Похідні пептидів, їх застосування, спосіб одержання, спосіб лікування або профілактики, фармацевтична композиція та косметичний засіб

1. Похідні пептидів загальної формули (І)

 (I)

або їх фармацевтично прийнятні солі, де R1 означає атом водню або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений функціональною групою, вибраною з аміно-, С1-С5-амідо-, С1-С7-уретано- або карбоксильної груп, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, одночасно заміщений аміно- і карбоксильною групою, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений індольним залишком або 5-6-членною насиченою або ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, причому вуглеводневий радикал може містити одночасно аміногрупу, вільну або заміщену ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; R2 означає атом водню або функціональну групу, вибрану з карбоксилу, що може бути етерифікований; R3 означає індол або його метильну і/або гідроксильну похідну, причому гідроксильна група може бути ацилована, алкілована або аралкілована; 5-6-членні насичені і ненасичені циклічні і гетероциклічні групи, що містять кисень, сірку і/або 1-3 атоми азоту, або їхні метильні похідні; атом водню або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений функціональною групою, вибраною з аміно-, С1-С5-амідо-, С1-С7-уретано- або карбоксильної груп, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, одночасно заміщений аміно- і карбоксильною групою, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти, n=0-4, m=1-5, за умови, що якщо R1=-NH2, n=2-3, m=1, R2=Η, то R3 не означає -4-імідазоліл, -3-(5-ОМе-індоліл), -3-(5-ОН-індоліл); якщо R1=-NH2, n=4-5, m=1, R2=-H, то R3 не означає -4-імідазоліл; якщо R1=-NH2, n=2-3, m=1, R2=-COOH, то R3 не означає -4-імідазоліл; якщо R1=-NHCOCH3, n=2, m=1, R2=-H, -COOH, то R3 не означає -4-імідазоліл; якщо R1=HOOC-CH(NH2)-, n=2, m=1, R2=H, -COOH, то R3 не означає -4-імідазоліл, -3-індоліл, -3-(5-ОН-індоліл); якщо R1=HOOC-CH(NH2)-, n=1, m=1, R2=-COOH, то R3 не означає -4-імідазоліл; якщо R1=NH2-CH([CH2]kCOOH)-, n=0, k=1-2, m=1, R2=COOH, то R3 не означає -4-імідазоліл, якщо R1=NH2-СН([СН2]2СООН)-, n=0, m=1, R2=Н, то R3 не означає -4-імідазоліл, якщо R1=СН3-CONH-CH(COOH)-, n=1, m=1, R2=Н, то R3 не означає -4-імідазоліл, -3-індоліл, -3-(5-ОН-індоліл); якщо R1=CH3CONH-CH(COOH)-, n=2, m=1, R2=-COOH, то R3 не означає -3-індоліл; якщо R1=СН3СОNН-СН(СН2СООН)-, n=0, m=1, R2=Н, то R3 не означає -4-імідазоліл, -3-індоліл, -3-(5-ОН-індоліл); якщо R1=Ry-NH-CH(Rx-CH2-)-, n=0, m=1, R2=-COOH, де Rx=-4-імідазоліл, -3-індоліл, Ry=Воc-, Ζ-, Η-, то R3 не означає -4-імідазоліл, -3-індоліл; якщо R1= ο-,м-,п-C5H4N-, n=0, m=1, R2=Н, то R3 не означає -3-індоліл; -3-(5-ОМе-індоліл); якщо R1=-COOH, n=1-2, m=1, R2=-COOH, то R3 не означає -3-індоліл; якщо R1-СО-=pGlu-, n=0, m=1, R2=Η, -COOH, -СООСН3, то R3 не означає -4-імідазоліл; якщо R1-СО-=pGlu-, n=0, m=1, R2=COOH, то R3 не означає -3-індоліл; якщо R1-СО-=Pro-, n=0, m=1, R2=Н, то R3 не означає -4-імідазоліл; якщо R1-CO-=Pro-, n=0, m=1, R2=COOH, то R3 не означає -4-імідазоліл, -3-індоліл.

