Композиція, яка містить лактат та калій, та її застосування

1. Застосування композиції, яка містить від 250 до 2400 мілімоль на літр L-молочної кислоти або L-лактату і від 2 до 10 мілімоль на літр калію, для одержання фармацевтичної композиції для лікування набряку мозку, в якому набряк мозку викликаний травматичним або нетравматичним ураженням мозку, або для лікування травматичного ураження мозку, в якому таким травматичним ураженням мозку є закрита або відкрита черепномозкова травма, або для лікування нетравматичного ураження мозку, в якому таким нетравматичним ураженням мозку є інсульт або ураження від переохолодження, або для постопераційного лікування пацієнта після операції на серці. 2. Застосування за п. 1, в якому постопераційне лікування є лікуванням пацієнта, який зазнав шунтування коронарної артерії (GABG). 3. Застосування за п. 1 для лікування набряку мозку, в якому набряк мозку викликаний травматичним ураженням мозку, де таким травматичним ураженням мозку є закрита або відкрита черепномозкова травма. 2 (19) 1 3 86937 4 1000 мілімоль на літр лактату, 500 мілімоль на літр лактату, 8,9 мілімоль на літр хлориду (Сl), 8,9 мілімоль на літр хлориду (Сl), 3,5 мілімоль на літр калію (К), 3,5 мілімоль на літр калію (К), 2,7 мілімоль на літр кальцію (Са), і 2,7 мілімоль на літр кальцію (Са), і 1000 мілімоль на літр натрію (Na). 500 мілімоль на літр натрію (Na). 17. Застосування за будь-яким з пп. 1-16, в якому 19. Застосування за будь-яким з пп. 1-18, в якому композиція має наступні концентрації інгредієнтів: композиція додатково містить осмоліт, вибраний з 500 мілімоль на літр лактату, групи, яка включає вуглеводну сполуку, желатин, 9,4 мілімоль на літр хлориду (Сl), сироватковий протеїн та їх суміші. 4 мілімоль на літр калію (К), 20 Застосування за п. 19, в якому такою вуглевод2,7 мілімоль на літр кальцію (Са), і ною сполукою є декстроза, полідекстроза, гідро500 мілімоль на літр натрію (Na). ксіетиловий крохмаль, сорбіт, ксиліт або їх суміші. 18. Застосування за будь-яким з пп. 1-17, в якому композиція має наступні концентрації інгредієнтів: Цей винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить лактат, способу одержання такої фармацевтичної композиції, а також різних застосувань такої композиції у медицині та терапії. Зокрема, винахід стосується фармацевтичної композиції та її застосування для лікування захворювань і розладів, таких як серцево-судинні захворювання, захворювання мозку, недостатність діяльності органів, ожиріння, гострий гемодинамічний розлад внаслідок медикаментозного лікування і хірургічного втручання, септичний шок або ожиріння. Відповідно до одного аспекту винахід також стосується застосування гіпертонічного розчину лактату для лікування захворювань мозку. Молочна кислота як така або у формі її аніонів, аніонів лактату або його солі має широке застосування у фармацевтичній галузі. Традиційно лактатний аніон застосовують як буферний агент у композиціях для діалізу, див., наприклад, Chung та ін. Perit. Dial. Int. 2000, 20 Suppl. 5: S57-67, або патент США 6,610,206. Лактат також входить до складу лактату Рінгера, водного розчину, який є ізотонічним з людською кров'ю (містить 130 ммоль/л Na+, 5.4 ммоль/л K+, 1.85 ммоль/л Ca2+, 27 ммоль/л лактату і 112 ммоль/л Сl-), і використовується як фізіологічний сольовий розчин для внутрішньовенних ін фузій у випадку олігемії. Крім того, лактат описаний в патенті США 5,100,677 як один постійний моно аніонний метаболіт, вибраний з групи, яка включає піруват, лактат, dбетагідроксибуитрат, ацетоацетат, який може використовуватись для ін фузійної терапії. Відповідно до цього патенту розчин, що містить від 0.01 до 2400 ммоль/л L-лактату, придатний для парентерального, перорального призначення, діалізу та промивання. Окремі приклади станів, які можуть лікуватися відповідно до цього патенту США, включають ацидоз, зневоднення, зменшення рівня електролітів у крові, шок, недостатність харчування та уремія. Більш недавно також об'єктом досліджень був лактатний аніон у пацієнтів, які перенесли операції на серці. У цьому дослідженні у постопераційних пацієнтів, які перенесли шунтування коронарної артерії, вивчали метаболічний і гемодинамічний ефекти 1 M гіпертонічного лактатного розчину (який складається з 90 г лактату і 23 г натрію на літр) (Mustafa, І. та Leverve, Х.М. Shock, 18, 306310, 2002). На основі цього аналізу автори дійшли висновку, що гіпертонічний лактатний розчин є безпечним і добре переноситься пацієнтами, які проходять через таку операцію. Однак, незважаючи на такі позитивні результати, все ще було б бажано отримати лактатвмісну композицію, яка була б простою у виробництві, проста у використанні і придатна для ряду терапевтичних застосувань. Відповідно, в основу цього винаходу поставлене отримання такої композиції. Ця задача, зокрема, вирішується з допомогою фармацевтичної композиції, ознаки якої наведені у відповідному незалежному пункті формули винаходу. Така композиція представляє собою фармацевтичну композицію, яка містить від 250 до 2400 мілімоль на літр молочної кислоти або лактату, а також від 2 до 10 мілімоль на літр калію. Крім того, винахід також стосується застосування гіпертонічної лактат-вмісної композиції, а саме композиції, яка має концентрацію молочної кислоти або лактату від 250 до 2400 мілімоль на літр, для лікування захворювань головного мозку, таких як травми мозку, ішемія головного мозку або ураження мозку нетравматичного походження. Відповідно, придатна фармацевтична композиція, яка застосовується для лікування таких захворювань головного мозку, може лише містити лактат або молочну кислоту у зазначеному інтервалі доз як єдиний (фармацевтично активний) компонент, а саме вона не може містити калій. Винахід ґрунтується на несподіваному