІСТЬ інфекційної активної речовини (країни, що розвиваються до 60%, Германія до 10%) стосовно метроніда золу, найбільш часто застосовуваного антибіотика при потрійній терапії І при лікуванні кларитроміцином вказують на недолік, зв'язаний із розвитком СТІЙКОСТІ до 10% 2 В якості іншого чинника варто назвати вищезгадану ПІСЛЯДІЮ, характерну для окремих пацієнтів Тваринні моделі В якості відповідної моделі тварин описана Н fehs модель миші [A Lee і ін , Gastroentrology 99, 1315-1323 (1990)], модифікована нами таким чином, що вона дуже добре підходить для скринінга і порівняльної оцінки вищезгаданих речовин Бактерія Н fehs, яка схожа на штопор і виробляє уреазу, незважаючи на великі морфологічні ВІДМІННОСТІ від бактерії Н pylon, знаходиться в близькому спорідненні з ній Н fehs є природним мешканцем слизуватої оболонки шлунка у собак і кішок Після орального висіву збудники колонізують шлунок миші, аналогічно тому, як Н pylon колонізують шлунок людини Створена хронічна тривала інфекція приводить у мишей до активного гастриту і індукує відповідну імунну реакцію Терапевтична ефективність іспитових препаратів, встановлена на Н fehs моделі миші розглядається в літературі як гарна для відповідної клінічної дії Незважаючи на дуже гарну in vitro активність антибіотиків (наприклад, амоксицилін або еритроміцин) проти Н pylon, вони не виявляють після монотерапевтичного застосування КЛІНІЧНО НІЯКОЇ значної терапевтичної дії Цей факт підтверджується за допомогою Н fehs моделі миші ВІДПОВІДНО, КЛІНІЧНО визнана дія по знищенню інфекційної активної речовини класичної потрійної терапії підтверджене і на Н fehs моделі миші, 3 ЕР-А-350733 і ЕР-А-550903 (Байер) ВІДОМІ антибактеріальне ДІЮЧІ ПОХІДНІ 7-(2-окса-5,8 діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл )-хшолоні нафтиридонкарбонових кислот У JP 8048629 (Дейніппон) описано, що такі сполуки, як 8-хлор1-циклопропіл-7-([8,8]-2,8-діазабіцикло[4,3,0]нон8-іл)6-фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбонова кислота (BAY Y 3118) виявляє антибактеріальну дію проти Н pylon Відомо, ЩО ряд високодіючих ХІНОЛОНІВ, як наприклад, ципрофлоксацин, ломефлоксацин або офлоксацин (Journal of Antimicrobial Chemotherapy 22, 631-636 [1988], Antimicrobial Agents and Chemotherapy 33, 108-109, [1989]) виявляють in vitro дію проти Hehcobacter spp Однак виявилося, що на моделі тварин (Hehcobacter fehs, миші) ЦІ КЛІНІЧНО використовувані антибактеріальне ДІЮЧІ хінолони в терапевтичне застосовуваних дозах не в змозі привести до знищення інфекційної активної речовини Навіть при монотерапевтичному лікуванні за допомогою високодіючих ХІНОЛОНІВ, що ще не надійшли на ринок, наприклад, уже згаданий BAY Y 3118, не вдасться домогтися знищення Н fehs на моделях тварин без того, щоб в зв'язку з високою токсичністю речовини, часто не гинула велика частина тварин Застосування тровафлоксацину або його похідних в комбінації з іншими антибіотиками, такими як амоксицилін або тетрациклінами або інгібіторами відкачки протонів, такими як омепразол, для лікування Н pylon описане в ЕР-А 57055 0676199 і GB-A-2289674 (Пфіцер) Тому завданням, що лежить в основі винаходу, було знайти відносно добре переносим! речовини, які в змозі ці високоспецифічні бактерії знищити за допомогою простої монотерапм Було виявлено, що сполуки загальної формули (І) сода3 в якій R1 означає алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 4, при необхідності заміщений одноразово або дворазове галогеном, феніл, при необхідності заміщений одним або двома атомами фтору, або циклопропіл, при необхідності заміщений одним або двома атомами фтору, R2 означає водень, алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 4, при необхідності заміщений гідрокси-, метокси-, зміно-, метиламіне- або диметиламшогрупою, або означає (5-метил-2-оксо-1,3дюксол-4-іл)-метил, А означає N або C-R3, причому R3 означає водень, галоген, метил, метоксидифторметокси- або ціаногрупу або разом із R утворить місток структури -*ОСН2-СН-СН3 або -*O-CH2-N-CH3, причому атом, позначений значком *, зв'язаний з атомом вуглецю А, R4 означає водень, бензил, (С-і-Сз)-алкіл, (5метил-2-оксо-1,3-дюксол-4-іл)-метил, радикали зі структурою -CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, CH2CH2CN, -СН2СН2СОСН3, -СЬЬСОСНз, в яких R5 означає метил або етил R6 означає водень, аміно-, пдроксигрупу, метил або галоген, у формі рацематів, сумішей діастереомерів або у виді енантюмерно чистих або діастереомерно чистих речовин, фармацевтичне застосовні гідрати і/або солі яких, такі як солі приєднання до кислоти, а також солі лужних, лужноземельних металів, срібла і гуанідинію з карбоновими кислотами, що лежить в основі, виявляють сильну антибактеріальну дію стосовно Hehcobacter ssp і можуть бути використані для повного знищення цих збудників Кращі сполуки загальної формули (І), в якій R1 означає трет-бутил, при необхідності заміщений одноразово або дворазове фтором, або циклопропіл, при необхідності заміщений одним атомом фтору, R2 означає водень, алкіл із числом атомів вуглецю від 1 до 4 або означає (5-метил-2-оксо-1,3дюксол-4-іл)-метил, А означає C-R3, причому R3 означає водень, фтор, метокси-, дифторметокси- або ціаногрупу або разом із R1 утворить місток структури -*О-СН2-СН-СН3 або -*O-CH2-N-CH3, причому атом, позначений значком *, зв'язаний з атомом вуглецю А, R4 означає водень, (С-і-Сз)-алкіл, радикали зі структурою -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, 8 СН2СОСН3, в яких R5 означає метил або етил, R6 означає водень, аміногрупу або метил, і їх фармацевтично застосовні гідрати і/або солі, такі як солі приєднання до кислоти, а також солі лужних, лужноземельних металів, срібла і гуанідинію з карбоновими кислотами, що лежать в основі Найкращі сполуки загальної формули (І), в якій R1 означає трет-бутил, при необхідності заміщений одноразово або дворазове фтором, або циклопропіл, R2 означає водень, метил або етил, А означає C-R , причому R3 означає водень, метокси- дифторметоксиабо ціаногрупу або разом із R утворить місток структури -*О-СН2-СН-СН3 або -*O-CH2-N-CH3, причому атом, позначений значком *, зв'язаний з атомом вуглецю А, R4 означає водень, метил, R6 означає водень, і їх фармацевтично застосовні гідрати і/або солі, такі як солі приєднання до кислоти, а також солі лужних, лужноземельних металів, срібла і гуанідинію з карбоновими кислотами, що лежать в основі Предметом даного винаходу є також нові речовини 8-ціано-1-циклопропіл-6-фтор-7-(2-окса5,8-діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл)-1,4-дипдро-4оксо-3-хінолшкарбонова кислота і 1-циклопропіл8-дифторметокси-б-фтор-1,4-дипдро-7-(2-окса5,8-діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл)-4-оксо-3хінолшкарбонова кислота, особливо в діастереомерно чистій або в енантюмерно чистій формі і їх фармацевтичне застосовні гідрати і/або солі, такі як солі приєднання до кислоти, а також солі лужних, лужноземельних металів, срібла і гуанідинію з карбоновими кислотами, що лежать в основі Найкраща 8-ціано-1-циклопропіл-6-фтор-7((13,63)-окса-5,8-діазабіцикло[4,30]нон-8-іл)-1,4дипдро-4-оксо-З-хінолшкарбонова кислота Речовини, що придатні для застосування, ВІДПОВІДНО до винаходу, частково ВІДОМІ З ЕР-А 0350733, ЕР-А-0550903, а також із DE-A-4329600 або можуть бути отримані за описаними там способами Наприклад, при застосуванні 9,10-дифтор3,8-диметил-7-оксо-2,3-дипдро-7Н-піридо-[1,2,3а,е][1,3,4]бензоксадіазин-6-карбоновоі кислоти і 2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]нонану протікання реакції можна описати за допомогою наступної схеми. А •0 А уСаач r -iN-~\ 0, ПОХІДНІ 7-галоген-хшолонкарбоновоі кислоти, які застосовуються для одержання сполук формули (І), що відповідає винаходу, ВІДОМІ або можуть бути отримані за відомими методами Так 7хлор-8-ціано-1 -циклопропіл-б-фтор-1,4-дипдро-4оксо-3-хінолшкарбонова кислота, ВІДПОВІДНО, 57055 етиловий ефір 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-6фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти описаний в ЕР-А-0276700 ВІДПОВІДНІ 7фторпохідні одержують, наприклад, при наступній ПОСЛІДОВНОСТІ реакції 10 1,4-дипдрокси-2-бутен, що при мезилювані переводять у біс-мезилат, за допомогою тозиламіду перетворюють у 1-тозилпіролідин Цю сполуку переводять за допомогою м-хлорпербензойної кислоти в епоксид Розкриття епоксидного циклу відбувається при нагріванні з