2. Похідні пептидів загальної формули (І) згідно з п. 1,

де R1=NH2-, n=2-5; R1=НООС-, n=1-4; R1=Rz-OCO-, n=1-4, Rz=Η або С1-С3-вуглеводневий радикал; R1=НООС-СН2-(СН3)С(Rv)-, n=1, Rv=Η, ОН, СН3; R1=C6H5CH2-OCO-NH-, n=2-3; R1=Rx-CONH-, n=2-5, Rх=С1-С3-вуглеводневий радикал; R1=CH3CONH-CH(COOH)-, n=1-2; R1=СН3СОNН-СН([СН2)kСООН)-, n=0, k=1-2; R1=NH2-CH([CH2]kCOOH)-, n=0, k=1-2; R1=HOOC-CH(NH2)-, n=1-2; R1=CH3OOC-CH(NH2)-, n=1-2; R1=(CH3)3C-OCONH-CH(COOCH2-C6H5)-, n=1-2; R1=-4-імідазоліл, -3-індоліл, n=1-3; R1=Rb-CH2-CH(NHRy)-, Rb=-4-імідазоліл, -3-індоліл, Ry=Воc-, Ζ-, Η-, n=0; R1=-СН3, n=3-5; R1=цикло-С6Н11, n=0; R1=o,м,п-C5H4N-, n=0; R1-CO-=pGlu-, n=0; R1-CO-=Pro-, гомо-Pro-, n=0; R2=-Η, -COOH, -COORz, Rz=Η або С1-С3-вуглеводневий радикал,

, , , ,

, , , ,

, , , , ,

m=1; R3=-СН3, m=1-5; R3=-NH2, m=1-3; R3=-COOH, m=0-3; R3=-CH(NH2)-COOH, m=0-2, причому R4=-Η, -ОН, -ОСН3, -ОСН2С6Н5.

3. Спосіб одержання похідних пептидів загальної формули (І)

 (I)

або їх фармацевтично прийнятних солей, де R1 означає атом водню або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений функціональною групою, вибраною з аміно-, С1-С5-амідо-, С1-С7-уретано- або карбоксильної груп, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, одночасно заміщений аміно- і карбоксильною групою, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений індольним залишком або 5-6-членною насиченою або ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, причому вуглеводневий радикал може містити одночасно аміногрупу, вільну або заміщену ацильнимзамісником або ефіром вугільної кислоти; R2 означає атом водню або функціональну групу, вибрану з карбоксилу, що може бути етерифікований; R3 означає індол або його метильну і/або гідроксильну похідну, причому гідроксильна група може бути ацилована, алкілована або аралкілована; 5-6-членні насичені і ненасичені циклічні і гетероциклічні групи, що містять кисень, сірку і/або 1-3 атоми азоту, або їхні метильні похідні; атом водню або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений функціональною групою, вибраною з аміно-, С1-С5-амідо-, С1-С7-уретано- або карбоксильної груп, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, одночасно заміщений аміно- і карбоксильною групою, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти, n=0-4, m=1-5, що включає ацилювання аміногрупи аміносполуки загальної формули NH2-CH(R2)-(СН2)m-R3 активованою по карбоксильній групі сполукою загальної формули R1-(СН2)n-СОХ, де Χ-активуюча група.

4. Спосіб одержання похідних пептидів загальної формули (І) згідно з п. 3, у якому, якщо R1=НООС-, n=1-4; R1=НООС-СН2-(СН3)С(Rv)-, n=1, Rv=Η, СН3; R2=-Η або -СООСН3, а як активовану аміносполуку використовують ангідриди дикарбонових кислот і процес ведуть в органічному розчиннику.

5. Спосіб одержання похідних пептидів загальної формули (І) згідно з п. 3, у якому, якщо R1=-ΝΗ2, n=2-3, R2=-Η,

, m=1,

якщо R1=NH2-, n=2-3 або R1=HOOC-CH(NH2)-, n=1-2, R2=-СООСН3, -Н,

, m=1,

як ацилювальний агент використовують пентафторфенілові ефіри N-бензилоксикарбоніл--аміномасляної кислоти, N-бензилоксикарбоніл--аланіну або -бензилового ефіру N-трет-бутилоксикарбоніл-L-глутамінової або аспарагінової кислоти і процес ведуть в органічному розчиннику з наступним відщепленням від захищених похідних дипептидів N-бензилоксикарбонільної захисної групи і -бензилового ефіру каталітичним гідрогенолізом, із наступним відщепленням N-трет-бутилоксикарбонільної групи в безводному кислому середовищі.

