Застосування похідних саліцилової кислоти, фармацевтична композиція та спосіб лікування аритмій сердця

1. Застосування похідних саліцилової кислоти загальної формули І 2 (19) 1 3 76959 4 11. Фармацевтична композиція за будь-яким з стосування. пп.8-10, яка відрізняється тим, що додатково міс16. Фармацевтична композиція за п.15, яка відрізняється тим, що представлена у вигляді таблеток тить новокаїнамід. 12. Фармацевтична композиція за п.8, яка відрізабо капсул. няється тим, що додатково містить 517. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.7-14, яка відрізняється тим, що представлена аміносаліцилат. 13. Фармацевтична композиція за п.11, яка відрізу вигляді лікарської форми для парентерального няється тим, що містить зазначені компоненти у застосування. 18. Фармацевтична композиція за п.17, яка відрізмасовому співвідношенні від 20:1 до 1:20. 14. Фармацевтична композиція за п.12, яка відрізняється тим, що представлена у вигляді розчину няється тим, що містить зазначені компоненти у для ін'єкцій. 19. Спосіб лікування аритмій, який відрізняється масовому співвідношенні від 5:1 до 1:5. 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з тим, що пацієнту вводять ефективну кількість фапп.7-14, яка відрізняється тим, що представлена рмацевтичної композиції за будь-яким з пп.7-18. у вигляді лікарської форми для перорального за Винахід стосується медицини та фармакології, зокрема засобів для лікування аритмій серця. Більш конкретно, даний винахід стосується застосування похідних саліцилової кислоти як активного компоненту фармацевтичної композиції з антиаритмічною активністю, нових фармацевтичних композицій та способу лікування аритмій серця. На даний час існує велика різноманітність фармакологічних препаратів, які виявляють нормалізуючий вплив на порушений ритм серцевих скорочень. Для антиаритмічних препаратів запропоновані різноманітні класифікації, найбільш поширеною з яких зараз є класифікація ВогенВільямса [Машковский М.Д. Лекарственньїе средства. - Харьков: Торсинг, 1998. - Т.1. -С.370-371]. Згідно із цією класифікацією, антиаритмічні препарати поділяють на 4 класи: мембраностабілізуючі засоби (блокатори №+ каналів); адреноблокатори; препарати, які сповільнюють реполяризацію (блокатори K+ каналів), та блокатори кальцієвих каналів. В механізмі дії всіх антиаритмічних препаратів провідну роль відіграє вплив на клітинні мембрани, на транспорт через них іонів (№+, K+, Са2+), а також взаємопов'язаний з цим вплив на електрофізіологічні процеси в міокарді, на деполяризацію та реполяризацію електричного мембранного потенціалу кардіоміоцитів. Порушення електричних властивостей серцевих міоцитів та ритму серця виникають внаслідок інтрацелюлярного іонного дисбалансу, який патогенетично пов'язаний з порушеннями трансмембраних іонних потоків. Електричні потенціали спокою та фази збудження кардіоміоцитів зумовлені властивостями іонних каналів, через які в клітину надходить, а також виводиться із клітини певна кількість іонів №+, Са2+, K+, Мg2+, СІ-, співвідношення концентрацій яких визначає величину електричного потенціалу клітини в різні фази серцевого циклу. Сарколема кардіоміоцитів, не уражених патологічним процесом, здійснює строгий контроль над функцією іонних каналів та інтрацелюлярним іонним балансом. Але при різноманітних патологічних процесах регулююча функція сарколеми порушується, виникає дисфункція іонних каналів та помп, а також підвищується проник ність клітинних мембран, що призводить до інтрацелюлярного іонного дисбалансу. При цьому в плазмалемі підвищується концентрація іонів №+ та Са2+, які накопичуються в клітинах внаслідок дисфункції іонних каналів та помп або проникають в саркоплазму за концентраційним градієнтом. Одночасно в клітинах знижується кількість іонів К+, оскільки його концентрація в міжклітинній рідині в 30 разів нижча, ніж