етаноламіном у ізопропанолі з утворенням транс-3-пдрокси-4-(2пдрокси-етиламшо)-1-(толуол-4-сульфоніл)піролідин із виходом більш 80% На закінчення перетворюють у піридинл'етрапдрофурані з тозилхлоридом при охолодженні в трис-тозилат, який у виді сирого продукту в суміші з невеликою КІЛЬКІСТЮ тетра-тозил-похідного при лужних умо Альтернативний спосіб для одержання проміжного продукту 2,4-дихлор-3-ціано-5-фторбензоілхлориду, що служить вихідним продуктом для одержання 7-хлор-8-ціано-1-циклопропіл-6фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти (ЕР-А-0276700) і який може бути переведений у 3-ціано-2,4,5-трифторбензоілфторид виходить із 5-фтор-1,3-ксилолу 5-фтор-1,3-ксилол у присутності каталізатора при іонних умовах хлорують дворазово в циклі до 2,4-дихлор-5-фтор1,3-диметилбензолу і на закінчення при радикальних умовах хлорують у бічних ланцюгах до 2,4дихлор-5-фтор-3-дихлорметил-1 трихлорметилбензол Його переводять при омиленні 2,4-дихлор-5-фтор-3дихлорметилбензойної кислоти в 2,4-дихлор-5фтор-3-формил-бензойну кислоту і на закінчення перетворюють у 2,4-дихлор-5-фтор-3-І\Іпдроксиїмінометил-бензойну кислоту При обробці тюнілхлоридом одержують 2,4-дихлор-Зціано-5-фтор-бензоілхлорид, що при реакції хлор/фтору-обміну перетворюють у З-ціано-2,4,5 вах реакції циклізують у рацемічний транс-5,8-бістозил-2-окса-5,6-діазабіцикло[4,3,0]нонан На цій стадії здійснюють із високою селективністю хроматографічне розщеплення рацематів на зв'язаному із силікагелем полі(І\І-метакрилоіл-І_леуцин-сі-ментиламіді) у якості стаціонарної фази Бажаний енантюмер, (1S,6S)-5,8-6ic-TO3nn-2окса-5,6-діазабіцикло[4,3,0]нонан, одержують із чистотою >99% Відщеплення п-тозильних захисних груп здійснюють НВг-ледяною оцтовою кислотою, при цьому утворюється дипдробромід (13,63)-2окса-5,8-діазабіцикло-[4,3,0]нонану, який можна за допомогою лугу, наприклад, гідрооксиду натрію або калію, або за допомогою юнообмінника перевести у вільну основу Аналогічна ПОСЛІДОВНІСТЬ реакцій може бути використана для одержання дипдроброміду 1R,6R-2-OKca-5,8діазабіцикло[4,3,0]нонану. трифтор-бензоілфторид. СС1, СОСІ СІ Т СІ СІ Y сн СІ COF Ґ у "F сн Аміни, використовувані для одержання сполук формули (І), ВІДОМІ з ЕР-А-0550903, ЕР-А0551653, а також із DE-A-4309964 Альтернативний шлях для синтезу дипдроброміду 1 S,6S-2-OKca-5,8діазабіцикло[4,3,0]нонану, ВІДПОВІДНО, ВІЛЬНОЇ основи 1 S,65-2-OKca-5,8діазабіцикло[4,3,0]нонану, а також ВІДПОВІДНИХ 1R,6R-eHaHTioMepiB поданий нижче вихідним продуктом для цього синтезу є цис Синтез (1 S,6S)-2-OKca-5,8діазабіцикло[4 3 0]нонану В якості прикладів сполук, що відповідають винаходу, поряд із наведеними в таблиці 1 прикладами отриманих сполук, можна також назвати рацемічні форми, а також енантюмерно чисті, ВІДПОВІДНО, діастереомерно чисті сполуки, які можна використовувати Таблиця 1 57055 11 соон А А С-Н С-Н C-CN C-CN C-CN C-CN C-CN А C-CN C-CN C-CN C-CN С-ОСНз С-ОСНз С-СНз С-СНз R4 Н СНз Н Н Н Н СНз R4 СНз СНз СНз СНз Н Н Н Н RB СНз Н СНз NH2 ОН F Н RB СНз NH2 ОН F СНз NH2 NH2 СНз Сполуки, що відповідають винаходу, можуть у формі їх бетаїнів або у формі солей кристалізуватися з одною або двома молекулами води. Сполуки, що відповідають винаходові, діють сильно антибіотично і виявляють при низькій токсичності широкий антибактеріальний спектр стосовно грампозитивної і грамнегативної інфекційної активної речовини, насамперед стосовно Hehobacter ssp Ці важливі властивості визначають їх застосування в якості хіміко-терапевтичних засобів для лікування Hehcobacter pylon-інфекцій і зв'язаних із ними гастродуоденальних захворювань, яким за допомогою речовин, що відповідають винаходові, можна перешкодити, поліпшити і/або вилікувати Сполуки, що відповідають винаходу, застосовують у різних фармацевтичних формах Кращими фармацевтичними формами є таблетки, драже, капсули, ПІЛЮЛІ, грануляти, розчини, суспензії або емульсії Хоча сполуки, що відповідають винаходу, вводяться як монотерапевтичний засіб, їх можна при необхідності застосовувати в комбінації з іншими ліками В якості комбінаційного партнера можна, наприклад, назвати ПОХІДНІ нітроімідазолу, наприклад, метронідазол, інгібітори виведення