Засіб для попередження і лікування гіперплазії простати та симптомів нижнього шляху сечовиведення, що включає піразолопіримідинонову сполуку

1. Засіб для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН), що включає сполуку формули І: 2 (19) 1 3 93545 4 19. Релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів, що включає сполуку формули І за п.1. 20. Релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за п.19, де релаксант інгібує активність PDE-5. 21. Релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за п.19, де релаксант не інгібує активність PDE-11, але інгібує активність PDE-5. 22. Релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за п.21, де релаксант не спричиняє токсичності для яєчка або міальгію, оскільки не проявляє інгібіторної дії на активність PDE-11. 23. Релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за п.19, де релаксант знижує внутрішньоуретральний тиск (IUP). 24. Релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за п.19, де дія релаксанту продовжується тривалий час при низькій частоті введення. 25. Релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за п.24, де дія релаксанту продовжується 12-24 години без кумуляції при одноразовому введенні. 26. Релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за п.19, де релаксант досягає максимальної концентрації в крові за 50-70 хвилин. 27. Релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за п.19, де період напіввиведення релаксанту складає 9-15 годин. Даний винахід стосується засобу для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН) та симптомів нижнього шляху сечовиведення о (LUTS), пов'язаних з ВРН, та релаксанту для розслаблення уретральної гладких м'язів або простатичних гладких м'язів, причому обидва включають піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту. Простата являє собою залозу розміром з волоських горіх, що є тільки у 5 чоловіків. Вона розташована нижче сечового міхура та оточує уретру, канал, через який сеча тече з сечового міхура та виводиться через пеніс. Уретра діагонально проходить крізь передню частину простати. Канали сім'явивергання з обох сторін простати проходять крізь паренхіму позаду уретри. Паренхіма простати розподілена на три залозисті частки: середня і частка розташована над каналами сім'явивергання, а бічні частки праворуч та ліворуч від уретри нижче каналів. Вона має тубулоальвеолярну будову та класифікується як залозиста тканина та проміжна тканина. Проміжна тканина містить 30-50 невеликих залозистих часток, від яких простатичні канали відкриваються, головним чином, у простатичні порожнини, що лежать з обох сторін сім'яного горбка на задній стінці простатичної уретри. Простата є одним з чоловічих додаткових репродуктивних органів, що виконує репродуктивну функцію разом з яєчками та сім'яними пухирцями. Вона продукує простатичні секрети, що складають приблизно одну третю сім'яної рідини. Простатичні секрети підвищують рухливість сперматозоїдів шляхом живлення сперматозоїдів, утворених в яєчках, а також шляхом попередження 5 замерзання виверженої сперми, таким чином, сприяють рухливості сперматозоїдів. Більш того, простатичні секрети лужної дії є важливим носієм активної сперми, тобто, вони нейтралізують сильне кислотне середовище жіночої маткової труби, щоб допо могти сперматозоїдам благополучно запліднити яйцеклітини. Доброякісної гіперплазія простати (ВРН) є поширеним розладом, що уражує літніх чоловіків віком понад 50 років, та часто пов'язана з симптомами нижнього шляху сечовиведення (LUTS), таким чином, погіршує якість життя індивідууму. Первинними факторами схильності, що сприяють розвитку ВРН, є старіння та присутність чоловічих гормонів (андрогенів). Враховуючи, той факт, що чоловіки, які мають уроджену недостатність яєчок, або чиї яєчка були видалені, не уражуються ВРН, можна зрозуміти, що чоловічі гормони беруть участь у ВРН як фактор схильності. Крім того, відмінності виду людини, середовища, харчування і т. д., можуть стати факторами схильності до ВРН. Взагалі, гістологічна ВРН присутня у чоловіків віком 30-40 років, хвороба уражає більшість чоловіків віком понад 60 років, та понад 50% поширених простат розвиваються до помітних з віком [Prostate 1996 (suppl.6) 67-73]. Взагалі, понад 30% тканини простати мають фіброзно-м'язові особливості, та вона анатомічно і функціонально відноситься до сечового міхура (Prostate 1981 2:35-49). Симптоми ВРН включають коливний, переривчастий та слабкий потік сечі; невідкладність та просочування або підтікання; та більш часте сечовипускання, особливо в ночі. Оскільки ці симптоми розвиваються повільно тривалий час, їх можна розцінити просто як спричинені процесом старіння, що можуть перетворитися на серйозні стани, такі як гідронефроз або уремія. Діагноз ВРН визначають спочатку шляхом ідентифікації ступеню симптомів та шляхом пальпації простати через пряму кишку. Для точного діагнозу виконують обстеження, такі як уродінамічні дослідження, ультрасонографія і т.д., та визначають параметри лікування на основі результатів таких обстежень. 5 Симптоми нижнього шляху сечовиведення (LUTS) можуть біти викликані обструкцією сечового шляху через збільшену простату, що складається з епітеліальних клітин та гладких м'язів, реакцією сечового міхура на обструкцію сечового шляху, та сильним скороченням гладких м'язів через стимулювання альфа-симпатичних нервів. Різні симптоми, пов'язані з процесами зберігання та виділення сечі, разом називають симптомами нижнього шляху сечовиведення (LUTS). Симптоми труднощів зберігання включають часте сечовипускання, невідкладне сечовипускання, невідкладне нетримання, нічне сечовипускання (ніктурія), болісне сечовипускання (дизурія) і т.д. Симптоми труднощів виділення включають коливне сечовипускання, напружене сечовипускання, послаблений сечовід, почуття залишку сечі, затримка сечі (анурез) і т.д. Ряд структуральних або медичних станів може спричинити LUTS, та відомо, що факторами схильності до LUTS є обструкція вихідного отвору сечового міхура, порушення у скороченні стискача, надактивність стискача і т.