Фармацевтична композиція для локального застосування для лікування розладів сальних залоз та способи лікування цією композицією

1. Фармацевтична композиція для локального застосування, яка включає 2,6-діізопропілфеніловий естер [(2,4,6-триізопропіл-феніл)ацетил]-сульфамової кислоти у кількості, що інгібує секрецію сальних залоз, з фармацевтично прийнятним носієм локального застосування. 2. Спосіб лікування розладів сальних залоз, який полягає в уведенні пацієнту, що потребує вказаного лікування, ефективної кількості сполуки, що має назву 2,6-діізопропіл-феніловий естер [(2,4,6триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової кислоти, або її фармацевтично прийнятної солі. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що вказаним розладом є себорея. 4. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що вказаним розладом є вугри. 5. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що вказаним розладом є хлоракне. 6. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що вказаним розладом є запалення сальних залоз вій. 7. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що вказаним розладом є кістозні вугри. C2 2 (19) 1 3 75345 4 Вугри є групою дерматологічних розладів різG.H. et al., "Results of Treatment of Acne Vulgaris by ної етіології. Ряд вугрів включає хлоракне, запаIntramuscular Injections of Vitamin А," (Результати лення сальних залоз вій, кістозні ураження, кералікування юнацьких вугрів внутрішньом'язовими тоз та юнацькі вугри. У формі юнацьких вугрів ін'єкціями вітаміну A) Arch. Derm., жовтень вони з'являються перш за все на обличчі та зоні 1951;64:428-430]. носа, що впливає на зовнішність пацієнта. Це Жодного зі звичайних способів локального ліймовірно викликає більше психотропні страждання кування не знайдено як особливо ефективного. та турботи, ніж багато інших захворювань, які з Застосуванням кислоти вітаміну А локально [Beer фізичної точки зору можуть бути набагато суворіVon P., "Untersuchungen ber die Wirkung Vitaмін Aшими. Saure", Dermatologica, березень 1962; 124:192-195 Основні ураження, звичайні для родини захвота Stuttgen G., "Zur Lokalbehandlung von Keratosen рювань, що стосуються запалень сальних залоз є mil Vitaмін A-Saure," Dermatologica, лютий 1962; вугри або "чорні вугри" фолікул волосяних сальних 124:65-80ї досягають гарних результатів стосовно залоз. Стан може бути помірним та тимчасовим тих гіперкератозних розладів, які є чутливими до тільки у випадку невеликої кількості чорних верхніх високих пероральних доз вітаміну А. Серед лікоділянок, які можна легко вичавити, він спричиняє ваних вищезазначеними Біром та Стуттгеном були невелику турботу, або може бути суворим, стійким пацієнти з вуграми, однак, ці винахідники не опита дуже спотворювати, а у більш серйозних випадсали ефективних результатів стосовно цього розках викликати кістозні ураження та часто залишати ладу. постійні рубці. Лікування вугрів ізотретиноїном та етретинаВважають, що початок розвитку вугрів полягає том описали [Goldstein J.A. et al., "Comparative спершу у заповненні фолікулу в'язким, кератозним effect of sotretinoin and etretinate on acne and матеріалом. Це ущільнення рогового матеріалу sebaceous gland secretion", (Порівняльна дія ізотбуває чорними вуграми та білими вуграми. Як реретиноїну та етретинату на вугри та секрецію сазультат росту бактерій у цих ущільненнях рогового льних залоз), J. Am. Acad Dermatol, 1982;6:760765. матеріалу, фолікул руйнується, що ініціює запальShapiro S.S. et al., обговорюють лікування вугрів ну фазу захворювань, яка має форму прищів, парізними потенційними терапевтичними засобами у пул, кіст та вузлів. Хоча для лікування цих усклад"Evaluation of Potential Therapeutic Entities for the нень використовують багато різних підходів, Treatment of Acne" (Оцінка потенційних терапевтижодний з них не є універсально ефективним, а чних засобів для лікування вугрів) Pharmacology of більшість мають небажану побічну дію. Retinoids у Skin. Pharmacol. Skin, Reichen та Одним зі звичайно використовуваних способів Shroot, eds, Karger, Basel, 1989;3:104-122]. лікування вугрів є використання "відшаровування," [Lambert R.W. та Smith R.E. обговорюють тобто, застосування стягуючих засобів для помір"[е]дію 13-цис-[етинової кислоти на залозу хом'яка них випадків, які викликають відлущення з залишМейбоміана," J. Invest Derm, 1989;93(2):321-325, ком частини рогових шарів. У більш серйозних причому дію ретиноїдів на псоріаз обговорюють випадках, коли наявні прищі або кістозні ураження, Lowe N.J. та David Μ. у "Systemic Retinoids in їх видаляють надрізом та вичавлюванням вмісту. Psoriasis: Comparative Efficacy and Toxicity," (СисЗастосовувано різні інші терапії, як-то вакцинна темні ретиноїди у групах псоріазу: порівняльна терапія для допомоги при боротьбі з хронічною ефективність та токсичність), Pharmacology of інфекцією та для зростання резистентності пацієнRetinoids у Skin. Pharmacol. Skin, Reichert та Shroot тів до стафілококів; стероїдами типу кортизону; eds, Karger, Basel, 1989;3:104-122]. терапія гормонами, яка є придатною тільки для Патент США №3729568 стосується викорисжінок, яких можна переводити на