протонів, наприклад, омепразол, пантопразол або ланзопразол, антагоністи Н2-рецептора, наприклад, циметидин, ранітидин, фамотидин або ніцатидин, сполуки вісмуту, наприклад, висмутсаліцилат або CBS (колоїдальний вісмут субцитрат), ІНШІ антибіотики, наприклад, амоксицилін, азлоцилін або кларитроміцин, антацида Мінімальні пригнічуючі концентрації (МПК), що приведені в таблиці 2 для сполук, які відповідають винаходу, як приклад для порівняння з ципрофлоксацином, були визначені при агаррозріджуючому тесті на колумбіа-агар, ВІДПОВІДНО, базис 2 агар (оксоїд) із 10% лізованною кров'ю коня або при рН 7 або рН 5 з 1г/л сечовини Випробовувані субстанції тестувалися у репліка 12 чашках, які щораз містили в два рази розведені зменшувані концентрації діючої речовини Для щеплення використовували СВІЖІ Hehcobacterкультури з рідкої культури або суспензії мікроорганізмів з агарових пластин Агарові пластини, яким було зроблене щеплення, при 37°С і в атмосфері з 5-10% СОг шкубували протягом 48-72 годин Зчитане значення МПК (мг/л) дає мінімальну концентрацію діючих речовин, при якій неозброєним оком не виявлено ніякого росту Були використані наступні Hehcobacter-ізоляти Н fehs АТСС 49179, Н pylon NCTC 11637, Н pylon КЛІНІЧНИЙ ІЗОЛЯТ 008 Таблиця 2 Величина МПК (мг/л) деяких сполук, що відповідають винаходу, (агар-розріджуваний тест) Приклад 1А 2 4 6 8 13 ципрофлоксацин МПК(мг/л) Н pylon 008 Н РУЮПІ637 0,06 Нд 0,06 Нд 0,25 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,125 0,06 0,125 0,125 Для дослідження на тваринних моделях бралися ЖІНОЧІ особини Swiss мишей (у ВІЦІ ВІД 8 до 12 тижнів, SPF-вирощування), які утримували на існуючих у продажі кормах і воді Для колонізації використовували визначений Н fehs штам (АТСС 49179) Бактерії висівали у виді суспензії (0,1 мл із 10 8 -10 9 бактерій) 4 рази протягом 7 днів за допомогою шлункового зонда Альтернативно цьому для інфікування використовували і шлункові гомогенати раніше інфікованих мишей Через 3-5 доби після проведення інфікування починали лікування дослідними препаратами Як перший результат ефективності лікування виміряні зменшення числа збудників інфекції як «кліренс» через 24 години після останнього лікування (наприклад, 3, 7, 10, 14 доби, 1-3 рази на день) У деяких випадках встановлене і повне знищення збудників інфекції через 2-4 тижні після закінчення лікування За аналогією з застосованим у КЛІНІЧНІЙ діагностиці "CLO''-тестом (максимально стерпні концентрації) проводять уреаза-тест на основі мікротитрування Перевіряли певні бюпсати шлунка на зміну забарвлення протягом 24 годин У таблиці 3 як приклад дивно високої ефективності дії in vivo сполук за винаходом, наведений терапевтичний результат після семиденного лікування інфікованих мишей за допомогою 8ціано-1 -циклопропіл-6-фтор-7-((1 S,6S)-OKca-5,8діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл)-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти (приклад 1А), а також за допомогою 9-фтор-3-метил-10-((13,63)-2-окса5,8-діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл)-7-оксо-2,3дипдро-7Н-піридо[1,2,3-d,e][1,3,4]бензоксадіазин-6-карбоновоі кислоти (приклад 2) у порівнянні з лікуванням ципрофлоксацином у той час як за допомогою ципрофлоксацину при цих умовах досліду ніякого кліренсу не досягнуто, він 57055 14 13 досягає у сполук за винаходом, 100% Десяти111г 3-ціано-2,4,5-трифтор-бензойноі кислоти денне лікування мишей дозами 2х10мг/кг 8-ціаноі 84г оксалілхлориду в 930мл сухого метиленхло]-L(HKnonponin-6-cpTop-7-((1S,6S)-2-OKca-5,8риду при додаванні декількох крапель диметилдіазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл)-1,4-дипдро-4-оксо-3формаміду перемішують 5 годин при кімнатній хінолшкарбонової кислоти привело навіть до потемпературі Потім метиленхлорид відсмоктують вного знищення збудників інфекції і залишок переганяють у вакуумі Одержують 117,6г 3-ціано-2,4,5-трифтор-бензоілхлориду у виді жовтого масла Таблиця З д Етиловий ефір 2-(3-ціано-2,4,5-трифторТерапевтичні результати після семиденного лікування бензоіл)-3-диметил-амшо-акриловоі кислоти інфікованих (Н fehs ATCC 49179) мишей (по 5 тварин у До розчину 36,5г етилового ефіру 3групі) диметиламшу-акрилової кислоти і 