Застосування 24-нор-урсодеоксихолевої кислоти для лікування холестатичних захворювань печінки

1. Застосування 24-нор-урсодеоксихолевої кислоти і/або її фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів для виробництва лікарського засобу для лікування і/або профілактики холестатичних захворювань печінки. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що холестатичне захворювання печінки вибране з групи, яка переважно включає первинний склерозуючий холангіт (ПСХ), первинний біліарний цироз (ПБЦ) чи прогресуючий спадковий внутрішньопечінковий холестаз, зокрема прогресуючий спадковий внутрішньопечінковий холестаз типу 1, 2 і 3, кистозний фіброз, холестаз, викликаний лікарським засобом. 3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що лікарський засіб сформульований для перорального, парентерального, підшкірного, внутрішньовенного, внутрім'язового, назального, місцевого або ректального введення. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що медикамент містить ефективну кількість 24-нор-урсодеоксихолевої кислоти, її фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій і/або наповнювач. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відрізняється тим, що медикамент містить 10-8000 мг, переважно 25-5000 мг, більш переважно 50-1500 мг, зокрема 250-500 мг 24-нор-урсодеоксихолевої кислоти і/або щонайменше її одну фармацевтично прийнятну сіль і/або складний ефір. UA (21) a200713230 (22) 12.05.2005 (24) 25.06.2009 (86) PCT/EP2005/052178, 12.05.2005 (46) 25.06.2009, Бюл.№ 12, 2009 р. (72) ТРАУНЕР МАЙКЛ, AT, ХОФМАНН АЛАН, US, ФІКЕРТ ПІТЕР, AT (73) МЄДІЦІНІШЕ УНІВЕРСІТЕТ ГРАЦ, AT (56) YOON Y B ET AL: "Effect of side-chain shortening on the physiologic properties of bile acids: Hepatic transport and effect on biliary secretion of 23nor-ursodeoxycholate in rodents" GASTROENTEROLOGY 1986 UNITED STATES, vol. 90, no. 4, 1986, pages 837-852 BRODERICK ANNEMARIE L ET AL: "Correcting biliary phenotype in cystic fibrosis (CF) mice: Norursodeoxycholic acid (nor-UDCA), but not UDCA, normalizes hepatic bile pH and increases bile flow in G551D CF mice" HEPATOLOGY, vol. 36, no. 4 Part 2, October 2002 (2002-10), page 337A COHEN B I ET AL: "DIFFERING EFFECTS OF NORURSODEOXYCHOLIC-ACID OR URSODEOXYCHOLIC-ACID ON HEPATIC HISTOLOGY AND BILE ACID METABOLISM IN THE RABBIT" GASTROENTEROLOGY, vol. 91, no. 1, 1986, pages 189-197 "Data Sheet URSOFALK"[Online] 28 October 2004 (2004-10-28), XP002359710 Retrieved from the Internet: URL:http://www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/u/U rsofalkcap.htm> [retrieved on 2005-12-16] "Cholestasis"[Online] 11 October 2004 (2004-10-11), XP002359711 Retrieved from the Internet: C2 2 (19) 1 3 87224 4 Дослідження УДХК на пацієнтах, що страждатрансплантації печінки [Trauner & Grazi- adei 1999, ють на захворювання печінки, особливо ПБЦ паціPaumgartner & Beuers 2002]). Поточні дослідження єнтів, показали, що введення УДХК збільшує швитестують, чи може висока доза УДХК бути більш дкість відтоку жовчі від гепатоцитів, тим самим ефективною. Особливо УДХК знижує ризик раку борючись з холестазом і розбавляючи і інгібируютовстої кишки у хворих із ПСХ і виразковим колічи токсичні жовчні кислоти, що головним чином том. Базуючись на гіпотезі, що ПСХ має імунологівідповідають за ушкодження гепатоцитів. Більш чну причину, тестувались кортикстероїди й інші того, УДХК також здатна інгібірувати імунну відпоімуносупресори. Пероральні кортикостероїди давідь у печінці, знижуючи імунологічне ушкодження вали початкове поліпшення в біохімічному профілі. жовчних проток і печінки. УДХК - як відзначалося Проте, відсутність доказів про тривалу перевагу, а вище - є постійно застосовуванюї для лікування також демінералізація кістки, виявилося аргуменПСХ і ПБЦ. том проти застосування такого способу лікування. ПСХ, що уражає головним чином чоловіків, є Інші лікарські засоби, такі як азатіоприн, циклоспозапальним