звичайний конттання кислоти вітаміну А (ретинової кислоти або рацептивний режим з естрогенами; антибактеріатретиноїну) при лікуванні юнацьких вугрів. льна терапія для лікування екстенсивних прищаМіжнародна Патентна заявка PCT/US92/06485 вих або кістозних вугрів, при яких пацієнта можна описує використання похідних кислоти вітаміну А лікувати тетрациклінами, пеніциліном, еритроміпри лікуванні захворювань шкіри, включаючи вугцином, або іншими антибактеріальними засобами, ри. а у деяких випадках можна використовувати загаПатент США №4703110 описує використання льне хірургічне вискоблювання шкіри. Систематипара-заміщених похідних бензойної кислоти при чне застосування гормонів та антибактеріальних лікуванні дерматологічних розладів, включаючи засобів, як показано, має деякі терапевтичні позикістозні вугри. тивні якості, але воно неприйнятне для хронічної Патент США №4927928 описує використання терапії. бензамідо-сполук при лікуванні дерматологічних Застосування великих пероральних дози вітазахворювань, що включають запальний та/або міну А запропоноване як переважне при вуграх імуноалергічний компонент, включаючи юнацькі [Straumford J.V., "Vitamin A: Its Effects on Acne," вугри, вугри осіб похилого віку та медичні або (Вітамін А: його дія на вугри) Northwest Med, серпрофесійні вугри. пень 1943;42:219-225], хоча інші винахідники виПатент США №4716175 від 29 грудня 1987, явили його неефективним [Anderson J.A.D. et al., розкриває інгібітори АСАТ, які включають сполуку "Vitamin A in Acne Vulgaris," (Вітамін А при юнацьпід назвою 2,2-диметил-N-(2,4,6ких вуграх) Brit. Med. J., серпень 1963;2:294-296; триметоксифеніл)-додеканамід. Lynch F.W. et al., "Acne Vulgaris Treated With Сполука має наступну структуру: Vitamin А," (Лікування юнацьких вугрів вітаміном A) Arch Derm., березень 1947;55:355, 357; та Mitchell 5 75345 6 феніловий естер [(2,4,6-триізопропіл-феніл)ацетил]-сульфамової кислоти та її фармацевтично прийнятної солі. Зокрема, згідно з представленим винаходом запропоновано спосіб лікування розладів сальних залоз, за яким вказані розлади вибирають з вугрів, біляротового дерматиту, червоних вугрів та індуЦей патент представлений як довідка. кованих кортикостероїдом вугреподібних уражень. Європейська Патентна заявка №ЕР0699439А2 Зокрема, згідно з винаходом крім того запропонорозкриває інгібітори АСАТ, корисні для лікування вано способи лікування вугрів, як-то, наприклад, розладів сальних залоз, особливо вугрів. Ця заявхлоракне, запалення сальних залоз вій, кістозних ка представлена тут як довідка. Поточна сполука, вугрів, кератозних вугрів, юнацьких вугрів, вугрів 2,6-діізопропіл-феніловий естер [(2,4,6осіб похилого віку та медичних вугрів. триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової кислоти Фіг. є графіком інгібування синтезу естеру хоне розкрито у ЕР0699439А2 або у цитованих там лестерину та естеру воску у мікросомах препуціапосиланнях. льної залози та печінки миші залежно від концентСполуки, що інгібують ацил-кофермент рації інгібітору для 2,6-діізопропіл-фенілового А:холестеринацилтрансферазу, відомі як інгібітори естеру [(2,4,6-триізопропіл-феніл)-ацетил]АСАТ. Інгібітор АСАТ, яким є 2,6-діізопропілсульфамової кислоти та 2,2-диметил-N-(2,4,6феніловий естер [(2,4,6-триізопропіл-феніл)триметоксифеніл)-додеканаміду. ацетил]-сульфамової кислоти та способи його виЗгідно з представленим винаходом запропоготовлення, представлені у Патенті США новано спосіб лікування розладів сальних залоз, №5491172 та похідному від нього 5633287, які що включає застосування до пацієнта, що потрепредставлені тут як довідка. Сполука під назвою бує вказаного лікування, ефективної кількості спо2,6-діізопропіл-феніловий естер [(2,4,6луки під назвою 2,6-діізопропіл-феніловий естер триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової кислоти [(2,4,6-триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової є також відомою під загальною назвою авасиміб. кислоти або її фармацевтично прийнятної солі. Використання сполуки описано для лікування гіпеСполука під назвою 2,6-діізопропіл-феніловий есрхолестеринемії та атеросклерозу. тер [(2,4,6-триізопропіл-феніл)-ацетил]Способи використання 2,6-діізопропілсульфамової кислоти, що є також відомою під зафенілового естеру [(2,4,6-триізопропіл-феніл)гальною назвою авасиміб, була вперше розкрита у ацетил]-сульфамової кислоти для зниження рівнів Патенті США №5491172 та похідному від нього Lр(а) описано у Патенті США №6117909. патенті, Патент США №5633287. Авасиміб або Способи використання 2,6-діізопропілсполука формули І має наступну структуру: фенілового естеру [(2,4,6-триізопропіл-феніл)ацетил]-сульфамової кислоти для попередження руйнування тромбоцитів описано у спів-поданій патентній заявці 60/163814, яку подано 5 листопада 1999. Ми виявили неочікуваний та чудовий результат. Застосування 2,6-діізопропіл-фенілового естеру [(2,4,6-триізопропіл-феніл)-ацетил]сульфамової кислоти інгібує синтез естерів воску. Отже, 2,6-діізопропіл-феніловий естер [2,4,6Згідно з представленим винаходом запропотриізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової кислоти новано спосіб лікування розладів сальних залоз у не