д., однак, первинним фактором є уретральна обструкція ВРН. Відповідно, вважають, що лікування уретральної обструкції зменшує LUTS. Лікування ВРН, первинного фактора LUTS, відносяться до хірургії та терапії лікарськими засобами. Найбільш доступним лікуванням ВРН була хірургія, навіть протягом останніх десяти років; тоді як, терапію лікарськими засобами із застосуванням блокаторів альфа-рецепторів, лікарських засобів для розслаблення гладких м'язів, що оточують простату, та інгібіторів 5-альфа-редуктази, лікарських засобів для зниження об'єм простати, ввели недавно. Більш того, з розвитком галузі біомедичної інженерії розроблені та широко застосовуються новітні методи, здатні лікувати ВРН, незалежно від хірургії, такі як розширення за допомогою балону, гіпертермія, лазерна терапія, трансуретральна голчаста аблація (TUNA) і т.д. Оскільки, відомо, що альфа-рецептори відіграють важливу роль у напруженні гладких м'язів в різних тканинах, їх блокатори застосовують для попереджуючого лікування гіпертензії. Типовими блокаторами альфа-рецептора є хіназоліни, такі як альфузосин, теразосин, доксазосин, празосин, тамсулосин і т.д. Альфа-блокатори для розслаблення гладких м'язів, суміжних з простатою, застосовують для лікування уретральної обструкції та дизурії через ВРН. Такі лікарські засоби можна застосовувати у лікуванні гіпертензії. Оскільки такі лікарські засоби можуть викликати гостру гіпотензію, сонливість, запаморочення і т. д. протягом 30120 хвилин після введення, пацієнтам належить приймати лікарські засоби на ніч, якщо можливо, та бути обережними, коли сідають або підіймаються з ліжка. Оскільки уроселективні альфа-блокатори, наприклад, нещодавно розроблений тамсулосин, діє на скорочення простатичних гладких м'язів більш селективно, ніж існуючі альфа-блокатори, вони мають переваги у тому, що спричиняють порівняно небагато побічних дій та поліпшують дотримання пацієнтом режиму лікування. Однак, оскільки аль 93545 6 фа-блокатори безпосередньо розширюють уретру для позбавлення дизурії, вони також мають недоліки, що полягають у тому, що після припинення лікування за допомогою цих лікарських засобів початковий стан повертається. З іншого боку, інгібітори 5-альфа-редуктази, такі як фінастерид, поступово зменшують об'єм простати. Інгібітори 5альфа-редуктази блокують дигідротестостерон (DHT), що збільшує простату, для зменшення об'єму збільшеної простати, таким чином посилюють потік сечі та полегшують дизурію на тривалий час. Крім того, інгібітори 5-альфа-редуктази мають переваги у тому, що їх можна вводити разом з іншими лікарськими засобами для гіпертензії, препаратами, що поліпшують кровообіг, антибіотиками і т.д., оскільки вони не взаємодіють з іншими лікарськими засобами. У той же час, інгібітори 5альфа-редуктази мають недоліки у тому, що пацієнти повинні приймати лікарські засоби понад мінімум шість місяців безперервно для поліпшення пов'язаних станів, та вони можуть викликати побічні дії, такі як гіполібідомію, імпотенцію, зменшення еякуляту і т.д. Одним з головних факторів LUTS є те, що альфа-рецептори підвищують напруження гладких м'язів у капсулі простати та шийці сечового міхура і скороченням та розслабленням простатичних гладких м'язів. Відповідно, блокатори альфарецептора розслабляють напруження простатичних гладких м'язів для полегшення LUTS. Однак, такі блокатори альфа-рецептора не володіють селективністю, здатною розрізнити три типи 1рецепторів, та мають таку саму афінність, що і 1рецептори. В результаті, вони можуть проявляти побічні дії через вазодилатацію, такі як запаморочення, астенія і т. д. (European Urology 2005 47:824-837). Тестостерон, один з факторів схильності ВРН, перетворюється на 5-а-дигідротестостерон через 5--редуктазу у простаті. 5--Дигідротестостерон уражує розвиток та ріст простати. Відповідно, інгібітори 5--редуктази зменшують об'єм збільшеної простати, інгібуванням перетворення тестостерону на 5--дигідротестостерон, що, таким чином, забезпечує бажану ефективність по відношенню до LUTS (BJU International 2005 96:237-243, Clinical Therapeutics 2006 28:13-25). Однак, відомо, що інгібітори 5--редуктази, знижуючи об'єм простати, викликають сексуальні дисфункції (European Urology 2005 47:824-837). Між тим, нещодавно повідомили, що інгібітори фосфодіестерази-5 (PDE-5), відомі як активний інгредієнт для лікування чоловічої імпотенції, діють на ВРН та різні стани, пов'язані з ВРН (Urol clin North Am 2005 32:511-525; BJU Int 2002 90:836839), що буде детально описано нижче. Функції зберігання та виділення сечі у нижньому сечовому шляху залежать від нервового механізму, що керує різними компонентами вихідного отвору уретри та активністю сечового міхура. Взагалі, нервова система регулює стискач, уретральну куксу та зовнішній уретральний сфінктер для регулювання потоку сечі (Journal of Urology 1995 153:2004-2009). Оксид азоту (NO) являється нейротрансмітером, що вивільняється з неадренергі 7 чних, нехолінергічних нервів, якій діє на уретральні гладкі м'язи, щоб полегшити розслаблення уретри (Journal of Pharmacology 1998 357:213-219). Більш того, одним із станів, пов'язаних з LUTS, є ендотеліальна дисфункція, яку називають станом, коли залежна від ендотелію вазодилатація послаблена через зниження активності оксидів азоту. Оксиди азоту, що продукуються ендотеліальною синтазою оксиду азоту (eNOS), активують гуанілатциклазу. Активована гуанілатциклаза індукує вазодилатацію в результаті посилення с-GMP (циклічна гуанозинмонофосфатаза). Між тим, зниження активності оксидів азоту випливає з дегенерованого захисного механізму антиоксидації, прояву зниженої активності eNOS та руйнування активним киснем. Оксиди азоту, що присутні в простаті, регулюють простатичні гладкі м'язи та попереджують скорочення сечового міхура, що індукує його гіперактивність, таким чином, знижують LUTS (European Urology 2005 47:824-837). Відповідно, донори оксиду азоту, що розслаблюють уретральні гладкі м'язи та простатичні гладкі м'язи, можуть поліпшати LUTS. Силденафіл, один з традиційних інгібіторів PDE-5, інгібує активність PDE-5, що розщеплює cGMR для розслаблення простатичних гладких м'язів, завдяки метаболізму c-GMP, пов'язаному з оксидами азоту (BJU International 2002 90:836839). Винахідники даного винаходу в міжнародній публікації WO2000/027848 (що відповідає патенту Кореї №0353014) розкрили нову піразолопіримідинонову сполуку, виготовлену для ефективного інгібування PDE-5. Далі винахідники даного винаходу продовжили досліджувати піразолопіримідинонову сполуку, один з інгібіторів PDE-5, та підтвердили, що піразолопіримідинонова сполука проявляє більшу ефективність на доброякісну гіперплазію простати (ВРН) та симптоми нижнього шляху сечовиведення (LUTS), пов'язані з ВРН, ніж традиційний силденафіл. Більш того, винахідники даного винаходу встановили, що оскільки піразолопіримідинонова сполука має довший період напіввиведення in vivo, ніж інші інгібітори PDE-5, підвищується зручність введення, а час, потрібний для досягнення максимальної концентрації в крові, скорочується; та, оскільки піразолопіримідинонова сполука менш піддається метаболізму печінки у порівнянні з іншими лікарськими засобами, можливість з побічних дій через взаємодію між лікарськими засобами дуже низька (Xenobiotica 2004 34:973-982), та виконується даний винахід. Відповідно, метою даного винаходу є забезпечення засобу для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН), що включає піразолопіримідинонову сполуку формули 1 у якості активного інгредієнту. Іншою метою даноговинаходу є забезпечення засобу для попередження та лікування симптомів нижнього шляху сечовиведення (LUTS), що включає піразолопіримідинонову сполуку формули 1 у якості активного інгредієнту. Ще одною метою даного винаходу є забезпечення релаксанту для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів, що 93545 8 включає піразолопіримідинонову сполуку формули 1 у якості активного інгредієнту. Для досягнення згаданої вище технічної мети даний винахід передбачає засіб для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН), що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту. Більш того, даний винахід передбачає засіб для попередження та лікування симптомів нижнього шляху сечовиведення (LUTS), що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту. Крім того, даний винахід передбачає релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів. За даним винаходом засіб, що включає піразолопіримідинонову сполуку формули І, може розслаблювати уретральні гладкі м'язи або простатичні гладкі м'язи інгібуванням активності PDE-5, що розщеплює c-GMP (Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1994 85:1124-1130; J Urol 1995 153:2004-2009; Eur J Pharmacol 1998 357:213-219), та поліпшувати симптоми нижнього шляху сечовиведення (LUTS), спричинені доброякісною гіперплазією простати (ВРН), шляхом зниження внутрішньоуретрального тиску. Більш того, піразолопіримідинонова сполука формули І за даним винаходом має період напіввиведення in vivo у три рази довший, ніж у інших лікарських засобів з тим самим механізмом, у порівнянні з іншими інгібіторами PDE-5. Відповідно, вона має ряд переваг, що полягають у можливості зменшити кількість разів введення, скороченому часі, потрібному для досягнення максимальної концентрації в крові, та достатньо низький частоті прояву побічних дій. Крім того, оскільки піразолопіримідинонова сполука формули І за даним винаходом менш піддається метаболізму печінки у порівнянні з іншими лікарськими засобами, інакше, існуючими лікарськими засобами, що метаболізовані через цитохром Р450 3А4, імовірність побічних дій через взаємодії між лікарськими засобами дуже низька (Xenobiotica 2004 34:973-982), та сполука має більший діапазон безпеки, ніж інші інгібітори PDE-5. Вищезазначені та інші ознаки даного винаходу будуть описані з посиланням на певні зразкові варіанти здійснення, які пояснені доданими графічними матеріалами. Фігури 1-4 являють собою діаграми, що зображують зниження внутрішньоуретрального тиску, виміряного перемінними електричними стимуляціями на моделях доброякісної гіперплазії простати (ВРН), після повторних введень піразолопіримідинонової сполуки за даним винаходом. Фігури 5-8 являють собою діаграми, що зображують зниження внутрішньоуретрального тиску, виміряного перемінними електричними стимуляціями на моделях доброякісної гіперплазії простати (ВРН), після однократних введень піразолопіримідинонової сполуки за даним винаходом. *:показані достовірні відхилення у порівнянні з нормальними щурами; **:показані достовірні відхилення у порівнянні з ВРН контрольними групами; 1 та 1': нормальні групи; 9 2 та 2': групи з резектованим яєчком; 3 та 3': групи з резектованим яєчком, оброблені розчинником; 4:група з резектованим яєчком, оброблена 1 мг/кг(трк) сполуки формули І за даним винаходом; 4':група з резектованим яєчком, оброблена 0,3 мг/кг(трк) сполуки формули І за даним винаходом; 5:група з резектованим яєчком, оброблена 5 мг/кг(трк) сполуки формули І за даним винаходом; 5':група з резектованим яєчком, оброблена 1 мг/кг(трк) сполуки формули І за даним винаходом; 6:група з резектованим яєчком, оброблена 10 мг/кг(трк) сполуки формули І за даним винаходом. Даний винахід передбачає засіб що включає піразолопіримідинонову сполуку (5-[2-пропілокси5-( 1 -метил-2піролідинілетиламідосульфоніл)феніл]-1-метил-3пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3-d)піримідин-7он) формули I у якості активного інгредієнту для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН). O N NH N O N O S O NH N Піразолопіримідинонова сполука формули I є одним з інгібіторів PDE-5 та має особливості, що полягають у сильній активності інгібування та відмінній селективності до PDE-5; вона легко абсорбується, оскільки її розчинність поліпшена; вона має добру біодоступність та великий об'єм розподілення; та вона має період напіввиведення in vivo, у три рази довший, ніж у силденафілу або варденафіла, лікарського засобу з подібним механізмом. Фізико-хімічні властивості піразолопіримідинонової сполуки формули І наступні: вона погано розчиняється у воді; однак, вона легко розчиняється в оцтовій кислоті, метанолі, хлороформі та подібному; та вона являє собою білий або блідожовтий порошок, не є гідратом або сольватом, має точку плавлення 158-161°С та має рКа1 та рКа2 близько 6,5 та 12,5, відповідно. Піразолопіримідинонову сполуку формули 1 виготовляють шляхом процесу синтезу, що складається з приблизно трьох етапів. Винахідники даного винаходу розкрили спосіб виготовлення цієї сполуки в міжнародній публікації WO2000/027847 (що відповідає патенту Кореї № 0353014), який буде описано належним чином. На першому етапі виготовляють 4-[2пропілокси-5-(хлоросульфоніл)бензамідо]-1метил-3-пропіл-5-карбамоїл піразол. Для цього певну кількість 4-[2-пропілоксибензамідо]-1-метил3-пропіл-5-карбамоїл піразолу додають до певної кількості хлорсульфонової кислоти, охолодженої 93545 10 до 0°С, потім утворену суміш струшують, фільтрують, промивають та сушать для отримання 4-[2пропілокси-5-(хлоросульфоніл)бензамідо]-1метил-3-пропіл-5-карбомоїл піразолу. На другому етапі з піразолової сполуки, виготовленій на першому етапі, отримують 4-[2пропілокси-5-(1-метил-2піролідинілетиламідосульфоніл)-бензамідо]-1метил-3-пропіл-5-карбомоїл піразол. Для цього певну кількість 2-(2-аміноетил)-1-метил піролідину додають у розчин дихлорметану певну кількість 4[2-пропілокси-5-(хлоросульфоніл)бензамідо]-1метил-3-пропіл-5-карбамоїл піразолу, виготовленого на першому етапі, при струшуванні. Далі, розчин реагентів розчиняють дихлорметаном. Органічний шар промивають, сушать, концентрують та фільтрують для отримання 4-[2-пропілокси-5-(1метил-2піролідинілетиламідосульфоніл)бензамідо]-1метил-3-пропіл-5-карбомоїл піразолу. На третьому етапі піразолопіримідинонову сполуку даного винаходу (5-[2-пропілокси-5-(1метил-2-піролідинілетиламідосульфоніл)феніл]-1метил-3-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3d)піримідин-7-он) виготовляють із сполуки, отриманої на другому етапі. Для цього певну кількість піразолової сполуки, виготовленої на другому етапі розчиняють у t-бутанолі. В утворений розчин додають певну кількість калію t-бутоксиду, а потім струшують із зворотним холодильником певний час. Після охолодження утвореного розчину, розчиняють, промивають та сушать, дистилюють при зниженому тиску, сольволізують та виконують колонкову хроматографію з силікагелем, таким чином отримують певну кількість чистої піразолопіримідинонової сполуки даного винаходу. Даний винахід стосується засобу для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН) та симптомів нижнього шляху сечовиведення (LUTS), пов'язаних з ВРН, та релаксанту для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, який можна 5 описати наступним чином. Даний винахід передбачає 1) релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів, які складають уретру або простату; 2) засіб для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН) шляхом розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних з гладких м'язів за допомогою релаксанту; та, крім того, 3) релаксант та засіб, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, придатний для попередження та лікування симптомів нижнього шляху сечовиведення (LUTS), пов'язаних з ВРН. Більш конкретно, даний винахід безпосередньо передбачає засіб для ; попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН), що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту. Крім того, даний винахід передбачає засіб для попередження та лікування симптомів нижнього шляху сечовиведення (LUTS), що включає піразо 11 лопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту. Засіб, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для попередження та лікування ВРН або LUTS за даним винаходом інгібує активність PDE-5. Засіб, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для попередження та лікування ВРН або LUTS за даним винаходом не інгібує активність PDE-11, але інгібує активність PDE-5. Засіб, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для попередження та лікування ВРН або LUTS за даним винаходом не спричиняє токсичність для яєчка або міальгію, оскільки не здатен інгібувати активність PDE-11. Засіб, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для попередження та лікування ВРН або LUTS за даним винаходом знижує внутрішньоуретральний тиск.Дія засобу, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для попередження та лікування ВРН або LUTS за даним винаходом продовжується 12-24 години без кумуляції лікарського засобу при одноразовому введенні. Засіб, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного э інгредієнту, для попередження та лікування ВРН або LUTS за даним винаходом досягає максимальної концентрації в крові за 50-170 хвилин, переважно 60 хвилин. Період напіввиведення засобу, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для попередження та лікування ВРН або LUTS за ; даним винаходом складає 9-15 годин. Крім того, даний винахід передбачає релаксант, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів. Релаксант, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за даним винаходом інгібує активність PDE-5. Релаксант, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за даним винаходом інгібує активність PDE-5, а не активність PDE-11. Релаксант, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за даним винаходом не спричиняє токсичність для яєчка або міальгію, оскільки не здатен інгібувати активність PDE-11. Релаксант, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних 5 гладких м'язів за даним винаходом знижує внутрішньоуретральний тиск. 93545 12 Дія релаксанту, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за даним винаходом продовжується тривалий час при низькій частоті введення. Дія релаксанту, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за даним винаходом продовжується 12-24 години без кумуляції лікарського засобу при одноразовому введенні. Релаксант, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за даним винаходом досягає максимальної концентрації в крові за 50-70 хвилин, переважно 60 хвилин. Період напіввиведення релаксанту, що включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів за даним винаходом складає 9-15 годин. Коли простатична тканина, яка оточує уретру, аномально збільшена, внутрішньоуретральний тиск підвищується, що спричиняє доброякісну гіперплазію простати (ВРН), пов'язану з дизурією. Ця ВРН може викликати симптоми нижнього шляху сечовиведення (LUTS). Різні симптоми, пов'язані з процесами збереження та виділення сечі, разом називають симптомами нижнього шляху сечовиведення (LUTS). Симптоми труднощів зберігання включають часте сечовипускання, невідкладне сечовипускання, невідкладне нетримання, нічне сечовипускання (ніктурія), болісне сечовипускання (дизурія) і т.