захворюванням жовчних проток, що рин, що тестувались у комбінації з кортикостероїможе приводити до холестазу (блокування трансдами й УДХК, ніколи не досліджувалися окремо в порту жовчі до жовчного міхура). Блокування жовтерапії ПСХ. Метотрексат і D-пеніциламін також чних проток приводить до акумулювання жовчної показали свою неефективність. Таким чином, факислоти в печінці і жовчі, ушкодження печінки і в рмацевтична терапія для ПСХ дотепер має потреостаточному підсумку приводить до печінкової бу в оптимізації [Trauner & Graziadei 1999, Beuers недостатності. Більшість пацієнтів, що страждають & Paumgartner 2002]. на ПСХ, демонструють також хронічне запалення Ендоскопічне лікування ПСХ пацієнтів із симптовстої кишки (наприклад, виразковий коліт). Затоматичними домінантними стриктурами, камнями палення жовчної протоки може також уражати в жовчному міхурі чи сторонніми речовинами розоточуючу тканину печінки і приводити до рубцюглядається як істотна альтернатива в доповненні вання малих або великих жовчних проток, яке будо медичного лікування. ПСХ пацієнти, що піддаде приводити до звуження жовчних шляхів. Отже, ються ендоскопічному лікуванню, мали підвищену таке звуження приводить до порушеної секреції виживаність, що була набагато вище, ніж це пежовчної рідини, що приводить до руйнування печіредбачалося з моделей виживаності. нки. У наслідок цього може розвитися цироз печінОртотопічна трансплантація печінки є ефектики і холангіокарцинома. Також ПБЦ являє собою вною терапією для ПСХ і дотепер єдиною альтерзапальне захворювання жовчних проток, що ушконативою, що рятує життя на останній стадії захводжує спочатку більш дрібні жовчні протоки і яке в рювання. Після трансплантації, тим не менше, кінцевому рахунку приводить до цирозу печінки. ПСХ має тенденцію до рецидиву у 15-30% пацієнНа відміну від ПСХ, ПБЦ уражає індивідуумів жінотів, й існує також висока частота рецидиву біліарчої статі і не корелює з запальними захворюванних стриктур, хронічного відторгнення і рефлюкснями товстої кишки. холангіта. На жаль, застосування імуносупресорів Найбільш ефективний спосіб лікування ПБЦ і не поліпшує виживаність і рецидив захворювання. ПСХ являє собою трансплантацію печінки. До сьоТаким чином, існує невідкладна необхідність в годнішнього моменту .тільки перспективне фармаефективному лікарському лікуванні, що запобігає кологічне лікування обох захворювань включало прогресування захворювання ПСХ, а також рецизастосування УДХК. В даний час, УДХК являє содив після трансплантації печінки [Trauner & бою тільки лікарський засіб, схвалений для лікуGraziadei 1999, Beuers & Paumgartner 2002]. вання холестатичних захворювань печінки Хоча УДХК, що є добре спереносимою за ви[Paumgartner & Beuers 2002]. УДХК застосовується нятком рідких випадків діареї і свербця [Trauner & при ПБЦ у дозі 12-15мг/кг/день (в цілому 1000Graziadei 1999, Beuers & Paumgartner 2002], пере1500мг), при введенні перорально один або два важно використовувалася для лікування холестарази на день. Це застосування схвалене Керувантичних захворювань печінки, ефективність УДХК ням по продовольству і лікам США. Колхіцин допри ПСХ і у пацієнтів із захворюваннями печінки, давали до лікування УДХК. Колхіцин призначали в такими як прогресуючий спадкоємний внутріпечідозі 0,6мг двічі на день через його потенційний ночний холестаз типу 3, є дуже обмеженою [Trauпротизапальний і антифіброзний ефекти. Деякі ner & Graziadei 1999, Jacquemin, Hermans, et al. дослідження показували помірні поліпшення в тес1997, Jacquemin 2000, Ismail, Kalicinski, et al. 1999]. тах на печінці з застосуванням колхіцина. Проте, У європейському патенті ЕР 0 652 773 В1 опине було виявлено переваг стосовно гістології печісане застосування похідних нор- і гомо-жовчних нки або виживання хворих ПБЦ. Метотрексат, імукислот, необов'язково кон'югованих з таурином, носупресорний агент, є іншим лікарським препарагліцином або аланіном, як підсилювачі абсорбції том, що був протестований у ПБЦ. Він вводився в для медикаментів ентеральним або непареэнтедозі 15мг на тиждень. У невеликих дослідженнях, ральним шляхами. Ці похідні демонстрували ліметотрексат полегшував симптоми, печіночні анапофільні і детергентні властивості і не метаболілізи крові і зміни гістології при застосуванні протязуються кишковою бактеріальною флорою. гом декількох років. Проте, метотроксат викликає Європейський патент ЕР 0 624 595 В1 розкриважкі побічні ефекти, включаючи супресію кістковає димерні нор-похідні жовчних кислот для застового мозку, погіршення захворювання печінки і сування медикаменту, що особливо підходить для потенційно летальний фіброз легень. лікування гіперліпидемії. Речовини, розкриті в даУДХК має обмежену ефективність при ПСХ і ному патенті, складаються з двох окремих похідне показала пролонгованої виживаності (без 5 87224 6 них жовчної кислоти, що ковалентно зв'язані один Введення 24-нор-деоксихолевої кислоти і її з одним. солей і складних ефірів викликає детоксифікацію Патент США 4892868 розкриває 22-метил-норжовчної кислоти шляхом гідроксилювання, сульурсодеоксихолеву кислоту і 23-метилфатації і глюкуронідації, що приводять до кращої урсодеоксихолеву кислоту для застосування в розчинності у воді і, таким чином, менш токсичним лікуванні розладів гепатобіліарної функції, з окреметаболітам жовчної кислоти, що розбавляють мим посиланням на холестерольний метоболізм і токсичні жовчні кислоти в протоковій жовчі і виклипродукцію жовчі (наприклад, для лікування холескають протоковое утворення жовчі, насиченої бітаза). карбонатом, що знімає окисний стрес. Об'єкт даного винаходу забезпечує альтернаУтворення жовчі, насиченої бікарбонатом 24тивні фармацевтичні агенти для лікування захвонор-урсодеоксихолевої кислоти і її солей і складрювань печінки, переважно хронічних захворювань них ефірів має також терапевтичні призначення печінки, що є більш ефективними, ніж відомі ліки, при холангіопатіях людини (наприклад, ПСХ, ПБЦ, такі як урсодеоксихолева кислота, і демонструють хронічне відторгнення трансплантата печінки, неменше побічних ефектів, ніж метотрексат. гнійний деструктивний холангіт), як холегепатичне Таким чином, дане винахід відноситься до зашунтування, що приводить до тривалого потоку стосування 24-нор-урсодеоксихолевої кислоти молекул крізь епітелій жовчних проток, що допоі/або її фармацевтично прийнятних солей і складмагає керувати токсичним/окисним стресом у зміних ефірів для виробництва лікарського засобу нених жовчних протоках. Наприклад, суліндак, для лікування і/або профілактики захворювань нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП печінки, переважно хронічних захворювань печінабо NSAID), що також піддається холегепатичному ки. шунтуванню в людей, показав поліпшення печіноЗненацька знайшли, що чи медикамент фарчних ферментів у ПБЦ пацієнтів з неповною відпомацевтична композиція, що включає 24-норвіддю на лікування УДХК. урсодеоксихолеву кислоту, С23 аналог з укорочеСпособи для отримання 24-норним бічним ланцюгом природної С24 жовчної кисурсодеоксихолевої кислоти і її солей і складних лоти урсодеоксихолевої кислоти (УДХК), і/або її ефірів відомо для фахівця в даній галузі і можуть фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри, переважно бути приготовленими за допомогою може успішно застосовуватися для лікування різспособу, описаного в Schteingart CD і Hofmann AF них захворювань печінки, тому що ці аналоги [J. Lip. Res. 29 (1988): 1387- 1395]. впливають на фізіологічні властивості жовчних Звичайно, лікарський засіб відповідно до данокислот [Hofmann 1999, Schmassmann, Hofmann, et го винаходу може бути використаний у людей, а al. 1990, Yoon, Hagey, et al. 1986, Cohen, Hofmann, також ссавців (наприклад, свині, коня, приматів, et al. 1986]. Хоча обидві речовини структурно дуже великої рогатої худоби, кішки, собаки). схожі, обидві речовини демонструють різні харакЗахворювання печінки, що повинне лікуватися теристики при введенні ссавцям [див. наприклад, лікарським засобом відповідно до даного винахоYoon YB, Hagey LR, et al., 1986]. ду, являє собою холестатичне захворювання печі24-нор-урсодеоксихолева кислота, а також її нки, переважно первинний склерозуючий холангіт солі і складні ефіри приводять до індукції біліарної (ПСХ), первинний біліарний цироз (ПБЦ) чи просекреції бікарбонатів, що розбавляє токсичний гресуючий спадкоємний внутріпечіночний холессклад жовчі і захищає епітеліальні клітини жовчної таз, зокрема чи прогресуючий спадкоємний внутпротоки від окисного стресу, тому що бікарбонат є ріпечіночний холестаз типу 1, 2 і 3, кістозний сильним акцептором реактивних видів кисню. Це фіброз, холестаз, викликаний лікарським засобом приводить до відновлення бар'єрної функції холачи нехолестатичне захворювання печінки, таке як нгіоцитів і буде зупиняти перихолагніт, що протіхронічний вірусний гепатит (В, С, D), алкогольний і кає, і наступний перидуктальний фіброз шляхом неалкогольний стеатогепатит, аутоімунний гепамінімізації ушкодження клітин жовчних проток у тит, гемохроматоз, хвороба Вільсона і дефіцит просвіті жовчної протоки. Більш того виявлено, що альфа-1-антитрипсина. Більш того, ліки, що вклю24-нор-урсодеоксихолева кислота і її солі і складні чають 24-нор-деоксихолеву кислоту і її солі і склаефіри мають також протизапальний і антифіброздні ефіри можуть використовуватися для профіланий ефекти. ктики/хіміопрофілактики карциноми печінки, На відміну від 24-нор-деоксихолевої кислоти і переважно гепатоцелюлярної карциноми і холангіїї солей і складних ефірів, урсодеоксихолева кисокарциноми. Також хронічне відторгнення транслота поліпшує тільки перидуктальний фіброз лоплантата і негнійний деструктивний холангіт може булярних жовчних проток і збільшують рівні в силікуватися зазначеним лікарським засобом. роватці аланін амінотрансферази (ALT) і викликає Особливо захворювання, що є результатом чи інфаркти жовчного походження. Проте, урсодеокмають як наслідок ушкодження жовчних проток, сихолева кислота не поліпшує захворювання маможуть лікуватися лікарським засобом, що вклюлих проток. Протилежні ефекти обох жовчних кисчає 24-нор-урсодеоксихолеву кислоту і її солі і лот у відношенні ураження печінки можуть бути складні ефіри. зв'язані з відмінностями в рівні секреції жовчі, а Нестероїдний протизапальний препарат саме в тому, що 24-нор-урсодеоксихолева кислота (НПЗП), такий як ібупорфен, знижує портальне і і її солі і складні ефіри стимулюють первинну секлобулярне запалення в печінці (яке приведе до рецію проток, тоді як урсодеоксихолева кислота перидуктального фіброзу і протокової проліферастимулює секрецію канальців, розташованих вище ції) і формування гепатоцелюлярної карциноми уражених проток. (ГЦК чи НСС) [Pikarsky, Porat, et al. 2004]. тому що 7 87224 8 24-нор-урсодеоксихолева кислота і її солі і складні при ректальній температурі, за умови, що вони ефіри виявляють також протизапальні властивості, будуть розчинятися в прямій кишці і вивільняти 2424-нор-урсодеоксихолева кислота може викориснор-урсодеоксихолеву кислоту і необов'язково інші товуватися окремо чи в комбінації з іншими протиактивні сполуки, що є присутніми у зазначених запальними препаратами, такими як НПЗП (наприсупозиторіях. клад, ібупрофен, суліндак [Bolder, Trang, et al. Препарати для ін'єкції, наприклад стерильні 1999]). водяні чи масляні суспензії для ін'єкції, можуть Відповідно до іншого переважного варіанта бути також сформульовані відповідно до відомого здійснення даного винаходу захворювання печінки рівня техніки із застосуванням відповідних дисперявляє собою первинний склерозуючий холангіт гуючих агентів, зволожувачів і/або суспендуючих (ПСХ). Більш того, захворювання печінки являє агентів. Стерильний препарат для ін'єкції може собою переважно первинний біліарний цироз також бути стерильним розчином чи суспензією (ПБЦ). 24-нор-урсодеоксихолева кислота і її солі і для ін'єкції в нетоксичному парентерально прийняскладні ефіри можуть застосовуватися особливо тному розріджувачі або розчиннику. Серед прийндля лікування ПСХ і ПБЦ. ятних розріджувачів і розчинників, що можуть виЛікарський засіб, що включає 24-норкористовуватися, вода і ізотонічний розчин натрію урсодеоксихолеву кислоту і/або її солі чи складні хлориду. Стерильні нелетучі олії також звичайно ефіри можуть особливо застосовуватися для лікузастосовуються як розчинник або середовища вання первинного склерозуючого холангіта (ПСХ) і суспендування. первинного біліарного цирозу (ПБЦ). Відповідно до даного винаходу дозовані форВідповідно до переважного варіанта здійсненми, що включають 24-нор-урсодеоксихолеву кисня даного винаходу 24-нор-урсодеоксихолева кислоту, можуть додатково включати типові наповнюлота і її солі і складні ефіри можуть бути сформувачі, переважно фармацевтично прийнятні льовані для перорального чи внутрішньовенного сполуки органічних чи неорганічних носіїв, що не введення, де формуляції додатково містять фарреагують з активною сполукою. Відповідні фармамацевтично прийнятних носіїв, ад'юванти, наповцевтично прийнятні носії включають, наприклад, нювачі і/або розріджувачі. воду, сольові розчини, спирт, олії, переважно росТверді дозовані форми для перорального ввелинні олії, поліетиленгліколі, желатин, лактозу, дення можуть включати таблетки, переважно шиамілозу, стеарат магнію, поверхнево-активні речопучі чи жувальні таблетки, капсули, пігулки, поровини, парфумерна олія, жирнокислотні моногліцешки і гранули. У таких твердих дозованих формах, риди і дигліцериди, жирні кислоти, розчинені у пе24-нор-урсодеоксихолева кислота може змішуватролейному ефірі, гідроксиметилцелюлозу, тися зі звичайно застосовуваними сполуками, таполівінілпіролідон і подібне. Фармацевтичні прекими як сахароза, манітол, сорбітол, крохмаль і парати можуть бути стерилізовані й якщо необхідпохідні крохмалю, лактоза, змазувальні речовини но, змішані з допоміжними агентами, такими як (наприклад, стеарат магнію), дезінтегранти і бумастильні речовини, консерванти, стабілізатори, феруючі агенти. Таблетки і пігулки можуть також зволожувачі, емульсифікатори, солі для впливу на бути приготовлені разоме з ентеросолюбільними осмотичний тиск, буфери, барвники, смакові і/або покриттями для того, щоб запобігти вплив на 24ароматичні сполуки і подібне, які не небезпечно нор-урсодеоксихолеву кислоту шлункових кислот і реагують з активними сполуками. Для парентераферментів. Як таблетки негайного вивільнення, ці льного введення окремі прийнятні розріджувачі композиції можуть додатково містити мікрокристаскладаються з розчинів, переважно масляних чи лічну целюлозу і/або дикальцію фосфат. водних розчинів, а також суспензій, емульсій чи Рідкі дозовані форми для перорального ввеімплантатів. дення можуть включати фармацевтично прийнятні Різні системи доставки є відомими і можуть емульсії, розчини, суспензії і сиропи, що включабути використані для введення 24-норють інертні розріджувачі, звичайно застосовувані в урсодеоксихолевої кислоти, включаючи, напригалузі техніки, такі як вода. Ці дозовані форми моклад, інкапсулювання в ліпосоми, емульсії, мікрожуть містити мікрокристалічну целюлозу для дочастинки, мікрокапсули і мікрогранули (наприклад, дання об'єму, альгінову кислоту або натрію альгієвропейський патент ЕР 1317925). Необхідна доза нат як суспендуючий агент, метилцелюлозу як може бути введена як одноразова чи у формі трипідсилювач в'язкості і підсолоджувавалого вивільнення. чі/ароматизатори. При введенні за допомогою наБіодоступність 24-нор-урсодеоксихолевої кисзального аерозолю чи інгаляції, композиції відполоти може бути збільшена шляхом мікронізації відно до даного винаходу можуть бути формуляцій із застосуванням типових методик, приготовлені як розчини в сольовому розчині із таких як дрібне дроблення, помел і сушіння розпизастосуванням бензилового спирту чи інших відленням у присутності прийнятних наповнювачів чи повідних консервантів, стимулятори абсорбції для агентів, таких як фосфоліпіди чи поверхневопосилення біиодоступності, фторвуглеці і/або інші активні речовини. солюбілізатори чи диспергуючі агенти. Відповідно до винаходу 24-норСупозиторії для ректального введення 24-норурсодеоксихолева кислота може бути сформульорсодеоксихолевої кислоти можуть бути приготоввана у форму фармацевтично прийнятної солі чи лені шляхом змішування "сполук чи композицій з складного ефіру. Фармацевтично прийнятні солі відповідним неподразнюючим наповнювачем, та24-нор-урсодеоксихолевої кислоти включають пеким як олія какао і поліетиленгліколі, що є твердиреважно іони металів, зокрема солі лужних метами при кімнатній температурі, але стають рідкими лів, чи інші фармацевтично прийнятні солі. Прида 9 87224 10 тні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні індивідуума в кількості 1-100мг/кг/день, переважно солі можуть бути отримані з неорганічних кислот, 5-50мг/кг/день, більш переважно 10-25мг/кг/день, таких як хлороводнева, бромоводнева, йодистозокрема 12-15мг/кг/день. Зазначені кількості ввоводнева, азотна, вугільна, сірчана і фосфорна дять чи однократно переважно в більш ніж одній кислота, чи органічних кислот, таких як аліфатичдозі (щонайменше 2, 3, 4, 5 чи 10 дозах) у день. ного, циклоаліфатичного, ароматичного, гетероциЛікарський засіб чи фармацевтична композиція клічного, карбонового і сульфонового класів оргавідповідно до даного винаходу може вводитися нічних кислот, таких як мурашина, оцтова, протягом більш ніж одного тижня, переважно пропіонова, бурштинова, гліколева, глюконова, більш ніж чотири тижні, більш переважно більш молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, ніж шість тижнів, найбільше переважно більш ніж глюкуронова, малеїнова, фумарова, піровіноградодин рік, зокрема протягом усього життя. на, аспарагінова, глютамінова, бензойна, етансу24-нор-урсодеоксихолева кислота може ввольфонова, о-амінобензойна, мигдалева, метансудитися не тільки в комбінації з фармацевтично льфонова, саліцилова, р-гідроксибензойна, прийнятними носіями й у дозованих формах як фенілуксусная, метансульфонова, бензолсульфоописано в даному описі, але, звичайно також у нова, пантотенова, толуолсульфонова, 2комбінації з одним чи більше додатковими активгідроксиетансульфонова, альгінова, сульфанілова, ними інгредієнтами (наприклад, урсодеоксихолева стеаринова, р-гідроксимасляна, циклогексиламінокислота, НПЗП, наприклад, суліндак і ібупрофен), сульфонова, галактарова і галактуронова кислота і для яких також відомо, що вони ефективні проти подібне. Фармацевтично прийнятні основнотакого ж чи подібного захворювання, яке необхідадитивні солі включають металеві солі, приготовно вилікувати (наприклад, урсодеоксихолева кислені з літію, алюмінію, кальцію, магнію, калію, налота) чи проти іншого захворювання, що може трію і цинку, чи органічні солі, приготовлені з пербути переважно результатом захворювання печінвинних, вторинних і третинних амінів і циклічних ки. амінів. Всі солі 24-нор-урсодеоксихолевої кислоти Відповідно до даного винаходу для лікування можуть бути отримані способами, відомими з рівня і/або профілактики захворювань печінки, описаних техніки (наприклад, шляхом реакції 24-нору даному описі, може використовуватися не тільки урсодеоксихолевої кислоти з відповідною кислонор-УДХК, але також й інші жовчні кислоти, що тою або основою). Складні ефіри 24-нормають будь-яку іншу модифікацію бічного ланцюурсодеоксихолевої кислоти являють собою нетокга, що запобігає ефективному N-ацил амідуванню сичні складні ефіри, переважно алкіл складні ефі(може бути проаналізовано будь-яким відповідним ри, такі як метиловий, етиловий, пропіловий, ізоспособом, відомим з рівня техніки, особливо за пропіловий, бутиловий, ізобутиловий