26,5г триети% Приклад Доза (мг/кг) кліренс ламіну в 140мл толуолу добавляють краплями 1А 5/5 100 2x10 розчин 55г хлориду 3-ціано-2,4,5-трифтор2 5/5 100 2x10 бензойної кислоти в 50мл толуолу таким чином, 0/5 0 Ципрофлоксацин 2x10 що температура зберігається в інтервалі 50 і 55°С Після ЦЬОГО ще 2 години перемішують при Приклади одержання проміжних продуктів 50°С Розчинник відганяють у вакуумі і залишок Приклад П 1 без подальшої переробки використовують у наЕтиловий ефір 8-ціано-1-циклопропіа-6,7-дифторступній стадії 1 4-дипдро-4-оксо-3-хіноліновоі кислоти д Етиловий ефір 2-(3-ціано-2,4,5-трифторо бензоіл)-3-цикло-пропіламшо-акриловоі кислоти До реакційного продукту стадії г добавляють краплями ЗО г крижаної оцтової кислоти при 20°С На закінчення добавляють краплями розчин 15,75 г циклопропіламшу в ЗОмл толуолу Суміш перемішують протягом однієї години при 30°С а Метиловий ефір 3-бром-2,4,5-трифторПотім добавляють 200мл води, перемішують 15 бензойної кислоти хвилин, відокремлюють органічну фазу і протруДо суміші 1460мл метанолу і 340г триетилашують и ще один раз з ЮОмл води Після цього міну добавляють краплями при охолодженні льоорганічну фазу сушать над сульфатом натрію і у дом 772г 3-бром-2,4,5-трифтор-бензоілфториду вакуумі відганяють розчинник Сирий продукт, Після ЦЬОГО 1 годину перемішують при кімнатній отриманий таким чином, використовують без потемпературі Відганяють розчинник із реакційної дальшої переробки в наступній стадії суміші, залишок розчиняють у воді і метиленхлориді і водну фазу ще раз струшують із метиленхлоридом Після висушування органічної фази над сульфатом натрію відганяють розчинник і залишок переганяють у вакуумі Одержують 752,4г метилового ефіру 3-бром-2,4,5-трифторбензойної кислоти з температурою кипіння 122°С/20мбар б Метиловий ефір 3-ціано-2,4,5-трифторбензойної кислоти 269г метилового ефіру 3-бром-2,4,5-трифторбензойної кислоти і 108г ціаніду МІДІ нагрівають у 400мл диметилформаміду протягом 5 годин із зворотним холодильником Після ЦЬОГО відганяють у вакуумі всі леткі складові частини реакційної суміші Потім ДИСТИЛЯТ фракціонують на колонці Одержують 133г метилового ефіру 3-ціано2,4,5-трифтор-бензойноі кислоти з температурою кипіння 88-89°С/0,01мбар в 3-ціано-2,4,5-трифтор-бензойна кислота Розчин 156г метилового ефіру З-ціано-2,4,5трифтор-бензойної кислоти в 960мл крижаної оцтової кислоти, 140мл води і 69мл концентрованої сірчаної кислоти 8 годин нагрівають із зворотним холодильником Потім велику частину оцтової кислоти відганяють у вакуумі і до залишку добавляють воду Тверду речовину, що випадає в осад, відсмоктують, промивають водою і сушать Одержують 118,6г 3-ціано-2,4,5-трифторбензойної кислоти у виді білої твердої речовини з температурою плавлення 187-190°С г Хлорид кислоти 3-ціано-2,4,5-трифтор-бензойноі є Етиловий ефір 8-ціано-1-циклопропіл-6,7дифтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти Реакційний продукт стадії д і 27,6г карбонату калію перемішують у 80мл диметилформаміду 16 годин при кімнатній температурі Після цього реакційну суміш виливають у 750мл крижаної води, тверду речовина відсмоктують і промивають 80мл холодного метанолу Після висушування одержують 47г етилового ефіру 8-ціано-1циклопропіл-6,7-дифтор-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти з температурою плавлення 209-211 °С Приклад П 2 2,4-дихлор-5-фтор-1,3-диметилбензол а)у відсутності розчинника У 124г 3,5-диметил-фторбензолу вводять 1г безводного хлориду заліза(ІІІ) і вводять із швидкістю хлор (біля 4 годин), з яким протікає реакція Вона спочатку трохи екзотермічна (зростання температури від 24 до 32°С) і и підтримують охолоджуючи нижче 30°С Після введення 120г хлору реакційна суміш стає твердою ВІДПОВІДНО ДО хроматографічного аналізу утвориться 33,4% монохлор-сполуки, 58,4% бажаного продукту і 5% сполук з великим числом атомів хлору Хлороводень відсмоктують і реакційну суміш на закінчен 57055 16 15 ня при вакуумі, що створений струминним водяприпинення газовиділення Після охолодження ним насосом, переганяють у колонці до 20°С реакційну суміш виливають на 4кг льоду і тверду речовину, що випадає, відсмоктують У першому ВІДГОНІ одержують при 72Продукт