Аміди піролопіридин-2-карбонової кислоти як інгібітори глікогенфосфорилази, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, яка їх містить, та їх застосування як терапевтичних агентів для лікування захворювань

1. Сполука формули (І): X4 N H R2 (13) X3 Z O ,I її стереоізомер або фармацевтично прийнятна сіль, де одна з Х1 Х2 , Х3 і Х4 має бути N , а інші - С; R1 і R1' є кожна незалежно галогеном, гідрокси, ціано, С0-4алкілом, С1-4алкокси, флуорметилом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, етенілом або етинілом; R2 - С0-4алкіл, COOR6, COR6, С1-4алкоксіС 1-4алкіл-, гідроксіС1-4алкіл-, циклоалкілС 0-4алкіл-, арилС04алкіл-, гетарилС 0-4алкіл-, де будь-яке з арильних або гетарильних кілець, як варіант, заміщене 1-2 незалежними галогеном, ціано, С1-4алкілом, С14алкокси, -N(C 0-4алкіл)(С 0-4алкіл), -SО2С 1-4алкілом, -SO2N(С0-4алкіл)(Со-4алкіл), гідрокси, флуорметилом, дифлуорметилом або трифлуорметилом; Y - С0-2алкіл або -СН(ОН)-; Z - СН2, -С(О)-, -О-, >N(С0-4алкіл), >N(С36циклоалкіл) або відсутня; але, якщо Y є -СН(ОН)-, Z або R3 мають бути приєднані до Y карбонкарбоновим зв'язком; R3 - гідроген, -СООС0-4алкіл, С1-4алкокси, С1-4алкіл, арилС1-4алкілтіо-, -С0-4алкіларил, -С0-С0-4алкілциклоалкіл або -С04алкілгетарил, 84146 X2 Y (11) R1 H N X1 UA R 1' C2 R3 (19) (21) a200510756 (22) 20.05.2004 (24) 25.09.2008 (86) PCT/US2004/016243, 20.05.2004 (31) 60/472,375 (32) 21.05.2003 (33) US (31) 60/551,256 (32) 08.03.2004 (33) US (46) 25.09.2008, Бюл.№ 18, 2008 р. (72) БРЕДЛІ СТЮАРТ ЕДВАРД, КРУЛЛ ТОМАС МАРТІН, МАРРІ ПІТЕР ДЖОН, ПРОКТЕР МАРТІН ДЖЕЙМС, РОУЛІ РОБЕРТ ДЖОН, СЕМБРУК СМІТ КОЛІН ПІТЕР, ТОМАС ҐЕРАРД Г'Ю, СКОУФІЛД КАРЕН ЛЕСЛІ (73) ПРОЗІДІОН ЛІМІТЕД (56) EP 0321192 A, 21.06.1989 US 6107329 A, 22.08.2000 US 5952322 A, 14.09.1999 US 6399601 B1, 04.06.2002 EP 0846464 A, 10.06.1998 WO 02/20530 A, 14.03.2002 EP 0712844 A, 22.05.1996 WERMUTH ET AL: "The Practise of Medicinal Chemistry" PRACTICE OF MEDICIN AL CHEMISTR Y, XX, XX, 1996, pages 203-237, XP002190259 WO 00/44753 A, 03.08.2000 FRESNEDA P M ET AL: "Synthetic studies towards the 2-aminopyrimidine alkaloids variolins and meridianins from marine origin" TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERD AM, NL, vol. 41, no. 24, June 2000 (200006), pages 4777-4780, XP004205617 ISSN: 00404039 YAKHONTOV L N ET AL: "ABOUT REACTIVITY OF ISOMERIC AZAINDOLES" TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERD AM, NL, no. 24, 1 May 1969 (1969-05-01), pages 1909-1912, XP000575941 ISSN: 0040-4039 FRYD MAN B ET AL: "PYRROLES FROM AZAINDOLES. A SYNTHESIS OF PORPHOBILINOGEN AND RELATED PYRROLES" 2 3 4алкілгетероцикліл, 84146 де будь-яке з кілець, як варіант, заміщене 1-3 незалежними замісниками: галогеном, ціано, С1-4алкілом, флуорметилом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, -С0-C0-4алкілNR7R8, 4алкілNНС(O)О(С 1-4алкіл), C(O)R9, -С1-4алкоксіС 0-4алкіл-, -СООС0-4алкілом, С0-4алкілNHC(O)R9, -C0-4алкіл C(O)N(R10)2, -С110 4алкоксіС 1-4алкокси, гідроксіС 0-4алкіл-, -NHSO2R , SO2(С1-4алкіл), -SO2NR11R 12, 5-6-членним гетероциклілом, фенілС 0-2алкокси або фенілС0-2алкілом, де феніл, як варіант, заміщений 1-2 незалежними замісниками: галогеном, ціано, С1-4алкілом, С14алкоксі-N(С 0-4алкіл)(С 0-4алкіл), -SО2С 1-4алкілом, SO2N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл), гідрокси, флуорметилом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, або два зв'язки на карбоні кільця гетероциклільної групи, як варіант, можуть утворювати оксо(=О)замісник; або R3 - -NR4(-С0-4алкілR5); R4 - С0-3алкіл, -С2-3алкіл-NR7R8, С3-6циклоалкіл, як варіант, заміщений гідроксіС 0-4алкіл-, потім, як варіант, заміщений гідрокси, С1-2алкоксіС2-4алкіл- або С1-2алкіл-S(О)n-С2-3алкіл-; n дорівнює 0, 1 або 2; R5 - гідроген, гідроксіС2-3алкіл-, С1-2алкоксіС 04алкіл- або арил, гетарил або гетероцикліл; де гетероциклічне нітрогеновмісне кільце R5, як варіант, монозаміщене на нітрогені кільця С 14алкілом, бензилом, бензоїлом, С 1-4алкіл-С(О)-, SО2С1-4алкілом, -SO2N(С0-алкіл)(С0-4алкіл), С1або арил(С14алкоксикарбонілом 5 4алкокси)карбонілом; а кільця R , як варіант, монозаміщені на карбоні кільця галогеном, ціано, С1С1-4алкіл-SО2-, С1-4алкілом, С14алкіл-С(О)-, 4алкокси, гідрокси, -N(С 0-4алкіл)(С 0-4алкіл), гідроксіС0-4алкіл- або С0-4алкілкарбамоїл-, за умови відсутності кватернізованого нітрогену; або два зв'язки на карбоні кільця гетероциклільної групи, як варіант, можуть утворювати оксо(=О)-замісник; R6 - С1-4алкіл, арил або гетарил; R7 і R8 є незалежно С0-4алкілом, С3-6циклоалкілом або СО(С 1-4алкіл); R9 - С1-4алкіл або С3-6циклоалкіл; R10 - С0-4алкіл або С3-6циклоалкіл; R11 і R12 є незалежно С0-4алкілом або разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6-членний гетероцикл; де відсутні нітроген-оксигенові, нітрогеннітрогенові або нітроген-галогенові зв'язки між трьома компонентами -Y-Z-R3 і де арил означає феніл або нафтил; гетарил означає 5- або 6-членне гетероарильне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфур у і нітрогену, включаючи гетарильні кільця, конденсовані з карбоциклічними кільцевими системами, що є частково або повністю ненасиченими, і гетероцикліл означає 4-10-членні насичені або частково насичені кільця, які містять 1 або 2 гетероатоми, вибрані з оксигену, сульфуру і нітрогену, за умови, що сполука 2R,4S,5S-6-циклoгeкcил-5(6'-aзaiндoл-2'-iлкapбoнiлaмiнo)-2-(2'-метилпропіл)гамма-гексанолактон виключається. 4 2. Сполука за п. 1 або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, яка відрізняється тим, що Х3 є N. 3. Сполука за п. 1 або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієїсполуки, яка відрізняється тим, що Х1 є N. 4. Сполука за п. 1 або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, яка відрізняється тим, що Х2 є N. 5. Сполука за п. 1 або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, яка відрізняється тим, що Х4 є N. 6. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, яка відрізняється тим, що R1 і R1' є кожна незалежно галогеном, ціано або гідрогеном. 7. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, яка відрізняється тим, що одна з R1 і R1' є гідрогеном, а інша є 5галогеногрупою або 5-ціаногрупою. 8. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, яка відрізняється тим, що Y є С0-2алкілом. 9. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, яка відрізняє ться тим, що Z є -С(О)-. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 або 6-9 або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, яка відрізняється тим, що X3-N; Y - С0-2алкіл; і Z - -С(О)-. 11. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, яка відрізняється тим, що Y є прямим зв'язком. 12. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, яка відрізняється тим, що R2 є С0-4алкілом або арилС 0-4алкіл-, де арильне кільце, як варіант, заміщене замісниками: 1-2 незалежними галогеном, ціано, С1-4алкілом, С14алкокси, -N(С 0-4алкіл)(С 0-4алкіл), -SО2С 1-4алкілом, -SO2N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл), гідрокси, флуорметилом, дифлуорметилом або трифлуорметилом. 13. Сполука за п. 12 або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, яка відрізняється тим, що R2 є бензилом, як варіант, заміщеним 1-2 галогеновими замісниками. 14. Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, яка відрізняється тим, що R3 є -С0-4алкілгетероциклілом, як варіант, заміщеним 1-3 незалежними галогеном, ціано, С14алкілом, флуорметилом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, -С0-4алкілNНС(О)О(С 1-4алкілом), С0-4алкілNR7R8, -C(O)R9, С1-4алкоксіС 0-4алкілом-, СООС0-4алкілом, -С0-4алкілNНС(О)R9, -C010 4алкілС(О)N(R )2, -С 1-4алкоксіС 1-4алкокси, гідроксіС0-4алкілом, -NHSO2R10, -SO 2(С1-4алкіл), SO2NR11R12, 5-6-членним гетероциклілом, фенілС0-2алкокси або фенілС0-2алкілом, де феніл, як варіант, заміщений 1-2 незалежними галогеном, 5 84146 ціано, С1-4алкілом, С1-4алкокси, -N(С0-4алкіл)(С0-SО2С1-4алкілом, SO2N(С0-4алкіл)(С04алкіл), 4алкіл), гідрокси, флуорметилом, дифлуорметилом або трифлуорметилом, або два зв'язки на карбоні кільця гетероциклільної групи, як варіант, можуть утворювати оксо(=О)-замісник; або R3 є -NR4(-C05 4алкілR ). 15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що R3 є, як варіант, заміщеною нітрогеновмісною гетероциклільною групою, приєднаною до Z через атом нітрогену кільця; або R3 є -NR 4(-С0-4алкілR5). 16. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що R3 є, як варіант, заміщеною 4-8-членною нітрогеновмісною гетероциклільною групою. 17. Сполука за п. 16 або стереоізомер, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, яка відрізняється тим, що R3 є піролідин-1-ілом або піперидин-1-ілом, як варіант, заміщеним гідроксигрупою. 18. Сполука за п. 1, вибрана з таких сполук: Cl O H N N N H NMe2 6 H N N N H N H O H N N N H N H H N N N H O Br O Cl N H N N N H N H O H N N H O H N OMe H N H N N NM e2 H N N H N H , MeO Cl H N N N N H , Cl H N N N H N H N H N N H N F N H , O H N , N H H N N H N H O , N H O , N H O OEt O , H N N H OH O O OH OMe O , F N H N N O S , O H N O , H N N H N H , , Cl N O OEt Cl , Cl N N H OH O N O Cl N N N H N O O Cl H N O H N O Cl O S Cl Cl Cl N H , O N , , H N , O N H Cl O H N Cl N H N N OH O N Cl N O , O N H Cl O H N N O N Cl O Cl H N O , OH O S H N N , , Cl N H N H O O N O N N N OH O H N O N O , Cl Cl Cl N O N H , N H O N H O N O , O N H , O , O N H H N Cl N N H N H S H N Cl , Cl H N , O N O N H O N O OH N , N N H Cl O NMe2 Cl O O N H O H N , Cl , F N H OMe H N N O N O OH OH , O , N H , N O Cl N Me2 Cl H N N N O OH O N H , O N , Cl H N N Cl O H N N N H H N O OH OH O O H N Cl , N N H O O , 7 84146 O HO F H N Cl N N N H O N H , H N Cl N N N O O , , Cl O H N OH N N N H O , N H F N N H O O H N Cl N N H N H O O , N H O H N Cl N N H N O O N H , F N N H N H , N H N N N H , O N OH , F H N N N N H N Cl N N H H N N H N O O OH H N , N N H O OH H N N O , O H N H N O O O N N O H N N H , F , Cl Cl , F O O , N O H N Cl Cl Cl OH H N N H O O N H O H OH N N , , Cl N H N O O O , O O H N N H N N O OH H N N H , N O N N O O O N CH3 , N Cl N O H N OH H N N H O H N Cl N , O O O O Cl OH N H N N N O O O O CH3 OH H N N H OH , , Cl O , , Cl OH N N H H N F N , O O N OH H N OH N H N Cl NH2 Cl Cl F O OH H N N H , N H O H N Cl H N O O N F N OH H N O H N N H O , Cl Cl N N OH O , N O N N O O O OH H N N H O Cl N H N N N H N OH H N N H , N H N N H OH N Cl O Cl Cl N H N Cl 8 OH N OH N N H N O O O O OH H N Cl Cl N N H H N N O O N N H O , OH H N OH N O O , F Cl O , OH H N N H , Cl N N N H O O Cl Cl N N H H N O N OH OH H N N HO O , , OH Cl N N O , N H H N O OH OH H N , Cl N H O , N O O N N OH H N O OH OH N O , 9 84146 Cl 10 Cl Cl Cl N N N H N H N N H O , N H O OH O O N N OH H N N H H N N N H O O , N N N H N N H N H O O H N , N N H O N H , H N N H O N H O O Cl N N O H N N H N O O , Cl N H N , , Cl N O OH Cl N O H N O H N N H S O2 O , O N , O Cl Cl O Cl O N N N O , Cl Cl H N N O O H N N H , Cl N N O H N N O O O N NH OH H N N OH H N N H N N N H N O OH , O O N O , Cl , N H N N H Cl O Cl N N N N O O N H , H N O H N N H OH N O O N H O Cl , N N H H N , Cl O N H O OH N N H , H N O N H N O O Cl Cl N N H H N N O H N N H N , O Cl N N O O O N H NH2 OH , , Cl H N O O N NH O Cl N N H H N O O N N NH2 N H O H N , O N OH O N , Cl Cl Cl N H , Cl N N H H N N OH O N N H O H N H N N O N H N O F O O N H , O N O , , Cl Cl N N , H N N H H N O N H , H N O Cl , 11 84146 Cl 12 Cl Cl N N H N H N N H NH O N NH O H N N H O , F F Cl Cl N N O H N O H N N H N NH O N O O , F Cl F , N Cl N O H N N H O H N N O N O N OH O F , N N N O HO O O H N N H H N , Cl Cl N O F O N H NH O , F O Cl N F , Cl Cl O H N N H N O HO N N H H N O N O O H N N H N HN N Cl O , O F N , N H Cl N H N , F O O F N H O H N N OH O O , N Cl O NH2 N , F O H N N H Cl N F O N H N N H F O F , F N Cl O N NH2 , F Cl N H Cl H N O N O O CH3 O N N H N NH2 , N H O O O N H H N N H H N O N N N H O H N Cl N NH O N NH2 F , , F O F , N H H N O N OH O F , , 13 84146 Cl 14 Cl N N H N O H N N H N O N O O N F , Cl F H N O N H N CH 3 O H N O O O N O O F F , N O H N N H N H N O , Cl Cl N , Cl N N N H O O H N H N O N H O N O F , F F Cl , Cl N N N H H N N H O O N N O N O NH 2 O F O F N H N , N N H O H N O N N O N O F OH F , N N H N N H O N N N , N N H O N , Cl F H N N O F Cl O , O CH 3 O N H H N N O N O Cl Cl N H , Cl Cl N H H N H N O O N N O N O , F Cl F , N H N Cl N H N N H H N NH2 O N O N N O O F O F , , 15 84146 16 Cl Cl N N H O O H N N NH2 N O H N N H O Cl Cl N N O H N O H N N H O N Cl , N O H N N H O H N , F O Cl N N O N O O F N H O F , N N H N O H N N H O H N N OH O Cl N F Cl , N , , N N H H N O N NH O O N F , F NH Cl Cl O N , Cl N H H N N F O N N Cl Cl H N N O F N O O N H O H N N H O O , F N H N N O N O N , Cl Cl N H N O O F N H O N O N N H N H , F , F N H N O O N H O N O N O H N N H O O N F O , F N Cl O N H OH O F , Cl H N O O N O N H N O H N N H O N O O O O N , F O Cl F , N H N N H O N O O N H F O , , 17 84146 18 Cl Cl O Cl N N H O H N N N H N O N H H N N O N H N O O NH2 N O OH O O H N , F , Cl , F N Cl N O H N N H N H N O O N F O O N F , N N H O H N N O H N Cl N , Cl O N H O H N N O O N OH O F O , , F Cl Cl N N N H H N N H OH N O H N O N O NH O OH N N N H H N N O , Cl Cl Cl O F , F N H N O H N O N H N O H N N O O HN O F F , , F Cl N Cl N N N H H N H N O N H N O O N H O N , Cl H N O N O OH O S , F O Cl F F , Cl N N H H N , O N N H O H N N O O N O O , Cl Cl Cl N N H N O O N H O N , F O F N H O N H N NH O N N H N N H O O O N O O F F , , F , 19 84146 Cl 20 Cl Cl N O H N N H N N N O N H N F N H O OH , N H N N H O O O N S O N , , Cl N O O N N N , N , , F O O H N N H O N O N N O H N N O Cl N N O O N , O H N N H Cl O N N O H N O H N N H Cl N H N N O N H N OH O O , O H N , F Cl F , N N N H O H N N N OH O O H N N H N O OH , F Cl F Cl N N H O H N N N N , F H N N H N N H H N N H OH O N N O H N O N O , O H N N H N , N N H O OH N H N , , F Cl H N OH O Cl N , N N O , O O Cl Cl OH Cl OH N O OH O , O H N N H H N O N OH N O , N H H N O O , N F N H , O H N N H N H O O Cl Cl N H N O H N O N OH O F 21 84146 22 Cl N N O H N N H N N H O O H N N H N H O , F F , , Cl N N H N N H N O N H N O O H N N H O O , F Cl , F N N N O H N N H O H N N H N H O OH N O F Cl , F N N N N H N H O H N N , O H N N H O OH NH O , F O Cl , F N F O H N N H N H O OH O F H N Cl N N H , N O Cl H N Cl N N H O N H O O N H O Cl F Cl H N O H N N H , F N H O N H , O O N N O , H N N H O N H F N Cl N H N Cl F H N N N H O , O Cl , F Cl O H N N H O N O , O F N H Cl N F , N H H N , O N O F 23 Cl N N N O F , Cl N N H N N H N H O , H N O S N H O , F , Cl OH O H N O N H F N Cl O O Cl OH O H N N H H N , F N 24 Cl O H N N H 84146 N N N H O H N O N N H O , F F Cl N Cl O O H N N H , N N N H OH O H N N O OH O F F Cl N N H H N , Cl N O N H N O H N O Cl N N Cl , H N Cl N O N N H H N O H N N H , Cl N O H N N N H O , N H H N O O N O NH N O O , F F Cl N N H H N , Cl O N N O N H H N O N H O N N , F F Cl N N H H N O O N O F O F F Cl , O O N H N N F N H N H O F N , , Cl O N N H OH N H H N O O N H F F , , , 25 Cl N N N O N H N O O F N N H N N O N N H H N OH H N N N N OH N O Cl S N H N O H N F N O O N H , , N H H N O F Cl N H N N H O F N S F , OH N H Cl N , O H N , O O O N O O , O , F N H N O O H N Cl N H N Cl F N H N H , O , N H H N OH F O Cl N N O F N H N O F N Cl N H N Cl F N H N H , , OH N OH O O O Cl N H O F O F , O H N Cl O Cl N H , O H N N N H O Cl N Cl O F O O H N N H H N , F Cl N 26 Cl O H N N H 84146 N H H N O , O N H O F , 27 Cl N 28 O H N N H 84146 N N H O OH H N OH N H Cl F Cl N , O N H N O H N N H , N H O O , або її фармацевтично прийнятна сіль. 20. Сполука за п. 1, вибрана з таких сполук: N N H N H O O O Cl N O H N N H N N H O N H O O , O N S H N O O F N H N Cl O , , O N O S O O Cl N N H O H N N N H N O O H N O H N N H Cl N N H O O NMe2 O O H N H N NMe2 Cl N N H O , O O H N , Cl N H N O , F , N H NH N O N , F N N H OH O NMe2 , MeO , F O Cl H N N O Cl N OH H N N F , або її фармацевтично прийнятна сіль. 19. Сполука за п. 1, вибрана з таких сполук: N H N O H N N H O O N Cl N H N O H N N H N , F N , F O Cl N H OH N Cl N N H N Cl , F N N H O O O , F, 29 84146 Cl O H N Cl N N H 30 OH O O H N N N H F, O H N Cl N N H N F O F H N Cl N , O N F H N N OH O , O Cl N H OH N H N O N H , Cl O N H O O F, Cl N O O N O H N N N H O , F OH N O H N Cl N N H N H F O , Cl O O , F N O H N Cl N N H H N N H O N , Cl O O F , O H N Cl N N H H N N N H O N O N O O F , Cl F , O O H N Cl N N H H N N N H N N OH O S O F F , Cl O O H N Cl N N H N N N H N N H N O O O F , , F 31 Cl 84146 Cl O N H N N H N O N F Cl N H F , N H O N H N N H F N N H NMe2 O , , O N O H N H N Cl N N H N O , або її фармацевтично прийнятна сіль. 21. Сполука за п. 1, вибрана з таких сполук: OH O Cl OH N H O O H N H N N H N O N 32 NMe2 O , OH F Cl , H N N H H N Cl N H O N O N N OH O N O N O F , N Cl F Cl N H , N N H F , O N H N N H OH N OH N O Cl O O O H N H N N H O O F , F , або її фармацевтично прийнятна сіль. 22. Композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-21 або стереоізомер, або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки і фармацевтично прийнятний носій. 23. Спосіб профілактики або терапевтичного лікування гіперглікемії або діабету, в якому вводять пацієнту е фективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-21 або стереоізомеру, або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. 24. Спосіб профілактики або терапевтичного лікування гіперхолестеролемії, гіперінсулінемії, гіперліпідемії, атеросклерозу, міокардіальної ішемії, або кардіозахисту, в якому вводять пацієнту ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-21 або стереоізомеру, або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. 25. Спосіб отримання сполуки формули (І) за п. 1, в якому здійснюють 33 84146 34 R3 R1' R1 X2 X3 X1 OH + H N 2 N H X4 II O Y R1' R3 Z R1 R2 X2 X3 III H N X1 Z R2 N H X4 Y O I сполучення піролопіридин-2-карбонової кислоти формули (II) або її захищеної або активованої похідної з аміном формули (III). 26. Сполука, вибрана з таких сполук: 5-хлор-1Н-піроло[3,2-b]піридин-2-карбонова кислота; 5-бром-1Н-піроло[3,2-b]піридин-2-карбонова кислота; 5-ціано-1Н-піроло[3,2-b]піридин-2-карбонова кислота; 5-метокси-1Н-піроло[3,2-b]піридин-2-карбонова кислота; 1Н-піроло[3,2-с]піридин-2-карбонова кислота; 6-хлор-1Н-піроло[3,2-с]піридин-2-карбонова кислота; 6-ціано-1Н-піроло[3,2-с]піридин-2-карбонова кислота; 5-хлор-1Н-піроло[2,3-с]піридин-2-карбонова кислота; 5-бром-1Н-піроло[2,3-с]піридин-2-карбонова кислота; 5-етиніл-1Н-піроло[2,3-с]піридин-2-карбонова кислота; 5-ціано-1Н-піроло[2,3-с]піридин-2-карбонова кислота; 5-метил-1Н-піроло[2,3-с]піридин-2-карбонова кислота; 5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-2-карбонова кислота; 6-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-2-карбонова кислота і 6-ціано-1Н-піроло[2,3-b]піридин-2-карбонова кислота або С1-4алкіловий естер будь-якої з них. 27. Сполука формули (XIX): Винахід стосується амідів піролопіридин-2карбонової кислоти, зокрема, амідів піролопіридин-2-карбонової кислоти як інгібіторів фосфорилази глікогену Інсулінозалежний діабет типу І і неінсулінозалежний діабет типу II, як і раніше, створюють труднощі при лікуванні, незважаючи на застосування клінічно прийнятних терапій, включаючи дієти, фізичні вправи, гіпоглікемічні агенти і інсулін. Лікування залежить від пацієнта і тому існує потреба у нових гіпоглікемічних агентах, зокрема таких, що забезпечують кращу толерантність до них і створюють менше побічних ускладнень. Печінка і деякі інші органи продукують глюкозу і цим підвищують рівень цукру у крові, розщеплюючи глікоген або синтезуючи глюкозу з малих молекул прекурсорів. Розщеплення глікогену каталізується ензимом фосфорилази глікогену. Відповідно, інгібування фосфорилази глікогену ("GP") може знизити підвищений рівень цукру у діабетиків. Подібним чином гіпертонія і пов'язані з нею патології, наприклад, атеросклероз, лі-підемія, гіперліпідемія і гіперхолестеролемія пов'язані з підвищеним рівнем інсуліну (гі-перінсулінемія) і можуть підвищувати рівень цукру у крові. Більше того, результатом може стати міокардіальна іше мія. Такі ускладнення можна лікувати гіперглікемічними агентами, включаючи сполуки, що інгібують фосфорилазу глікогену. Кардіозахисна дія інгібіторів фосфорилази глікогену, наприклад, після реперфузійної травми, була описана [див., наприклад, Ross et al., American Journal of Physiology. Heart і Circulatory Physiology, Mar 2004, 286(3), HI 177-84]. Відповідно, вважається, що сполуки, які інгібують фосфорилазу глікогену [див., наприклад, у патенті США 6 297 269], можна використовувати у лікуванні діабету, гіперглікемії, гіперхолестеролемії, гіперінсулінемії, гіперліпідемії, атеросклерозу або міокардіальної ішемії. Незважаючи на це, бажано отримати інші нові сполуки, що інгібують фосфорилазу глікогену. [R. Kurukulasuriya, J.T. Link, et al., Current Medicinal Chem., 10: 99-121(2003) описує "Prospects for Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Prioduction" R. Kurukuiasuriya, J.T. Link, et al., Current Medicinal Chem., 10: 123-153(2003) описує "Potential Drug Targets і Progress Towards Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Prioduction"]. [У патенті CШA 6 297 269 і Європейській заявці EP 0832066] описано заміщені N-(індол-2карбоніл)аміди і похідні як інгібітори фосфорилази глікогену. [У патентах США 6 107 329 і 6 277 877] R1' R1 X2 X3 H O N X1 X4 N H O R3 O , XIX в якій R , R , Х1 Х2, Х3 і Х4 визначені у п. 1, a R3 є С0алкіларилом або -С0алкілгетарилом. 28. Сполука, яка є 4(S)-(4флуорбензил)оксазолідин-2,5-діоном. 1 1' 35 84146 описано заміщені N-(індол-2-карбоніл)гліцинаміди і похідні як інгібітори фосфорилази глікоген. [У патенті США 6 399 601] описано біциклічні піроліламіди як інгібітори фосфорилази глікогену. [У заявках EP 0978276 і EP 1136071] описано інгібітори фосфорилази глікогену людини і їх використання. [У публікації WO 01/68055 описано інгібітори фосфорилази глікогенів. У патенті США 5 952 322] описано метод зменшення пошкоджень несерцевої ішемічної тканини інгібіторами фосфорилази глікогену. [У міжнародній заявці WO 01/55146] описано ариламідин. [У міжнародній заявці WO 01/62775] описано антиаритмічні пептиди. [У міжнародній заявці WO 01/96346] описано трициклічні сполуки. [У міжнародній заявці WO 02/16314] описано заміщені поліамінові сполуки. [У міжнародній заявці WO 02/20475] описано інгібітори активності протеази серину. [У міжнародній заявці WO 02/40469] описано антагоністи рецептора бомбесину. [У міжнародній заявці WO 02/46159] описано похідні гуанідину і амідину. [У міжнародній заявці WO 00/69815] описано похідні уреїдо-заміщеного циклічного аміну. [У міжнародній заявці WO 00/43384] описано ароматичні гетероциклічні сполуки. [У міжнародних заявках WO 02/26697 і WO 00/76970] описано ароматичні похідні. [У міжнародній заявці WO 01/32622] описано індол. [У Європейській заявці EP 1101759] описано фенілазольні сполуки. [У Європейській заявці EP 1179341] описано циклічні аміносполуки. [У патенті США 6 037 325] описано заміщені гетероциклічні сполуки. [У патенті США 5 672 582] описано 4-заміщені похідні циклогексиламіну. [У Європейській заявці EP 1201239] описано антагоністи циклічного аміну CCR3. [У міжнародній заявці WO 98/25617] описано заміщені арилпіперазини. [У патенті США 5 756 810] описано приготування 3-нітробензоатних сполук. [У патенті США 5 710 153] описано тетразольні сполуки. [У патентах США 6 174 887 і 6 420 561] описано амідні сполуки. [У S.P. Hiremath et al., Ada Ciencia lndica, ХУНІ: 397(1992)] описано синтез і біологічну активність індолілтіосемікарбазидів і семікарбазидів. [У міжнародній заявці No.WO 96/36595] описано 3,4-дизаміщені фенілсульфонаміди. [У патенті США 5 618 825] описано комбінаторні сульфонамідні бібліотеки [У Європейській заявці EP 0810221] описано оксигеновмісні гетероциклічні похідні. [У Європейській заявці EP 0345990] описано поліпептидні сполуки. [У Європейській заявці EP 0254545] описано діамінові сполуки. [У міжнародній заявці No.WO 97/31016] описано інгібітори опосередкованих SH2 процесів. [У патенті США 6 034 067] описано інгібітори протеази серину. [У міжнародній заявці WO 97/17985 і у патенті США 6 107 309] описано геморегуляторні сполуки. [У патенті США 6 432 921] описано інгібітори тромбіну. [У британській заявці GB 2292149] описано пептидні інгібітори ензиму перетворення про-інтерлейкін-1/3. [У патенті США 5 821241] описано антагоністи рецептора фібриногену. [У міжнародній заявці WO 01/02424] описано пептидні борокислотні сполуки. [У патентах США 6 36 001811, 5 869 455 і 5 618 792] оксадіазольні, оксадіазольні, тіадіазольні і триазольні пептоїди. [У патентах США 5 885 967, 6 090 787 і 6 124 277] описано похідні пептитного інгібітору тромбіну. [У патенті США 6 455529] описано антагоністи рецептора адгезії. [У патенті США 6 410 684] описано інгібітори протеази серину. [У міжнародній заявці WO 01/94310] описано біс-гетероциклічні алкалоїди. [У публікації США 20030004162А1, у Європейській заявці EP 0846464 і міжнародній публікації WO 96/39384] описано інгібітори фосфорилази глікогену. [У міжнародній заявці WO 97/28798] описано похідні піролідину. [У патенті США 5 346 907] описано аналоги амінокислот. Сполуки формули (І): їх стереоізомери або фармацевтично прийнятні солі є інгібіторами фосфорилази глікогену і можуть бути використані у профілактиці або терапевтичному лікуванні діабету, гіперглікемії, гіперхолестеролемії, гіперінсулінемії, гіперліпідемії, гіпертонії, атеросклерозу або ішемії тканин, наприклад, міокардіальної ішемії, а також як кардіозахисники. Винахід стосується сполуки формули (І): її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де одна з X1, X2, X3 і X4 має бути N, а інші C; R1 і R1' є кожна незалежно галогеном, гідрокси, ціано, С0-4алкілом, С1-4алкокси, флуорметилом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, етенілом або етинілом; R2 - С0-4алкіл, COOR6 , COR6 , С1-4алкоксиС 1гідроксиС 1-4алкіл-, циклоалкілС 0-4алкіл-, 4алкіл-, арилС0-4алкіл-, гетарилС0-4алкіл-, де будь-яке з арильних або гетарильних кілець, як варіант, заміщене 1-2 незалежними галогеном, ціано, С14алкілом, С 1-4алкокси, -N(С 0-4алкіл)(С 0-4алкіл), SО2С1-4алкілом, -SO2N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл), гідрокси, флуорметилом, дифлуорметилом або трифлуорметилом; Y - С0-2алкіл або -CH(OH)-; Z - CH2, -C(O)-, -O-, >N(С0-4алкіл), >N(С36циклоалкіл) або відсутня; але, якщо Y є -CH(OH)-, Z або R3 мають бути приєднані до Y карбонкарбоновим зв'язком; R3 - гідроген, -СООС0-4алкіл, С1-4алкокси, С1арилС1-4алкілтіо-, -С0-4алкіларил, -С04алкіл, -С0-4алкілциклоалкіл або -С04алкілгетарил, 4алкілгетероцикліл, де будь-яке з кілець, як варіант, заміщене 1-3 незалежними замісниками: гало 37 84146 геном, ціано, С1-4алкілом, флуорметилом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, -С0-С0-4алкілNR7R8, 4алкілNНС(О)О(С 1-4алкіл), C(O)R9, -С1-4алкоксиС0-4алкіл-, -СООС0-4алкілом, С0-4алкілNHC(O)R9, -С0-4алкілC(O)N(R10)2, -С1алкоксиС 1-4алкокси, гідроксиС 0-4алкіл-, 4 NHSO2R10, -SO 2(С1-4aлкіл), -SO2NR11R12, 5-6членним гетероциклілом, фенілС0-2алкокси або фенілС 0-2алкілом, де феніл, як варіант, заміщений 1-2 незалежними замісниками: галогеном, ціано, С1-4алкілом, С1-4алкокси -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл), SО2С1-4алкілом, -SО2N(С1-4алкіл)(С0-4алкіл), гідрокси, флуорметилом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, або два зв'язки на карбоні кільця гетероциклільної групи, як варіант, можуть утворювати оксо(=0)-замісник; або R3 - -NR4(-C0-4алкілR5); R4 – С0-3алкіл, -С2-3алкіл-NR7R8, С36циклоалкіл, як варіант, заміщений гідроксиС 04алкіл-, потім, як варіант, заміщений гідрокси, С 12алкоксиС 2-4алкіл- або С 1-2алкіл-S(О)n-С 2-3алкіл-; n дорівнює 0, 1 або 2; R5 - гідроген, гідроксиС2-3алкіл-, С1-2алкоксиС 04алкіл- або арил, гетарил або гетероцикліл; де гетероциклічне нітрогеновмісне кільце R5, як варіант, монозаміщене на нітрогені кільця С 14алкілом, бензилом, бензоїлом, С 1-4алкіл-С(О)-, SО2С1-4алкілом, -SO2N(С0-4-алкіл)(С0-4алкіл), С1або арил(С14алкоксикарбонілом 5 4алкокси)карбонілом; і де кільця R , як варіант, монозаміщені на карбоні кільця галогеном, ціано, С1-4алкіл-С(О)-, С1-4алкіл-SО2-, С1-4алкілом, С14алкокси, гідрокси, -N(С 0-4алкіл)(С 0-4алкіл), гідроксиС0-4алкіл- або С0-4алкілкарбамоїл-, за умови, що не включено кватернізованого нітрогену; або два зв'язки на карбоні кільця гетероциклільної групи, як варіант, можуть утворювати оксо(=0)замісник; R6 - С1-4алкіл, арил або гетарил; R7 і R8 є незалежно С0-4алкілом, С36циклоалкілом або СО(С 1-4алкіл); R9 – С1-4алкіл або С3-6циклоалкіл; R10 - С0-4алкіл або С3-6циклоалкіл; R11 і R12 є незалежно С 0-4алкілом або разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6-членний гетероцикл; і де відсутні нітроген-оксигенові, нітрогеннітрогенові або нітроген-галогенові зв'язки між трьома компонентами -Y-Z-R3. Бажано, щоб молекулярна маса сполуки формули (І) була менше 800, більш бажано, менше 600. Згідно з першим аспектом, винахід стосується сполуки формули (І), її стереоізомера або фармацевтично прийнятної солі, де X1 є N, а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). У втіленні першого аспекту винахід стосується сполуки формули (І), її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де X1 є N, Y є С02алкілом і Z є -C(O)-, а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). В іншому втіленні першого аспекту винахід стосується сполуки формули (І), її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де Xi є N, Y є 38 С0-2алкілом і Z є -О-, а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). У ще одному втіленні першого аспекту винахід стосується сполуки формули (І), її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де X1 є N, Y є С0-2алкілом і Z є >N(C 0-4алкіл), а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). Згідно з другим аспектом, винахід стосується сполуки формули (І), її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де X2 є N, а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). У втіленні другого аспекту винахід стосується сполуки формули (І), її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де X2 є N, Y є С02алкілом і Z є -C(O)-, а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). Згідно з третім аспектом, винахід стосується сполуки формули (І), її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де X3 є N, а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). У втіленні третього аспекту винахід стосується сполуки формули (І), її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де X3 є N, Y є С02алкілом і Z є -C(O)-, а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). В іншому втіленні третього аспекту винахід стосується сполуки формули (І), її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де X3 є N, Y є -CH(OH)- і Z є -C(O)-, а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). У ще одному втіленні третього аспекту винахід стосується сполуки формули (І), її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де X3 є N, Y є С0-2алкілом і Z є -О-, а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). В іншому втіленні третього аспекту винахід стосується сполуки формули (І) її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де X3 є N, Y є С0-2алкілоі\л і Z відсутня, а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). У ще одному втіленні третього аспекту винахід стосується сполуки формули (І), її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де X3 є N, Y є С0-2алкіл і Z є >N(C 0-4алкіл), a інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). Згідно з четвертим аспектом, винахід стосується сполуки формули (І), її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де X4 є N, а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). У втіленні четвертого аспекту винахід стосується сполуки формули (І) її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де X4 є N, Y є CH(OH)- і Z є -C(O)-, а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (І). Коли Y - прямий зв'язок, то Z, бажано, не є -O-, >N(С0-4алкіл) або >N(С3-6цикпоалкіл). У бажаному варіанті X3-N. У бажаному варіанті R1 і R1 є кожна незалежно галогеном, ціано, гідрогеном, метилом, метокси або етинілом. Більше бажано, коли R1 і R1 є кожна незалежно галогеном, ціано або гідрогеном. 39 84146 Бажано, щоб щонайменше одна з R1 і R1' була гідрогеном. Більше бажано, коли R1 і R1' є гідрогеном. Бажаною групою сполук є ті, в яких X3 є N, одна з R1 і R1' є гідрогеном, а інша є 5-гапогено- або 5-ціаногрупою. У бажаному варіанті Y - С0-2алкіл, більш бажано, коли Y - прямий зв'язок. У бажаному варіанті Z - -C(O)-. Бажаною групою сполук є ті, в яких X3 є N; Y – С0- 2алкіл; і Z - -C(O)-. У бажаному варіанті R2 - С0-4алкіл або арилС04алкіл-, де арильне кільце, як варіант, заміщене 12 незалежними замісниками: галогеном, ціано, С14алкілом, С 1-4алкокси, -N(С 0-4алкіл)(С 0-4алкіл), SО2С1-4алкілом, -SО2N(С0-4алкіл)(С0-4апкіл), гідрокси, флуорметилом, дифлуорметилом або трифлуорметилом Більш бажано, коли R2 - бензил, як варіант, заміщений 1-2 галогеновими замісниками. Зокрема, замісником R2 може бути -(S)-(4флуорбензил). У бажаному варіанті R3 -С04алкілгетероцикліл, як варіант, заміщений 1-3 незалежними галогеном, ціано, С1-4алкілом, флуорметилом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, С0-4алкілNНС(О)O(С1-4алкіл), -С0-4алкілR7R8, 9 C(O)R , С1-4алкоксиС 0-4алкіл-, -СООС0-4алкілом, С0-4алкілNC(O)R9, -С0-4алкілC(O)N(R10)2, -С1гідроксиС 0-4алкіл-, 4алкоксиС 1-4алкокси, NHSO2R10, -SO 2(С1-4алкіл), -SO2NR11R12, 5-6членним гетероциклілом, фенілС0-2алкокси або фенілС 0-2алкілом, де феніл, як варіант, заміщений 1-2 незалежними галогеном, ціано, С1-4алкілом, С14алкокси, -N(С 0-4алкіл)(С 0-4алкіл), -SО2С 1-4алкіл, SO2N(C0-4алкіл)(С0-4алкіл), гідрокси, флуорметилом, дифлуорметилом або трифлуорметилом, або два зв'язки на карбоні кільця гетероциклільної групи, як варіант, можуть утворювати оксо(=0)замісник; або R3 є -NR 4(-C0-4алкілR5). Більш бажано, коли R3 - нітрогеновмісна гетероциклільна група, зокрема, 4-8-членна нітрогеновмісна гетероциклільна група, з'єднана з Z через атом нітрогену кільця, як варіант, заміщений 1-3 незалежними галогеном, ціано, С1-4алкіл, флуорметилом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, C0-4алкілNНС(О)OС1-4алкіл), -C0-4aлкілR7R8, 9 C(O)R , С1-4алкоксиC0-4алкіл-, -СООC0-4алкілом, C0-4aлкілNC(O)R9, -C0-4алкілC(O)N(R10)2, -С1гідроксиC0-4алкіл-, 4алкоксиС 1-4алкокси, NHSO2R10, -SO 2(С1-4алкіл), -SO2NR11R12, 5-6членним гетероциклілом, фенілС0-2алкокси або фенілС 0-2алкілом, де феніл, як варіант, заміщений 1-2 незалежними галогеном, ціано, C0-4алкілом, C04алкокси, -N(C 0-4алкіл)(C 0-4алкіл), -SО2С 1-4алкілом, -SO2N(С1-4алкіл)(C0-4алкіл), гідрокси, флуорметилом, дифлуорметилом або трифлуорметилом, або два зв'язки на карбоні кільця гетероциклільної групи, як варіант, можуть утворювати оксо(=0)замісник; або R3 є -NR 4(-C0-4алкілR5). Приклади нітрогеновмісних гетероциклільних груп, які може репрезентувати R3, включають ацетидин-1-іл, піролідин-1-іл, піперидин-1-іл, 1,4діазапан-1-іл, піперазин-1-іл, морфолін-4-іл, тіомо 40 рфолін-4-іл, 1,1-діоксотіоморфолін-4-іл або тіазолідин-3-іл, які, як варіант, можуть бути заміщені, як описано вище. Бажані замісники для R3 включають -С14алкокси, гідрокси і оксо. Більш бажано, коли R3 - піролідин-1-іл або піперидин-1-іл, як варіант, заміщений гідроксилом, наприклад, 4-гідроксипіперидин-1-ілом і 3-(S)гідроксипіролідин-1-ілом. Як конкретні сполуки винаходу можна відзначити згадані у Прикладах, зокрема, [1-(S)-(4флуорбензил)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2оксоетил]амід 5-хлор-1Н-піроло[2,3-с]піридин-2карбонової кислоти і [1-(S)-(4-флуорбензил)-2-(3(S)-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетил]амід 5-хлор1Н-піроло[2,3-с]піридин-2-карбонової кислоти. Слід відзначити групу сполук формули (IA): їх стереоізомерів або фармацевтично прийнятних солей, де: одна з X1, X2 , X3 і X4 має бути N, а інші мають бути C; R1 і R1 кожна є незалежно галогеном, гідрокси, ціано, С0-4алкілом, С1-4алкокси, флуорметилом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, етенілом або етинілом; R2 - С0-4алкіл, арилС0-4алкіл-, гетарилС0-4алкіл, де будь-яке з арильних або гетарильних кілець, як варіант, заміщене 1-2 незалежними галогеном, ціано, С1-4алкілом, С1-4алкокси, -N(С0-4алкіл)(С0-SO2С0-4алкілом, -SO2N(С0-4алкіл)(С04алкіл), 4алкіл), гідрокси, флуорметилом, дифлуорметилом або трифлуорметилом; Y - С0-2алкіл або -CH(OH)-; Z - CH2, -C(O)-, -O-,>N(С0-4алкіл), >N(С36циклоалкіл), або відсутня; але, коли Y є -CH(OH)-, Z або R3 мають бути з'єднані з Y карбонкарбоновим зв'язком; R3 - гідроген, -СООС0-4алкіл, С1-4алкокси, арилС1-4алкілтіо-, -С0-4алкіларил, -С0-4алкілгетарил або -С0-4алкілгетероцикліл, де будь-яке з кілець, як варіант, заміщене 1-3 незалежними галогеном, ціано, С1-4алкілом, флуорметилом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, -С0-4алкілN(С0-4алкіл)(С04алкіл), -С(О)(С 0-4алкіл), С 1-4алкоксиС 0-4алкіл-, СООС0-4алкіл, С0-4алкілкарбамоїл-, -С14алкоксиметокси, гідроксиС 0-4алкіл-, -SО2(С 1-4алкіл) або фенілС0-2алкіл, або два зв'язки на карбоні кільця гетероциклільної групи, як варіант, можуть утворювати оксо(=0)-замісник; або R3 є -NR 4(-С0-4алкілR5); R4 – С0-3алкіл, -С2-3алкіл-N(С1-3алкіл)(С1-3алкіл), С3-6циклоалкіл, гідроксиС 2-3алкіл-, C1-2алкоксиС 24алкіл- або С 1-2алкіл-S(О)n-С 2-3алкіл-; n дорівнює 0, 1 або 2; R5 - гідроген, гідроксиС2-3алкіл-, С1-2алкоксиС 24алкіл або арил, гетарил або гетероцикліл; де гетероциклічне нітрогеновмісне кільце R5, як варіант, монозаміщене на нітрогені кільця С 1 41 4алкілом, 84146 бензилом, бензоїлом, С1-4алкіл-С(O)-, SО2С1-4алкілом, -SO2N(C0-4алкіл)(С0-4алкіл) або С14алкоксикарбоніларил(С 1-4алкокси)карбонілом; і де кільця R5, як варіант, монозаміщені на карбоні кільця галогеном, ціано, С1-4алкіл-С(О)-, С1-4алкілSО2-С1-4алкілом, С1-4алкокси, -N(C 0-4aлкiл)(C04aлкiл), гідроксиС 0-4алкіл- або C 0-4алкілкарбамоїл-, за умови відсутності кватернізованого нітрогену; і де відсутні нітроген-оксигенові, нітрогеннітрогенові або нітроген-галогенові зв'язки між трьома компонентами -Y-Z-R3. Хоча бажані групи для кожного компонента були перелічені вище, бажані сполуки винаходу включають ті, в яких декілька або кожний з компонентів у формулі (І) вибраний з бажаних, більш бажаних, найбажаніших, особливо або індивідуально перелічених груп для кожного компонента. Отже, винахід включає всі комбінації бажаних, більш бажаних, найбажаніших, особливо або індивідуально груп. Якщо не зазначено інше, "алкіл", а також інші групи з префіксом "алк", наприклад, алкокси, алканіл, алкеніл, алкініл тощо, означає карбонові ланцюги, які можуть не бути лінійними або розгалуженими або їх комбінаціями. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- і трет-бутил, пентил, гексил, гептил тощо. "Алкеніл", "алкініл" і інші подібні терміни включають карбонові ланцюги з щонайменше одним ненасиченим карбон-карбоновим зв'язком. Тут, наприклад, "С1-4алкіл" означає алкіл з 0-4 карбонами - тобто з 0, 1, 2, 3 або 4 карбонами у лінійній або розгалуженій структурі. Алкіл без карбону є гідрогеном, коли алкіл є термінальною групою, і є прямим зв'язком, коли алкіл є містковою (з'єднувальною) групою. Терміни "циклоалкіл" і "карбоциклічне кільце" означають карбоцикли без гетероатомів, які включають моно-, бі-, і трициклічні насичені карбоцикли, а також злиті і зв'язані містком системи. Такі злиті кільцеві системи можуть включати одне частково або повністю ненасичене кільце, наприклад, бензольне, для формування злитої кільцевої системи, наприклад, бензозлитих карбоциклів. Циклоалкіл включає такі злиті кільцеві системи, як спірозлиті кільцеві системи. Приклади циклоалкілу і карбоциклічних кілець включають С 310циклоалкільні групи, зокрема, С 3-8циклоалкільні групи, наприклад, цикло-пропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, і декагідронафталін, адамантан, інданіл, 1,2,3,4-тетрагідронафталін тощо. Термін "галоген" включає атоми флуор у, хлору, брому і йоду. Термін "карбамоїл", якщо не визначено інше, означає -C(O)-NH- або -NH-C(O)-. Термін "арил" є відомим. Бажаними арильними групами є феніл і нафтил, більш бажано, феніл. Термін "гетарил" є добре відомим і включає 5або 6-членні гетероарильні кільця з 1-4 гетероатомами, вибраними з оксигену, сульфур у і нітрогену, причому оксиген і сульфур не є суміжними. Прикладами таких гетероарильних кілець є фу рил, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піридази 42 ніл, піримідиніл, піразиніл і три-азиніл. Термін "гетарил" включає гетарильні кільця з злитими карбоциклічними кільцевими системами, які є частково або повністю ненасиченими, наприклад, бензольні кільця, для формування бензозлитого гетарилу. Прикладами є бензімідазол, бензоксазол, бензотіазол, бензофуран, хінолін, ізохінолін, хіноксалін тощо. Якщо не визначено інше, терміни "гетероциклічне кільце", "гетероцикліл" і "гетеро-цикл" є еквівалентними і включають 4-10-членні, наприклад, 4-8-членні насичені або частково насичені кільця з 1 або 2 гетероатомами, вибраними з оксигену, сульфур у і нітрогену, причому сульфурові і оксигенові гетероатоми не мають між собою прямого зв'язку. Будь-які нітрогенові гетероатоми у кільці можуть бути, як варіант, заміщені С1-4алкілом. Приклади гетероциклічних кілець включають ацетидин, оксетан, ТГФ, тетрагідропіран, оксепан, оксокан, тієтан, тіазолідин, оксазолідин, оксацетидин, піразолідин, ізоксазолідин, ізотіазолідин, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, тієпан, тіокан, ацетидин, піролідин, піперидин, Nметилпіперидин, азепан, 1,4-діазапан, азокан, [1,3]діоксан, оксазолідин, піперазин, гомопіперазин, морфолін, тіоморфолін, 1,2,3,6тетрагідропіридин тощо. Інші приклади гетероциклічних кілець включають оксидовані форми сульфуровміс-них кілець. Отже, тетрагідротіофен-1оксид, тетрагідротіофен-1,1-діоксид, тіоморфолін1-оксид, тіоморфолін-1,1-діоксид, тетрагідротіопіран-1-оксид, тетрагідротіопіран-1,1-діоксид, тіазолідин-1-оксид і тіазолідин-1,1-діоксид також вважаються гетероциклічними кільцями. Термін "гетероциклічний" також включає злиті кільцеві системи і може включати частково або повністю ненасичені карбоциклічні кільця, наприклад, бензольне кільце, для формування бензозлитих гетероциклів. Прикладами є 3,4-дигідро-1,4бензодіоксин, тетрагідрохінолін, тетрагідроізохінолін тощо. Описані тут сполуки можуть містити один або більше асиметричних центрів і породжувати діастереомери і оптичні ізомери. Винахід включає всі можливі діастереомери і їх рацемічні суміші, їх суттєво чисті розрізнені енантіомери, всі можливі геометричні ізомери і їх фармацевтично прийнятні солі. Формула (І) показана без стереохімії у певних позиціях. Винахід включає всі стереоізомери формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі, а також, суміші стереоізомерів і ізольовані окремі стереоізомери. У процесі синтезу таких сполук або у відомих процедурах рацемізації або епімеризації продукти таких процедур можуть бути сумішшю стереоізомерів. Якщо існують таутомерні сполуки формули (І), винахід включає можливі таутомери і їх фармацевтично прийнятні солі і їх суміші, якщо не визначено інше. Якщо сполука формули (І) і її фармацевтично прийнятні солі існують у формі сольватів або поліморфних форм, винахід включає всі можливі сольвати і поліморфні форми. Типи розчинників, що утворюють сольват, можуть бути будь-якими, якщо розчинники є фармакологічно прийнятними. На 43 84146 приклад, можна використовувати воду, етанол, пропанол, ацетон тощо. Винахід також включає фармацевтичні композиції, які включають сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. У бажаному варіанті композиція включає фармацевтично прийнятний носій і неток-сичну терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Крім того, у бажаному втіленні винахід включає фармацевтичну композицію, яка призначена для лікування хвороби інгібуванням фосфорилази глікогену для профілактики або терапевтичного лікування діабету, гіперглікемії, гіперхолестеролемії, гіперінсулінемії, гіперліпідемії, гіпертонії, атеросклерозу або ішемії тканин, наприклад, міокардіальної ішемії, і включає фармацевтично прийнятний носій і нетоксичну терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, приготовлених з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот. Якщо сполука винаходу є кислотною, її відповідна сіль може бути приготовлена з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, включаючи неорганічні основи і органічні основи. Солі таких неорганічних основ включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, оксиду заліза, заліза, літію, магнію, калію, натрію, цинку тощо. Зокрема, бажаними є солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ включають солі первинного, вторинного і третинного амінів, циклічних амінів і заміщених амінів, наприклад, природних і синтезованих заміщених амінів. Інші фармацевтично прийнятні органічні нетоксичні основи, з якими можуть бути утворені солі, включають аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, N',N'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2діетиламіноетанол, 2-диметил-аміноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, Nетилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобром, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін тощо. Якщо сполука винаходу є основною, її відповідну сіль можна приготувати з фармацевтичною прийнятними нетоксичними кислотами, включаючи неорганічні і органічні кислоти, наприклад, оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, глютамову, гідробромну, гідрохлорну, ізетіонову, молочну, малеїнову, малонову, манделову, метансульфонову, слизову, нітро-, памонову, пантотенову, фосфорну, сукцинову, сульфурову, мурашину, р-толуолсульфонову то що. Зокрема, бажаними є лимонна, гідробромна, гідрохлорна, малеїнова, фосфорна, сульфурова і мурашина кислоти. Оскільки сполуки формули (І) призначаються для фармацевтичного застосування, їх бажано використовува ти у суттєво чистій формі, наприклад, з чистотою 60%, більш бажано, щонайменше 75%, особливо щонайменше 98% (за масою). 44 Фармацевтичні композиції винаходу включають сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт фармацевтично прийнятного носія і, як варіант, інші терапевтичні інгредієнти або ад'юванти. Композиції можуть бути придатними для перорального, ректального, локального і парентерального введення пацієнту (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне), хоча найкращий спосіб залежить від конкретного пацієнта і природи і важкості стану. Композиції бажано застосовувати перорально. Фармацевтичні композиції зручно готувати у формі одиничних доз будь-якими методами, відомими у фармацевтиці. На практиці сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі як активний інгредієнт можна змішувати з фармацевтичним носієм звичайними фармацевтичними методами. Носій можна застосовувати у різних формах залежно від форми рецептури, призначеної для введення, наприклад, перорального або парентерального (включаючи внутрішньовенне). Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть мати форму дискретних одиниць для перорального введення, наприклад, капсул, саше або таблеток, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта. Композиції можуть мати форму порошку, гранул, розчину, суспензії у воді або у неводній рідині, масляно-водної або водномасляної емульсії. На додаток до згаданих вище звичайних дозованих форм сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, можна вводити засобами контрольованого вивільнення і/або доставки. Композиції можуть бути приготовлені будь-якими фармацевтичними методами. Взагалі, такі методи включають операцію змішування активного інгредієнта з носієм, який містить один або більше необхідних інгредієнтів. Взагалі, композиції приготовляють ретельним і однорідним змішуванням активного інгредієнта з рідкими носіями або з тонкомеленими носіями, або з обома. Потім продукту надають належної форми. Отже, фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть включати фармацевтичного прийнятного носія і сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль. Сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятні солі можна включати у фармацевтичні композиції у комбінації з одним або більше іншими терапевтично активними сполуками. Фармацевтичні носії можуть бути, наприклад, твердими, рідкими або газоподібними. Приклади твердих носіїв включають лактозу, розпилений гіпс, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію і стеаринову кислоту. Прикладами рідких носіїв є цукровий сироп, горіхове масло, маслинова олія і вода. Приклади газоподібних носіїв включають діоксид карбону і нітроген. При приготуванні композицій у пероральній дозованій формі можна використовувати будь-яку звичайне фармацевтичне середовище, наприклад, воду, гліколі, олії, спирти, смакові добавки, консерванти, забарвлювачі тощо. Для пероральних рідких рецептур можна використовувати, наприклад, суспензії, еліксири і розчини. Такі носії, як крохма 45 84146 лі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащувачі, зв'язуючі агенти, дезінтегратори, можна використовувати для приготування пероральних твердих рецептур, наприклад, порошків, капсул і таблеток. Завдяки легкості введення таблетки і капсули є бажаними пероральними дозованими одиницями з твердими фармацевтичними носіями. Як варіант, таблетки можуть мати покриття, нанесене стандартними водними або неводними методами. Таблетки, що містять композицію згідно з винаходом можуть бути приготовлені пресуванням або формуванням, як варіант, з доданням одного або більше допоміжних інгредієнтів або ад'ювантів. Пресовані таблетки можуть бути приготовлені пресуванням у належному пристрої, з активним інгредієнтом у текучій формі, наприклад, у формі порошку або гранул, як варіант, змішаним з зв'язуючим агентом, змащувачем, інертним розріджувачем, ПАВ або диспергуючим агентом. Формовані таблетки можна виготовляти формуванням у належному пристрої з суміші порошку сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Бажано, щоб кожна таблетка містила від приблизно 0,05мг до приблизно 5г активного інгредієнта і кожна саше або капсула, містила від приблизно 0,05мг до приблизно 5г активного інгредієнта. Наприклад, рецептури для перорального введення людині можуть містити від приблизно 0,5мг до приблизно 5г активного агента, сполученого з належною кількістю носія, який може становити від приблизно 5% до приблизно 95% всієї композиції. Одиничні дозовані форми звичайно містять від приблизно 1мг до приблизно 2г активного інгредієнта, найчастіше 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, 300мг, 400мг, 500мг, 600мг, 800мг або 1000мг. Фармацевтичні композиції винаходу для парентерального введення можуть бути приготовлені як розчини або суспензії активної сполуки у воді. Можуть бути додані ПАР, наприклад, гідроксипропілцелюлоза. Дисперсії можуть бути приготовлені у гліцеролі, рідких поліетиленгліколях і їх сумішей в оліях. Для запобігання розвитку мікроорганізмів можуть бути додані консерванти. Фармацевтичні композиції для ін'єкцій включають стерильні водні розчини або дисперсії. Композиції можуть також мати форму стерильних порошків для негайного приготування таких стерильних розчинів або дисперсій. В усі х випадках кінцева форма для ін'єкцій має бути стерильною і придатною для легкого введення шприцом. Фармацевтичні композиції мають бути стабільними в умовах виго товлення і зберігання; бажано забезпечувати захист від зараження мікроорганізмами, наприклад, бактеріями і грибками. Носієм може бути розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерол, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), рослинні олії і їх суміші. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть мати форму, придатну для локального використання, наприклад, форму аерозолю, крему, мазі, лосьйону, пилового порошку тощо. Композиція може мати також форму, придатну для використання з трансдермальними засобами. Такі 46 рецептури можуть бути приготовлені з використанням сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі звичайними методами. Прикладами є крем або мазь, приготовлені змішуванням гідрофільного матеріалу і води з приблизно 5%-10% (за масою) сполуки. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть бути у формі, придатній для ректального введення з твердим носієм. Бажано, щоб суміш була сформована одиничними дозами у вигляді супозиторіїв. Придатні носії включають масло какао і інші відомі у галузі матеріали. Супозиторії зручно виготовляти змішуванням композиції з зм'якшеним або розплавленим носієм з подальшим охолодженням і формуванням у формах. Крім згаданих вище носіїв, фармацевтичні рецептури можуть включати за необхідності один або більше додаткових носіїв наприклад, розріджувачі, буфери, смакові агенти, зв'язуючі агенти, ПАР, загущувачі, змащувачі, консерванти (включаючи антиоксиданти) тощо. Можуть бути додані ад'юванти, що роблять рецептуру ізотонічною з кров'ю пацієнта. Композиції, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть бути також приготовлені у формі порошку або рідкого концентрату. Взагалі для лікування зазначених вище станів дози мають становити від 0,01мг/кг до приблизно 150мг/кг маси тіла на день або від приблизно 0,5мг до приблизно 7г на пацієнта на день. Наприклад, для лікування діабету і гіперглікемії ефективна доза становить від приблизно 0,01 до 50мг сполуки на кг маси тіла на день або від приблизно 0,5мг до приблизно 3,5г на пацієнта на день. Подібним чином, для лікування гіперхолестеролемії, гіперінсулінемії, гіперліпідемії, гіпертонії, атеросклерозу або ішемії тканин, наприклад, міокардіальної ішемії, ефективна доза становить від приблизно 0,01 до приблизно 50мг сполуки на кг маси тіла або від приблизно 0,5мг до приблизно 3,5г на пацієнта на день. Зрозуміло, що конкретна доза для конкретного пацієнта залежить від ряду факторів, включаючи вік, масу тіла, загальний рівень здоров'я, стать, дієту, час і спосіб введення, частоту екскреції, комбінацію ліків і важкість захворювання. Сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі, можуть бути використані у лікуванні хвороб або станів, в яких відіграє роль фосфорилаза глікогену. Винахід також включає спосіб лікування хвороби або стану, в яких відіграє роль фосфорилаза глікогену, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Хвороби або стани, в яких відіграє роль фосфорилаза глікогену, включають діабет (включаючи тип І і тип II, недостатню толерантність до глюкози, інсулінову резистентність і діабетичні ускладнення, наприклад, нейропатію, нефропатію, ретинопатію і катаракту), гіперглікемію, гіперхолестеролемію, гіперінсулінемію, гіперліпідемію, гіпертонію, атеросклероз і ішемію тканин, наприклад, міокардіальну ішемію. 47 84146 48 Винахід також включає спосіб лікування гіперглікемії або діабету, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також включає спосіб профілактики діабету у людини, що виявляє переддіабетичну гіперглікемію або погіршену толерантність до глюкози, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, ефективної для профілактики кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також включає спосіб лікування гіперхолестеролемії, гіперінсулінемії, гіперліпідемії, гіпертонії, атеросклерозу або ішемії тканин, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також включає спосіб забезпечення кардіозахисту, наприклад, після репе-рфузійної травми, який включає введення пацієнту, що потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також включає використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у лікуванні зазначених вище станів. Винахід також включає використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для лікування зазначених ви ще станів. У способах згідно з винаходом термін "лікування" включає як терапію, так і профілактику. Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, можна вводити як такі або у комбінації з одним або більше іншими терапевтично активними сполуками. Інші терапевтично активні сполуки можуть бути призначені для лікування тих же хвороби або стану, що і сполуки формули (І), або для лікування інших хвороб або станів. Ці те рапевтично активні сполуки можна вводити одночасно, послідовно або окремо. Сполуки формули (І) можна вводити з іншими активними сполуками для лікування діабету, наприклад, з інсуліном і аналогами інсуліну, сульфонілсечовиною і її аналогами, бігуанідами, агоністами α2, інгібіторами окислення жирних кислот, інгібіторами α-глюкозидази, Р-агоністами, інгібіторами фосфодіестерази, агентами зниження ліпідів, агентами проти ожиріння, антагоністами аміліну, інгібіторами ліпоксигенази, аналогами сомостатину, активаторами глюкокінази, антагоністами глюкагону, сигнальними агоністами інсуліну, інгібіторами РТР1В, інгібіторами глюконеогенезу, антиліполітичними агентами, інгібіторами GSK, агоністами рецептора галаніну, аноректичними агентами, агоністами рецептора CCK, лептином, антагоністами CRF або протеїнів зв'язування CRF. Сполуки формули (І) можна також вводити у комбінації з тироміметичними сполуками, інгібіторами редуктази альдози, рецепторами антагоніста глюкокортикоїду, інгібіторами NHE-1 або інгібіторами дегідрогенази сорбітолу. Сполуки формули (І) можуть виявляти переваги порівняно з існуючими інгібіторами фосфорилази глікогену, наприклад, ці сполуки можуть мати кращу розчинність, що поліпшує їх абсорбцію і біозасвоюваність. Крім того, сполуки формули (І) мають інші переваги, наприклад, знижене інгібування ензиму цитохрому Р450, тобто вони створюють меншу загрозу взаємодії між ліками порівняно з відомими інгібіторами фосфорилази глікогену. Всі публікації, включаючи (але без обмеження) патенти і заявки на патенти, цитовані у цьому записі, включені у нього посиланням. Згідно з винаходом, сполуки формули (І) можуть бути приготовлені за Схемою 1, де R1, R1, R2, R3, X1, X2, X3 , X4, Y і Z є такими, що були визначені для формули (І). Схема 1 Згідно з Схемою 1, сполуки формули (І) можуть бути приготовлені сполученням відповідної піролопіридин-2-карбонової кислоти формули (II) або її захи щеної або активованої похідної з відповідним аміном формули (III). Сполуки формули (II) можна отримати синтезом за Схемами 3 і 5. Сполуки формули (III) звичайно є комерційно доступними або можуть бути отримані синтезом за Схемами 8 і 9. Звичайно, сполуку формули (II) або її захи щену або активовану похідну з'єдн ують з сполукою формули (III) у присутності придатного сполучаючого агента. Прикладами таких агентів є 1-(3диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімідгідрохлорид/гідроксибензотриазол (EDCI/HOBt), 1,1-карбонілдіімідазол (GDI), дицик логексилкарбодіімід/ гідроксибензотриазол (DCC/HOBt), тетрафлуорборат O-(1Hбензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію [R. Knorr et al., Tetrahedron Lett, 1989, 30, 1927-1930] і полімерний карбодіімід-1-гідроксибензотриазол [див., наприклад, Argonaut Technical Note 501 від Argonaut Technologies, Inc., Foster City, California]. Реакцію проводять в інертному розчиннику, бажано апротонному, при температурі від приблизно 0°C до приблизно 45°С протягом 1-72год. у присутності третинноамінової основи, наприклад, діізопропілетиламіну (DIPEA) або триетиламіну. Типові розчинники включають ацетонітрил, хлороформ, ДХМ, N,N-ДМФ або їх суміші. Використання цих сполучаючих агентів і відповідний вибір розчинників і температур відомі фахівцям або можуть бути 49 84146 отримані з літератури. Ці і інші типові умови з'єднання карбонових кислот описані у [Houben-Weyl, VoI XV, part II, E. Wunsch, Ed., Г.Thieme Verlaг, 1974, Stuttgart, і M. Bodansky, Principles of Peptide 50 Synthesis, Springer-Verlaг, Berlin, 1984 і The Peptides, Analysis, Synthesis і Biology (Ed., E. Gross і J. Meienhofer), VoIs 1-5, Academic Press NY 19791983]. Схема 2 У другому процесі сполуки формули (І) (де Z є C=O і R3 є -NR4(-C0-4алкілR5)) можуть бути приготовлені за Схемою 2 з'єднанням карбонової кислоти формули (І) або її захищеної або активованої похідної (де Z відсутня і R3 є -CO2H) з відповідним аміном формули (IV). Приклади придатних сполучаючих агентів і умов описані вище. Сполуки формули (IV) є комерційно доступними або можуть бути приготовлені відомими методами. Сполуки формули (Il можна приготувати за Схемою 3. Схема 3 Сполуки формули (Vl) можуть бути приготовлені конденсацією ортометилнітросполуки формули (V) з оксалатним естером у розчиннику, наприклад, діетилетері у присутності основи, наприклад, етоксиду калію або DBU. Сполуки формули (VII) приготовляють з сполук формули (Vl) у відновлювальному середовищі, наприклад, з залізним порошком і хлоридом амонію, або гідрогенуванням в етанолі з паладієвим каталізатором. Сполуки формули (VII) піддають гідролізу з естером, викорис товуючи водну основу для отримання піролопіридин-2-карбонових кислот формули (II). Щодо перетворення сполуки формули (V) у сполуки формули (II) [див. Kermack, et al, J. Chem, Soc, 1921, 119, 1602; Cannon et al, J. Med. Chem., 1981, 24, 238; Julian et al, Heterocyclic Compounds, VoI 3 (Wiley, New York, NY, 1962, R.C. Elderfield, Ed.)p.l8]. В іншому варіанті, сполуку формули (VII), де X2 - нітроген, можна приготувати за Схемою 4. Схема 4 Депротонування сполуки формули (VIII) органолітієм, наприклад, n-бутиллітієм, у придатному розчиннику, наприклад, ТГФ, з гасінням метилйодидом дає сполуки формули (IX). Такі сполуки можна піддати подальшому депротонуванню третбутиллітієм у придатному розчиннику, наприклад, ТГФ, з подальшим гасінням діетилоксалатом і нагріванням інтермедіату під зворотним холодильником у гідрохлорній кислоті з отриманням сполук формули (VII). Сполуки формули (II) можна також приготувати за Схемою 5 сполученням Гека ортойодоаміно піридину (XIV) з подальшою циклізацією при температурі від 100 до 150°C у присутності каталізатора, наприклад, ацетату паладію і основи, наприклад, DABCO у розчиннику, наприклад, ДМФ [див. Chen et al, J. Org. Chem. 1997, 62, 2676]. Ортойодоамінопіридини (XIV) можна отримати прямими йодинуванням відповідного амінопіридину (XIII) йодом у присутності сульфату срібла у розчиннику, наприклад, етанолі, при зовнішній температурі [див. Sy, W., Synth. Соммип., 1992, 22, 3215]. 51 84146 52 Схема 5 В іншому варіанті сполуки формули (XIV) можна приготува ти за Схемою 6 видаленням захисту N-півалоїлових сполук (XV) нагріванням під зворотним холодильником з гідрохлорною кислотою. Nпівалоїльні сполуки (XV) отримують депротонуванням сполуки формули (XVI) органолітієм, наприклад, трет-бутиллітіем у придатному розчиннику, наприклад, ТГФ, з гасінням йодом при низькій температурі. Сполуки формули (XVI) можуть бути приготовлені захистом комерйійно доступних амінопіридинів (XIII) триметил-ацетилхлоридом і основою, наприклад, триетиламіном у розчиннику, наприклад, ДХМ. Схема 6 В іншому варіанті сполуки формули (XIV) можна приготувати за Схемою 7 зняттям захисту NBOC захищених сполук (XVII) кислотою, наприклад, трифлуороцтовою, у розчиннику, наприклад, ДХМ, при зовнішній температурі. N-BOC сполуки (XVII) отримують депротонуванням сполуки формули (XVIII) органолітієм, наприклад, n-бутиллітієм у присутності of N,N,N',N'тетраметилетилендіаміну (TMED A) у придатному розчиннику, наприклад, етері при температурі приблизно -70°C з подальшим доданням йоду при температурі приблизно -10°C. N-BOC амінопіриди ни (XVIII) отримують з комерційно доступних амінопіридинів (XIII) з використанням ди-третбутилдикарбонату і нагріванням у розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані. Схема 7 Захи щені або активовані похідні сполуки формули (II) можна приготувати відомими методами. Сполуки формули (III) можна приготувати за Схемою 8. Сполуки формули (X) є комерційно доступними або їх легко приготувати відомими методами. PG репрезентує захисну гр уп у, наприклад, наприклад, трет-бутилоксикарбоніл (Вос). Сполуки формули (Xl) отримують з карбонових кислот формули (X) стандартним сполученням, як це описано у Схемі 1. Сполуки формули (III) можна приготувати за Схемою 8. Схема 8 53 84146 54 Сполуки формули (III), де R2 - H5, Y - С0-4алкіл, Z - -C(O)- і R3 - -С 0алкіларил або –С0алкілгетарил, можуть бути приготовлені за Схемою 9. Сполуки формули (III) можна приготувати з сполук формули (Xl) видаленням захисної групи, де PG=Вос, у кислотному середовищі, використовуючи, наприклад, трифлуороцтову кислоту у ДХМ при температурі приблизно 25°С. Схема 9 Сполуки формули (XXIII) вводять у реакцію калійфталімідом у розчиннику, наприклад, ДМФ, і отримують сполуки формули (XXII), які потім вводять у реакцію з етиленгліколем у присутності каталітичної кількості кислоти, наприклад, ртолуолсульфонової кислоти, у розчиннику, наприклад, толуолі з видаленням води, і отримують сполуки формули (XXI). Фталімідну захисну гр упу видаляють гідразингідратом і нагріванням чистого розчин або нагріванням у розчиннику, наприклад, етанолі, і отримують сполуки формули (XX). Ці аміни потім з'єднують з сполуками формули (II) в стандартних умовах сполучення (Схема 1), і кетальну групу видаляють у присутності кислоти, наприклад, гідрохлорної, у розчиннику, наприклад, ацетоні, при температурі флегми, і отримують сполуки формули (І). Схема 10 Сполуки формули (І) (де Z є C=O і R3 є С14алкокси) можна приготувати за Схемою 10 з'єднанням сполуки формули (II) і сполук формули (XII) в стандартних умовах сполучення (Схема 1). Сполуки формули (XII) є комерційно доступними або можуть бути приготовлені відомими методами. Сполуки формули (І) (де Z відсутня, a R3 є CO2) можна приготувати гідролізом естеру сполуки формули (І) (де Z - C=O і R3 – С1-4алкоксигрупа), використовуючи водну основу, звичайно при температурі приблизно 25°С протягом від 30хвил. до 20год. Сполуки формули (І) можуть бути приготовлені окремо або як бібліотеку сполук, яка містить щонайменше 2, наприклад, 5-1000 сполук і більше, бажано, 10-100 сполук формули (І). Такі бібліотеки можуть бути приготовлені комбінаторними методам "розщеплення і змішування" або множинним паралельним синтезом у розчині або твердій фазі згідно з відомими процедурами. У процесі синтезу сполук формули (І), лабільні функціональні групи в інтермедіатах, наприклад, гідрокси-, карбокси- і аміногрупи, можуть бути захи щені. Сполуки формули (II) можуть бути за хищені у позиції 1, наприклад, арилметилом, ацилом, алкоксикарбонілом, сульфонілом або силільною групою. Захисні групи можна видалити на будь-якій стадії синтезу сполуки формули (І) або вони можуть бути присутні у кінцевій сполуці формули (І). Способи захисту лабільних функціональних груп і методи розщеплення отриманих захищених похідних розглядаються, наприклад, у [Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene і P. G.M. Wuts, (1991) Wiley-lnterscience, New York, 2 nd edition]. Винахід включає всі описані вище інтермедіати. Винахід також включає сполуки формули (llA): 55 84146 або їх С1-4алкільний естер або захищену похідну, де: одна з X1, X2 , X3 і X4 має бути N, а інші мають бути C; R1 і R1 кожна є незалежно галогеном, гідроксилом, ціано, С0-4алкілом, С1-4алкокси, флуорметилом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, етенілом або етинілом або є відсутніми, за умови, що, коли X1, X3 або X4 є N, то R1 і R1 не є обидві гідрогеном. Бажані сполуки формули (llA) включають ті, в яких X3 є N. У бажаному варіанті одна з R1 і R1 є гідрогеном, а інша є галогеном або ціано, зокрема, коли X1 , X3 або X4 є N, а інша є галогеном, наприклад, 5-хлором, або 5-ціано. Сполуки формули (llА) включають такі сполуки: 5-хлор-1Н-піроло[3,2-b]піридин-2-карбонова кислота; 5-бром-1Н-піроло[3,2-b]піридин-2-карбонова кислота; 5-ціано-1Н-піроло[3,2-b]піридин-2-карбонова кислота; 5-метокси-1Н-піроло[3,2-b]піридин-2карбонова кислота; 1Н-піроло[3,2-с]піридин-2-карбонова кислота; 6-хлор-1Н-піроло[3,2-с]піридин-2-карбонова кислота; 6-ціано-1Н-піроло[3,2-с]піридин-2-карбонова кислота; 5-хлор-1Н-піроло[2,3-с]піридин-2-карбонова кислота;. 5-бром-1Н-піроло[2,3-с]піридин-2-карбонова кислота; 5-етиніл-1Н-піроло[2,3-с]піридин-2-карбонова кислота; 5-ціано-1Н-піроло[2,3-с]піридин-2-карбонова кислота; б-метил-1Н-піроло[2,3-с]піридин-2-карбонова кислота; 5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-2-карбонова кислота; 6-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-2-карбонова кислота; і 6-ціано-1Н-піроло[2,3-b]піридин-2-карбонова кислота. Винахід також включає сполуку формули (XIX): де R1, R1, X1, X2, X3 і X4 є такими, що були визначені для формули (І), a R3 є -С0алкіларилом або -С0алкілгетарилом. Винахід також включає нову сполуку 4(S)-(4флуорбензил)оксазолідин-2,5-діон, який може бу 56 ти приготовлений, як це описано в експериментальному розділі нижче. Експерименти Матеріали і методи Колонну хроматографію проводили на SiO2 (40-63меш). Дані PXMC були отримані на колонці 3,5мкм C18 Waters Symmetry (2,1´30,0мм, витрата потоку =0,8мл/хвил.) і елюентом (5% MeCN у H2O) - розчин MeCN з 0,1% HCO2год протягом 6хвил. і УФ детектор на 220нм. Градієнт: 0,0-1,2хвил.: 100% (5% MeCN у H2 O); 1,2-3,8 хвил.: підйом до 10% (5% MeCN у H2O) - 90% MeCN; 3,8-4,4хвил.: затримка при 10% (5% MeCN у H2O) -90% MeCN; 4,4-5,5хвил.: підйом до 100% MeCN; 5,5-6,0хвил.: повернення до 100% (5% MeCN у H 2O). Масспектр отримували з джерелом електророзпилювальної іноніза-ції у режимі позитивної іонізації (ES+). Спектр ЯМР отримували при 27°С на спектрометрі Varian Mercury 400 при 400МГц або на спектрометрі Braker AMX2 500 при 500МГц. Масове очищення виконували на Micromass Platform LC з напругою конусу 30 В, використовуючи джерело електророзпилювальної інонізації у режимі позитивної іонізації (ES+), Boдs 996 Photodiod Array Detector (210-390нм), Xterra Prep MS, колонки 19´50 C18, 5мкм і мобільну фазу MeCN+0,1% мурашиної кислоти/H2O+5%MeCN+0,1% мурашиної кислоти. Абревіатури і акроніми: BOC: третбутилоксикарбоніл; DABCO: біцикло(2,2,2)-1,4діазаоктан; DBU: 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен; ДХМ: ди хлорметан; DIPEA: N,Nдіізопропілетиламін; DMAP: 4-(N,Nдиметиламіно)піридин; ДМФ: N,Nдиметилформамід; DMSO: диметилсульфоксид; DMTMM: 4-(4,6-диметокси[1,3,5]триазин-2-іл)-4метилморфолінухлоридгідрат; EDCI: 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімідгідрохлорид; GP: фосфорилаза глікогену; HATU: О-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронійгексафлуорфосфат; HOBt: 1гідроксибензотриазол; MDP: масове очищення; MgSO4 : сульфат магнію; PS: полімерна підтримка; rt: кімнатна температура; RT: час утримання; ТГФ: тетрагідрофуран, TBTU: О-(бензотриазол-1-іл) N,N,N',N'-тетраметилуронійтетрафлуорборат. Приготування 1:6-метил-5-нітропіридин-2іламін Зазначену сполуку приготовляють згідно з методом Parker and Shive [J. Am. Chem. Soc, 1947, 69, 63] у вигляді коричневого порошку. δН (d6 DMSO): 2,6 (3Н, s), 6,37 (1Н, d, 9,13Гц), 7,31 (2H, s), 8,08 (1Н, d, 9,13Гц); m/z (ES+)=154,06 [M+H]+;RT=0,57 хвил. Приготування 2: 6-метил-5-нітро-1Н-піридин-2он Зазначену сполуку приготовляють згідно з методом Baumgarten and Su [J. Am. Chem. Soc, 1952, 57 84146 74, 3828] у вигляді коричневого порошку. δН (d6 DMSO): 2,62 (3Н, s), 6,28 (1Н, d, 9,94Гц), 8,10 (1Н, d, 9,94Гц). Приготування 3: 2-хлор-6-метил-5нітропіридин Суспензію 6-метил-5-нітро-1Н-піридин-2-ону (Приготування 2, 3,53г, 22,9ммоль) у фосфорному оксихлориді (20мл) нагрівають до 115°C (температура масляної ванни) протягом 3год., потім залишають охолонути до кімнатної температури. Фосфорний оксихлорид видаляють у вакуумі і залишок вливають у льодяну воду (100мл). Суміш гасять доданням насиченого розчину бікарбонату натрію, потім водну суміш екстрагують етилацетатом (3´100мл). Об'єднану органіку промивають розсолом, сушать (MgSO4), фільтрують і концентрують у вакуумі, отримуючи зазначену сполуку як коричневу тверду речовину. δН (CDCI3): 2,86 (3Н, s), 7,36 (1Н, d, 8,59Гц), 8,27 (1Н, d, 8,32Гц). Приготування 4: етиловий естер 3-(2-хлор-5нітропіридин-6-іл)-2-оксопропіонової кислоти До розчину етоксиду калію (134мг, 1,59ммоль) у діетиловому етерв (5мл) і етанолі (1мл) додають діетилоксалат (218мкл, 1,59ммоль) однією порцією і отриманий розчин перемішують 30хвил. при кімнатній температурі. Додають 2-хлор-6-метил-5нітропіридин (Приготування 3, 250мг,1,45ммоль) як суспензію у діетилетері (2мл, безводний) і перемішування продовжують 17год. при кімнатній температурі. Суміш фільтрують на агломераті, промиваючи холодним діетилетером. Зібраний осад розчиняють у льодяній оцтовій кислоті, потім випарюють до сухості у вакуумі, отримуючи зазначену сполуку як коричневий порошок. δН (CDCI3): 1,40 (3Н, t, 7,27Гц), 4,38 (2Н, q, 7,25Гц), 7,33 (1Н, d, 8,59Гц), 7,37 (1Н, s), 8,40 (1Н, d, 8,86Гц). Приготування 5: етиловий естер 5-хлор-1Нпіроло[3,2-b]піридин-2-карбонової кислоти 26 До розчину етилового естеру 3-(2-хлор-5нітропіридин-6-іл)-2-оксопропіонової кислоти (Приготування 4, 1,53г, 5,6ммоль) у ТГФ (65мл) і етанолі (30мл) додають насичений водний розчин хлориду амонію (30мл) і суспензію енергійно перемішують при кімнатній температурі. Порціями додають порошок заліза (1,95г, 34,8ммоль) і суміш нагрівають під зворотним холодильником 2год. потім залишають охолонути перед фільтруванням через целіт і промивають теплим ТГФ. Суміш концентрують під зниженим тиском, отримуючи водну суспензію, яку фільтрують через агломерат, промиваючи водою. Вологу тверду речовину промивають метанолом і сушать. Залишок адсорбують у силікагель і очищають флеш-хроматографією з 58 елюентом етилацетат/гексан (1:19), отримуючи зазначену сполуку як білу тверду речовину. δН (CD3OD): 1,42 (3Н, t, 7,03Гц), 4,42 (2Н, q, 7,32Гц), 7,15 (1Н, s), 7,30(1 H, d, 8,79Гц), 7,89 (1H1 d, 8,35Гц); m/z (ES+)=225,03 [М+Н]+; RT=3,32хвил. Приготування 6: 5-хлор-1Н-піроло[3,2b]піридин-2-карбонова кислота З перемішуванням до розчину етилового естеру 5-хлор-1Н-піроло[3,2-b]піридин-2-карбонової кислоти (Приготування 5, 151мг, 0,67ммоль) в етанолі (10мл) додають гідроксид натрію (0,35мл, 2M) і з перемішуванням розчин нагрівають при 70°C 2год. Реакційну суміш залишають охолонути до кімнатної температури і відстоюють 16год. рН коригують до 4 доданням льодяної оцтової кислоти, розчинники видаляють у вакуумі, отримуючи білу тверду речовину, яку суспендують у ДХМ і фільтрують через агломерат, промиваючи ДХМ. Фільтрат промивають етилацетатом (3 х 30мл) і сушать, отримуючи зазначену сполуку як білу тверду речовину. δН (CD3OD): 6,97 (1Н, s), 7,17 (1Н, d, 8,35Гц), 7,83 (1Н, d, 8,35Гц); m/z (ES*)=197 [М+Н]+; RT=2,82хвил. Приготування 7: диметиламід N-третбутилоксикарбоніл-(S)-фенілаланіну Розчин диметиламінгідрохлориду (1,45г, 17,8ммоль) у ДМФ (46мл) охолоджують до -10°C і додають триетиламін (2,7мл, 19,4ммоль) і потім NВос-1-фенілаланін (4,59г, 17,3ммоль, Aldrich) і HOBt (3,49г, 26ммоль) і реакційну суміш перемішують 5 хвил. перед доданням EDCI (3,33г, 17,4ммоль). Реакційну суміш залишають перемішуватись протягом 16год., потім розбавляють етилацетатом (400мл), промивають послідовно водним розчином гідроксиду натрію (2M, 2 ´100мл), гідрохлорною кислотою (2N, 2´100мл), розсолом (250мл) і потім сушать (MgSO4). Випарювання у вакуумі дає зазначену сполуку як блідо-жовте масло. δН (CDCI3): 1,41 (9Н, s), 2,61, 2,85 (6Н, 2s), 2,91-2,99 (2Н, m), 4,83 (1Н, m), 5,40(1 H, brd), 7,187,29 (5Н, m). Приготування 8: гідрохлорид 2-(S)-аміно-N,Nдиметил-3-фенілпропіонаміду До розчину N-трет-бутилоксикарбоніл-(S)фенілаланіндиметиламіду (Приготування 7, 24,8г, 84ммоль) у метанолі (50мл) додають розчин гідрохлорної кислоти (4N, у діоксані, 40мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі 3год. Отриманий розчин концентрують у вакуумі потім розчиняють у воді (300мл). Водний розчин проми 59 84146 вають етилацетатом (3´100мл) і концентрують. Послідовні рекристалізації метанолом (200мл) і сумішшю метанолу і толуолу (1:1, 200мл) дає зазначену сполук як безбарвні кристали. δН (D2O) 2,75, 2,90 (6Н, 2´s), 3,18 (2Н, m), 4,72 (1Н, t), 7,287,45 (5Н, m). Приготування 9: трет-бутиловий естер піридин-4-ілкарбамової кислоти Трет-бутиловий естер піридин-4-ілкарбамової кислоти приготовляють згідно з методом Spivey et at, [J. Or г. Chem., 1999, 64, 9430], отримуючи зазначену сполуку як білу кристалічну тверду речовину. δН (CDCI3): 1,52 (9Н, s), 7,08 (1Н, br s), 7,32 (2Н, d), 8,43 (2Н, d). Приготування 10: трет-бутиловий естер (3метилпіридин-4-іл)-карбамової кислоти Трет-бутиловий естер (3-метилпіридин-4-іл)карбамової кислоти приготовляють згідно з методом Hands et al, [Synthesis, 1996, 7, 877], отримуючи зазначену сполуку як блідожовту тверду речовину. δН (CDCI3): 1,55 (9Н, s), 2,22 (3Н, s), 6,52 (1Н, s), 7,97 (1Н, d), 8,27 (1H, s), 8,36 (1Н, d). Приготування 11: етиловий естер 1Нпіроло[3,2-с]піридин-2-карбонової кислоти Розчин трет-бутилового естеру (3метилпіридин-4-іл)-карбамової кислоти (Приготування 10, 1,0г, 4,8ммоль) у безводному ТГФ (10мл) охолоджують до -40°C і краплями додають третбутиллітій (5,9мл, 10,1ммоль). Температуру підтримують на рівні -40°C протягом 1год. і потім додають розчин діетилоксалату (0,72мл, 5,3ммоль) у ТГФ (20мл). Реакційну суміш підігрівають до 0°C, витримують при цій температурі 2год., нагрівають до кімнатної температури і перемішують 16год. Додають гідрохлорну кислоту (2N, 40мл) і реакційну суміш нагрівають під зворотним холодильником протягом 90хвил., концентрують у вакуумі і коригують до рН 8 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагують етилацетатом (3´100мл) і органічний розчин сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі, отримуючи зазначену сполуку. δН (d6 DMSO): 1,33 (3Н, t), 4,35 (2Н, q), 7,27 (1Н, s), 7,38 (1Н, d), 8,25 (1Н, d), 8,95 (1Н, s); m/z (ES+) =191 [М+Н]+. Приготування 12: 1Н-піроло[3,2-с]піридин-2карбонова кислота Водний розчин гідроксиду натрію (2,4мл, 2М, 4,8ммоль) додають до розчину етилового естеру 1Н-піроло[3,2-с]піридин-2-карбонової кислоти (Приготування 11, 0,76г, 4,0ммоль) в етанолі (40мл) і суміш нагрівають під зворотним холодильником 2год., охолоджують і концентрують у ва 60 куумі. Залишок розчиняють у мінімальній кількості води, додають льодяну оцтову кислоту (1мл) і розчин охолоджують у рефрижераторі 3 дні. Отриманий осад збирають фільтруванням, промивають етером і сушать у вакуумі, отримуючи зазначену сполуку як кремову тверду речовину. δН (D2O): 7,05 (1Н, s), 7,63 (1Н, d), 8,08 (1H,d), 8,94 (1H, s). Приготування 13: етиловий естер 3-(3нітропіридин-4-іл)-2-оксопропіонової кислоти До розчину етоксиду калію (3,1г, 36,2ммоль) у діетилетері (70мл) і етанолі (10мл) під аргоном додають діетилоксалат (4,9мл, 36,2ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 30хвил. Додають розчин 4-метил-3нітропіридину (5,0г, 36,2ммоль) у діетиловому етері (20мл) і отримують негайно темночервоний осад. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 72год., потім охолоджують до 0°C і фільтрують. Тверду речовину розчиняють у воду (500мл) підкислюють до рН4 оцтовою кислотою, осад збирають і сушать, отримуючи зазначену сполук як червону тверду речовину. δн (d6 DMSO): 1,27 (3Н, t), 4,25 (2H1 q), 6,74 (1Н, в), 8,34 (1Н, d), 8,43 (1H, d), 8,98 (1H, s); m/z (ES+)=239 [М+Н]+. Приготування 14: етиловий естер 1Нпіроло[2,3-с]піридин-2-карбонової кислоти До розчину етилового естеру 3-(3нітропіридин-4-іл)-2-оксопропіонової кислоти (Приготування 13, 500мг, 2,1ммоль) в етанолі (20мл) і ТГФ (10мл) додають насичений розчин хлориду амонію (10мл) і порошок заліза (700мг, 12,6ммоль). Реакційну суміш нагрівають під зворотним холодильником протягом 1год., потім фільтрують через целіт і промивають гарячим етилацетатом (3´30мл). Об'єднані органічні фракції промивають розсолом (20мл), суша ть (MgSO4) і концентрують у вакуумі, отримуючи зазначену сполуку коричневу тверду речовину. δH (CD3OD): 1,44 (3Н, t), 4,43 (2Н, q), 7,21 (1Н, s), 7,69 (1Н, d), 8,12 (1H,d), 8,80 (1H, s). Приготування 15: 1Н-піроло[2,3-с]піридин-2карбонова кислота До розчину етилового естеру 1Н-піроло[2,3с]піридин-2-карбонової кислоти (Приготування 14, 310мг, 1,6ммоль) в етанолі (20мл) додають 2N розчин гідроксиду натрію (1мл, 2,0ммоль) і реакційну суміш нагрівають під зворотним холодильником 1,5год. і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у воді (10мл) і підкислюють оцтовою кислоту, що дає коричневий осад. Тверду речовину фільтрують і сушать, отримуючи зазначену сполуку як бежеву тверду речовину. δН (D2O): 7,11 (1Н, s), 7,99 (1Н, d), 8,05 (1Н, d), 8,85 (1Н, s); m/z (ES+)=163 [M+H]+.