відкритті того, що гіпертонічні лактат-вмісні композиції (композиції, які містять лактат в якості активного інгредієнта у зазначених концентраціях) мають надзвичайно широкий спектр терапевтичних призначень, таких як лікування підвищеного внутрішньочерепного тиску (ІСР) або набряк мозку, який може спричинятися травматичним ураженням мозку, або лікування гострого гемодинамічного розладу, який спричиняється повторними травмами, шоком або, наприклад, післяопераційним станом. Відповідно до переважних варіантів винаходу концентрація молочної кислоти або лактатного аніону становить приблизно від 350 до приблизно 2000 ммоль, або приблизно від 400 до приблизно 5 86937 6 1500 ммоль або від 500 до приблизно 1500 міним розчином лактату натрію. У деяких варіантах лімоль на літр. Відповідно до інших переважних композиції згідно з винаходом концентрація калію варіантів концентрація молочної кислоти або лакстановить від 2.5 до 6 ммоль на літр, тоді як контатного аніону становить приблизно від 800 до центрація калію приблизно 3.5 ммоль або приблиприблизно 1200 мілімоль на літр. У деяких варіанзно 4 ммоль/л є особливо переважними. тах було виявлено, що концентрація молочної киКомпозиція згідно з винаходом також може міслоти або лактату приблизно 500 або приблизно стити кальцій у концентрації від приблизно 2 до 1000 мілімоль на літр є особливо придатною. Одприблизно 5 мілімоль на літр. У деяких варіантах нак, залежно від конкретного призначення, а також композиції згідно з винаходом, в яких використовувід тяжкості стану та пацієнта, якому призначають ється кальцій, перевага надається концентрації лікування, може призначатися будь-яка придатна кальцію від 2.5 до 4 мілімоль на літр. Для деяких доза лактату в інтервалі від 250 до 2400 ммоль/л. призначень особливо переважною є концентрація Відповідно, будь-яка концентрація лактату в цьому 2.7 ммоль/літр. Було виявлено, що комбінація меінтервалі, наприклад, 350, 500, 800 або 2200 таболізованого аніону лактату та кальцієвого іона ммоль, можу застосовуватись у поєднанні з будьу зазначеній концентрації значно підвищують геякою кількістю інших інгредієнтів, які можуть бути модинамічну функцію у пацієнта. Наприклад, одприсутні у композиції згідно з винаходом, наприночасна присутність лактату і кальцію значно підклад, з будь-якою кількістю калію в інтервалі від 2 вищує серцеве скорочення (завдяки інотропному до 10 ммоль або кальцію в інтервалі від приблизно ефекту). Крім того, ця комбінація дозволяє посла2 до приблизно 5 мілімоль на літр (див. далі). бити тонус як в загальному кровообігу, так і в леУ зв'язку з цим слід також зауважити, що тергеневій васкуляризації (зниження опору судин), що мін "лактат" включає як енантіомерні форми, а значною мірою покращує роботу серця, навіть у саме D-лактат, а також L-лактат, тоді як перевага пацієнтів з серцевою недостатністю (див. Приклад надається L-Лактату. Однак, якщо D-лактат прису3). У зв'язку з цим слід зауважити, що описана тній у кількості, яка не має негативного або токсикомпозиція має сильно виражений антиішеміччного ефекту на пацієнта, у цьому винаході також ний/антиоксидантний ефект, а отже може застосоможе застосовуватись суміш L- і D-лактату. Відповуватись для пришвидшення одужання уражених відно, термін "молочна кислота" також включає Dпацієнтів після ішемічної реперфузійної травми молочну і L-молочну кислоту, а також додатково (див. Приклад 4). У зв'язку з цим слід додатково включає полімерні або олігомерні форми молочної зауважити, що композиція згідно з винаходом такислоти, такі як полімолочна кислота (полілактат). кож має виражений кількісний ефект (відновлення Крім того, термін «молочна кислота» також охопвмісту рідини), що робить її привабливим агентом лює похідні молочної кислоти, такі як естери молодля пацієнтів, які потребують інфузію рідини для чної кислоти. Приклади таких естерів включають подолання, наприклад, зневоднення. Як не дивно, метиллактат, етиллактат або естери молочної китакий кількісний ефект сильніший, ніж гемодинаміслоти з поліолами, такими як гліцерин серед ряду чний ефект відомих кристалоїдних розчинів, таких інших. Крім того, винахід стосується застосування як розчин маніту. Було продемонстровано, що лимолочної кислоти, похідних молочної кислоти, таше від 50 до 70% об'єму такого відомого розчину ких як її ефіри, і лактату, а саме фармацевтична потрібні для досягнення такого самого гемодинакомпозиція може містити молочну кислоту, полімічного ефекту (див. Приклад 2) Таке зниження молочну кислоту і сіль лактату. призводить до значного послаблення стресу від Для досягнення електронейтральності комполікування для пацієнта, наприклад, завдяки тому, зиції згідно з винаходом (зокрема, у випадку, коли що ниркам потрібно очищувати меншу кількість композиція має рідку форму), якщо використовурідини, або завдяки тому, що знижується ймовірється лактат, у композицію також включають катіність розвитку пухлин чи набряків. Відповідно, он, такий як амоній, диметиламоній, діетиламоній, композиція згідно з винаходом здатна значною натрій або суміш таких катіонів. Переважно натрій мірою знижувати можливі побічні ефекти лікуванзастосовують у деяких варіантах як протиіон відня. Зрештою, композиція згідно з винаходом, як носно аніону лактату, а саме у таких випадках виявилось, здатна суттєво знижувати внутрішньоконцентрація натрію ідентична концентрації лактачерепний тиск під час різкого його підвищення ту. З цієї причини лактат натрію є переважною (внаслідок травми мозку). Було виявлено, що цей сполукою, яка застосовується для одержання комефект є більш очевидним і більш тривалим, ніж позиції згідно з винаходом. Якщо застосовується ефект, який забезпечується манітом, який до цього молочна кислота, то потреби у присутності будьчасу був стандартним