промивають водою і сушать Вихід 310г 74°С/22мбар 49г 2-хлор-5-фтор-1,3Температура плавлення 172-174°С диметилбензолу Після проміжного відгону в 5г виділяють при 105°С/22мбар 75г 2,4-дихлор-5Приклад П5 фтор-1,3-диметилбензолу, температура плав2,4-дихлор-5-фтор-3-М-пдроксиімінометиллення 64-65°С бензойна кислота 6) в дихлорметані соон 1кг 3,5диметил-фторбензолу з 15г безводного хлориду заліза(ІІІ) розчиняють у 1,2дихлоретані і вводять хлор поступово у ході реакції (біля 4 годин) Вона спочатку трохи екзотермічна (зростання температури від 24 до 32°С) В апаратуру для перемішування завантажуі и підтримують, охолоджуючи нижче 30°С Після ють 80г хлориду пдроксиламонія в 500мл етановведення 1200г хлору, ВІДПОВІДНО ДО газолу і вводять краплями 45%-ний натровий луг і на хроматографічного аналізу увариться 4% монозакінчення при 40-45°С вводять 200г 2,4-дихлорхлорсполуки, 81,1% бажаного продукту і 13,3% 5-фтор-З-формил-бензойноі кислоти Реакція сполук з великою КІЛЬКІСТЮ атомів хлору Після злегка екзотермічна і 5 годин при температурі відгону розчинника і хлороводню залишок при 60°С перемішують Після охолодження продукту вакуумі, що створюється струминним водяним до кімнатної температури введенням по краплям насосом, переганяють у колонці соляної кислоти доводять до рН300°С B) Гідрохлорид 8-ціано-1-циклопропіл-6фтор-7-(ИЗ,63)-2-окса-5,8-діазабщиклоГ4,3,01нон8-іл)-1 4-дипдро-4-оксо-3-хінолінкарбоновоі кислоти 57055 24 1г (2,5ммоль) 8-ціано-1-циклопропіл-6-фтор7-((13,63)-2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл)1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти суспендують з 20мл води, до суспензії добавляють Юмл 1н соляної кислоти і перемішують З години при кімнатній температурі Отриманий осад відсмоктують, промивають етанолом і сушать при 80°С в високому вакуумі Вихід 987МГ (90,6% від теор ) Температура плавлення 314-316°С (розл ) Г) Гідрохлорид 8-ціано-1-циклопропіл-6-фтор7-(ПЗ,63)-2-окса-5,8-діазабщиклоГ4,3,01нон-8-іл)1 4-дипдро-4-оксо-3-хінолінкарбоновоі кислоти 86,4г (217ммоль) 8-ціано-1 -циклопропіл-6фтор-7-((13,63)-2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]нон8-іл)-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти розчиняють при кімнатній температурі в 963мл води і 239мл 1н водного натрового лугу Після фільтрування і наступного промивання 200мл води добавляють 477мл 1н водної соляної кислоти і кристалізат, що випав, при95°С до100°С переводять у розчин Розчин залишають на ніч для охолодження, кристалізат, що випав, відсмоктують і три рази промивають щораз 500мл води, після цього сушать у вакуумі Вихід 90Г (94,7% від теор ) Вміст >99 % (площа в % РХ HP), 99,6% и [a]D23-112°(c=0,29, 1н NaOH) Приклад 2 соон 9-фтор-3-метил-10-f f1 S,6S)-2-OKca-5,8діаза6іцикло[4 3 01нон-8-іл)-7-оксо-2,3-дипдро-7Нпіридо[1,2,3-сі,е16ензоксадіазин-6-кар6онова кислота ЮОмг (0,354ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-7оксо-2,3-дипдро-7Н-піридо [1,2,3-d,e][1,3,4]бензоксадіазин-6-карбоновоі кислоти нагрівають з 91 мг (0,71ммоль) (1S,6S)-2-OKca-5,8діазабіцикло-[4,3,0]нонану в Змл ДМСО протягом однієї години в атмосфері аргону при 120°С Розчинник із суміші відганяють у вакуумі, а залишок перекристалізовують з етанолу і сушать Вихід 106МГ (77% від теор ) Температура плавлення 205°С (розл ) Приклад З 1 -(1 -Фторметил-1 -метил-2-фторетил)-6-фтор7-[(13,6Р)-2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл]1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбонова кислота Розчин 1 -(1 -фторметил-1 -метил-2-фторетил)6,7-дифтор-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти (400мг, 1,26ммоль), (13,6Р)-2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]нонану (176мг, 1,39ммоль) і 1,4-діазабіцикло[2,2,2]октану (141мг, 1,26ммоль) в абсолютному ацетонітрилі (20мл) нагрівають протягом ночі із зворотним 25 57055 холодильником Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури кристали, що випали, відфільтровують і промивають ацетонітрилом Вихід 392МГ (73% від теор ) Температура плавлення 245°С Приклад 4 о о 1 -(1 -Фторметил-1 -метил-2-фторетил)-6-фтор7-ГИ К65)-2-окса-5.8-діазабщикпоГ4.3.01нон-8-іл1 1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота Титульну сполуку одержують аналогічно пропису для приклада 3 при реакції перетворення (1Р,63)-2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]-нонану Вихід 58% від теор Температура плавлення >250°С Приклад 5 о 26 Приклад 7 о 1-(цис-2-фторциклопропіл)-6,8-дифтор-1,4дипдро-7-ГИ S,6S)-2-OKca-5,8діаза6іцикло[4,3,01нон-8-іл1-4-оксо-3хінолінкарбонова кислота Суміш 3,6г (12ммоль) 1 -(цис-2фторциклопропіл)-6,7,8-трифтор-1,4-дипдро-4оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти в 50мл ацетонітрилу і 25мл диметилформаміду з 3,36г (30ммоль)1,4-діазабіцикло[2,2,2]октану і 3,7г (12,8ммоль) дипдроброміду (1S,6S)-2-OKca-5,8діазабіцикло[4,3,0]нонану нагрівають 1 годину зі зворотним холодильником Із суміші відганяють розчинник, до залишку добавляють трохи води і ЗО хвилин обробляють у ультразвуковій бані Нерозчинний осад відсмоктують, промивають водою і сушать при 80°С при високому вакуумі Вихід 4,2Г (86% від теор ) Температура плавлення 274-276°С (розл ) Приклад 8 хНСІ -(циклопропіл)-6-фтор-8Гідрохлорид метокси-7-ГП S,6R)-2-OKca-5,8діаза6щиклоГ4,3,01нон-8-іл1-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолінкарбонової кислоти Титульну сполуку одержують аналогічно пропису для приклада 3 при реакції перетворення (13,6Р)-2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]-нонану Сирий продукт очищають на хроматографічній колонці (СНгСЫМеОН/АсОНЛ О 5 0,5), причому продукт випадає у виді ацетатної солі Після додавання метанолу і 1н НСІ і відгону розчинника у вакуумі одержують кристалічний гідрохлорид Вихід 67% від теор Температура плавлення >250°С Приклад 6 о с н н ХНСІ -о н 1-циклопропіл-6-фтор-8Гідрохлорид метокси-7-ГИ R,6S)-2-OKca-5,8діаза6щиклоГ4,3,01нон-8-іл1-1,4дипдро-4-оксо-3хінолінкарбонової кислоти Титульну сплуку одержують аналогічно пропису для приклада 5 при реакції перетворення (13,6Р)-2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]-нонану Вихід 37% від теор Температура плавлення >250°С о соон А 1-циклопропіл-8-дифторметокси-6-фтор-1,4дипдро-7-ГИ S,6S)-2-OKca-5,8діазабщикло[4,3,01нон-8-іл1-4-оксо-3хінолінкарбонова кислота Суміш із 166мг (0,5ммоль)1-циклопропіл-8дифторметокси-6,7-дифтор-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти в 1,5мл ацетонітрилу і 0,75мл диметилформаміду з 73мг (0,65ммоль) 1,4-діазабіцикло[2,2,2]октану і ЮОмг (0,78ммоль) 13,63-2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]нонану нагрівають 1 годину зі зворотним холодильником Після цього із суміші відганяють розчинник, до залишку добавляють трохи води і 20 хвилин обробляють в ультразвуковій бані Нерозчинний осад відсмоктують, промивають водою і сушать при 80°С в глибокому вакуумі Вихід 164МГ (75% від теор ) Температура плавлення 209-211 °С (розл ) [a] D 2 5 -250° (с=0,25, ДМФ) Приклад 9 соон А 1-циклопропіл-8-дифторметокси-6-фтор-1,4дипдро-7-ГИ S,6R)-2-OKca-5,8діазабщикло[4,3,01нон-8-іл1-4-оксо-3хінолінкарбонова кислота яку одержують аналогічно прикладу 8 Температура плавлення 181-182°С (розл ) 57055 27 25 [ a ] D -23° (c=0,25, ДМФ) Приклад 10 1-трет-6утил-6-фтор-1,4-дипдро-7-Г(13,6Р)-2окса-5,8-діаза-6іиикло[4,3,01нон-8-іл1-4-оксо-3хінолінкарбонова кислота, яку одержують аналогічно прикладу 8 Температура плавлення 224-226°С (розл ) 25 [a] D +70° (с=0,25, ДМФ) Приклад 11 28 Вихід 1,05г (88%) Температура плавлення 294°С (розл ) [a] D +103,6° (с=0,33, 1Н NaOH) РХ HP 99,9% (площі) Б) Гідрохлорид 8-ціано-1-циклопропіл-6фтор-7-Г(1К6ГО-2-окса-5.8-діаза6щиклоГ4,3,01нон-8-іл1-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолінкарбонової кислоти Його, одержують аналогічно прикладу 1В при реакції взаємодії 8-ціано-1-циклопропіл-6-фтор-7[(1Р,6Р)-2-окса-5,8-діазабіцикло-[4,3,0]нон-8-іл]1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолшкарбоновоі кислоти із соляною кислотою Приклад 13 о о о 6-фтор-1-(фтор-трет-бутил)-1,4-дипдро-7Г(1 S,6R)-2-OKca-5 8-діазабщикпоГ4.3.01нон-8-іл1-4оксо-3-хінолінкарбонова кислота, яку одержують аналогічно прикладу 8 Температура плавлення 243-244°С (розл ) [а] 0 25 +71°(с=0,25ДМФ) Приклад 12 о СО,Н А) 8-щано-1 -циклопропіл-6-фтор-7-Г(1 R,6R)-2окса-5,8-діаза-6щиклоГ4,3,01нон-8-іл1-1,4-дипдро4-оксо-З-хінолінкарбонова кислота 