було виявлено як такий, що має неочікувані ссавця, особливо людини, що включає вживання переваги, корисні для лікування розладів сальних терапевтично ефективної кількості сполуки форзалоз, особливо вугрів, біляротового дерматиту, мули І під назвою 2,6-діізопропіл-феніловий естер червоних вугрів та індукованих кортикостероїдом [(2,4,6-триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової вугреподібних уражень. Запалення сальних залоз кислоти або її фармацевтично прийнятної солі. вибирають, наприклад, з хлоракне, запалення саДалі, згідно з представленим винаходом зальних залоз вій, кістозних вугрів, кератозних вугпропоновано способи лікування розладів сальних рів, юнацьких вугрів, вугрів осіб похилого віку та залоз, які описано вище, де вказані розлади вибимедичних вугрів. рають з себореї, вугрів, біляротового дерматиту, Згідно з представленим винаходом запропочервоних вугрів, або індукованих кортикостероідом новано спосіб лікування розладів сальних залоз, вугреподібних уражень. що включає застосування до пацієнта, що потреЗгідно з представленим винаходом запропобує вказаного лікування, ефективної кількості споновано способи лікування розладів сальних залоз, луки під назвою 2,6-діізопропіл-феніловий естер які описано вище, де вказані розлади вибирають з [(2,4,6-триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової хлоракне, запалення сальних залоз вій, кістозних кислоти або її фармацевтично прийнятної солі. вугрів, кератозних вугрів, юнацьких вугрів, вугрів Слід також розуміти, що згідно з представленим осіб похилого віку або медичних вугрів. винаходом запропоновано спосіб лікування розлаЗгідно з кращим втіленням представленого дів сальних залоз у ссавця, особливо людини, що винаходу запропоновано способи лікування вугрів, включає застосування терапевтично ефективної які описано вище, де вказані вугри вибирають з кількості сполуки під назвою 2,6-діізопропілхлоракне, запалення сальних залоз вій, кістозних 7 75345 8 вугрів, кератозних вугрів, юнацьких вугрів, вугрів ництва фармацевтичної композиції для лікування осіб похилого віку або медичних вугрів. захворювань, викликаних розладами сальних заЗгідно з представленим винаходом крім того лоз, включаючи вугри, у пацієнта, що потребує запропоновано спосіб інгібування продукування вказаного лікування. шкіряного сала у людини, що потребує вказаного Згідно з представленим винаходом крім того лікування, який включає вживання до вказаної запропоновано використання 2,6-діізопропіллюдини інгібувальної стосовно продукування шкіфенілового естеру [(2,4,6-триізопропіл-феніл)ряного сала кількості 2,6-діізопропіл-фенілового ацетил]-сульфамової кислоти або її фармацевтичестеру [(2,4,6-триізопропіл-феніл)-ацетил]но прийнятної солі у виробництві медикаменту, що сульфамової кислоти або її фармацевтично приможе інгібувати продукування шкіряного сала у йнятної солі. Такий спосіб є корисним для лікуванлюдини. Згідно з кращим втіленням винаходу меня будь-якого з обговорених вище розладів сальдикамент є пристосованим для локального застоних залоз, або для лікування або попередження сування. інших станів, викликаних надпродукуванням шкіДодатково, згідно з представленим винаходом ряного сала, як-то жирна шкіра. Згідно з кращим запропоновано спосіб інгібування AFAT, що вклювтіленням сполуку згідно з винаходом застосовучає застосування до пацієнта, що потребує вказають локально. ного лікування, інгібувальної стосовно AFAT кільЗгідно з винаходом запропоновано також факості сполуки під назвою 2,6-діізопропіл-феніловий рмацевтичну композицію, що містить інгібувальну естер [(2,4,6-триізопропіл-феніл)-ацетил]стосовно секреції сальних залоз кількість сполуки сульфамової кислоти або її фармацевтично припід назвою 2,6-діізопропіл-феніловий естер [(2,4,6йнятної солі. триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової кислоти Згідно з винаходом запропоновано також спота фармацевтично прийнятний носій. сіб інгібування АСАТ та AFAT, що включає застоЗгідно з представленим винаходом крім того сування до пацієнта, що потребує вказаного лікузапропоновано фармацевтичну композицію, що вання, інгібувальної стосовно АСАТ та AFAT містить інгібувальну стосовно вугрів кількість спокількості сполуки під назвою 2,6-діізопропіллуки під назвою 2,6-діізопропіл-феніловий естер феніловий естер [(2,4,6-триізопропіл-феніл)[(2,4,6-триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової ацетил]-сульфамової кислоти. кислоти та фармацевтично прийнятний носій. ДоАвасиміб, як показано, має неочікувану здатдатково, згідно з представленим винаходом заність інгібувати секрецію сальних залоз. Ця активпропоновано фармацевтичну композицію, що місність корисна для лікування розладів сальних затить інгібувальну стосовно вугрів кількість лоз, в яких один компонент вказаних розладів інгібітору АСАТ під назвою 2,6-діізопропілхарактеризується надлишковою секрецією шкіряфеніловий естер [(2,4,6-триізопропіл-феніл)ного сала. Отже, авасиміб є корисним при лікуванацетил]-сульфамової кислоти та фармацевтично ні серед іншого вугрів, біляротового дерматиту, прийнятний носій. червоних вугрів та індукованих кортикостероїдом Згідно з винаходом запропоновано також сповугреподібних уражень у пацієнтів, що потерпають сіб лікування вугрів, що включає застосування до від цього. пацієнта, що потребує вказаного лікування, інгібуАвасиміб є особливо корисним для лікування вальну стосовно вугрів кількість сполуки під навугрів, як включають хлоракне, запалення сальних звою 2,6-діізопропіл-феніловий естер [(2,4,6залоз вій, кістозні вугри, кератозні вугри, юнацькі триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової кислоти вугри, вугри осіб похилого віку та медичні вугри. або її фармацевтично прийнятної солі. Вугри є захворюванням шкіри, від якого страждає Згідно з представленим винаходом запропобагато дорослих та більшість юнаків. Авасиміб новано також спосіб лікування вугрів, що включає тому, як очікують, покращуватиме стан великого застосування до пацієнта, що потребує вказаного числа людей. лікування, фармацевтичної композиції, що містить Як це використано тут, термін "AFAT" означає інгібувальну стосовно вугрів кількість сполуки під ацил-кофермент А:ацилтрансферазу жирного назвою 2,6-діізопропіл-феніловий естер [(2,4,6спирту. триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової кислоти Термін "АСАТ означає ацил-кофермент та фармацевтично прийнятний носій. Крім того, А:ацилтрансферазу холестерину. згідно з представленим винаходом запропоновано Термін "пацієнт" означає ссавця, який включає використання сполуки під назвою 2,6-діізопропіллюдину. феніловий естер [(2,4,6-триізопропіл-феніл)Термін "естер воску" означає естер, утворений ацетил]-сульфамової кислоти для виробництва з жирної кислоти та довголанцюгового спирту, тамедикаменту для лікування вугрів. кож відомого як жирний спирт. Далі, згідно з представленим винаходом заТермін "естер холестерину" означає естер, пропоновано використання сполуки під назвою утворений з жирної кислоти та холестерину. 2,6-діізопропіл-феніловий естер [(2,4,6Термін "шкіряне сало" означає секрет сальної триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової кислоти залози, що містить, серед іншого, тригліцериди, для виробництва медикаменту для лікування завільні жирні кислоти, естери воску, сквален, холесхворювань, викликаних розладами сальних залоз. терин та естери холестерину. Згідно з представленим винаходом запропоновано Сполука винаходу здатна, крім того, утворютакож використання сполуки під назвою 2,6вати фармацевтично прийнятні солі, як-то фармадіізопропіл-феніловий естер [(2,4,6-триізопропілцевтично прийнятні основно-адитивні солі. Фарфеніл)-ацетил]-сульфамової кислоти для виробмацевтично прийнятними основно-адитивними 9 75345 10 солями є солі, утворені з металами або амінами, придатними носіями є карбонат магнію, стеарат як-то лужними та лужноземельними металами або магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, органічними амінами. Прикладами використовувакрохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, них як катіони металів є катіони натрію, калію, манатрійкарбоксилметилцелюлоза, низькоплавкий гнію, кальцію, тощо. Прикладами придатних амінів віск, масло какао та подібне. Термін "виготовленє Ν,Ν'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, ня" включає поєднання активної сполуки з капсудіетаноламін, дициклогексиламін, етилендіамін, Nлювальним матеріалом як носієм з одержанням метилглюкамін та прокаїн [наприклад, дивися капсули, в якій активний компонент з іншими носіBerge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", (Фармаями або без них оточений носієм, який тому є поцевтичні солі), J. Pharm. Sci, 66:1-19 (1977)]. Усі ці єднаним з ним. Подібно, включено облатки та пасформи знаходяться в рамках представленого витилки. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, находу. облатки та пастилки можна використовувати як Основно-адитивні солі вказаної кислотної спотверді дозовані форми, придатні для пероральнолуки виготовляють взаємодією сполуки у формі го вживання. Для виготовлення супозиторіїв низьвільної кислоти з достатньою кількістю потрібної коплавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кисоснови для продукування солі звичайним спосолот або масло какао, спершу плавлять та бом. Сполуку у формі вільної кислоти можна регегомогенно диспергують в цьому при перемішуванні нерувати взаємодією утвореної солі з кислотою та активний компонент. Розтоплену гомогенну суміш виділенням вільної кислоти звичайним способом. виливають у форми зручного розміру, дають охоСполука у формі вільної кислоти дещо відрізнялонути та тим самим затверднути. ється від її відповідної солі деякими фізичними Рідкі форми препаратів включають розчини, властивостями, як-то розчинністю у полярних розсуспензії та емульсії, наприклад, водні або водночинниках, але в іншому солі є еквівалентними свопропіленгліколеві розчини. Для парентеральних їй відповідній вільній кислоті стосовно мети предін'єкцій, рідкі препарати можуть бути сформованиставленого винаходу. ми як розчин у водно-поліетиленгліколевому розСполука представленого винаходу може існучині. вати у несольватованих формах, а також сольваВодні розчини, придатні для перорального витованих формах, включаючи гідратні форми. Взакористання, можна виготовити розчиненням актигалі, сольватовані форми, включаючи гідратні вного компоненту у воді та додаванням за потреформи, є еквівалентними несольватованим форбою придатних барвників, ароматизаторів, мам і знаходяться в рамках представленого винастабілізаторів та згущувальних засобів. ходу. Водні суспензії, придатні для перорального Сполуки представленого винаходу можна вивикористання, можна виробити диспергуванням готовляти та застосовувати у великому числі пемілко подрібненого активного компоненту у воді з роральних та парентеральних дозованих форм. в'язким матеріалом, як-то природними або синтеОтже, сполуки представленого винаходу можна тичними камедями, смолами, метилцелюлозою, уводити ін'єкцією, тобто внутрішньовенно, внутрінатрійкарбоксиметилцелюлозою та іншими добре шньом'язово, внутрішньошкіряно, підшкіряно, інвідомими суспендувальними засобами. традуоденально, або інтраперитонально. На додаТакож включеними є тверді форми препаратів, ток, сполуки представленого винаходу можна які призначені для відтворення безпосередньо уводити інгаляцією, наприклад, інтраназально. перед використанням у рідкі форми препаратів Крім того, сполуки представленого винаходу мождля перорального вживання. на уводити трансдермально. Фахівцям ясно, що Такі рідкі форми включають розчини, суспензії наступні дозовані форми можуть містити як активта емульсії. Ці препарати можуть містити на доданий компонент сполуку формули І або відповідну ток до активного компоненту барвники, ароматифармацевтично прийнятну сіль сполуки формузатори, стабілізатори, буфери, штучні та природні ли І. замінники цукру, диспергувальні засоби, згущуваДля виготовлення фармацевтичних композильні засоби, солюбілізатори, тощо. цій зі сполук представленого винаходу фармацевТакож включеними є препарати для локальнотично прийнятні носії можуть бути твердими або го застосування, як-то гелі, креми, лосьйони, розрідкими. Тверді форми препаратів включають почини, мазі, тощо. Також включеними є препарати рошки, пілюлі, таблетки, капсули, облатки, супозидля локального застосування, як-то желе, пасти, торії та здатні до дисперсії гранули. Твердий носій мазі, бальзами тощо. Препарати для локального може бути одною або більш речовинами, які мозастосування можна виготовити комбінуванням жуть також діяти як розріджувачі, ароматизатори, одного чи більше утворюючих плівки засобів та засоби зв'язування, консерванти таблеток, дезинактивного компоненту у мілко подрібненому стані тегратори або капсулювальний матеріал. або у розчині. Утворюючі плівки засоби включають У порошках носій є мілко подрібненою тверстеариловий спирт, метиловий спирт, пропіленглідою речовиною, яка змішана з мілко подрібненим коль, гліцерин, карбоксиметилцелюлозу, гідроксіеактивним компонентом. тилцелюлозу, тощо, та добре відомі фахівцю. У таблетках активний компонент змішують з Приклади носіїв для застосування активних носієм, що має необхідні зв'язувальні властивості, сполук згідно з винаходом включають водні або у придатній пропорції та пресують до потрібної водно-спиртові розчини, емульсії типу масло-уформи та розміру. воді чи вода-у-маслі, емульговані гелі, або двофаПорошки та таблетки переважно містять від зні системи. Переважно, композиції згідно з вина5% або 10% до приблизно 70% активної сполуки., ходом мають форму лосьйонів, кремів, молочка, 11 75345 12 гелів, масок, мікросфер або наносфер, або везиКомпозиція таблетки: кулярної дисперсії. У випадку везикулярної диспеКількість Інгредієнт рсії ліпіди, з яких зроблено везикули можуть бути (мг) іоногенного або неіоногенного типу, або їх суміш2,6-діізопропіл-феніловий естер шю. [(2,4,6-триізопропілфеніл)-ацетил]На додаток до вищезгаданих утворюючих плісульфамової кислоти 25 вки засобів, можуть бути уведеними у композиції Лактоза 50 цього винаходу різні інші інгредієнти для локальКукурудзяний крохмаль (для суміш) 10 ного застосування для поліпшення їх терапевтичКукурудзяний крохмаль (для пасти) 10 ної ефективності та стабільності, які включають Стеарат магнію (1%) 5 антисептичні засоби, як-то бензиловий спирт, та Усього 100 придатні ад'юванти для посилення проникнення Сульфамову кислоту, лактозу та кукурудзяний крізь шкіру типу діетилсебацинату тощо. Ці інгрекрохмаль(для суміші) змішують до однорідності. дієнти добре відомі фахівцю. Кукурудзяний крохмаль(для пасти) суспендують у Фармацевтичний препарат має переважно 200мл води та нагрівають при перемішуванні для форму дозованих одиниць. У такій формі препарат утворення пасти. Пасту використовують для грарозділений на одиничні дози, що містять прийнятнуляції змішаних порошків. Вологі гранули пропусну кількість активного компоненту. Одинична докають крізь ручне сито №8 та сушать при 80°С. зована форма може бути упакованим препаратом Сухі гранули змащують 1% стеаратом магнію та з упаковкою, що містить дискретну кількість препресують у таблетки. Такі таблетки можна застопарату, як-то упаковані у склянки або ампули табсовувати до пацієнта, як-то людини, від одного до летки, капсули та порошки. Також, одинична дозочотирьох разів на добу для лікування розладів вана форма сама може бути капсулою, таблеткою, сальних залоз. облаткою, або пастилкою, або вона може бути Виготовлення перорального розчину, що має прийнятним числом будь-чого з цих упакованих наступний склад: форм. Пероральний розчин: Кількість активного компоненту у одиничній Масова дозі препарату можна варіювати або підганяти від Інгредієнт частка в 1мг до 1000мг, переважно від 10мг до 100мг, згідпроцентах но з певним застосуванням та потужністю активно2,6-діізопропіл-феніловий естер го компоненту. Композиція може, якщо потрібно, [(2,4,6-триізопропіл-феніл)також містити інші сумісні терапевтичні засоби. ацетил]-сульфамової кислоти 2,0 При терапевтичному використанні в якості заЕтиловий спирт 10,0 собів для лікування розладів сальних залоз, споБензиловий спирт 1,0 луки, використовувані у фармацевтичному способі М'ятний ароматизатор 0,2 цього винаходу, можна застосовувати при початВанілін 0,2 ковій дозі приблизно 1мг-100мг на кілограм на доПолісорбат 0,1 бу. Як така, ефективна кількість, інгібувальна стоСахароза 50,0 совно вугрів кількість, інгібувальна стосовно Очищена вода Баланс секреції сальних залоз кількість, інгібувальна стоІнгредієнти поєднують та змішують для утвосовно AFAT кількість та інгібувальна стосовно рення однорідного розчину. Виготовлення гелю, AFAT та АСАТ кількість звичайно варіюватиме що має наступний склад: приблизно від 1мг до 100мг на кілограм маси тіла Гель для локального застосування: на добу. Добова доза, що складає приблизно 25Масова 75мг на кілограм, є кращою. Інгредієнт частка в При визначенні ефективної кількості, інгібувапроцентах льної стосовно вугрів кількості, інгібувальної сто2,6-діізопропіл-феніловий естер совно секреції сальних залоз кількості, інгібуваль[(2,4,6-триізопропіл-феніл)ної стосовно продукування шкіряного сала ацетил]-сульфамової кислоти 0,5 кількості, інгібувальної стосовно AFAT кількості та Пропіленгліколь 20,0 інгібувальної стосовно AFAT та АСАТ кількості Етанол 20,0 лікарю слід зважати на ряд факторів. Як такі, дози Карбоксивініловий полімер [Карможна змінювати залежно від потреб пацієнта, бомер 940 (товарний знак)] 1,0 суворості лікуємого стану та композиції застосовуГідроксіетилцелюлоза 0,40 ваної сполуки. Визначення належної для певної Бензиловий спирт 1,0 ситуації дози знаходиться в компетенції фахівців. Гідроксид натрію до рН 6 Звичайно, лікування починають з меншої дози, що Дистильована вода Баланс є меншою за оптимальну дозу сполуки. Після цьоКомпоненти крім гідроксиду натрію поєднують го дозу збільшують невеликими кроками до досягдля утворення гомогенної дисперсії. Додавання нення оптимальної дії в наявних обставинах. Для гідроксиду натрію викликає перехід суміші у гель з зручності загальну добову дозу можна поділяти та утворенням готової для використання напівтвердої застосовувати порціями протягом доби, якщо потречовини. рібно. Виготовлення крему, що має наступний склад: Далі наведено приклад пероральної композиКрем для локального застосування: ції. 13 75345 14 локального застосування. Масова Матеріали та способи представленого винаІнгредієнт частка в ходу є такими: процентах 1. Виготовлення мікросом 2,6-діізопропіл-феніловий естер Розчини: [(2,4,6-триізопропіл-феніл)A. Промивочний буфер (300мМ сахароза, 5мм ацетил]-сульфамової кислоти 0,5 DTT) 102,7г сахарози + 0,77г дитіотреїтолу (DTT) + Стеаринова кислота 20,0 вода до 1л. Стеариловий спирт 20,0 B. Гомогенізаційний буфер (Промивочний буЦетиловий спирт 1,0 фер з лейпептином та етиленгліколь-біс( Гліцерин 0,40 аміноетиловий етер)тетраоцтовою кислотою Лаурилсульфат натрію 1,0 [EGTA]). Виготовляють промивочний буфер як Пропілпарабен 0,05 вищезазначено, включаючи 25мг лейпептину та Метилпарабен 0,25 380мг EGTA. Динатрій-едетат 0,05 С. Фосфатний буфер (0,2М, рН 7,4) Поєднують Дистильована вода Баланс 100мл 1Μ КН2РО4 з 100мл 3Μ К2НРО4 та доводять Перші чотири інгредієнти нагрівають приблиздо 1000мл водою. Перевіряють рН та доводять но до 70°С для продукування однорідного розплайого до рН 7,4 0,1Η Н3РО4 або 0,1Н КОН. ву. Залишкові інгредієнти поєднують, нагрівають Виділення мікросом: до приблизно 75°С та додають, з перемішуванням Препуціальну залозу (PG) видаляли з щурів до описаного виготовленого раніше розплаву. або мишей Емульсію, так утворену, далі гомогенізують та a) Щурів або мишей анестезують ефіром та охолоджують для утворення м'якого білого крему. PG видаляють і поміщають у мензурку, що містить Виготовлення лосьйону, що має наступний промивочний буфер (охолоджений льодом). склад: b) Швидко як можливо PG гомогенізують у гоЛосьйон для локального застосування: могенізаторі Potter-Elvehjem з 15мл гомогенізаційМасова ного буферу. Гомогенізатор тримають на невелиІнгредієнт частка в кій льодяній бані. Обробку плунжером процентах продовжують, доки він не досягне дна туби 10 ра2,6-діізопропіл-феніловий естер зів. [(2,4,6-триізопропіл-феніл)c) Розбавляють гомогенізаційним буфером до ацетил]-сульфамової кислоти 0,50 об'єму 200мл. Гліцерил-моностеарат 1,00 d) Виливають гомогенат у туби для центрифуІзопропілпальмітат 4,00 ги розміром 15 100мм на льодяній бані. Кожну Поліетиленгліколь 400-дистеарат 2,00 тубу заповнюють 13,5мл до мітки. Гліцерин 10,00 е) Обертають у центрифузі Sorvall при 5°С, Метилпарабен 0,1 10000об/хвил (12000 х g) протягом 15 хвилин. Цетилсульфат натрію 5,00 f) Видаляють плаваючий зверху жир плоскою Дистильована вода Баланс поверхнею шпателя та декантують надосадкову Перші чотири інгредієнти поєднують та нагрірідину у нові туби. вають до приблизно 70°С, далі додають з переміf) Повторюють етапи е та f. шуванням до суміші залишкових інгредієнтів, таh) Обережно переносять стільки надосадкової кож приблизно при 70°С. Емульсію прийнятно рідини, наскільки можливо без порушення обривків гомогенізують та охолоджують для утворення м'яна дні туби, до туб ультрацентрифуги для ротору кого, білого, виливного лосьйону. ультрацентрифуги 50 Ті або 60 Ті Beckman. Туби Виготовлення розчину для локального застотримають на льодяній бані. сування, що має наступний склад: і) Центрифугують у ультрацентрифузі Розчин для локального застосування: Beckman при 105000 х g протягом 1 години при Масова 14°С. Інгредієнт частка в j) Відкидають надосадкову рідину. процентах k) Додають 1мл буферу 0,2Μ КΡΟ4 з рН 7,4 до 2,6-діізопропіл-феніловий естер половини туб на льодяній бані. Вишкрябають су[(2,4,6-триізопропіл-феніл)цільну пелету тефлоновою паличкою та переноацетил]-сульфамової кислоти 0,50 сять у гомогенізатор об'ємом 15мл. Промивають Пропіленгліколь 20,0 тубу 1мл буферу та переносять до одної з туб, що Етанол 50,0 має пелету, але без буферу. Гомогенізують обеБензиловий спирт 1,0 режно вручну. Динатрій-едетат 0,01 І) Розподіляють аліквоти у кріосклянки Пропілгалат 0,10 (Nalgene ) та зберігають у рідкому азоті. МікросоЛимонна кислота 0,20 ми залишаються активними протягом щонайменГідроксид натрію до рН 6 ше 2 років. Дистильована вода Баланс m) Визначають концентрацію білку у гомогенаКомпоненти крім гідроксиду натрію поєднують ті способом Лаурі. Розбавляють 20мкл 180мкл при перемішуванні та рН утвореного розчину дофізіологічного розчину та досліджують 2 10мкл та водять 1Η гідроксидом натрію до 6 для отримання 2 20мкл. Зауваження: КРО4 викликатиме осавільно текучого, швидко висихаючого розчину для дження протягом проведення способу Лаурі [Lowry 15 75345 16 O.H., Rosebrough NT., Fair A.I. та Randal R.J., J. водяній бані при 37°С протягом 30 хвилин. Biol Chem., 1951; 193:265-275]. Потрібною конценe) Починають реакцію додаванням 10мкл трацією білку є 20мг/мл мікросом PG щурів або 299нМ олеоїл-коферменту А до усіх туб окрім помишей. рожніх. II. Дослідження АСАТ Розчини: f) 10мкл сахарозного буферу додають до "поA. Сахарозний буфер (300мМ сахароза, 40мМ рожніх" туб. КН2РО4, 50мМ КСІ, 30мМ EDTA, рН 7,4). Виготовg) Через три хвилин після додавання олеоїллення 1Μ фосфатного буферу. Розчиняють 70,89г коферменту А, зупиняють реакцію додаванням КН2РО4 та 12,65г К2НРО4 у 480мл вод. Доводять 10мкл гасильного розчину H2SO4. рН до 7,4 за допомогою КОН або Н3РО4, за потреh) Переносять 40мкл підкисленого розчину до бою. Доводять об'єм до 500мл водою. Поєднують ділянки попередньої абсорбції силікагелевих ТШХ20мл 1Μ фосфатного буферу з 1,865г КСІ, 51,35г пластин Whatman LK6D, які далі сушать на гарячій сахарози та 5мг EDTA. Доводять об'єм до 480мл пластині протягом 5 хвилин та проявляють у суміводою, доводять рН до 7,4 як вищезазначено та ші триметилпентан/діетиловий етер/оцтова кислодоводять до 500мл водою. Пропускають кінцевий та (75:25:2). Смуги, що містять радіомітку, визнарозчин крізь стерилізаційний фільтр-елемент чають та вимірюють фосфоровізуалізацією за 0,45мкм (наприклад, Nalgene 450-0045). допомогою фосфорвізуалізатора Molecular Dynamics. B. 1% метил- -циклодекстрин: 10мл сахарозIII. Результати аналізу та статистична оцінка ного буферу плюс 100мг метил- -циклодекстрину. ТШХ відділятиме вільний спирт від його естеC. [4-14С]Холестерин або [І-14С]гексадеканол. ру. Відносну кількість радіоактивності у кожні зі Випарюють толуол зі склянки. Ресус-пендують смуг визначають фосфоровізуалізацією. Ці дані радіомітку у 0,1мл 2-пропанолу. використовують для розрахунку фракції естеру, D: Олеоіл-кофермент А (1мМ у сахарозному утвореної як Е/Е + А, де буфері). Розчиняють 10,3мг олеоїл-коферменту A (% інгібування=[(Ес/Ес+Ac)(Sigma 0-1002) у 10мл сахарозного буферу. За(Et/Et+At)] (Ее+Ac/Ее) 100), де, Е=інтенсивність уваження: Зберігають при -10°С. Розбавляють у 5смуги естеру, а А=інтенсивність смуги спирту. разів до 200мкМ сахарозним буфером безпосереКонцентрацію інгібітору, що дає 50% інгібування дньо перед дослідженням. (ІК50), розраховано за нелінійним способом найE. Мічені [14С]Холестерином мікросоми або міменших квадратів за даними логарифмічної функчені [14С]гексадеканолом мікросоми. Розбавляють ції: склянку з вихідними мікросомами до 4мг білку на Υ=100/1+(X/C)b мілілітр сахарозним буфером. Для кожного 1мл де Υ - процент інгібування, X - концентрація інрозбавленого розчину мікросом використовують гібітору, С - ІК50, а b - незалежний параметр підгоскляний шприц (Hamilton, GAST1GHT, 1102) та нки. Для цього дослідження ми допускаємо: що переносять 2,5мкл радіомітки до розбавлених мікрозподіл популяції є щонайменше приблизно норросом зануреною голкою шприца у розчин мікромальним. сом та перемішують протягом вичавлювання Якщо Х1, X2,....Xn є випадковою вибіркою з ношприца вміст. Промивають шприц