засобом для лікування такоякого іншого катіона (за винятком протонів або го розладу (див. Приклад 2). H3O+, які виникають внаслідок дисоціації молочної Окрім вищеописаних компонентів, композиція кислоти) для досягнення електронейтральності згідно з винаходом, як правило, містить хлор (Cl) у немає. Однак, при бажанні, окрім молочної кисловигляді негативно зарядженого протиіону щодо ти, можуть включатися описані нижче фізіологічно калію і катіони кальцію. корисні катіони у випадку, якщо молочна кислота Відповідно до наведеного опису композиція використовується як активний інгредієнт згідно з згідно з винаходом переважно використовується у винаходом. вигляді водного розчину. Крім того, така композиція також містить калій. В одному з особливо переважних варіантів Було виявлено, що присутність калію є особливо винаходу композиція згідно з винаходом містить корисною для запобігання гіпокаліємії, яка можу вищевказані інгредієнти у наступних концентрацібути спричинена окремим лікуванням гіпертонічях: 7 86937 8 1000 мілімоль на літр лактату, ходом може мати ряд застосувань у терапії. На9.4 мілімоль на літр хлориду (Cl), приклад, вона може використовуватись у лікуванні 4 мілімоль на літр калію (K), захворювань або станів, які включають коронарні 2.7 мілімоль на літр кальцію (Ca), і захворювання, захворювання мозку, недостатність 1000 мілімоль на літр натрію (Na). діяльності органів, ожиріння і гостре гемодинамічВідповідно до ще одного переважного варіанту не порушення внаслідок медикаментозного лікукомпозиція містить ці інгредієнти у наступних конвання або хірургічного втручання. Композиція тацентраціях: кож може застосовуватись для реанімації, а також 1000 мілімоль на літр лактату, хірургічного/постоперативного лікування пацієнтів. 8.9 мілімоль на літр хлориду (Cl), Така композиція згідно з винаходом, таким чином, 3.5 мілімоль на літр калію (K), може застосовуватись в екстремальних випадках 2.7 мілімоль на літр кальцію (Ca), і (наприклад, для лікування підвищеного внутріш1000 мілімоль на літр натрію (Na). ньочерепного тиску, як буде детально описано Відповідно до інших особливо переважних вадалі), як лікарський засіб для реанімаційного лікуріантів винаходу у композиції використовуються вання, а також як парентеральна харчова добавка наступні концентрації: для пацієнтів, які страждають ожирінням або гіпер500 мілімоль на літр лактату, катаболізмом. від 8.9 до 9.4 мілімоль на літр хлориду (Cl), Особливий інтерес становить одне терапевтивід 3.5 до 4 мілімоль на літр калію (K), чне застосування такої фармацевтичної композиції 2.7 мілімоль на літр кальцію (Ca), і для лікування захворювань головного мозку. У 500 мілімоль на літр натрію (Na). цьому випадку є необхідність у присутності у комЩе одним прикладом особливо переважного позиції згідно з винаходом тільки лактату і/або моваріанту є композиція з наступними концентраціялочної кислоти. Приклади таких захворювань гоми інгредієнтів: ловного мозку включають травми головного мозку, 750 мілімоль на літр лактату, ішемію мозку або нетравматичні ураження мозку, від 8.9 до 9.4 мілімоль на літр хлориду (Cl), метаболічні розлади, пов'язані з дисфункцією мозвід 3.5 до 4 мілімоль на літр калію (K), ку, і ускладнення, пов'язані з операціями. 2.7 мілімоль на літр кальцію (Ca), і Відповідно до одного варіанту травмою голо750 мілімоль на літр натрію (Na). вного мозку є відкрита або закрита черепноТака композиція може додатково містити інші мозкова травма (ССТ). На подив винахідників було інгредієнти, наприклад, додаткові фізіологічно виявлено, що фармацевтична композиція згідно з прийнятні катіони, такі як магній або цинк. Магній винаходом не лише здатна суттєво знижувати підможе бути присутній у концентрації до приблизно вищений внутрішньочерепний тиск (ІСР), який зу3 або 4 ммоль/літр. Композиція також може містимовлюється травмою мозку, але й те, що ефект ти фосфат, окрім таких фізіологічно прийнятних більш сильно виражений, ніж у маніту, який традикатіонів, або незалежно від їх присутності. Фосфат ційно використовується в осмотерапії для зниженможе додаватися у будь-якій придатній формі, ня підвищеного внутрішньочерепного тиску. наприклад, у вигляді моноводень- або диводеньКрім того, така композиція згідно з винаходом фосфату. Приклади придатних фосфатних солей також може призначатися пацієнту, який страждає включають NaH2PO4 i Na2HPO4. У випадку його від нетравматичного ураження головного мозку, присутності фосфат присутній у концентрації до 5 такого як інсульт або переохолодження, або пацієммоль/літр. Ще однією сполукою, яка може бути нту, який страждає від метаболічного розладу, додана до композиції у концентрації до приблизно пов'язаного з дисфункцією головного мозку, такого 5 ммоль/літр, є ATP. ATP може використовуватись як гепатична або гіпоглікемічна кома. Завдяки у формі її магнієвої солі. своєму сильно вираженому осмотичному ефекту Iнші придатні добавки, які можуть входити до композиція згідно з винаходом також придатна для складу композиції, включають агенти, які створюлікування будь-яких (внутрішньоклітинних) набряють осмотичний ефект (осмоліти і онкотичні агенків мозку, зумовлених травматичним або нетравти), і таким чином можуть додатково посилювати матичним ураженням мозку (розладом), завдяки осмотичний ефект композиції згідно з винаходом. чому набряк або зменшується або запобігається. Приклади таких осмолітів і онкотичних агентів Приклади серцево-судинних захворювань або включають вуглеводні сполуки, желатин, сироваткоронарних захворювань, які можуть лікуватися з кові протеїни, такі як альбумін або їх суміші. Придопомогою композиції згідно з винаходом, вклюклади придатних вуглеводних сполук включають чають ішемію міокарду, серцева дисфункція, серсорбіт, ксиліт, декстрозу, полідекстрозу, модифікоцеві і судинні ускладнення внаслідок діабету, гостваний і немодифікований крохмаль, такий як гідрорий інфаркт міокарду, ішемічна реперфузія або ксиетиловий крохмаль (HES), або суміші таких ускладнення атеросклерозу та інші. вуглеводних сполук. Такі вуглеводні сполуки моТак як композиція зазвичай викликає антиішежуть зазвичай бути присутніми у концентрації до мічний ефект, вона також може застосовуватись у приблизно 10% (мас/об.). Наприклад, типова конлікуванні пацієнта, який страждає від недостатносцентрація гідроксиетилового крохмалю становить ті діяльності будь-якого органу. Приклади таких 6% (мас/об.). Якщо в якості добавки вибирають недостатностей, які можуть лікуватись з допомоінший онкотичний агент, такий як желатин, то тагою цієї композиції, включають, але не обмежукий компонент зазвичай присутній у кількості до ються цим переліком ниркову недостатність, печіприблизно 3,5% або 4% нкову або серцеву недостатність. Крім того, Як вже згадувалося, композиція згідно з винанаприклад, також з допомогою цієї композиції мо 9 86937 10 жна лікувати кардіогенний шок, зумовлений сербажаним приготувати тверду суміш компонентів цевою недостатністю. композиції та готувати рідку форму лише за поТакож було виявлено, що композиція згідно з требою. винаходом може використовуватись для лікування В принципі, будь-яка придатна комбінація спобудь-якої форми гострого гемодинамічного розлалук, з якої отримують композицію, яка має бажаду. Такий гострий стрес може бути, наприклад, ний вміст, можу використовуватись для приготувикликаний політравмою, пост-операційними ставання композиції згідно з винаходом. Наприклад, нами, септичним шоком, респіраторними захворюкомпозиція може бути одержана з молочної кислованнями або синдром гострої дихальної недостатти, лактату натрію, хлориду кальцій (х 2 H2O) і ності. хлориду калію. Альтернативно для приготування Відповідно до вищеописаного описана в цій композиції згідно з винаходом можу використовузаявці композиція зазвичай призначається у рідкій ватись суміш лактату кальцію, лактату натрію і формі. З цією метою може застосовуватися будьхлориду натрію. який придатний спосіб призначення рідкого лікарРозчинником може бути будь-який придатний ського засобу пацієнту. Переважно таку композифармацевтично прийнятний розчинник, наприцію призначають парентерально з допомогою інклад, вода або суміш води з органічним розчиннифузії або ін'єкції (наприклад, внутрішньовенно, ком, таким як етанол, залежно від того, чи може внутрішньом'язово або підшкірно). З метою внуттакий розчинник розчиняти тверді компоненти, рішньовенного призначення композиція може призокрема композицію у зазначених кількостях. Як значатись у формі болюсної інфузії або болюсної правило, розчинником є деіонізована, дистильоваін'єкції. Типова денна максимальна доза лактату на один або два раз мікрофільтрована вода, чисстановить приблизно від 4.5 до 7.5 ммоль/кг маси тота якої придатна для застосування у фармацевтіла/день, або з розрахунку на масу тіла 70 кг від тиці. Одержана таким чином композиція може 0.315 до 0.525 моль лактату/день. ІУ випадку, якдодатково оброблятися, наприклад, тепловою що використовується композиція згідно з винахостерилізацією або стерильним фільтруванням педом, яка містить 500 мМ лактату, для лікування ред призначенням пацієнту. Прикладом переважпацієнта, як описано в цій заявці, болюсною інфуного розчинника/фармацевтичного носія, який визією може призначатися 4.5 ммоль/кг маси тікористовується для одержання композиції згідно з ла/день з інтервалом через 15-20 хвилин, викоривинаходом, стерильна Вода для Ін'єкцій (WFI) відстовуючи дозу від 3 до 5 мл розчину/кілограм маси повідно до класифікації Фармакопеї США (USP). тіла. Звичайно ж, також можуть використовуватись Винахід додатково ілюструється доданими Фіінші дози залежно від конкретного стану та пацієнгурами та наведеними далі Прикладами, які не та. Для лікування інсульту типовою дозою компоносять обмежувального характеру. зиції, яка містить 500 мМ лактату, є 10 мл розчиНа Фігурі 1 показана зміна внутрішньочерепнону/кг маси тіла/година, тобто 5 ммоль/кг маси го тиску у групі з 12 пацієнтів, які страждають від тіла/година. Відповідно, якщо застосовують розчитравми мозку, після призначення їм інфузії компону 1 M лактату, таку ж саму кількість лактату можзиції згідно з винаходом (зафарбовані квадрати, на призначати інфузійно з дозуванням 5 мл/кг маяка містить 500 ммоль/л лактату, 9.4 ммоль/л Cl, 4 си тіла/година. Якщо використовують полілактат у ммоль/л К, 2.7 ммоль/л Ca і 500 ммоль/л Na) порікомпозиції згідно з винаходом, переважним спосовняно з групою із 12 пацієнтів, які також страждабом призначення є пероральне призначення. ють від травми головного мозку, яких лікували Також винахід стосується способу одержання традиційним способом, призначаючи маніт (незафармацевтичної композиції, яка містить від 250 до фарбовані квадрати). 2000 мілімоль на літр молочної кислоти або лактаНа Фігурі 2 показаний відсоток виживання у ту, від 2 до 10 мілімоль на літр калію і, за наявносгрупі з 12 пацієнтів, які страждають від травми готі, також від 2 до 5 мілімоль на літр кальцію. Відловного мозку, яким призначають композицію згідповідно до одного переважного варіанту цей но з винаходом, порівняно з групою 12 пацієнтів, спосіб полягає у поєднанні відповідних кількостей яким призначали маніт. лактату натрію або молочної кислоти, хлориду На Фігурі 3 показана зміна осмолярності крові і калію і необов'язково хлорид кальцію та розчинензміна гематокриту (Hte) і концентрації гемоглобіну ня цих сполук у фармацевтично прийнятному роз(Hb) щодо випадку лікування з використанням чиннику. У зв'язку з цим також слід зауважити, що композиції згідно з винаходом (незафарбовані інгредієнти, необхідні для одержання рідкої компографи) порівняно з випадком лікування манітом зиції згідно з винаходом, наприклад, лактат на(зафарбовані графи). трію, молочна кислота, хлорид кальцію і хлорид На Фігурі 4 представлена зміна церебрального калію, також можуть змішуватися у твердому виперфузійного тиску у групі з 12 пацієнтів, які страгляді, після чого таку суміш розчиняють у фармаждають від травми головного мозку і яким признацевтично прийнятному розчиннику лише безпосечають композицію згідно з винаходом (незафарборедньо перед призначенням пацієнту, який вані графи) порівняно з групою пацієнтів, яких потребує лікування. Відповідно, об'єм винаходу лікували манітом (зафарбовані графи). також включає фармацевтичну композицію, яка На Фігурі 5 показані вплив композиції згідно з містить лактат або молочну кислоту і калій (і невинаходом (яка містить 500 ммоль/л лактату, 9.4 обов'язково також будь-які інші інгредієнти, такі як ммоль/л Cl, 4 ммоль/л К, 2.7 ммоль/л Ca і 500 кальцій або магній або осмолітичний агент) у твеммоль/л Na, незафарбовані круги) на Середній рдій формі. За деяких обставин, наприклад, якщо Артеріальний Тиск (МАР, Фіг. 5А), Серцевий Ритм місце для зберігання обмежене, може навіть бути (HR в ударах на хвилину, Фіг. 5В), Серцевий Індекс 11 86937 12 (Cl, Фіг. 5С), і Системний Індекс Васкулярної Рези500 літрів композиції з концентрацією інгредієстентності (SVRI, Фіг. 5D) у випадку її призначення нтів: 500 ммоль/л лактату, 9,4 ммоль/л хлориду групі із 110 пацієнтів після операції на серці, порів(Cl), 4 ммоль/л калію (K), 2,7 ммоль/л кальцію (Ca), няно з випадком призначення лактату Рінгера (неі 500 ммоль/л натрію (Na), (що дає осмолярність зафарбовані квадрати) групі пацієнтів, яка також 1008 ммоль/л) одержували з розчину натрій-Lскладалась із 110 осіб. лактату (50 мас. % ), CaCI2 х 2 H2O (96.5 % чисНа Фігурі 6 показаний вплив композиції, яка тий), KCI (99,85 % чистий) і води для ін'єкцій напризначається 110 пацієнтам після операції на ступним чином: серці, на Легеневий Індекс Васкулярної Резистен400 кг води для ін'єкцій вливають у стерилізотності (PVRI) порівняно з впливом, який зумовлює ваний перемішувальний резервуар при темпералактат Рінгера. турі від 30 до 40 °С. Після цього неперервно при На Фігурі 7 показаний ефект композиції, яка перемішуванні додавали 103,6 кг хлориду кальцію, призначалась 110 пацієнтам, які перенесли опе56,2 кг розчину лактату і 150 кг хлориду калію. Пісрацію на серці, на капілярний тиск заклинювання в ля того як завершується додавання інгредієнтів, легеневій артерії порівняно з ефектом лактату перемішування продовжують ще протягом 45 хвиРінгера (незафарбовані квадрати). лин при температурі 38°С. Після цього додавали На Фігурі 8 показаний загальний об'єм гіперторешту 56,60 кг води для ін'єкцій для того, щоб нічного лактат-вмісної композиції (зафарбовані отримати композицію із вищезазначеними конценграфи), яку призначали інфузією 110 пацієнтам траціями інгредієнтів. порівняно із загальним об'ємом інфузії лактату Приклад 2: Лікування підвищеного внутрішРінгера (незафарбовані графи), а також вихід сечі ньочерепного тиску, викликаного травмою голо(Фіг. 8А), рідинний баланс (Фіг. 8C) у 110 пацієнтів вного мозку у кожній з двох груп, тоді як Фігура 8D, E і F покаУ цьому аналізі фармацевтичну композицію, зують рівень гемоглобіну (Hb) (Фіг. 8D), концентотриману способом, описаним у Прикладі 1 (яка рацію лактату у крові (Фіг. 8E) і концентрацію намістить 500 ммоль/л лактату, 9,4 ммоль/л хлориду трію (Фіг. 8F) під час інфузії композиції, яку (Cl), 4 ммоль/л калію (K), 2,7 ммоль/л кальцію (Ca) використовували у цьому аналізі пацієнтів у пості 500 ммоль/л натрію (Na) використовували для операційному стані (незафарбовані круги), порівлікування пацієнтів, які страждають від ураження няно з лактатом Рінгера (незафарбовані квадрамозку (травми головного мозку). У цьому аналізі ти). На фігурі 8G показана зміна концентрації хлопацієнтів, демографічні дані яких наведені у Табриду у крові в ммоль/л (до і після інфузії) у двох лиці 1, які страждають від серйозних уражень мозгрупах, кожна з яких складається із 40 пацієнтів, ку (по коматозній шкалі Глазго (GCS) < 9 або анояким призначали інфузію або композицію згідно з рмальній черепно-мозковій комп'ютерній винаходом, яка містить лактат натрію (2,5 томографії), включали у групи і лікували або виммоль/кг маси тіла протягом 15 хвилин; незафарщевказаною композицією, або традиційно отримубовані графи), або композицію, яка містить хлорид вали розчин маніту (20 % мас/об.) у випадку, коли натрію (2,5 ммоль/кг маси тіла протягом 15 хвиу них фіксували внутрішньочерепний тиск (ІСР) £ лин, зафарбовані графи). 20 мМ Hg (що вважається таким, що загрожує житНа Фігурі 9 показаний ефект лактату (5 мМ в тю). З цією метою композицію згідно з винаходом перфузійному середовищі, зафарбовані квадрати) або маніт призначали (інфузією) кожній групі із в in vitro моделі ішемії (перфузовані серця щурів) дванадцяти пацієнтів, і ICP визначали кожні 15 на зміну тиску (RRP, Фіг. 9А), діастолічний тиск хвилин. Якщо ICP пацієнта підвищувався до 30 мМ (Фіг. 9В) і серцевий ритм (удари на хвилину) порівHg або не падав більше, ніж 5 мМ Hg, схеми тераняно з перфузійним середовищем [контрольний пії замінювали, тобто у випадку, коли маніт не дазразок], яке містить 5.5 мМ глюкози і 0.2 мМ капвав результату, пацієнту призначали інфузію гіронової кислоти. пертонічного розчину лактату згідно з винаходом і Приклад 1: Одержання фармацевтичної комнавпаки. позиції Таблиця 1 Демографічні дані (середні ± sem.) пацієнтів вік (роки) Тяжкість (IGS II) GCS Томографія (TDB) Випадки ICH Група, якій призначали маніт 35±4 43,8±3,6 5,4±0,5 3±0,2 25 GCS = коматозна шкала Глазго, ICH = Внутрішньочерепна гіпертензія Результати цього аналізу, в якому 12 пацієн Група, якій призначали гіпертонічний розчин лактату 39,6±4,9 48,7±2,6 5,2±0,5 5,2±0,5 26 тів лікували маніт або гіпертонічним розчином лактату згідно з винаходом, показані на Фігурах 1-4, а також в Таблицях 2-5. 13 86937 14 Таблиця 2 Результати лікування Кількість пацієнтів, що вижили Кількість зміни терапій Число успішних випадків (для всіх лікувань) Число успішних випадків (при першому лікуванні) Група, якій призначали маніт, n=11 7 з 11 4 з 11 Група, якій призначали гіпертонічний розчин лактату, n=13 12 з 13 6 з 13 14 з 25 19 з 26 5 з 11 11 з 13 Таблиця 3 Внутрішньочерепний тиск (ІСР) і CPP до і після лікування ICP (мм Hg) до лікування ICP (мм Hg) після CPP (мм Hg) до лікування) CPP (мм Hg) після Група, якій призначали маніт, n=25 Група, якій призначали гіпертонічний розчин 31±1,8 31,9±2,5 25,7+1,7** 25,2±1,9** 67,6±2,2 65,8±2,3 73,2±2,4 72,3±2,3 ** р < 0,01 (парний Т-тест, порівняння в межах тієї ж групи до і після лікування) Таблиця 4 Група, якій призначали маніт, n=25 Група, якій призначали гіпертонічний розчин лактату, n=26 299±2,6 298,5±1,6 302±2,5** 300,0±1,9** 32,7±1,1 31,6±1,1** 32,0±0,9 31,0±0,9 Осмотичний тиск (mosm/кг) до лікування Осмотичний тиск ( m o s m / к г ) п і с л я лікування Артеріальний Hte (%) до лікування Артеріальний Hte (%) після лікування Таблиця 5 рН артеріальний рН венозний сумарний CO2 (мм Hg) артеріальний сумарний CO2 (мм Hg) артеріальний Насичення O2 (%) артеріальне Насичення O2 (%) венозне Група, якій призначали маніт, n=25 До після 7,39±0,02 7,39+ 0,02 7,34±0,01 7,34±0,01 Група, якій призначали гіпертонічний розчин лактату, n=26 До після 7,38±0,02 7,42±0,01** 7,33±0,01 7,37±0,01** 21,5±0,6 21,6±0,6 23,2±0,6 24,0±0,7*** 22,9±0,7 22,5±0,8 24,5±0,7 25,8+0,7** 99,3±0,8 99,4±0,6 98,9±0,3 99,0±0,3 75,2±1,6 77,5±1,3** 74,5±1,4 77,2±1,6** ** р£0,01 (парний Т-тест, порівняння в межах тієї ж групи до і після лікування); р£0,01 (парний Т-тест, порівняння в межах тієї ж групи до і після лікування). ## Як показано на Фіг.1, призначення маніту і 0,5M лактату згідно з винаходом (який використовувався для прикладу, щоб показати ефективність гіпертонічного розчину лактату, який містить від 250 ммоль/л до 2400 ммоль/л лактату або молочної кислоти), давало в результаті зниження внутрішньочерепного тиску на приблизно 20 % протягом перших 30 хвилин після початку лікування. Однак, тоді як маніт показав типовий ві домий ефект «зворотного ходу», тобто ICP незмінно зростав протягом наступних 3.5 годин після початку лікування до приблизно 90 % первинного ICP до початку лікування. При цьому на подив винахідників ICP продовжував падати після перших 30 хвилин після призначення гіпертонічного розчину лактату, таким чином це показало, що лікування гіпертонічним розчином лактату має пролонгований ефект. Подібним чином, як 15 86937 16 показано на Фігурі 4, призначення розчину лактаку крові вищий, ніж ІСР, вода буде протікати від ту згідно з винаходом призводило до більшої змівнутрішньоклітинного відділу у зовнішньоклітинни церебрального перфузійного тиску (Фіг. 4, див. ний відділ, а відтак у зовнішньоклітинний простір також Таблицю 3) потоку крові внаслідок різниці осмотичного тиску. Така пролонгована і підвищена ефективність Коли маніт виводиться з потоку крові через сечу, розчину 0,5 M лактату у зниженні ICP, виявлена у різниця осмотичного тиску зменшується, зумовконтексті цього винаходу, дає додаткові перевалюючи зворотний тік води назад у клітинний відги. А саме, таким чином, можна застосовувати діл, а отже відомий ефект повторення. У зв'язку з другу дозу розчину 0,5 M лактату без будь-яких цим також слід зауважити, що саме покладання ускладнень для того, щоб далі знижувати ІСР, а лише на цю різницю тиску пояснює, чому маніт отже, продовжувати лікування - те, що навряд є може зазвичай призначатися лише двічі, так як можливим у випадку традиційної схеми лікування різниця осмотичних тисків крові і мозку зменшуманітом. Відповідно до більш ефективної дії в ється при кожному застосуванні. На противагу плані зниження ІСР, 11 з 12 пацієнтів, яким прицьому, винахідники вважають, що лактат захопзначали розчин 0,5 M лактату натрію згідно з вилюється і метаболізується клітинами, які мають находом, вижили після травми головного мозку, мітохондрій, включно з клітинами мозку, протягом тоді як лише 7 пацієнтів вдалося врятувати з доперших чотирьох годин після призначення. Пропомогою традиційного лікування манітом (Фігура те, метабол ізується лише аніон лактату (кінце2, Таблиця 2). Фігура 3 і Таблиця 4 показують, що вий продукт метаболізму - діоксид вуглецю і возастосування такого гіпертонічного розчину лакда), тоді як відповідний протиіон, такий як натрій, тату має додаткові переваги порівняно з лікуванзалишається у зовнішньоклітинній рідині. Для ням манітом. Тоді як осмолярність крові змінюватого, щоб досягти електронейтральності, хлорид лась більше, ніж на 1% до значення більше, ніж переноситься разом з водою у внутрішньоклітин101%, завдяки застосуванню маніту, осмолярному просторі. Цей ефект був показаний на двох ність крові змінювалась лише на 0,5% завдяки групах із 40 пацієнтів (див. Фіг. 8G), на яких випризначенню тієї ж осмолярності 1M розчину лаквчали ефект концентрації хлориду на плазму тату натрію згідно з винаходом. У цьому випадку після інфузії еквімолярної кількості натрій-лактату слід зауважити, що загальна зміна може вважаі випадку слід зауважити, що загальна зміна може тися незначною. Однак, відносна різниця прибливважатися незначною. Однак, відносна різниця зно в 50% у зміні (коли порівнювати з підвищенприблизно в 50% у зміні (коли порівнювати з підням, викликаним манітом) є значною, зокрема вищенням, викликаним манітолом) є значною, якщо взяти до уваги, що менше підвищення зокрема якщо взяти до уваги, що менше