в цитоплазмі кардіоміоцитів. Патологічний іонний дисбаланс призводить до підвищення збудливості клітин та порушення провідності біоелектричних імпульсів по провідній системі серця, що спричиняє появу аритмій серця. Одним з основних антиаритмічних препаратів, який використовується для корекції інтрацелюлярного іонного дисбалансу, є аміодарон, який блокує K+, Na+- та Са2+-канали, а також - та адренергічні рецептори серця. Фармакологічна блокада патологічно активованих іонних каналів в більшості випадків нормалізує їх функцію, зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс і призводить до нормалізації електричної активності міокардіальних клітин та ритму серця. Але застосування аміодарону в ефективних антиаритмічних дозах викликає побічні ефекти, частота яких досягає 57%, а також небезпечні ускладнення, що потребує повного припинення лікування у 15-17% хворих. Найбільш небезпечними ускладненнями вважаються інтерстиціальні пневмонії (у 10-17% хворих) та аритмогенні ефекти (2-5%). Крім того, спостерігаються ураження печінки з підвищенням рівня печінкових ферментів в 2-4 разів, відкладення промеланіну та ліпофусцину в епітелії рогової оболонки, гіпо- або гіпертироїдизм та ін. На даний час, незважаючи на значні досягнення експериментальної та клінічної аритмології, а також на значну кількість антиаритмічних препаратів, ефективність медикаментозної терапії аритмій серця не перевищує 70%. Відомо також, що в антиаритмічній терапії використовуються інгібітори циклооксигенази [Е.И.Митченко, О.М.Маякова, А.П.Викторов, А.И.Фролов «Антиаритмическая терапия при синдромах презкзитации с использованием ингибиторов циклооксигеназы».- IV національний конгрес кардіологів Украйни. Тези наукових доповідей. 5 76959 6 Київ. - 2000р. - С.174]. Досліджувалась антиаритабо його фармацевтично прийнятну сіль, в ефекмічна ефективність індометацину та мовалісу, які тивній кількості, необов'язково разом з фармацевпризначались 58 хворим з синдромом преекзитації тично прийнятними допоміжними речовинами шлуночків серця з частими пароксизмами тахіарита/або носіями. тмій. Автори встановили, що інгібітори циклооксиТакож об'єктом даного винаходу є спосіб лікугенази, які не є альтернативою антиаритмічної вання аритмій, який передбачає введення пацієнту терапії, підвищують ефективність базисного лікуфармацевтичної композиції, яка як активний компонент містить принаймні одне похідне саліциловання блокаторами натрієвих каналів та вої кислоти загальної формули І, в якій замісники адреноблокаторами. Однак через низьку антиаримають значення, вказані вище, в ефективній кільтмічну ефективність індометацину та мовалісу кості. вони самостійно авторами навіть не призначались Саліцилова кислота та її похідні добре відомі з хворим з аритміями серця. рівня техніки [Машковский М.Д. Лекарственные Внаслідок численних побічних дій, які виявлясредства. - Харьков: Торсинг, 1998. - Т.1. -С.164ють розглянуті вище препарати, їх недостатньої 169]. Вони виявляють специфічну протизапальну терапевтичної ефективності, продовжує існувати дію, а також болезаспокійливий та жарознижуванеобхідність у розробці більш ефективних та безльний ефект. Широке розповсюдження в медичній печних антиаритмічних засобів. Виходячи з вищепрактиці знайшли саліцилова кислота, саліциловикладеного, в основу даного винаходу була посвий ефір оцтової кислоти (ацетилсаліцилова киставлена задача запропонувати новий активний лота), ацелізин (суміш D,L-лізину ацетилсаліцилакомпонент фармацевтичної композиції, яка була б ту та гліцину у співвідношенні 9:1), саліцилат ефективною при лікуванні аритмій серця й тим натрію, амід саліцилової кислоти, метилсаліцилат самим підвищити безпечність та ефективність анта саліцилсаліцилова кислота (салсалат). Жарозтиаритмічної терапії. нижувальна дія, яка супроводжується збільшенням При створенні винаходу несподівано було тепловіддачі внаслідок розширення судин шкіри та встановлено, що похідні саліцилової кислоти загапідсиленого потовиділення, істотно пов'язана із льної формули І заспокійливим впливом на змінену під впливом патологічного процесу збудливість теплорегулюючих центрів проміжного мозку. Протизапальний I ефект саліцилатів пов'язаний із впливом на різноманітні ланки регуляції гомеостазу. Одним з основних елементів їх протизапальної дії є нормалізуючий вплив на підвищену проникність капілярів та в якій на процеси мікроциркуляції. Також вони виявляR1 означає групу формули ють інгібуючий вплив на синтез простагландинів. NH — R6, Саліцилати широко застосовують при різноманітде R6 вибраний із групи, яка включає водень, них формах ревматичних захворювань, при головалкіл, оксіалкіл, діалкіламіноалкіл, феніл, оксіфеному, зубному та інших видах болю. Аспірин також ніл, амінофеніл; або застосовують як антиагрегант. Саліцилати в осноR1 означає групу формули вному біотрансформуються в печінці у водорозO — R7, чинні кон'югати, які швидко виводяться з організму де R7 вибраний із групи, яка включає водень, нирками. Лужна реакція сечі збільшує іонізацію лужно- або лужноземельні метали, такі як натрій, саліцилатів, що знижує їх реабсорбцію в епітелії калій, кальцій, магній; аміногрупу, алкіл, оксіалкіл, ниркових канальців та збільшує екскрецію із сечею діалкіламіноалкіл, феніл, амінофеніл, ациламіно[Нил М. Дж. Наглядная фармакология. - М. - ГЭОфеніл; ТАР Медицина, 1999. - С.70-71]. R2 вибраний із групи, яка включає водень, алкіл, ацетил, сукциніл, аміноалкіл; При створенні винаходу несподівано було R3 представляє собою водень, ОН або оксіалвстановлено, що похідні салицилової кислоти закіл; гальної формули І виявляють антиаритмічну актиR4 представляє собою водень, аміногрупу, вність, можливо, за рахунок зменшення проникацетиламіногрупу або бензоїламін, 2,4нення в кардіоміоцити іонів Na+ та Са2+ в дифторфеніл; 5 аритмогенних концентраціях безпосередньо через R представляє собою водень, аміногрупу, сарколему. Впродовж останнього десятиріччя ацетиламіногрупу, 2,4-дифторбензол або бензоївстановлено, що при ішемії міокарду, реперфузії ламін, або їх фармацевтично прийнятних солей; та стресових станах, а також при запальних та виявляють антиаритмічну активність. деяких токсичних пошкодженнях серця активуєтьОб'єктом даного винаходу відповідно до цього ся перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) та вільнорає застосування похідних саліцилової кислоти загадикальне пошкодження білків клітинних мембран. льної формули І, в якій замісники мають значення, Продукти ПОЛ в свою чергу активують тканинні вказані вище, як активного компоненту фармацевліпази та протеази, які також пошкоджують ліпідтичної композиції з антиаритмічною активністю. ний бішар сарколеми та її білковий скелет, внасліЩе одним об'єктом даного винаходу є фармадок чого в клітинній мембрані виникають дефекти цевтичні композиції з антиаритмічною активністю, («гідрофільні кластери»), через які іони Са2+ проякі як активний компонент містять принаймні одне никають в клітину поза іонні канали. Рушійною похідне саліцилової кислоти загальної формули І, силою цих трансмембранних іонних потоків є конв якій замісники мають значення, вказані вище, 7 76959 8 центраційний градієнт Са2+, вміст якого в міжкліу N-(лара-оксифеніл)-саліциламід; тинній рідині в 20 більший, ніж в протоплазмі кардіоміоцитів. Очевидно, що блокатори іонних каналів не впливають на позаканальні іонні потоки, не можуть їх приборкати та не виявляють позитивного впливу на перебіг аритмій серця. Використання похідних саліцилової кислоти за винаходом дозво2',4'-дифтор-4-оксибіфенілкарбонат магнію; ляє зменшити пошкодження сарколеми продуктами ПОЛ та протеазами. Антиаритмічна активність похідних саліцилової кислоти за винаходом проявляється як при Na+-, так і при Са+-залежних аритміях серця, що значно спрощує індивідуальний Пара-ацетамінофеніловий ефір 2вибір антиаритмічного засобу та зменшує можлиоксибензойної кислоти. вість появи небезпечних аритмогенних ефектів. Похідні саліцилової кислоти загальної формуПохідні саліцилової кислоти можуть проявляти ли І, відповідно до винаходу, можуть застосовувасинергізм в антиаритмічній активності при комбітися індивідуально або в складі відповідної фарнації з іншими антиаритмічними препаратами. Замацевтичної композиції для лікування аритмій. стосування похідних саліцилової кислоти за винаЗапропоновані у винаході похідні саліцилової ходом дозволяє істотно розширити асортимент кислоти та їх фармацевтично прийнятні солі приіснуючих антиаритмічних засобів. датні для одержання на їх основі відповідних фаУ вищенаведеній загальній формулі І термін рмацевтичних композицій. Подібні фармацевтичні "алкіл" означає С1-С3 одновалентний лінійний вугкомпозиції, відповідно лікувальні засоби містять як леводневий фрагмент, зокрема метил, етил, продіючу речовину одну або декілька сполук за винапіл. ходом або їх солей, необов'язково в суміші з інЯк особливо ефективні зарекомендували себе шими фармакологічно, відповідно фармацевтично такі похідні саліцилової кислоти загальної формуактивними речовинами. Фармацевтичні композиції ли І, у якій одержують за звичайною технологією, при цьому R1 означає групу формули 6 можна використовувати відомі і звичайно застосоNH — R вувані у фармацевтиці допоміжні речовини, а таде R6 вибраний із групи, яка включає діалкілакож інші звичайні носії і розріджувачі. міноалкіл, оксіфеніл; 2 3 4 5 Переважні фармацевтичні композиції за винаR , R , R та R означають водень. ходом як активний компонент включають саліциБільш ефективними є такі похідні саліцилової лат магнію, 5-аміносаліцилат, ацетилсаліцилат кислоти загальної формули І, у якій магнію або 2',4'-дифтор-4-оксибіфенілкарбонат R1 означає групу формули 7 магнію. О—R 7 Також переважні такі фармацевтичні композиде R представляє собою магній або діалкілації, які саліцилат магнію, 5-аміносаліцилат, ацетиміноалкіл; лсаліцилат магнію або 2',4'-дифтор-4R2вибраний із групи, яка включає водень, ацеоксибіфенілкарбонат магнію в комбінації з новокатил; їнамідом. R3 представляє собою водень; Також переважною є фармацевтична компоR4 представляє собою водень, аміногрупу або зиція, яка містить саліцилат магнію та 5бензоїламін; аміносаліцилат. R5 представляє собою водень, аміногрупу, Фармацевтичні композиції за винаходом вклюацетиламіногрупу, 2,4-дифторбензол або бензоїчають активні компоненти в ефективній кількості. ламін. Більш переважними є композиції, які містять заЯк найбільш ефективні зарекомендували себе значені компоненти у масовому співвідношенні від похідні саліцилової кислоти формули І, вибрані із 20:1 до 1:20, особливо переважно від 5:1 до 1:5. групи, що включає: Запропоновані у винаході сполуки можна вводити перорально або парентерально, наприклад внутрішньоочеревинно, внутрішньом'язово, підшкірно. Для перорального введення придатні капсули, магнієву сіль 2-оксибензойної кислоти (зокретаблетки, драже і т. ін. До складу лікувальних ма у вигляді тетрагідрату); форм, які містять разову дозу діючої речовини, крім останньої, можуть входити також фармацевтично прийнятний носій, такий, наприклад, як крохмаль, цукор, сорбіт, желатин, змащувальна речовина, кремнієва кислота, тальк і т.д. Запропоновані у винаході сполуки допускають та2',4'-дифтор-4-оксибіфенілкарбонову кислоту; кож їх застосування у вигляді лікувальних форм, які забезпечують уповільнене (пролонговане) вивільнення діючої речовини, які найбільш переважні для тривалого лікування. Для парентерального введення діючі речовини 9 76959 10 можуть бути представлені в розчиненому або сусполуку формули І спендованому у фізіологічно прийнятному розріджувачі вигляді. Для парентерального введення придатні водні та спиртові розчини діючої речовини. Крім діючих речовин, до складу запропоновамагнієву сіль 2-оксибензойної кислоти (зокрених у винаході композицій додатково можуть вхома у вигляді тетрагідрату); дити різні загальноприйняті для лікарських форм одержують шляхом взаємодії саліцилової кискомпоненти, такі як протимікробні консерванти, лоти та гідроксиду чи оксиду магнію у відповідному засоби для регулювання осмомолярності, загуснисередовищі при певних умовах з подальшим видіки, ексципієнти для регулювання значення рН або ленням цільового продукту за загально прийнятибуферні системи. ми методиками (наприклад випарюванням та пеКрім цього до складу запропонованих у винарекристалізацією. [Гитис С.С., Глаз А.И., Иванов ході композицій можуть входити фармацевтично А.В. Практикум по органической химии. Органичеприйнятні буферні субстанції, що дозволяють ский синтез. М.: Высшая школа. -1991.-С.17-21 ]). встановлювати значення рН приблизно на 4-8, Взаємодією 2',4'-дифтор-4переважно на 5,5-7,5, і підтримувати це значення в оксибіфенілкарбонової кислоти з гідроксидом чи вказаних межах. Подібними буферними субстанціоксидом магнію у певному середовищі та при відями є цитрат, фосфат, трометамін, гістидин, гліповідних умовах проведення реакції можливо цин, борат або ацетат. Ці буферні субстанції моотримати речовину формули жуть представляти собою також похідні таких речовин, як лимонна кислота, первинний або вторинний фосфат натрію, гліцин, борна кислота, тетраборат натрію, оцтова кислота й ацетат натрію. Для регулювання значення рН можна застосовувати й інші ексципієнти, такі як соляна кислота 2',4'-дифтор-4-оксибіфенілкарбонат магнію; або гідроксид натрію. яку виділяють за загально відомими методиКількість похідних саліцилової кислоти загальками ної формули І, яка вводиться в організм, може Ефіри саліцилової кислоти можливо отримузмінюватися в широких межах, включаючи будьвати шляхом проведення реакції етерефікації по яку ефективну кількість. Дозування активних речокарбоксильній або гідроксильній групі [ор сіt. Гитис вин можна змінювати залежно від методики ввеС.С., Глаз А.И., Иванов А.В. Практикум по органидення, ефективності сполуки, яку застосовують, ческой химии. Органический синтез. М.: Высшая віку і ваги пацієнта, типу і ступеня тяжкості відпошкола. - 1991. - С.17-21] при взаємодії необхідних відного захворювання й тому подібних факторів. речовин в відповідному середовищі при певних Добова доза становить приблизно від 1мг до умовах з використанням речовин для зв'язування 250мг на кг ваги тіла, причому цю дозу можна приводи (наприклад, сірчану кислоту) та подальшим значати як разову дозу або з розрахунку на два виділенням цільового продукту за загально прийнабо декілька прийомів. ятими методиками.Вищеописані композиції та препаративні форОтримання амідів та похідних амідів саліциломи також є об'єктом даного винаходу. вої кислоти засноване на взаємодії складних ефіЗапропоновані у винаході похідні саліцилової рів з азотвміщуючими речовинами в реакції амінокислоти загальної формули І та фармацевтичні лізу. Наприклад, речовину формули композиції, які їх містять, найбільш придатні для лікування аритмій, особливо при інфаркті міокарда (парентеральне і пероральне введення), пароксизмальних формах суправентрикулярних і шлуночкових аритмій (парентеральне введення), аритміях при синдромі слабкості синусового вузла (оскільки отримують шляхом сплавляння фенилсаліцисаліцилати поліпшують його функцію [Д. Мандел. лату з параамінофенолом, з подальшим виділенАритмии сердца. В 3-х томах .Т.2. - 1996.- С.211]), ням цільового продукту. а також для профілактики і лікування приступів Аміносаліцилати отримують шляхом гідруванфібриляції передсердь, шлуночкової екстрасистоня нітрофенолу та подальшим карбоксилюванням лії при комбінації з іншими антиаритмічними преза методом Кольбе. Після чого взаємодією з відпаратами. Призначення при миготливій аритмії повідною сіллю металу отримують сіль аміносалітим більше виправдано, що дозволить контролюцилової кислоти. При подальшій взаємодії з хловати ризик тромбоемболічних ускладнень. рангідридом бензойної кислоти отримують Спосіб лікування аритмій за винаходом передбензоїльне похідне аміносаліцилової кислоти. бачає введення пацієнту фармацевтичної компоБагато використаних речовин є комерційно зиції, що містить як активний компонент принаймні доступними. одне похідне саліцилової кислоти загальної форНаприклад, саліцилат магнію, що використомули І за винаходом в ефективній кількості. вувався в дослідженнях, був одержаний від Сполуки за винаходом можна одержувати за Monаrh Nutritipnal Laboratories, Іnс. (USА), що свідвідомими фахівцям в даній галузі методами чить про промислову спроможність отримання [В.Г.Беленков. Фармацевтическая химия. М.: Выданого продукту, тим більше, що ця речовина внесшая школа -1985. - С.330-353.]. Так, наприклад, 11 76959 12 сена в Фармакопею США 2000 [USР 24 NF 19, цилату магнію (100мг/кг). Відразу зареєстровано Р.1008]. відновлення синусового ритму. Приклади Приклад 1б. Представлені нижче приклади наведені для Щуру вагою 160г під нембуталовим наркозом того, щоб фахівці в даній галузі могли більш чітко (40мг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відвезрозуміти і втілити на практиці даний винахід. Вони денні. В стегнову вену вводять розчин аконітину в не спрямовані на обмеження обсягу винаходу, а дозі 30мкг/кг. Через 2,1хв. зареєстрована шлуночнаведені лише з метою ілюстрації репрезентативкова екстрасистолічна аритмія за типом бігемінії. них варіантів здійснення. Щуру повільно вводять 0,32мл 1% розчин новокаїПриклади фармацевтичних композицій. наміду в дозі 20мг/кг відповідно. Зареєстровано а) Таблетки порушення внутрішньошлуночкової провідності, Вміст із розрарозвиток ідіовентрикулярного ритму. Через 3хв. Компонент хунку на одну тварина загинула від апноє та фібриляції шлуночтаблетку, мг ків. Діюча речовина 250 Приклад 1в. Кукурудзяний крохмаль 160 Щуру вагою 130г, під нембуталовим наркозом Лактоза 50,2 (40мг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відвеМікрокристалічна целюлоза 9 денні. В стегнову вену вводять розчин аконітину в Стеарат магнію 0,5 дозі 30мкг/кг. Через 1,3хв. зареєстрована шлуночМетил гід роксіетил целюлоза 2,3 кова екстрасистолічна аритмія за типом бігемінії. Всього 472 Щуру повільно вводять суміш 0,28мл 2,5% розчину Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з саліцилату магнію та 0,1мл 1% розчину новокаїчастиною від усієї передбаченої кількості кукурунаміду в дозах 50мг/кг та 10мг/кг відповідно. Віддзяного крохмалю, лактозою, мікрокристалічною разу зареєстровано стабільне відновлення синуцелюлозою, отриману суміш просіюють і разом з сового ритму. іншою кількістю кукурудзяного крохмалю і перероПриклад 1г. бляють у гранулят, який сушать і просіюють. Потім Щуру вагою 130г, під нембуталовим наркозом додають метилгідроксіетил целюлозу і стеарат (40мг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відвемагнію, перемішують і з отриманої суміші пресуденні. В стегнову вену вводять розчин аконітину в ють таблетки необхідних розмірів. дозі 30мкг/кг. Через 1,3хв. зареєстрована шлуночб) Капсули кова екстрасистолічна аритмія за типом бігемінії. Вміст із розрахунку на Щуру повільно вводять 0,22мл 2,5% розчину 5Компонент одну капсулу, мг аміносаліцилату магнію в дозі 50мг/кг. Відразу заДіюча речовина 250 реєстровано відновлення синусового ритму триЛактоза безводна 71 валістю 1,4хв. Тальк 6 Хлоридкальцієва модель аритмій серця. Аеросил 33 Приклад 2 Всього 360 Щуру вагою 150г, під нембуталовим наркозом Компоненти змішують традиційним способом і (40мг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відвефасують у капсули. денні. В стегнову вену вводять 0,6мл 2,5% розчин в) Розчин в ампулах саліцилату магнію (100мг/кг). Через 1хв. зроблена Діюча речовина 250мг ін'єкція 10% розчину хлориду кальцію в дозі Хлорид натрію 45мг 200мг/кг. Зареєстрована повна АВ-блокада та поВода з розрахунку на одну ін'єкцію 5мл одинока шлуночкова екстрасистолічна аритмія. Діючу речовину при власному значенні рН або Через 0,5хв. відновився синусовий ритм. при необхідності при рН Хлоридбарієва модель аритмій серця. від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді і змішують із Приклад 3 хлоридом натрію як агентом, що надає ізотонічМорській свинці вагою 650г, під нембуталовим ність. Отриманий розчин фільтрують у апірогенних наркозом (40мг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартумовах і фільтрат в асептичних умовах розфасоному відведенні. В стегнову вену вводять 1% розвують в ампули, які потім стерилізують і запаюють. чин хлориду барію в дозі 4мг/кг. Через 0,5хв. зареТакі ампули можуть містити потрібну кількість діюєстрована шлуночкова екстрасистолічна аритмія чої речовини. за типом бігемінії. Тварині повільно вводять 1,2мл Антиаритмічну дію сполук за винаходу оціню2,5% розчину саліцилату магнію (50мг/кг). Відразу вали в описаних нижче дослідженнях з викорисзареєстровано відновлення синусового ритму. танням різних моделей аритмій серця на піддосліСтрофантинова модель аритмій серця. дних тваринах. Приклад 4. Приклади застосування Морській свинці вагою 730г, під нембуталовим Аконітинова модель аритмій серця. наркозом (40мг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартПриклад 1а. ному відведенні. В стегнову вену вводять 0,8мл Щуру вагою 150г, під нембуталовим наркозом 0,025% розчину строфантину-К в дозі 0,3мг/кг. Че(40мг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відверез 1,3хв. зареєстрована шлуночкова екстрасисденні. В стегнову вену вводять розчин аконітину в толічна аритмія, з пароксизмами шлуночкової тахідозі 30мкг/кг. Через 1,5хв. зареєстрована шлуночкардії. Тварині повільно вводять суміш 1,4мл 2,5% кова екстрасистолічна аритмія за типом бігемінії. розчину саліцилату магнію та 0,75мл 1% розчину Щуру повільно вводять 0,6мл 2,5% розчину саліновокаїнаміду в дозах 50мг/кг та 10мг/кг відповід 13 76959 14 но. Відразу зареєстровано відновлення стабільновводять 0,6мл 10% розчин кофеїн-бензоату натрію го синусового ритму. в дозі 400мг/кг. У тварини реєструється пароксизМембрано-деструктивна модель аритмій сермальна двонаправлена шлуночкова тахікардія. ця. Щуру повільно вводять 0,6мл 2,5% розчину саліПриклад 5а. цилату магнію в дозі 100мг/кг. Через 10с зареєстЩуру вагою 130г, під нембуталовим наркозом ровано відновлення синусового ритму триваліс(40мг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відветю 3хв. денні. В стегнову вену вводять 0,22мл 1% розчину Розрахунок доз експериментальної субстанції, новокаїнаміду в дозі 20мг/кг. Через 1хв. зроблена яка застосовувалась в лабораторії, здійснювався ін'єкція 0,06мл 10% розчину аскорбінової кислоти в без урахування зв'язаної води, враховуючи немодозі 50мг/кг, а ще через 1хв. 0,13мл 1% розчину жливість визначення її кількісного вмісту. Оскільки сульфату заліза в дозі 10мг/кг. При зростанні ампреальна ЕД50 лабораторної субстанції становить літуди зубця Т проведена ін'єкція 0,13мл 10% розблизько 60мг/кг, а ЕД100 близько 200мг/кг на аконічину хлориду кальцію в дозі 100мг/кг. Зареєстротиновій моделі аритмій серця, то теоретичні [Мевана повна АВ-блокада та поодинока шлуночкова тодические рекомендации по доклиническому и екстрасистолічна аритмія, яка через 3,5хв. заверклиническому испытанию лекарственных средств. шилась розвитком фібриляції шлуночків та загиПод ред. А.В.