д. Симптоми труднощів виділення включають коливне сечовипускання, і напружене сечовипускання, послаблений сечовід, почуття залишку сечі, затримку сечі (анурез) і т.д. Ряд структуральних або медичних стани може викликати LUTS, та відомо, що факторами схильності LUTS є обструкція вихідного отвору сечового міхура, порушення у скороченні стискача, надактивність стискача і т.д., однак, первинним фактором є уретральна обструкція через ВРН. Відповідно, вважають, що лікування уретральної обструкції зменшує LUTS. Лікування таких станів приблизно відноситься до хірургії та терапії лікарськими засобами. Хірургія представляє останній етап, а терапія лікарськими засобами останній час пригортає увагу. Типовим лікарським засобом для лікування станів ВРН є альфа-блокатор, який діє на уретральні або простатичні гладкі м'язи для їх розслаблення, таким чином, лікує уретральну обструкцію та дизурію, спричинені ВРН. Відповідно, лікарський засіб для поліпшення розслаблення уретральних гладких м'язів може сприяти попередженню та лікуванню ВРН та LUTS. Між тим, різні дослідження лікування ВРН повідомляють, що інгібітори PDE-5, добре відомі як активний інгредієнт лікування чоловічої імпотенції, діють на ВРН та LUTS, пов'язані з ВРН. У фізіологічних функціях нижнього сечового шляху оксиди азоту (NО) регулюють розслаблення 13 та скорочення простатичних гладких м'язів та уретральних гладких м'язів для зменшення ВРН та LUTS, пов'язаних з ВРН (Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1994 85:1124-1130; J Urol 1995 153:20042009; Eur J Pharmacol 1998 357:213-219). Більш того, оксиди азоту, утворені ендотеліальною синтазою оксиду азоту (eNOS), активують гуанілатциклазу. Гуанілат підвищує c-GMP для розслаблення уретральних гладких м'язів. Між тим, коли активність оксидів азоту, що регулюють простатичні гладкі м'язи та інгібують скорочення сечового міхура, знижується, залежне від оксиду азоту розслаблення простатичних гладких м'язів слабшає (European Urology 2005 47:824-837). Відповідно, донори оксиду азоту, що розслабляють уретральні гладкі м'язи та простатичні гладкі м'язи, можуть полегшувати LUTS, таким чином можуть ефективно застосовуватися для лікування ВРН. Крім того, оскільки відомо, що запрінаст, один з неспецифічних інгібіторів PDE-5, що у якості механізму має шлях NO-cGMP, розслабив уретральні гладкі м'язи кроля, повідомили про різні дослідження відносно застосовності інгібіторів PDE-5, включаючи сполуку формули І за даним винаходом, проти ВРН (Eur J Pharmacol 11994 266:269275). Фактично, повідомили, що віагра поліпшує симптоми нижнього шляху сечовиведення (LUTS), спричинені доброякісною гіперплазією простати (ВРН), в результаті клінічних іспитів, що випливає з дії розслаблення простатичних гладких м'язів, пов'язаної зі шляхом NO-cGMP. Недавно повідомили, що сиаліс, один з лікарських засобів для лікування імпотенції, ефективно поліпшує симптоми нижнього шляху сечовиведення (LUTS), спричинені доброякісною гіперплазією простати (ВРН), що витікає з фази 2 клінічних іспитів (BJU Int 2003 90:836-839; BJU Int 2003 92:534-538; http://www.ICOS.com). В клінічних іспитах віагри, при яких силденафіл вводили 300 пацієнтам протягом 12 тижнів, з'ясували що полегшення імпотенції, самовпевненості та якості життя, а також помітно підвищуються збудливі та обструктивні LUTS.Більш того, внутрішніми клінічними іспитами, після введення таких лікарських засобів 68 пацієнтам протягом 12 тижнів, з'ясували що симптоми нижнього шляху сечовиведення (LUTS) зменшуються з пунктів 15,3 до пунктів 12,3 за Міжнародною шкалою симптомів простати (IPSS), а полегшення по відношенню імпотенцію посилилися в середньому з 27,4 до 41,5 за Міжнародним індексом еректильної функції (IIEF) (http:medscape.com/viewarticle/517500, Financial News 224.11.11). Корпорація ICOS повідомила, що в подвійних сліпих, плацебо контрольних та РОС (дослідження для перевірки концепції) фази 2 клінічних іспитів, при яких вводили 5мг сиаліса один раз на день протягом 6 тижнів, IPSS піднявся на 2,8 пунктів (на 1,2 пунктів піднявся в плацебо контрольній групі), а у випадку посилення дози до 20мг та введення таких лікарських засобів протягом додаткових 6 тижнів IPSS піднявся на 3,8 пунктів (на 1,7 пунктів піднявся в плацебоконтрольованій групі), обидві дози мають статистичну значимість. Між тим, їх побічними діями були диспепсія, біль у спині, головний біль і т.д. та від 93545 14 соток скасування введення через побічні дії складав 3,6% (1,4% в плацебо) контрольній групі) (http://www.ICOS.com). Як описано вище, вважаючи що розслаблення уретральних гладких м'язів та простатичних гладких м'язів та лікування LUTS та ВРН тісно пов'язані один з одним, за даним винаходом вважають, що засіб, який включає піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту даного винаходу інгібує PDE-5, що розщеплює c-GMP для розслаблення уретральних гладких м'язів та простатичних гладких м'язів через шлях c-GMP, пов'язаний з оксидами азоту, таким чином, ефективно полегшується доброякісна гіперплазія простати (ВРН) та симптоми нижнього шляху сечовиведення (LUTS), спричинені ВРН, та виконують різні експерименти. А саме, спостерігали, що сполука за даним винаходом значно інгібує внутрішньоуретральний тиск, спричинений ВРН. Більш того, підтвердили, що при повторних або одноразових введеннях у щурів, як моделей, що мали збільшену простату, підвищення внутрішньоуретрального тиску значно інгібується в залежності від дози та статистично (див. Фігури 1-8). Крім того, підтвердили, що сполука за даним винаходом розслабляє уретральні гладкі м'язи та простатичні гладкі м'язи. Додатково даний винахід, що включає піразолопіримідинонову сполуку формули І у якості активного інгредієнту, передбачає винятковий та стабільний засіб, с точки зору фармакокінетичних показників, для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН) та симптомів нижнього шляху сечовиведення (LUTS), пов'язаних з ВРН, у порівнянні з іншими традиційними інгібіторами PDE-5. Практично, з'ясували, що піразолопіримідинонова сполука формули І за даним винаходом має високу тканинну афінність в органах сечостатевої системи у порівнянні з іншими традиційними