6. Спосіб одержання похідних пептидів загальної формули (І) згідно з п. 3, у якому, якщо R1=CH3CONH-CH(COOH)-, n=1-2, R1=CH3CONH-CH([CH2]kCOOH)-, n=0, k=1-2, R1=CH3CONH-, n=3-5, R2=Η,

, , m=1,

як ацилювальний агент використовують п-нітрофенілацетат.

7. Похідні пептидів згідно з п. 1, що мають антиоксидантну, антирадикальну, ліпідрегулюючу, гіпоглікемічну, протизапальну, антиагрегантну, імуномодулювальну дію, а також здатність індукувати систему цитохрому Р-450, модулювати метаболізм арахідонової кислоти, гормонів кори надниркових залоз, знижувати вміст й антигензалежну секрецію гістаміну перитонеальними тканинними базофілами, модулювати активність макрофагів, натуральних кілерів і систему інтерферону (цитокінів).

8. Похідні пептидів згідно з п. 1, що мають антиалергічну активність, а також активність щодо усунення ознак і запобігання астми й емфіземи легень.

9. Похідні пептидів згідно з п. 1, що мають ранозагоювальні властивості і активність щодо усунення ознак ураження шкіри і шкірних захворювань, наприклад псоріазу, екземи, а також варикозного розширення вен.

10. Похідні пептидів згідно з п. 1, що мають активність щодо запобігання дисфункціональним розладам, у тому числі загрозі викидня, дисфункціональним матковим кровотечам, аменореї.

11. Похідні пептидів згідно з п. 1, що мають антигіпоксичну і антиатеросклеротичну активність, а також активність щодо усунення ознак атеросклерозу, ішемічної хвороби, ожиріння, цукрового діабету.

12. Похідні пептидів згідно з п. 1, що мають гепатопротекторні властивості й активність щодо усунення радіаційних уражень, уражень печінки, у тому числі токсичних, гепатиту, цирозу, алкоголізму.

13. Похідні пептидів згідно з п. 1, що мають здатність запобігати розвиткові і усувати ознаки геронтологічних захворювань, у тому числі катаракти, змін шкірних покривів, старечих психозів, хвороб Альцгеймера і Паркінсона.

14. Похідні пептидів згідно з п. 1, що мають антибактеріальну і противірусну активність, у тому числі проти ВІЛ-інфекції.

15. Похідні пептидів згідно з п. 1, що мають протипухлинну і антиметастатичну активність, у тому числі при їх сумісному застосуванні з цитостатиками і радіотерапією.

16. Похідні пептидів згідно з п. 1 як адаптоген для подолання стресових станів, у тому числі важкого фізичного навантаження.

17. Фармацевтична композиція, що містить похідну пептиду загальної формули (І)

 (I)

або її фармацевтично прийнятні солі, де R1 означає атом водню або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений функціональною групою, вибраною з аміно-, С1-С5-амідо-, С1-С5-уретано- або карбоксильної груп, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, одночасно заміщений аміно- і карбоксильною групою, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений індольним залишком або 5-6-членною насиченою або ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, причому вуглеводневий радикал може містити одночасно аміногрупу, вільну або заміщену ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; R2 означає атом водню або функціональну групу, вибрану з карбоксилу, що може бути етерифікований; R3 означає індол або його метильну і/або гідроксильну похідну, причому гідроксильна група може бути ацилована, алкілована або аралкілована; 5-6-членні насичені і ненасичені циклічні і гетероциклічні групи, що містять кисень, сірку і/або 1-3 атоми азоту, або їхні метильні похідні; атом водню або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений функціональною групою, вибраною з аміно-, С1-С5-амідо-, С1-С7-уретано- або карбоксильної груп, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, одночасно заміщений аміно- і карбоксильною групою, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти, n=0-4, m=1-5, в ефективній кількості і фармацевтично прийнятні добавки.

18. Фармацевтична композиція згідно з п. 17, що має антигіпоксичну, антиоксидантну, антирадикальну, ліпідрегулюючу, гіпоглікемічну, антиагрегантну, імуномодулювальну, ранозагоювальну, протиалергічну, антиастматичну, противірусну, антибактеріальну, протипухлинну, антиметастатичну, адаптогенну дію, здатність індукувати систему цитохрому Р-450 печінки, модулювати метаболізм арахідонової кислоти, гормонів кори надниркових залоз, знижувати вміст й антигензалежну секрецію гістаміну тканинними базофілами, модулювати активність макрофагів, натуральних кілерів, систему інтерферону (цитокінів), а також запобігати викидням і дисфункціональним матковим кровотечам, проявам цукрового діабету, ожиріння, ішемічної хвороби, токсичних уражень печінки, гепатиту, цирозу, алкоголізму, радіаційних уражень, стресових станів, здатність запобігати розвиткові і усувати ознаки геронтологічних змін.

19. Косметичний засіб, що містить похідну пептиду загальної формули (І)

 (I)

або її косметично прийнятні солі, де R1 означає атом водню або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений функціональною групою, вибраною з аміно-, С1-С5-амідо-, С1-С7-уретано- або карбоксильної груп, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, одночасно заміщений аміно- і карбоксильною групою, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений індольним залишком або 5-6-членною насиченою або ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, причому вуглеводневий радикал може містити одночасно аміногрупу, вільну або заміщену ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; R2 означає атом водню або функціональну групу, вибрану з карбоксилу, що може бути етерифікований; R3 означає індол або його метильну і/або гідроксильну похідну, причому гідроксильна група може бути ацилована, алкілована або аралкілована; 5-6-членні насичені і ненасичені циклічні і гетероциклічні групи, що містять кисень, сірку і/або 1-3 атоми азоту, або їхні метильні похідні; атом водню або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений функціональною групою, вибраною з аміно-, С1-С5-амідо-, С1-С7-уретано- або карбоксильної груп, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, одночасно заміщений аміно- і карбоксильною групою, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти, n=0-4, m=1-5, в ефективній кількості і косметично прийнятні добавки.

20. Косметичний засіб згідно з п. 19, що має антиоксидантну, ліпідрегулюючу, імуномодулюючу, ранозагоювальну, протиалергічну, протизапальну, антиастматичну, противірусну, антибактеріальну, протипухлинну дію, а також здатність модулювати метаболізм арахідонової кислоти, знижувати вміст й антигензалежну секрецію гістаміну тканинними базофілами, модулювати активність макрофагів, натуральних кілерів, систему інтерферону (цитокінів), а також ефективний при псоріазі, екземі, варикозному розширенні вен, ожирінні, радіаційних ураженнях, здатність запобігати розвиткові і усувати ознаки геронтологічних змін.

21. Застосування похідних пептидів загальної формули (І)

 (I),

у якій, якщо R1=NH2-, n=2-3, R1=NH2-CH(COOH)-, n=2, R1=CH3CONH-CH(COOH)-, n=1, R1=СН3СОNН-СН(СН2СООН)-, n=0, R1-СО-=pGlu, n=0, R2=Η, якщо R1=NH2-CH(COOH)-, n=1-2, R2=COOH,

, m=1, якщо R1=NH2-, n=2-3, R1=NH2-CH(COOH)-, n=2, R2=Η,

, де R4=-Η, -ОН, -ОСН3, -ОСН2С6Н5, m=1,

як засобів, що мають імуномодулювальну і антирадикальну (за винятком сполук -аланілгістамін, -амінобутирилгістамін), антигіпоксичну, антиоксидантну in vivo, ліпідрегулювальну, гіпоглікемічну, протизапальну, антиагрегантну дію, а також здатність індукувати систему цитохрому Р-450, модулювати метаболізм арахідонової кислоти, гормонів кори надниркових залоз, знижувати вміст й антигензалежну секрецію гістаміну тканинними базофілами, модулювати активність макрофагів, натуральних кілерів і систему інтерферону (цитокінів).