Стефанова. Киев. - "Авицена". - 2000. беллю тварини. - С.112-120] дози інших антиаритмічних препаратів Приклад 56. на цій моделі для попередження розвитку аритмії Щуру вагою 150г, під нембуталовим наркозом становлять: (40мг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відве- дізопірамід - >100мг/кг; денні. В стегнову вену вводять 0,35мл 2,5% роз- новокаїнамід - >100мг/кг; , чину саліцилату магнію. Через 1хв. зроблена ін'єк- лідокаїн - 100мг/кг; ція 0,08мл 10% розчину аскорбінової кислоти в - мексилетин - 50мг/кг; дозі 50мг/кг, а ще через 1хв. 0,15мл 1% розчину - хінидин - 50мг/кг; сульфату заліза в дозі 10мг/кг. При зростанні амп- пропранолол - 50мг/кг; літуди зубця Т зроблена ін'єкція хлориду кальцію в - ніфедипін - 100мг/кг; дозі 100мг/кг. Зареєстрована повна АВ-блокада та - тимолол - 100мг/кг. поодинока шлуночкова екстрасистолічна аритмія. У той же час дози вказаних препаратів, що заЧерез 0,5хв. відновився стабільний синусовий стосовуються для людей, змінюються від 1-2мг/кг ритм. для лідокаїну для разового введення, добова доза Строфантин-кофеїнова модель аритмій серця може досягати 1-2г [А.Н.Окороков. Лечение болезПриклад 6а. ней внутренних органов. В 4 томах. М.: 2000. Т.3. Щуру вагою 160г, під нембуталовим наркозом С.216-218] до 15-20мг/кг для новокаїнаміду для (40мг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відверазового введення (добова доза може досягати денні. В стегнову вену вводять 1мл 0,025% розчи4г). ну строфантину К в дозі 1,5мг/кг, а через 3 хвилиСаліцилат магнію (магнієва соль салицілової ни повільно через ту ж голку протягом 2хв. або 2-оксибензойної кислоти) представляє криставводять 0,6мл 10% розчин кофеїн-бензоату натрію лічний порошок білого кольору солодко-гіркого в дозі 400мг/кг. У тварини розвивається пароксизсмаку, існує у вигляді тетрагідрату. Антиаритмічна мальна двонаправлена шлуночкова тахікардія. активність саліцилату магнію у проведених досліЩуру внутрішньовенно вводять 0,3мл 1% розчину дженнях виявляється на всіх використовуваних новокаїнаміду в дозі 20мг/кг. Через 20с зареєстроекспериментальних моделях аритмій серця (див. вано порушення внутрішньошлуночкової провіднотаблиця 1.). сті, що призвело до розвитку шлуночкової тахікарУ нижченаведених таблицях використовуютьдії іншого типу, яка тривала до моменту ся такі скорочення: завершення досліду. Синусовий ритм відновлено АС - аритмій серця, не було. ДР - досліджувана речовина, Приклад 66. С/р - синусовий ритм, Щуру вагою 150г, під нембуталовим наркозом ФШ - фібриляція шлуночків, (40мг/кг) реєструють ЕКГ в 2 стандартному відвеШЕ - шлуночкова екстрасистолія, денні. В стегнову вену вводять 1мл 0,025% розчиШТ - шлуночкова тахікардія, ну строфантину К в дозі 1,5мг/кг, а через 3 хвили* - р1' Вижило n С/р1' Вижило 1 0 1 12** 4* 9** 4* 9** 4* Таким чином, в результаті проведених досліджень відзначається виражене потенціювання Мембранодеструктивна АС n АС ФШ Вижило 10 10 9 1 n 10 СаСІ2 ФШ 10 Вижило 0 12 8 8 8 3** 3** 5** 5** 3* 4* 3* 4* 9** 4* ефективності препаратів на експериментальних моделях аритмій серця, що дозволить зменшити 21 76959 22 використовувані дози кожного з них, оскільки при шити ризик розвитку синдрому подовженого інтерприйомі новокаїнаміду у великих дозах можливий валу QТ. розвиток вовчакового синдрому. Крім цього, новоТаким чином, застосування похідних саліцикаїнамід подовжує інтервал QТ, що є чинником лової кислоти за винаходом як активних компонеаритмогенної дії за типом розвитку "пірует" - тахінтів фармацевтичних композиції дозволяє здійскардії. У клініці для корекції вказаного ефекту нонювати ефективне та безпечне лікування аритмій, вокаїнаміду використовують солі магнію. Тому, що підтверджується вищевикладеними відомокомбінація із саліцилатом магнію дозволяє зменстями. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП ―Український інститут промислової власності‖, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601