чи допомогою способів, описаних Johnson, М., et al. пентиловий складні ефіри або арилові складні Anal. Biochem., (1989) 182:360-365; Yoon, Hagey, et ефіри. Естерифікація карбонових кислот, таких як al. 1986), таких як наступні, але не обмежуючи 24-нор-урсодеоксихолева кислота, проводять за ними: збільшена довжина (наприклад, нір і динордопомогою різних загальноприйнятих технологій, жовчні кислоти), додавання алкільної групи (особвключаючи реагування карбоксильної групи з відливо мітив-, етил-, порпіл-, бутив-, пентил- і гекповідним спиртом. Ці реакції відомі фахівцю в дасил-групи) до альфа чи бета вуглецю. Ці УДХКній галузі. похідні приводять до фармацевтичних і терапевСпособи для одержання лікарського засобу тичних властивостей, що подібні до тих, що хараквідповідно до даного винаходу, включаючи 24-нортерні для нор-УДХК, особливо для лікування і урсодеоксихолеву кислоту і сформульованого для профілактики ПБЦ і ПСХ. введення як відзначалося в даному описі, можуть Даний винахід додатково проілюстрований набути знайдені, наприклад, у "Handbook of ступними фігурами і прикладами, не обмежуючись Pharmaceutical Manufacturing Formulations" ними. [Sarfaraz К Niazi, CRC Press LLC, 2004]. Фіг.1. норУДХК виліковує склерозуючий холанЛікарський засіб включає переважно ефективгіт у Mdr2-/- мишей. (А) Гістологія печінки (Н&Е фану кількість 24-нор-урсодеоксихолевої кислоти і рбування) у контрольних Mdr2-/- мишах, що одерфармацевтично прийнятний носій і/або наповнюжують дієтичне харчування (КО), Mdr2-/- мишей, що вач. одержують УДХК із їжею (КО+УДХК), і Mdr2-/- миВідповідно до переважного варіанта здійсненшей, що одержують норУДХК із їжею ня даного винаходу медикамент включає 10(КО+норУДХК) (Збільшення х 10). Виражене за8000мг, переважно 25-5000 мг, більш переважно хворювання великої жовчної протоки в КО (стріл50-1500мг, зокрема 250-500мг 24-норки), що істотно знижується у КО+УДХК (стрілки) і урсодеоксихолевої кислоти. відсутнє у КО+норУДХК. (В) Склерозуючий холанУ середньому 24-нор-урсодеоксихолева кисгіт у КО з перидуктальним фіброз, змінені епітелілота і/або її фармацевтично прийнятні солі і склаальні клітини жовчної протоки і змішаний запальдні ефіри можуть переважно бути введені пацієнту ний інфільтрат. Ці ознаки поліпшувалися в КО+ в кількості 25мг - 5г, переважно 100мг - 2,5г, зокУДХК і були відсутні в КО+норУДХК (Збільшення х рема 80,0мг - 1,5г на день. Проте, пацієнту пере40). (С) Фарбування Сиріус червоним, що показує важно вводять 1г 24-нор-урсодеоксихолевої кисістотний фіброз з перидуктальними нитками колалоти і/або її фармацевтично прийнятних солей і гена (червоний) у КО. Помірне зменшення фіброзу складних ефірів. Також відзначено, що 24-норв КО+УДХК і навіть більш виражене зменшення в урсодеоксихолева кислота і/або її фармацевтично КО+норУДХК (Збільшення for b, с х 40); bd, жовчна прийнятні солі і складні ефіри можуть бути введені протока. 11 87224 12 Фіг.2. норУДХК істотно зменшує вміст гідронезабарвлені трикутники), і Mdr2-/- миші, що одерксипроліна в печінці у Mdr2-/-. Вміст гідроксипроліжують з їжею норУДХК (норУДХК, пофарбовані на в печінці у дикого типу (WT), контрольних Mdr2-/кружки). Відзначено позитивну залежність між виходом бікарбонату і виділенням жовчі, а також мишей, що одержують дієтичне харчування (КО), групування тварин, що одержують лікування ноMdr2-/- мишей, що одержують УДХК із їжею рУДХК, що демонструють найвищий вихід бікар(КО+УДХК), і Mdr2-/- мишей, що одержують Норбонату у верхньому правому куті. УДХК із їжею (КО+норУДХК). Зміст гідроксипроліна Фіг.7. Можливі терапевтичні механізми нов печінці істотно підвищується в КО у порівнянні з рУДХК у Mdr2-/- мишей. норУДХК поглинається WT і знижується до базових рівнів у КО+норУДХК. гепатоцитами і секретується в проточек і жовчні Значення являють собою середнє ± SEM (стандапротоки, де вона поглинається холангіоцитами, що ртна помилка середнього) з n=5 на групу. р