22. Застосування похідних пептидів згідно з п. 21 як засобів, що мають антиалергічну активність (за винятком сполуки -L-глутамілгістамін), а також активність щодо усунення ознак і запобігання астмі й емфіземі легень.

23. Застосування похідних пептидів згідно з п. 21, що мають ранозагоювальні властивості (крім сполук -аланілгістамін, -L-глутамілгістамін) і активність щодо усунення ознак ураження шкіри, наприклад псоріазу, екземи, а також варикозного розширення вен.

24. Застосування похідних пептидів згідно з п. 21 як засобів, що мають активність щодо запобігання дисфункціональним розладам, у тому числі загрозі викидня, дисфункціональним матковим кровотечам, аменореї й ін.

25. Застосування похідних пептидів згідно з п. 21 як засобів, що мають антигіпоксичну і антиатеросклеротичну активність, а також активність щодо усунення ознак атеросклерозу, ішемічної хвороби, ожиріння, цукрового діабету.

26. Застосування похідних пептидів згідно з п. 21 як засобів, що мають гепатопротекторні властивості й активність щодо усунення радіаційних уражень, уражень печінки, у тому числі токсичних, гепатиту, цирозу, алкоголізму.

27. Застосування пептидів згідно з п. 21 як засобів, що мають здатність запобігати розвиткові і усувати ознаки геронтологічних змін, у тому числі катаракти, змін шкірних покривів, старечих психозів, хвороб Альцгеймера і Паркінсона.

28. Застосування похідних пептидів згідно з п. 21 як засобів, що мають антибактеріальну і противірусну активність, у тому числі проти ВІЛ-інфекції.

29. Застосування похідних пептидів згідно з п. 21 як засобів, що мають протипухлинну і антиметастатичну активність, у тому числі при їх сумісному застосуванні з цитостатиками і радіотерапією.

30. Застосування похідних пептидів згідно з п. 21 як адаптогену для подолання стресових станів, у тому числі викликаних важкою фізичною роботою.

31. Спосіб лікування або профілактики захворювань, що включає введення теплокровним тваринам або людині, що потребують такого лікування, похідної пептиду загальної формули (І)

 (I)

або її фармацевтично прийнятної солі, де R1 означає атом водню або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений функціональною групою, вибраною з аміно-, С1-С5-амідо-, С1-С7-уретано- або карбоксильної груп, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, одночасно заміщений аміно- і карбоксильною групою, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений індольним залишком або 5-6-членною насиченою або ненасиченою циклічною або гетероциклічною групою, причому вуглеводневий радикал може містити одночасно аміногрупу, вільну або заміщену ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; R2 означає атом водню або функціональну групу, вибрану з карбоксилу, що може бути етерифікований; R3 означає індол або його метильну і/або гідроксильну похідну, причому гідроксильна група може бути ацилована, алкілована або аралкілована; 5-6-членні насичені і ненасичені циклічні і гетероциклічні групи, що містять кисень, сірку і/або 1-3 атоми азоту, або їхні метильні похідні; атом водню або С1-С3-вуглеводневий радикал, заміщений функціональною групою, вибраною з аміно-, С1-С5-амідо-, С1-С7-уретано- або карбоксильної груп, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти; або С1-С3-вуглеводневий радикал, одночасно заміщений аміно- і карбоксильною групою, причому карбоксильна група може бути етерифікована, а аміногрупа може бути заміщена ацильним замісником або ефіром вугільної кислоти, n=0-4, m=1-5, в ефективній кількості і фармацевтично прийнятних добавок.

32. Спосіб лікування або профілактики згідно з п. 31, у якому захворювання вибирають з алергійних, запальних, бронхіальної астми, емфіземи легень, псоріазу, екземи, варикозного розширення вен, дисфункціональних розладів, загрози викидня, маткових кровотеч, атеросклерозу, ішемічної хвороби, ожиріння, цукрового діабету, інфекційних (вірусних і бактеріальних), онкологічних, гепатитів, цирозу печінки, алкоголізму, а також радіаційних уражень, уражень печінки, у тому числі токсичних, геронтологічних змін.