один раз розчирмального розподілу, стандартизована перемінна, ном мікросом. Визначають dpm у невеликій аліквоті розчину рідинною сцинтиляцією (LSC). НеобхідT x u но приблизно 4 106dpm/мл у розчині мікросом. S/ V _n F. Кислотний розчин для гасіння (0,5% H2SO4). має t-розподіл з n-1 ступенями свободи. Додають 0,5мл 36Η H2SO4 (концентрованої) до Η0: = o 100мл води. На: < o проти тест-статистичного Т. G. Розчини тест-сполук. Тест-сполуки зважуКоли Но є дійсним, тест-статистика має tвали для отримання 1мМ або 4мМ вихідного розрозподіл з n-1 ступенями свободи. Знання тестчину у диметилсульфоксиді (ДМСО). Ці розчини статистичного розподілу, коли Но є дійсним ("нувикористовують для виготовлення розчинів ДМСО, льовий розподіл") дозволяє скорочення регіону що містять 40 разів концентрації сполуки, що тревідкидання для якого ймовірність похибки типу І є ба досліджувати. Ці розчини можна виготовити за контрольованою на потрібному рівні. 24 години до дослідження та зберігати при кімнатΡ (похибка типу І) = Ρ (Но відкидають, коли він ній температурі. є дійсним) = . АСАТ Експериментальні результати для інгібування Спосіб дослідження: синтезу естеру холестерину (СЕ) та естеру воску а) Дубльовані зразки виготовляють додаван(WE) 2,6-діізопропіл-феніловим естером [(2,4,6ням 5мкл розчину тест-сполуки до кожної з двох триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової кислоти туб для дослідження. Контрольні та порожні отри(сполука 1) та 2,2-диметил-N-(2,4,6мують 5мкл ДМСО. Контрольні та порожні зразки триметоксифеніл)-додеканамідом (сполука 2) поне містять інгібітору. Зауваження: інкубацію проказані у таблиці 1 та на Фіг. Дані для інгібування водять у поліпропіленових тубах 110 17мм, з конісинтезу СЕ отримані, використовуючи препарат чним дном (Termowells). мікросом печінки миші. Дані для інгібування синтеb) Додають 100мкл 1 % розчину mpCD до кожзу WE отримані, використовуючи препарат препуної туби. ціальних мікросом миші. Дані у таблиці представc) Додають 20мкл радіомічених мікросом потлення як ІК50, що є концентрацією інгібітору у рібної концентрації (мг/мл) до кожної туби. мікромолях, потрібну для 50% інгібування синтезу. d) Інкубують туби для дослідження у трясучій 17 75345 Таблиця 1 Інгібування синтезу естеру холестерину (СЕ) та естеру воску (WE) Сполука № 1 2 ІК50 (мкМ) СЕ 0,09 0,27 WE 13,9 більше 100 Для кожної сполуки різниця між інгібуванням синтезу естеру воску та інгібуванням синтезу естеру холестерину свідчить, що за синтез естеру воску та синтез естеру холестерину відповідають окремі ферменти. Дані крім того демонструють, що сполуки, створені як інгібітори АСАТ, не обов'язково є інгібіторами AFAT, як показано результатами для сполуки 2. Дані для авасимібу (сполука 1) дають перший опис встановленого інгібітору АСАТ, що також здатний інгібувати AFAT. Така неочікувана подвійна інгібувальна активність є корисною при лікуванні розладів сальних залоз, оскільки продукти AFAT та АСАТ, естер воску та естер холестерину, відповідно, утворюють головну частину шкіряного сала, яке секретується у надлишку сальними залозами при себореї та вуграх. У підсумку, представлені у таблиці та на Фіг. дані демонструють, що авасиміб є першою і єдиною сполукою, показаною як інгібітор АСАТ та AFAT разом. Неочікуване подвійне інгібування AFAT та АСАТ авасимібом згідно з винаходом крім того забезпечує корисність для пацієнтів, що потерпають від розладів, які характеризуються надлишковою секрецією шкіряного сала, що не забезпечують сполуки, що інгібують тільки АСАТ. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 18 Фіг. є графіком залежності проценту інгібування синтезу естеру холестерину (СЕ) у мікросомах печінки миші 2,2-диметил-N-(2,4,6триметоксифеніл)-додеканамідом (сполука №2) та проценту інгібування синтезу естеру воску у мікросомах препуціальної залози миші та синтезу естеру холестерину (СЕ) у мікросомах печінки миші 2,6-діізопропіл-феніловим естером [(2,4,6триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової кислоти (сполука №1) від концентрації інгібітору в межах 0,01-100мкМ. Внаслідок того, що величина ІК50 стосовно інгібування сполукою 2 синтезу естеру воску у мікросомах препуціальної залози миші більше 100, вона не відображена на Фіг. На Фіг. ▲ представляє точки даних інгібування синтезу естеру воску у мікросомах препуціальної залози миші для 2,6-діізопропіл-фенілового естеру [(2,4,6триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової кислоти (сполука №1), представляє точки даних інгібування синтезу естеру холестерину у мікросомах печінки миші для 2,6-діізопропіл-фенілового естеру [(2,4,6триізопропіл-феніл)-ацетил]-сульфамової кислоти (сполука №1), ● представляє точки даних інгібування синтезу естеру холестерину у мікросомах печінки миші для 2,2-диметил-N-(2,4,6-триметоксифеніл)додеканаміду (сполука №2). Криві інгібування на Фіг. показують, що обидві сполуки 1 та 2 є потужними інгібіторами АСАТ печінки щурів. Однак, при тому, що сполука 2 не показує інгібування синтезу WE у мікросомах препуціальної залози миші, сполука 1 неочікувано інгібує синтез WE, маючи величину ІК50=13,9мкМ. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601