інгібіторами PDE-5, а її концентрація стійко зберігається у зв'язаних органах у відмінності від інших інгібіторів PDE-5, концентрації яких швидко знижуються з часом (див. Таблицю 2). Між тим, у процесі розробки піразолопіримідинонової сполуки формули І за даним винаходом, як засобу для лікування імпотенції, виконали фазу 1 клінічного іспиту для оцінки безпечності, опірності та фармакокінетичних та фармакодінамічних особливостей сполуки формули І на здорових дорослих пацієнтах в Кореї з серпня 2001р. по серпень 2002р., та такий клінічний іспит виконали в Англії з квітня 2002 р. по грудень 2002р. для іноземного розвитку. В результаті таких іспитів сполука формули І даного винаходу швидко абсорбувалася за 1-2 години, Тmaх, після орального введення, а період напіввиведення складав близько 9-15 годин, незалежно від введених доз. Крім того, після повторного введення один раз на день протягом 7 днів не спостерігалася помітна кумуляція лікарського засобу, з чого можна було заключите, тривалість дії лікарського засобу продовжується протягом 12-24 годин, що фактично підтвердили фазою 3 клінічного іспиту. Крім того, в результаті перевірки аномальних відповідей на аналізовану речовину у фазі 1 кліні 15 93545 чного іспиту серйозних аномальних відповідей на сполуку формули І не спостерігали, та більшість були тимчасовими легкими випадками. Більш того, з точки зору характерів побічних дій, отриманих у фазі 2 та фазі 3 клінічних іспитів, ступінь та частота побічних дій були значно нижче, ніж такі показники існуючих оральних засобів для лікування імпотенції. Як показано в Таблиці 1 нижче, сполука формули І за даним винаходом проявляє найбільш низький відсоток скасування введення серед інгібіторів PDE-5. Крім того, сиаліс, який був розроблений останнім, має можливі побічні дій, такі як токсичність для яєчка або міальгія, оскільки він інгібує 16 активність PDE-11, тоді як, оскільки сполука формули І за даним винаходом не має здатності інгібувати активність PDE-11, такі побічні дій не проявляються. Крім того, остаточний ступінь сполуки формули І за даним винаходом після 5 печінкового метаболізму складає 93,0%, що значно вище, ніж 34,6% силденафілу, одного з традиційних інгібіторів PDE-5, з чого можна зрозуміти, що сполука формули І за даним винаходом має дуже низьку можливість побічних дій через взаємодію між лікарськими засобами, оскільки не піддається печінковому метаболізму у порівнянні з іншими лікарськими о засобами (Xenobiotica 2004 34:973-982). Таблиця 1 Відсоток скасування (%) введення через побічні дії інгібіторів PDE-5 після клінічних іспитів імпотенції Віагра Левітра Сиаліс Сполука формули І Плацебо 0,7 1,6 1,3 0,0 5мг 2,7 0,7 10мг 2,9 1,6 20мг 6,6 3,1 25мг 0,0 50мг 0,7 100мг 3,9 0,0 200мг 1,2 де "-" означає, що клінічні іспити не виконувалися. Ці результати показують, що сполука формули І за даним винаходом має менше побічних дій та відмінні фармакокінетичні особливості у порівнянні з традиційними лікарськими засобами, такими як віагра, сиаліс і т.д., таким чином, посилюється безпека та тривалість дії лікарського засобу. Така посилена безпека та фармакокінетичні особливості однаково застосовні для лікування ВРН та LUTS, а також імпотенції. В результаті, оскільки сполука формули І за даним винаходом проявляє однакову дію навіть при одноразовому введенню на день, вона є більш зручним лікарським засобом для введення та спричиняє менше побічних дій у порівнянні з традиційними лікарськими засобами, що вводять тричі на день. Отже, можна заключите, що сполука формули І за даним винаходом є безпечним та активним засобом для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН) та симптомів нижнього шляху 5 сечовиведення (LUTS), пов'язаних з ВРН, або релаксантом для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів. Відповідно, піразолопіримідинонову сполуку формули І за даним винаходом можна застосовувати ефективно та безпечно як засіб для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН) та симптомів нижнього э шляху сечовиведення (LUTS), пов'язаних з ВРН, або як релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів. Для попередження та лікування засіб, що включає піразолопіримідинонову сполуку формули І за даним винаходом, можна застосовувати в формах загальної фармацевтичної формуляції. А саме, піразолопіримідинонову сполуку за даним винаходом можна застосовувати різними спосо бами, такими як оральне та парентеральне введення у даних клінічних іспитах, а оральне введення є переважним у даному винаході. Більш того, піразолопіримідинонова сполука за даним винаходом може бути сформульована в різні дозовані форми за допомогою розчинників, що звичайно застосовують, або допоміжні інгредієнти, такі як наповнювачі, інгредієнти для збільшення об'єму, зв'язуючи засоби, зволожувачі, дезінтегранти, сурфактанти і т.д. Тверді дозування для орального введення включають таблетки, пілюлі, порошки, гранули, капсули і т.д. Такі тверді дозування виготовляють змішуванням піразолопіримідинонової сполуки формули І, щонайменш, з одним допоміжним інгредієнтом, таким як крохмаль, карбонат кальцію, сахароза або лактоза, желатин і т.д. Крім простих допоміжних інгредієнтів додають інгредієнти, що змащують, такі як стеарат магнію, тальк і т. д. Рідкі дозовані форми для орального введення, такі як суспензії, внутрішні розчини, емульсії, сиропи і т.д., можуть включати прості розчинники, наприклад воду та рідкий парафін, а також різні допоміжні інгредієнти, наприклад, зволожувачі, підсоложувачі, ароматичні засоби, консерванти і т. д. Дозовані форми для парентерального введення включають стерильні водні розчини, неводні розчинники, суспензії, емульсії, ліофілізовані засоби, і супозиторії і т. д. Неводні розчинники та суспензії можна виготовити за допомогою рослинних олій, таких як пропіленгліколь та поліетиленгліколь, маслинова олія, або за допомогою ін'єктованих складних ефірів, таких як етил олеат. Як основу для супозиторіїв застосовують вітепсол, макрогол, Tween 61, масло какао, лауринову кислоту та гліцероложелатин. 17 Дозування фармацевтичної композиції, що включає піразолопіримідинонову сполуку формули І за даним винаходом, можуть змінюватися за різними відповідними факторами, такими як вага, вік, стать, стан здоров'я, дієта та швидкість виділення пацієнтів, часом та способом введення та серйозністю симптомів. Взагалі, переважно вводити такі лікарські засоби при загальному дозуванны 20200мг один або кілька разів на день для дорослих. Нижче даний винахід буде описаний більш повно з посиланням на супровідні графічні матеріали, де показані переважні варіанти здійснення даного винаходу. Однак, даний винахід можна здійснити в різних формах, а варіанти здійснення, наведені тут, не слід вважати як обмеження. Точніше, ці варіанти здійснення передбачені для того, щоб дане розкриття було детальним та вичерпним, а об'єм даного винаходу повністю зрозумілим для фахівця даної галузі. Приклад 1 Оцінка дій піразолопіримідинонової сполуки формули І при повторному введенні на підвищений внутрішньоуретральний тиск на моделях щурів з ВРН. Наступний експеримент виконали для оцінювання дій по зниженню внутрішньоуретрального тиску (IUР) при повторному введенні піразолопіримідинонової сполуки формули І за даним винаходом. В даному експерименті тридцять шість самців білих щурів лінії Вістара вагою 300-350г вільно розподілили на шість контрольних груп по шість щурів. Першу групу (1) залишили необробленою як групу нормального контролю, а щурам в інших групах видалили яєчка. Через два дні після операції кожному з щуру груп з третьої по шосту вводили щоденно підшкірну ін'єкцію 1мг тестостерону та 0,01мг 17 бета-естрадіол протягом 8 тижнів. Другій групі (2) видалили яєчки тільки; третю групу (3) обробили розчинником; четверту групу (4) обробили 1мг/кг піразолопіримідинонової сполуки формули І; п'яту групу (5) обробили 5мг/кг піразолопіримідинонової сполуки формули І; а шостуі групу (6) обробили 20мг/кг піразолопіримідинонової сполуки формули І, групам з четвертої по шосту сполуку орально вводили протягом 8 тижнів. Через 8 тижнів усіх щурів анестезували внутрішньоперитоніальною ін'єкцією 50мг/кг пентобарбіталу та інтубували поліетиленовими голками. Перфузували соляні розчини при швидкості 0,5мл/10 хвилин за допомогою шприцевих насосів для оцінювання внутрішньоуретрального тиску (IUP). При оцінюванні застосовували електростимуляції підчеревних нервів 5, 10 та 20герц за допомогою позитивного електроду з нержавіючої сталі, результати оцінювання наведені у Фігурах 1-4. Як показано на цих Фігурах, базові показники контрольної групи (2), якій резектували яєчка, були нижче ніж в нормальній контрольній групі (1), тоді як, на моделях ВРН (3-6) були вище ніж в контрольній групі (1). В результаті визначили, що внутрішньоуретральний тиск підвищується доброякісною гіперплазією простати (ВРН). Крім того, підтвердили, що внутрішньоуретральний тиск знижується в залежності від дози та в значній мірі від відповід 93545 18 них стимуляцій введеними піразолопіримідиноновими сполуками формули І в контрольних групах (4-6). В результаті, зрозуміло, що засіб, який включає піразолопіримідинонову сполуку формули І за даним винаходом, можна застосовувати для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН) та симптомів нижнього шляху сечовиведення (LUTS), пов'язаних з ВРН. Приклад 2 Оцінка дії однократного введення піразолопіримідинонової сполуки формули І на підвищений внутрішньоуретральний тиск на моделях ВРН щурів. Наступний експеримент виконали для оцінювання дій на зниження внутрішньоуретрального тиску (IUP) через однократне введення піразолопіримідинонової сполуки формули І за даним винаходом. У даному експерименті тридцять самців білих щурів лінії Вістара вагою 300-350г вільно розподілили на п'ять контрольних груп по шість щурів. Першу групу (1’) залишили необробленою як групу нормального контролю, а в інших групах видалили яєчка. Через два дні після операції кожному щуру груп з третьої до п'ятої вводили щоденно підшкірну ін'єкцію 1мг тестостерону та 0,01мг 17 бетаестрадіол протягом 8 тижнів. Через 8 тижнів усіх щурів анестезували внутрішньоперитоніальною ін'єкцією 50мг/кг пентобарбіталу та інтубували поліетиленовими голками. Другій групі (2') видалили яєчка тільки; третю групу (3') обробили розчинником; четверту групу (4') обробили 0,3мг/кг піразолопіримідинонової сполуки формули І; п'яту групу (5') обробили 1мг/кг піразолопіримідинонової сполуки формули І; групам з четвертої по п'яту сполуку орально вводили внутрішньовенною ін'єкцією. Потім перфузували соляні розчини при швидкості 0,5мл/10 хвилин за допомогою шприцевих насосів для оцінювання внутрішньоуретрального тиску (IUP). При оцінюванні застосовували електростимуляції підчеревних нервів 5, 10 та 20 герц за допомогою позитивного електроду з нержавіючої сталі, результати оцінювання наведені у Фігурах 5-8. Як показано на цих Фігурах, базові показники контрольної групи (2), де яєчка були резектований, були нижче ніж в групі нормального контролю (1’), тоді як, моделі ВРН (3'-5') показали більш високі ніж в контрольній групі (1) при тих самих результатах, що і на Фігурах 1-4. В результаті, виявили, що внутрішньоуретральний тиск підвищується доброякісною гіперплазією простати (ВРН). Крім того, підтвердили, що підвищення внутрішньоуретрального тиску попереджається в залежності від дози введенням піразолопіримідинонових сполук формули І щурам в контрольних групах (4'-5'). Хоча контрольна група (4') оброблена 0,3мг/кг піразолопіримідинонової сполуки формули І не показала значного зниження при 5 та 10 герц, проте показала значне підвищення при 20 герц. Більш того, підтвердили, що засіб, який включає піразолопіримідинонову сполуку формули І за даним винаходом, проявляє чудові дії на попередження підвищення внутрішньоуретрального тиску у порівнянні з таким самим об'ємом силде 19 93545 нафілу, одного з інгібіторів PDE-5. В результаті, зрозуміло, що засіб, який о включає піразолопіримідинонову сполуку формули І за даним винаходом можна застосовувати для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН) та симптомів нижнього шляху сечовиведення (LUTS), пов'язаних з ВРН. Приклад 3 Тканинне розподілення в сечостатевих органах. Наступний експеримент виконали для оцінювання розподілення в сечостатевих органах через введення піразолопіримідинонової сполуки формули І за даним винаходом. Білих самців щурів лінії Спраг-Доулі (SD) довільно розділили на чотири - п'ять в різних точках часу. Кожному вводили 30мг/кг/5мл піразолопіримідинонової сполуки формули І та силденафіл, розчинні в 0,05н лимонній кислоті. В різні точки часу через 30 хвилин, 2 години та 6 годин після введення зібрали кров через абдомінальні аорти та видалили сечостатеві органи. До видалених органів додали фосфатний буфер рН 7,4 та піддали гомогенізації. Далі, гомогенізовані органи центрифугували для визначення кількісного вмісту піразолопіримідинонової сполуки формули І та силденафілу у супернатантах за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (HPLC). Аналізи виконували за допомогою колонки Hichrom HIRPB (150×4,6мм, розмір часток: 5мкм) з фіксованої довжиною хвилі 292нм з рухомою фазою, змішаною з 20нм КН2РО4 та ацетонітрилом при об'ємному співвідношенні 70:30. Швидкість потоку рухомої фази складала 1мл/хвилина, а кількість введеного зразка - 100 мл. Кількість піразолопіримідинонової сполуки формули І та силденафілу виразили як внутрішній стандарт та співвідношення площ. Таблиця 2 Час (хвилина) 30 120 360 20 ня (LUTS), пов'язаних з ВРН, або релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів. Приклад 4 Фармакокінетичний експеримент піразолопіримідинонової сполуки в організмі людини. Волонтери - пацієнти з ВРН віком 45-65 років вагою понад 45кг та з відхиленням 15% від ідеальної ваги тіла - були добровільно залучені до експерименту, дали письмове свідоцтво, про те що будуть надійними, охоче допоможуть експерименту та будуть дотримуватися обмежень. їх довільно розділили, на тих, кому вводили 100, 50 та 10мг піразолопіримідинонової сполуки формули І та силденафіл, відповідно. Усього було десять учасників, п'ятьом вводили піразолопіримідинонову сполуку формули І, а іншим п'ятьом вводили силденафіл. Аналіз виконували у двох повторностях, та учасники приймали аналізовані лікарські засоби з 240мл води з ранку в 8:00-9:00 в день аналізу. Після прийому усі учасники не їли протягом чотирьох годин. Після цього вони отримали сніданок за стандартною дієтою та обід за стандартною дієтою через дев'ять годин після сніданку. Відбір крові виконали перед введенням аналізованих лікарських засобів та через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 та 24 години після введення в день аналізу. З відібраної крові відділили плазму та аналізували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (HPLC). Додали 100мл 0,1М карбонату натрію та 1,0мл етилового ефіру до кожних 0,5мл плазми крові та добре змішували одну хвилину. Далі, отримані розчини центрифугували при 12000ррm протягом трьох хвилин. Потім, зібрали супернатанти, з яких органічні розчинники випарили за допомогою Speed-Vac, додали 100мл рухливої фази, струшували та піддали високоефективній рідинній хроматографії (HPLC). Результати наведені в Таблиці 3 нижче. Таблиця 3 Концентрація в органах (мкг/мл) Сполука формули І 0,386 0,665 0,590 Силденафіл 0,319 0,633 0,259 Як позначено в Таблиці 2, піразолопіримідинонова сполука формули І проявляє більшу афінність до сечостатевих органів ніж силденафіл. Більш того, концентрації силденафілу в органах, досягаючи піку, швидко знижуються за часом, однак, концентрації піразолопіримідинонової сполуки формули І в органах помітно не знижуються від пікових концентрацій навіть через шість годин. Конкретніше, відмічають, що концентрації піразолопіримідинонової сполуки формули І в органах у два рази вище ніж у силденафілу навіть через шість годин. Відповідно, піразолопіримідинонову сполуку формули І за даним винаходом можна активно та безпечно застосовувати як засіб для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН) та симптомів нижнього шляху сечовиведен Сполука (100 Силденафіл мг)формули І (50мг) Період напіввиведення (час) а 12,1±3,2а 4,1±1,1 Середнє ± Стандартне відхилення Як показано в Таблиці 3, період напіввиведення сполуки формули І складає близько 9-15 годин, що у три рази довше ніж 3-5 годин силденафілу. Відповідно, зрозуміло, що оскільки сполука формули даного винаходу має період напіввиведення довше ніж у інших інгібіторів PDE-5, кількість введення можна зменшити, та, таким чином, посилюється дотримування режиму лікування пацієнтами з доброякісною гіперплазією простати (ВРН) та симптомами нижнього шляху сечовиведення (LUTS), пов'язаними з ВРН. Далі представлені приклади різних фармацевтичних препаратів лікарських засобів за даним винаходом. 21 93545 Приклад препарату: Фармацевтичний препарат для орального введення 1. Препарат v формі порошків Піразолопіримідинонова сполука формули І Лактоза 2г 1г Вищезазначені інгредієнти змішали один з одним, запакували в герметичні пакети та, таким чином, отримали порошки. 2. Препарат v формі таблеток Піразолопіримідинонова сполука формули І Кукурудзяний крохмаль Лактоза Стеарат магнію 100мг 100мг 100мг 2мг Вищезазначені інгредієнти змішали один з одним для отримання таблеток за традиційним способом виготовлення таблеток. 3. Препарат у формі капсули Піразолопіримідинонова сполука формули І Кукурудзяний крохмаль 100мг 100мг 22 Лактоза Стеарат магнію 100мг 2мг Вищезазначені інгредієнти змішали один з одним для отримання капсули в желатиновій оболонці традиційним способом виготовлення капсул. Хоча даний винахід описаний з посиланням на певні зразкові варіанти його здійснення, фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що ряд модифікацій можна виконати, не виходячи за межі або об'єм даного винаходу, визначений формулою винаходу та її еквівалентами. Засіб для попередження та лікування доброякісної гіперплазії простати (ВРН) та симптомів нижнього шляху сечовиведення (LUTS), пов'язаних з ВРН, та релаксант для розслаблення уретральних гладких м'язів або простатичних гладких м'язів, що включають піразолопіримідинонову сполуку у якості активного інгредієнту, викликають менше побічних дій, поліпшують дотримання пацієнтом режиму лікування та зменшують частоту введення, оскільки період напіввиведення сполуки довший у порівнянні з іншими інгібіторами PDE-5, що мають такий самий механізм, є, таким чином, промислово застосовними. 23 93545 24 25 93545 26 27 93545 28 29 Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко 93545 Підписне 30 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601