підвиосмолярності у випадку використання розчину щення осмолярності у випадку використання розлактату згідно з винаходом все ще забезпечуєтьчину лактату згідно з винаходом все ще забезпеся значно помітніше зниження ІСР. Це також мочується значно помітніше зниження ІСР. Це також жна бачити з визначення значень гематокриту і можна бачити з визначення значень гематокриту і гемоглобіну на Фігурі 3 і в Таблиці 4. Зниження гемоглобіну на Фігурі 3 і в Таблиці 4. Зниження цих показників більше ніж на 3-97% від вихідних цих показників більше ніж на 3-97% від вихідних значень у випадку лікування манітом, швидше, значень у випадку лікування манітолом, швидше, вказує на значне розрідження крові внаслідок вказує на значне розрідження крові внаслідок інфузії манітом. На противагу цьому, і незважаюінфузії манітолу. На противагу цьому, і незважачи на покращену ефективність, застосування одючи на покращену ефективність, застосування ного і того ж об'єму 0.5 M лактату натрію призвеодного і того ж об'єму 0.5 M лактату натрію прило до зниження рівня гематокриту і гемоглобіну звело до зниження рівня гематокриту і гемоглобілише до приблизно 98.5 %. Це означає, що гіперну лише до приблизно 98.5 %. Це означає, що тонічний розчин лактату, такий як 0.5 M розчин гіпертонічний розчин лактату, такий як 0.5 M роз(або будь-яка інша концентрації від 250 до 2000 чин (або будь-яка інша концентрації від 250 до мМ як зазначено в описі), не має такого розрі2000 мМ як зазначено в описі), не має такого джувального впливу, і що більш важливо, потріброзріджувального впливу, і що більш важливо, но призначати меншу кількість рідини в інфузії. потрібно призначати меншу кількість рідини в Це, у свою чергу, означає, що побічні ефекти, які інфузії. Це, у свою чергу, означає, що побічні є наслідком додаткового прийому рідини пацієнефекти, які є наслідком додаткового прийому том, який вже значною мірою постраждав і від рідини пацієнтом, який вже значною мірою посттравми головного мозку і ослаблений нею, є знараждав і від травми головного мозку і ослаблений чно меншими. Це, у свою чергу, також пов'язано нею, є значно меншими. Це, у свою чергу, також із значно нижчими ризиками (подальшого) розвипов'язано із значно нижчими ризиками (подальтку набряку в результаті лікування. шого) розвитку набряку в результаті лікування. Не бажаючи бути зв'язаними теорією, винахіНе бажаючи бути зв'язаними теорією, винахідники вважають, що переваги лактату є насліддники вважають, що переваги лактату є наслідком відмінного типу дії порівняно з манітолом. ком відмінного типу дії порівняно з манітом. Маніт Манітол не може проникати в уражені клітини не може проникати в уражені клітини мозку, а мозку, а тому не метаболізуєтсья. Таким чином, тому не метаболізуєтсья. Таким чином, маніт манітол забезпечує певний ефект винятково зазабезпечує певний ефект винятково завдяки освдяки осмотичному ефекту, а це означає, що мотичному ефекту, а це означає, що доти, доки доти, доки осмотичний тиск у позаклітинному осмотичний тиск у позаклітинному просторі потопросторі потоку крові вищий, ніж ІСР, вода буде 17 86937 18 протікати від внутрішньоклітинного відділу у зовінфузією гіпертонічного розчину лактату згідно з нішньоклітинний відділ, а відтак у зовнішньоклівинаходом і традиційним лактатом Рінгера (див. тинний простір потоку крові внаслідок різниці осФігури 5А і 5В). Проте, серцевий індекс (Cl), який мотичного тиску. Коли манітол виводиться з вказує на кількість крові, яку перекачує серце за потоку крові через сечу, різниця осмотичного тисхвилину, на квадратний метр поверхні тіла, був ку зменшується, зумовлюючи зворотний тік води значно вищим, коли інфузією призначали розчин назад у клітинний відділ, а отже відомий ефект 0.5 M лактату (Фігура 5С). Водночас системний повторення. У зв'язку з цим також слід зауважити, судинний опір (SVRI), який вказує на опір або що саме покладання лише на цю різницю тиску перешкоди системного судинного дна для потоку пояснює, чому манітол може зазвичай призначакрові, зменшився протягом 6 годин з моменту тися лише двічі, так як різниця осмотичних тисків інфузії (Фігура 5D). Це означає, що інфузія комкрові і мозку зменшується при кожному застосупозиції згідно з винаходом не лише зумовлює ванні. На противагу цьому, винахідники вважакращу роботу серця, а отже і стабілізацію стану ють, що лактат захоплюється і метаболізується пацієнта, але також зумовлює зниження опору клітинами, які мають мітохондрій, включно з кліпротіканню потоку крові, а отже до загалом синетинами мозку, протягом перших чотирьох годин ргічного ефекту у післяопераційному лікування. після призначення. Проте, метаболізується лише Крім того, як показано на Фігурі 6, інфузія гіпертоаніон лактату (кінцевий продукт метаболізму нічного розчину згідно з винаходом також придіоксид вуглецю і вода), тоді як відповідний прозводить до значно нижчого легеневого судинного тиіон, такий як натрій, залишається у зовнішньоопору, що можна бачити з індексу легеневого клітинній рідині. Для того, щоб досягти електросудинного опору (PVRI, міра опору або перешкод нейтральності, хлорид переноситься разом з дна легеневих судин для протоку крові), що роводою у внутрішньоклітинному просторі. Цей бить композицію згідно з винаходом дуже придаефект був показаний на двох групах із 40 пацієнтною для реабілітації і лікування пацієнтів, які тів (див. Фіг. 8G), на яких вивчали ефект концентстраждають від таких станів, як (зрілий) синдром рації хлориду на плазму після інфузії еквімоляргострої дихальної недостатності (ARDS)1 гостре ної кількості натрій-лактату і натрій-хлориду (2.5 легеневе ураження (ALI), інтерстиціальний легеммоль/кг BW протягом 15 хвилин). Підвищення невий процес (ILD) або тяжкий гострий респіраконцентрації хлориду у крові було вищим у групі, торний синдром (SARS). Крім того, самопочуття якій призначали натрій-хлорид, порівняно з групацієнтів оцінювали з допомогою моніторингу пою, якій призначали натрій-лактат. Проте, спотиску заклинювання в капілярах легеневої артерії стерігалось значне підвищення концентрації хло(CPWP). Як видно з Фігури 7, CPWP буд однакориду після призначення натрій-лактату, а також вим у пацієнтів обох груп під час інфузії відповідвказівка на те, що хлорид переносився із внутріного розчину, вказуючи на однакову ефектившньоклітинної у зовнішньоклітинну рідину, оскільність. ки у випадку з натрій-лактатом хлорид з інфузією Фігура 8 ілюструє додаткові переваги компоне вводився. Таким чином, у випадку застосуванзиції згідно з винаходом порівняно з лактатом ня гіпертонічної лактат-вмісної композиції згідно з Рінгера. Загальний об'єм, який призначається винаходом, втрати клітинної рідини є наслідком інфузією протягом перших 12 годин після операвтрати клітинної осмолярності. Відтак, ефект поції на серці, значно менший (приблизно 1200 мл) втору не очікується і, відповідно, це також забездля композиції згідно з винаходом порівняно з печує можливість призначити другу дозу лактату. необхідною кількість лактату Рінгера, яка станоЗрештою, слід зауважити, що споживання аніону вить 2000 мл (Фігура 8А), тоді як вихід сечі у пацілактату і підвищення концентрації натрію в оргаєнтів через 12 годин майже дорівнює 1800 мл нізмі корисне для запобігання ацидозу. (Фігура 8В). Внаслідок цього баланс рідини у паПриклад 3: Післяопераційне лікування пацієцієнтів, яким призначають гіпертонічний розчин нтів після операцій на серці лактату згідно з винаходом, від'ємний (Фігура 8С), Композицію, яку використовували у Прикладі що свідчить про те, що ризики розвитку набряків, 1, також використовували для реанімації післяякі, у свою чергу можуть стати причиною, наприопераційних пацієнтів, які пройшли елективне клад, недостатності функціонування органу, знашунтування коронарної артерії (CABD). У цьому чно зменшені. Така властивість цієї композиції досліді брали участь 110 осіб, і ефективність згідно з винаходом є особливо переважною, оскікомпозиції порівнювали з однією із композицій на льки традиційно під час проведення операції пооснові лактату Рінгера (130 ммоль/л Na+, 5.4 трібно використовувати великі об'єми рідини (таммоль/л K+, 1.85 ммоль/л Ca2+, 27 ммоль/л лаккої як лактат Рінгера) для того, щоб підтримувати тат і 112 ммоль/СІ). Інфузію здійснювали протяартеріальний тиск пацієнта, внаслідок чого пацієгом шести годин, тоді як об'єм введеної рідини нти завжди страждають від набряків після операрегулював медичний персонал, завдяки чому ції. Відповідно, композиція згідно з винаходом не середній артеріальний тиск (МАР), центральний тільки зменшує набряки (або ризик їх виникненвенозний тиск (CVP), серцевий індекс і тиск заня), але водночас не знижує гемодинамічний стан клинювання в капілярах легеневої артерії пацієнта. (PCWP) підтримували на заданому рівні. Для того, щоб визначити проходження рідини Із цього досліду біли отримані такі результав організмі, визначали рівень гемоглобіну у крові. ти. Вимірювання середнього артеріального тиску Як показано на Фігурі 8D, рівень гемоглобіну під (мм Hg) та серцевого ритму (удари за хвилину) час інфузії гіпертонічної лактат-вмісної композиції не виявили будь-яких серйозних відмінностей між згідно з винаходом рівень гемоглобіну під час 19 86937 20 інфузії гіпертонічної композиції лактату згідно з допомогою перфузійного середовища, яке місвинаходом зменшується, тоді як він залишається тить 5 мМ лактату, або перфузійного середовища незмінним під час інфузії лактату Рінгера. Оскіль(контрольного), яке містить 0.2 мМ гексанової ки стан кровотеч і гемотрансфузія не відрізняликислоти і 5.5 мМ глюкози відповідно до протокося у обох груп пацієнтів, цей незначний ефект лу, описаного у Gamier A. et al., J Мої Cell Cardiol розрідження під час інфузії лактат-вмісної компо1996,28,1671 -1682. зиції є наслідком переносу рідини із оточуючих Як видно з Фігури 9, через 40 хвилин після тканин у кровотік. У зв'язку з цим варто зауваживиділення сердець щурів (для того, щоб симулюти, що, як показано на Фігурі 8Е, концентрація вати ішемію), внаслідок перфузії лактату протялактату у крові була вищою у групі, якій признагом 40 хвилин досягали значно вищого і пролончали гіпертонічну лактат-вмісну композицію згідгованого підвищення зміни тиску (Фігура 9A) і но з винаходом лише протягом перших шести серцевого ритму (Фігура 9C) порівняно з контрогодин після операції, тобто тільки під час інфузії льним зразком. Крім того, як показано на Фіг. 9В, такої композиції. Крім того, як показано на Фігурі діастолічний тиск значно впав під час інфузії роз8F, концентрація натрію в крові була в межах чину лактату порівняно з контрольним зразком, норми, коли інфузією призначали композицію що свідчить про те, що декомпресія серця значно лактату згідно з винаходом. На противагу цьому, покращується завдяки призначенню розчину лакпризначення композиції лактату Рінгера було тату, завдяки чому запобігається виникнення пов'язане з концентраціями натрію у крові, які ефекту «кам'яного серця». Відповідно, ці дані нижчі від нормальних фізіологічних концентрацій. свідчать про те, що описаний гіпертонічний розПриклад 4: Придатність лактату для лікуванчин лактату може успішно застосовуватись для ня ішемії лікування ішемічної реперфузії, ішемії міокарду Для того, щоб визначити придатність лактату або, наприклад, будь-якої іншої серцевої дисфундля лікування станів, таких як ішемічна реперфукції. зія, ізольовані серця щурів перфузували або з 21 86937 22 23 86937 24 25 86937 26 27 86937 28 29 Комп’ютерна верстка Шеверун Д. 86937 Підписне 30 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601