1 метод 31 Омг (1 ммоль) 7-хлор-8-ціано-1 циклопропіл-6-фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти з ЗООмг (1,05ммоль) дипдроброміду (1R,6R)-2-OKca-5,8діазабіцикло[4,3,0]-нонану і 610мг (бммоль) триетиламшу в суміші з 4мл ацетонітрилу і 2мл ДМФ нагрівають 1 годину зі зворотним холодильником Після ТШХ І РХ HP не вдається виявити сліди 7хлор-8-ціано-1 -циклопропіл-6-фтор-1,4-дипдро-4оксо-3-хінолш-карбоновоі кислоти Суміш залишають на ніч у холодильнику для кристалізації, осад відсмоктують, промивають водою і сушать при 80°С і при високому вакуумі Вихід 335МГ (84% від теор ) Температура плавлення 295-296°С (розл ) 2 метод 920мг (Зммоль) 7-хлор-8-ціано-1циклопропіл-6-фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти з 480мг (3,75ммоль) (1R,6R)-2-oкca-5,8-дlaзaбlциклo[4,3,0]-нoнaнy і 0,9мл триетиламшу в 25мл ацетонітрилу в атмосфері азоту перемішують 4 години при 45°С, добавляють ще 0,5мл триетиламшу і після цього перемішують ще 16 годин при 60°С Суспензію охолоджують на крижаній бані, осад відсмоктують, промивають етанолом і при 70°С сушать у вакуумі Гідрохлорид 1-циклопропіл-6-фтор-8метокси-7-ГИ S,6S)-2-OKca-5,8діазабщикло[4,3,01нонан-8-іл1-1 4-дипдро-4-оксо3-хінолінкарбоновоі кислоти Титульну сполуку одержують аналогічно пропису приклада 5 при реакції перетворення з (13,63)-2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]-нонаном Сирий продукт чистять хроматографічне на колонці (СН2СІ2/МеОН/АсОН,10 5 0,5), причому продукт випадає у виді ацетатної солі Після додавання метанолу і 1Н соляної кислоти, відкачки розчинника у вакуумі одержують кристалічний гідрохлорид Температура плавлення >250°С Приклад 14 о о н н 6-фтор-1-((13,23)-2-фторциклопропіл)-7((13,63)-2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]нонан-8-іл]1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолш-карбонова кислота Титульну сполуку одержують аналогічно пропису приклада 8 при реакції перетворення 6,7дифтор-1-((Ш,23)-2-фторциклопропіл)-1,4дипдро-4-оксо-З-хінолшкарбоновоі кислоти з (13,63)-2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]нонаном Температура плавлення >250°С Приклади 15-21 Аналогічно прикладу 8 при застосуванні (13,63)-2-окса-5,8-діазабіцикло[4,3,0]нонану одержують наступні сполуки, що частково при розчиненні в напівконцентрованій соляній кислоті, розпарюванні і обробці етанолом були виділені у виді пдрохлоридів о соон -о н 29 57055 Приклад 15 б-фтор-1-(цис-2-фторциклопропіл)-1,4дипдро-7-((1 R,63)-2-OKca-5,8діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл]-4-оксо-3хінолшкарбонова кислота (А=СН) Температура плавлення 236-238°С (розл ) Приклад 16 Гідрохлорид 6,8-дифтор-1 -(цис-2фторциклопропіл)-1,4-дипдро-7-((1 R,6S)-2-OKca5,8-діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл]-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти (A=CF, x HCI) Температура плавлення 275-280°С (розл ) Приклад 17 Гідрохлорид 8-хлор-6-фтор-1 -(цис-2фторциклопропіл)-1,4-дипдро-7-((1 R,6S)-2-OKca5,8-діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл]-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти (А=ССІ, х НСІ) Температура плавлення 210-215°С (розл ) Приклад 18 Гідрохлорид 6-фтор-1 -(цис-2фторциклопропіл)-1,4-дипдро-7-((1 R,6S)-2-OKca Комп'ютерна верстка Н Лисенко ЗО 5,8-діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл]-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновоі кислоти (A=N, x НСІ) Температура плавлення 281-284°С (розл ) Приклад 19 6-фтор-1-(транс-2-фторциклопропіл)-1,4дипдро-7-((1 R,6S)-2-OKca-5,8діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл]-4-оксо-3хінолшкарбонова кислота (А=СН) Температура плавлення 270-274°С (розл ) Приклад 20 8-хлор-6-фтор-1-(транс-2-фторциклопропіл)1,4-дипдро-7-((1 R,6S)-2-OKca-5,8діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл]-4-оксо-3хінолшкарбонова кислота (А=СС1) Температура плавлення 160-164°С (розл ) Приклад 21 6-фтор-1-(транс-2-фторциклопропіл)-1,4дипдро-7-((1 R,6S)-2-OKca-5,8діазабіцикло[4,3,0]нон-8-іл]-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбонова кислота (A=N) Температура плавлення 310-314°С (розл) Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна