Спосіб одержання суспензії, що містить немікронізовані мікрочастинки езетимібу

1. Спосіб одержання суспензії частинок езетимібу, що включає стадії (і) суспендування частинок езетимібу в розчиннику і (іі) деагломерації і гомогенізації суспензії, де стадію (і) проводять шляхом (і-а) розчинення езетимібу в розчиннику (і-б) додавання розчину із стадії (і-а) до антирозчинника (і-в) виділення одержаного осаду з одержаної в результаті суспензії (і-г) висушування осаду (і-е) суспендування висушеного осаду в розчиннику і де на стадії (іі) суспензію із стадії (і) деагломерують і гомогенізують за допомогою гомогенізатора для вологої гомогенізації. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що розчинник вибирають з групи, що складається з нижчих спиртів, амінів, кетону або їх суміші, і де антирозчинник вибирають з групи, що складається з толуолу, циклічних або прямоланцюгових C5-С6вуглеводнів, води або їх суміші. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на стадії (і) або (іі) додають фармацевтично прийнятні аніони, катіони і неіонні поверхнево-активні речовини і/або водорозчинний полімер. 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що частинки езетимібу, одержані на стадії (іі), мають середній розмір первинної частинки менше 30 мкм. 2 (19) 1 3 95737 4 14. Спосіб за п. 12 або 13, який відрізняється тим, що один або більше ексципієнтів розчиняють в суспензії езетимібу перед розпилюванням суспензії на один або більше ексципієнтів. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 12-14, який відрізняється тим, що суміш або гранулят заповнюють в капсули або пресують в пігулки. Даний винахід відноситься до ефективного і простого способу одержання суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, де вказані мікрочастки езетимібу одержують без процесу мікронізації, і де вказаний спосіб запобігає вторинній агломерації мікрочасток езетимібу в суспензії. Езетиміб, що має хімічну назву 1-(4фторфеніл)-3(R)-[3-(4-фторфеніл)-3(S)гідроксипропіл]-4(S)-(4-гідроксифеніл)-2азетидінон і структурну формулу (І) в WO 2006/060808. Сольвати форми В езетимібу розкриті в IPCOM000131677D, а в заявці, що розглядається, на патент ЕР 07001537.5 розкритий трет-бутанольний сольват езетимібу. Езетиміб входить до складу декількох різних препаратів, описаних, наприклад, в ЕР 1353696В1, де розкрита композиція, що містить езетиміб, моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, повідон, кроскармелозу натрію, лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, в WO 03/055464, де розкритий мікронізований фармацевтичний порошок негайного вивільнення, що має розподіл гранул за розмірами не більше, ніж 100мкм і, що містить щонайменше активний інгредієнт, щонайменше зволожуючий агент і щонайменше розчинник, і в WO 03/068186, де розкритий препарат, який може містити безліч різних активних інгредієнтів і включає фармацевтично прийнятний носій, що містить щонайменше одну сполуку, вибрану з групи, що складається з гідрофільної поверхнево-активної речовини, ліпофільної поверхнево-активної речовини, тригліцериду і солюбілізатора. Езетиміб практично нерозчинний у воді, завдяки чому він проявляє низьку швидкість розчинення у водних середовищах, наприклад, в шлунково-кишкових рідинах, що може привести в результаті до низької біодоступності після перорального вживання. У WO 2006/060808 проблема низької розчинності езетимібу вирішена шляхом виготовлення мікронізованного езетимібу, що має значно вищу питому площу поверхні в порівнянні з мікронізованою формою. Мікронізовані частинки езетимібу мають розмір менший, ніж приблизно 30 мікрон. Проте процес мікронізації має обмеження, що пов'язані з розміром частинок, а також з поганим об'ємним потоком і незадовільною обробкою. У WO2007011349 розкритий спосіб досягнення вищої питомої площі поверхні шляхом одержання грануляту, що містить активний фармацевтичний інгредієнт, що має слабку розчинністю у воді, в тісному контакті щонайменше з одним фармацевтично прийнятним сахаридом. У WO 2007073389 розкритий спосіб одержання фармацевтичної композиції, що має низьку розчинність у воді, шляхом фіксації лікарського засобу в міцному матриксі, що містить щонайменше один щонайменше частково аморфний сахарид, внаслідок чого одержують цукрові матрикс. Після цього матрикс цукор - лікарський засіб подрібнюють з одержана подрібненого матриксу цукру - лікарський засіб у вигляді фармацевтичної композиції. Згідно WO 2007/103453 проблему низької розчинності езетимібу вирішують шляхом додавання гідрофільного ексціпієнта, такого як сахарид або полісахарид, в композиції що містить подрібнений езетиміб. є представником класу сполук, відомих як гіпохолестеринемічні сполуки, які селективно інгібують всмоктування холестерину і споріднені фітостерини в кишечнику. Його механізм дії відрізняється від механізму дії інших класів гіпохолестеринемічних сполук, таких як інгібітори HMG-CoA редуктази. Він не інгібує синтез холестерину в печінці або не підвищує екскрецію жовчі, а інгібує всмоктування холестерину, що призводить до зниження доставки кишкового холестерину в печінку. Такий механізм доповнює механізм інгібіторів HMG-CoA редуктази. Езетиміб є у продажу під торговою назвою Зетія® або Езетрол®, і доступний у вигляді пігулок для перорального введення. Речовина езетиміб, шляхи його синтезу і його застосування для лікування або попередження атеросклерозу або для зниження рівнів холестерину в плазмі були вперше розкриті в ЕР 0720599В1. Різні шляхи синтезу з одержанням езетимібу і його похідних описані в літературі, наприклад, в US 5856473, ЕР 0906278В1, ЕР 1169468А1 і в ЕР 1137634В1. Поліморфні форми езетимібу описані, наприклад, в WO 2005/009955, WO 2005/062897, WO 2006/060808, US 2006/0234996, IPCOM000131677D, в яких розкриті, в основному, безводні і водні кристалічні форми, їх різні суміші і аморфна форма езетимібу. Одержувана поліморфна форма залежить від використовуваного розчинника на стадії перекристалізації і від вмісту води в кінцевому продукті (WO 2006/060808). Форми А і В езетимібу і спосіб їх одержання розкриті 5 US 2007/0275052 відноситься до фармацевтичної композиції, що містить мікронізований езетиміб, приблизно 90% частинок якого мають розмір не більше, н приблизно 25 мікрон, і приблизно 50% частинок якого мають розмір не більше, н приблизно 4 мікрони. У заявці не розкрито, яким чином одержують вказані дріб мікронізовані частинки езетимібу, і яким чином ці дрібні мікронізовані частині включають у фармацевтичну композицію. Як показано вище, зменшення розміру частинок і відповідне збільшення площі поверхні малорозчинного активного інгредієнта не завжди достатньо ефективно д підвищення швидкості розчинення і біодоступності активного інгредієнта при виготовленні лікарської форми унаслідок обмеження розміру частинок і супутніх несприятливих об'ємних властивостей мікронізованного порошку. Відомо, що багато малорозчинних лікарських засобів проявляють сильні трибоелектричні ефекти пов'язані з поляризацією дрібних частинок з високою питомою площею поверхні, сильну схильність до агломерації. Внаслідок несприятливих об'ємних властивостей мікронізованої речовини знижуються показники текучості сипкої речовини, крім того, коли лікарський засіб мікронізують до дуже дрібних частинок, легко може відбувати агломерація, зокрема, в процесі одержання фармацевтичної композиції. Це може значно понизити питому площу поверхні мікронізованої речовини, включеної фармацевтичну композицію, що, відповідно, знижує біодоступність малорозчинної активного інгредієнта. При використанні мікронізованої речовини, що містить дрібні частинки, дуже складно забезпечити відповідний вміст і однорідність вмісту активного інгредієнта унаслідок втрати частинок під час виробничої процедури, коли частинки піддаються дії відпрацьованого повітря, що виходить з апарату з псевдозрідженим шаром, який є стандартним обладнанням для грануляції в псевдозрідженому шарі. Іншим недоліком мікронізації є можливість переходу поверхні частинок активного інгредієнта в аморфний стан. Відомо, що аморфна форма хімічно і фізично нестабільна і може перетворюватися в кристалічну форму. В процесі цього перетворення часто утворюються кристалічні частинки більшого розміру з нижчою швидкістю розчинення. Вищий ступінь утворення продуктів розпаду можна також спостерігати при фармацевтичних процесах і при зберіганні готового лікарського препарату, що містить такі частинки активного інгредієнта з аморфізованною поверхнею. Тому значним внеском в дану область техніки була б розробка суспензії, що містить частинки езетимібу, які проявляють високу біодоступність при підвищеній швидкості розчинення, і які можна було б легко використовувати безпосередньо в способі одержання фармацевтичної композиції, що містить езетиміб. Вищезазначені проблеми вирішуються шляхом одержання суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, де вказані мікрочастки езетимібу одержують без процесу мікронізації, і де вказаний спосіб запобігає вторин 95737 6 ній агломерації цих мікрочасток езетимібу в суспензії, і де вказану суспензію немікронізованих мікрочасток езетимібу можна безпосередньо використовувати в способі одержання фармацевтичної композиції. Перше втілення даного винаходу відноситься до способу виготовлення суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір частинки і високу питому площу поверхні, що включає стадії одержання агломерованих мікрочасток езетимібу шляхом кристалізації з певними параметрами процесу кристалізації, деагломерації і гомогенізації в суспензії за допомогою мішалки з великими зусиллями зсуву або колоїдного млина, або, загалом, гомогенізатора для вологої гомогенізації. Друге втілення даного винаходу відноситься до способу виготовлення суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, що включає стадії суспендування трет-бутанольного сольвату езетимібу в розчиннику, переважно у воді, деагломерації і гомогенізації одержаної суспензії езетимібу за допомогою гомогенізатора для вологої гомогенізації, переважно гомогенізатора високого тиску, зокрема, мішалки з великими зусиллями зсуву або колоїдного млина. Третє втілення даного винаходу відноситься до способу виготовлення суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні з частинок голчатої форми з середнім розміром більше 30мкм шляхом суспендування езетимібу в розчиннику, переважно у воді, деагломерацію і гомогенізацію одержаної суспензії езетимібу за допомогою гомогенізатора для вологої гомогенізації. Переважно частинки мають розмір менше 100мкм. Четверте втілення даного винаходу відноситься до суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, де немікронізовані мікрочастки езетимібу мають розмір первинної частинки менше 30мкм, переважно менше 20мкм, переважніше менше 10мкм і найпереважніше менше 5мкм, 2 і питому площу поверхні щонайменше 2,5м /г, пе2 реважно щонайменше 3м /г. Переважніше площа 2 2 поверхні складає від 2,5м /г до 10м /г і найперева2 жніше від 3 до 10м /г. Частинки переважно мають розмір більше 0,5мкм і переважніше більше 1мкм. П'яте втілення даного винаходу відноситься до немікронізованих мікрочасток езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, де немікронізовані мікрочастки езетимібу мають розмір первинної частинки менше 30мкм, переважно менше 20мкм, переважніше менше 10мкм і найпереважніше менше 5мкм, і високу питому площу поверхні. Переважніше площа поверхні складає 2 2 від 2,5м /г до 10м /г і найпереважніше від 3 до 2 10м /г. Частинки переважно мають розмір більше 0,5мкм і переважніше більше 1мкм. Інше втілення даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, і можливо один або 7 більше інших активних інгредієнтів і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексціпієнт. Інше втілення даного винаходу відноситься до застосування фармацевтичної композиції, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, згідно даного винаходу і можливо один або більш ніж один інший активний інгредієнт і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексціпієнт, при лікуванні ліпідних розладів. Фіг.1: Морфологія частинок езетимібу, одержаних відповідно до Прикладу 1. Фіг.2: Морфологія частинок езетимібу, одержаних відповідно до Прикладу 2. Фіг.3: Морфологія агломерованих мікрочасток езетимібу, одержаних відповідно до Прикладу 4. Фіг.4: Бімодальний розподіл за розмірами частинок агломератів згідно Прикладу 4а. Фіг.4а: Морфологія частинок езетимібу, одержаних відповідно до Прикладу 46. Фіг.5: Розподіл за розмірами частинок суспензії, одержаної відповідно до Прикладу 5а і, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні. Фіг.5а: Розподіл за розмірами частинок суспензії, одержаної відповідно до Прикладу 5в і, що містить мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір частинок і високу питому площу поверхні. Фіг.6: Морфологія агломерованих мікрочасток езетимібу, одержаних відповідно до Прикладу 6. Фіг.7: Бімодальний розподіл за розмірами частинок агломератів згідно Прикладу 6. Фіг.8: Розподіл за розмірами частинок суспензії, одержаної відповідно до Прикладу 7 і, що містить мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір частинок і високу питому площу поверхні. Фіг.9: Морфологія немікронізованих мікрочасток езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, після виділення з суспензії, що показує первинні частинки голчатої форми. Фіг.10: Розподіл за розмірами частинок суспензії, одержаної відповідно до Прикладу 8 і, що містить мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні. Автори даного винаходу несподівано виявили, що окрім малого розміру частинок і високої питомої площі поверхні частинок езетимібу, його вторинна агломерація при виготовленні фармацевтичної композиції є основною перешкодою при розробці необхідного біодоступного препарату. Крім того, автори винаходу виявили, що при зменшенні розміру частинок езетимібу шляхом мікронізації значно збільшується поляризація частинок, що створює безліч труднощів при виготовленні фармацевтичної композиції. Тому основна мета даного винаходу полягає в розробці способу одержання суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, де вказані мікрочастки езетимібу одержують без процесу мікронізації, і де у вказаному способі запобігається вторинна агломерація мікрочасток езетимібу в суспензії. Спосіб згідно даного винаходу дозволяє одержувати препарат з необхідною біодоступністю. 95737 8 Мікронізація субстанції езетимібу приводить до посилення трибоелектричних ефектів, які значно погіршують об'ємні властивості порошкоподібної речовини в процесі одержання фармацевтичної композиції і додатково підвищують вторинну агломерацію в процесі одержання фармацевтичної композиції і під час зберігання субстанції езетимібу. Середній розмір частинок і питома площа поверхні немікронізованих мікрочасток езетимібу, присутніх в суспензії згідно даного винаходу, знаходяться в межах значень, які дозволяють одержувати необхідний біодоступний препарат езетимібу. Середній розмір мікрочасток езетимібу можна виміряти в процесі роботи під час виготовлення суспензії шляхом вимірювання за допомогою лазерної дифракції або шляхом виділення мікрочасток езетимібу з суспензії. Питому площу поверхні мікрочасток езетимібу можна виміряти на порошку езетимібу, виділеному з деагломерованої і гомогенізованої суспензії. Термін "частинки малого розміру" відноситься до немікронізованих мікрочасток езетимібу, що присутні в суспензії, що має середній розмір первинної частинки менше 30мкм, переважно менше 20мкм, переважніше менше 10мкм і найпереважніше менше 5мкм. Частинки переважно мають розмір більше 0,5мкм і переважніше більше 1мкм. Термін "первинна частинка" відноситься до кристалів або частинок, що є окремим кристалом, одержаним в процесі кристалізації, які можуть бути склеєні разом з утворенням агломератів, або можуть бути суспендовані у вигляді вільних частинок в суспензії. Розподіл частинок езетимібу за розмірами визначали за допомогою лазерної дифракції з використанням приладу лазерної дифракції Malvern Mastersizer 2000. Зразки для аналізу готували шляхом диспергування зваженої кількості езетимібу в декілька мл дисперсійного середовища (50мл дистильованої води з поверхнево-активною речовиною). Термін "висока питома площа поверхні" відноситься до немікронізованих мікрочасток езетимібу, що присутні в суспензії і має питому площу що2 2 найменше 2,5м /г, переважно щонайменше 3м /г. 2 Переважніше питома площа складає від 2,5м /г до 2 2 10м /г і найпереважніше від 3 до 10м /г. Питому площу поверхні вимірювали на приладі TriStar 3000, використовуючи аналіз BET (Брунауера, Еммета і Теллера) за 6 точками з азотом як адсорбуючий газ. Термін "гомогенізатор для вологої гомогенізації" відноситься до будь-якого відомого пристрою лабораторного і/або промислового масштабу. Переважними гомогенізаторами для вологої гомогенізації є гомогенізатори високого тиску, такі як гомогенізатори, що виготовляються фірмою APV, бісерні млини для вологої грануляції, такі як кульова дробарка з перемішуванням Hosokawa Alpine, ультразвукові установки, такі як ультразвукова установка Hielscher, і, зокрема, мішалки з великими зусиллями зсуву і колоїдні млини, такі як ІКА Тurrах®, а також колоїдні млини, що виготовляються фірмою Fryma. 9 Даний винахід відноситься до немікронізованих частинок езетимібу, тобто до частинок, одержаних шляхом деагломерації і гомогенізації суспензії езетимібу за допомогою гомогенізатора для вологої гомогенізації, переважно гомогенізатора високого тиску і, зокрема, мішалки з великими зусиллями зсуву або колоїдного млина. Мікронізація є процесом зменшення середнього діаметру частинок твердої речовини. Зазвичай термін "мікронізація" використовують, коли одержувані частинки складають всього лише декілька мікрометрів в діаметрі. Проте застосування у фармацевтичній промисловості часто вимагають, щоб середній діаметр частинок мав нанометровий порядок. Традиційні способи мікронізації засновані на терті, що приводить до зменшення розміру частинок. Такі способи включають механічне подрібнення і розмелювання, дроблення, обробку ріжучим інструментом, ударне розмелювання і розмелювання на струменевому млині. Ці способи приводять в результаті до утворення сухих порошків, але не гомогенних суспензій. Відповідно до даного винаходу запропонований спосіб одержання суспензії частинок езетимібу, що включає стадії (і) суспендування частинок езетимібу в розчиннику і (іі) деагломерації і гомогенізації суспензії. Головна мета винаходу може бути досягнута будь-яким з нижчеописаних шляхів: (а) одержання агломерованих мікрочасток езетимібу шляхом кристалізації з метою одержання агломератів, які проявляють відмінні об'ємні властивості, які критично важливі для способу одержання фармацевтичної композиції, і які можуть бути легко деагломеровані і гомогенізовані в суспензії за допомогою гомогенізатора для вологої гомогенізації, переважно мішалки з великими зусиллями зсуву або колоїдного млина, або (б) одержання форми S езетимібу (третбутанольного сольвату езетимібу), яка визначена і одержана відповідно до способу, описаного заявці, що розглядається, на патент авторів даного винаходу ЕР 07001537.: яка може бути легко десольватована, деагломерована і гомогенізована суспензії за допомогою гомогенізатора для вологої гомогенізації, переважно мішалки з великими зусиллями зсуву або колоїдного млина, або (в) одержання частинок езетимібу голчатої форми, що мають середні розмір більше 30мкм, переважно від 30мкм до 100мкм, які можуть легко гомогенізувати в суспензії за допомогою гомогенізатора для вологої гомогенізації з одержанням суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні. Всі розкриті вище способи дозволяють одержати суспензію, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, в розчиннику, переважно у воді, з досягненням покращуваної біодоступності езетимібу в готовій фармацевтичній композиції. Завдяки цьому досягають ефективності і простоти способу одержання фармацевтичної композиції, що містить езетиміб, як активний інгредієнт, і оде 95737 10 ржана фармацевтична композиція має необхідну біодоступність. Перше втілення даного винаходу відноситься до способу одержання суспензії що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і висок питому площу поверхні, що включає стадії: (і') одержання агломерованих мікрочасток езетимібу (іі') деагломерації і гомогенізації в суспензії за допомогою мішалки з великими зусиллями зсуву або колоїдного млина. Відповідно до першого втілення стадію (і) можна проводити шляхом (і-а) розчинення езетимібу в розчиннику (і-б) додавання розчину із стадії (і-а) до антирозчинника (і-в) виділення одержаного осаду з одержаної в результаті суспензії (і-г) висушування осаду (і-д) суспендування висушеного осаду в розчиннику, переважно у воді. Переважно цей спосіб включає стадії: (і-а) розчинення езетимібу в розчиннику, вибраному з групи, що складається з нижчих спиртів, амінів, кетону або будь-яких їх сумішей, переважно метанолу, етанолу і ізопропанолу або будь-яких їх сумішей (і-б) додавання одержаного розчину в антирозчинник, вибраного з групи, що складається з толуолу, циклічних або прямоланцюгових C5-С6 вуглеводнів, води або будь-яких їх сумішей, переважно підкисленої води, (і-в) виділення одержаного осаду з суспензії (і-г) висушування осаду. Переважніше перше втілення даного винаходу відноситься до способу одержання суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, шляхом одержання агломерованих мікрочасток езетимібу, що включає стадії: (і-а) розчинення езетимібу, одержаного відповідно до будь-якого відомого способу і представленого в будь-якій відомій поліморфній формі або будь-якій їх суміші, як, наприклад, безводна форма А, гідратована форма Н або форма S, в розчиннику, вибраному з групи, що складається з нижчих спиртів, амінів, кетону або будь-яких їх сумішей, переважно метанолу, етанолу і ізопропанола або будь-яких їх сумішей, шляхом нагрівання розчину від 20°С до температури утворення флегми (і-б) додавання одержаного розчину в антирозчинник, що вибраний з групи, що складається з толуолу, циклічних або прямоланцюгових C5-С6 вуглеводнів, води або будь-яких їх сумішей, переважно підкисленої води, де температуру антирозчинника підтримують від 1°С до температури утворення флегми, переважно від 5°С до температури утворення флегми, переважніше від 1°С до 55°С, або від 20°С і 80°С, навіть переважніше від 45°С до 55°С, протягом періоду часу від 5 хвилин до 10 годин, окремими порціями або безперервним потоком (і-в) виділення одержаного осаду з суспензії (і-г) висушування осаду, 11 де одержані агломеровані мікрочастки езетимібу потім деагломерують і гомогенізують в суспензії за допомогою гомогенізатора для вологої гомогенізації, переважно за допомогою гомогенізатора високого тиску і, зокрема, мішалки з великими зусиллями зсуву або колоїдного млина. Коли на стадії б) як антирозчинник використовують воду, рН переважно доводять до значення між 2 і 7, переважніше між 2 і 4, і навіть переважніше близько 3. Початкова речовина езетиміб може бути одержана відповідно до способу, яки описаний в заявці, що розглядається, на патент авторів даного винаходу ЕР 07001537.5. Одержані агломеровані мікрочастки езетимібу мають середній розмір первинної частинки від 1мкм до 15мкм, переважно від 1мкм до 10мкм, і розмір агломерат: може складати від 30мкм до 300мкм, переважно від 50мкм до 150мкм. Одержані агломеровані мікрочастки езетимібу мають відмінні об'ємі властивості такими як, наприклад, текучість, низька трибоелектрична поляризація, понижена гігроскопічність. Агломеровані мікрочастки езетимібу можуть бути легко деагломеровані гомогенізовані способом, що включає приведені нижче стадії: (і-д) суспендування агломерованих мікрочасток езетимібу, одержаних способом, описаним вище, в розчиннику, переважно у воді (іі) деагломерацію і гомогенізацію одержаної суспензії за допомогою гомогенізатора для вологої гомогенізації, переважно мішалки з великими зусиллями зсуву або колоїдної млина з одержанням суспензії мікрочасток езетимібу, що мають малий розмір і висок питому площу поверхні. Концентрація езетимібу в розчиннику в ході вищеописаних стадій може знаходитися в інтервалі від 0,01г/мл до 1г/мл, переважно від 0,02г/мл до 0,2г/мл переважніше від 0,04г/мл до 0,1г/мл або від 0,05г/мл до 0,5г/мл. Температура може знаходитися в інтервалі від 4°С до 95°С, переважно від 20°С до 70°С, переважніше від 20°С до 60°С або від 40°С до 60°С. Ефективність стадії деагломерації і гомогенізації регулюють шляхом вимірювання розподілу частинок за розмірами. Мішалку з великими зусиллями зсуву або колоїдний млин можуть вибирати багатьох відомих наявних в продажі виробів, які використовують в лабораторії і/або промисловості, як, наприклад, Тurrах™. В ході будь-якої з вищеописаних стадій можна за потреби використовував ультразвукову установку лабораторного і/або промислового масштабу, застосовуючи її окремо або як доповнення до застосування мішалки з великими зусиллями зсуву або колоїдного млина. В ході будь-якої з вищеописаних стадій можуть додавати фармацевтично прийнятні аніони, катіони і неіонні поверхнево-активні речовини, переважно в концентрації, близькій до або перевершуючій концентрацію міцел, для регулювання ступеня агломерації утворених частинок. За потреби, для регулювання ступеня агломерації утворених частинок, під час будь-якої з вищеописаних стадій можуть додавати водорозчинні 95737 12 полімери, такі як, наприклад, поліетиленгліколь, що має молекулярну масу від 100 до 10000, повідон із значенням К в інтервалі від 5 до 100, розчини ефірної похідної целюлози, такі як сорти гідроксипропілметилцелюлози низької в'язкості, що мають в'язкість в 2% водному розчині від 0,5 до 20мПа.с, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, полівініловий спирт, щеплений сополімер поліетиленгліколя і полівінілового спирту або їх суміші, в концентрації, яка може бути близькою до або перевершувати критичну концентрацію міцел (ККМ). Друге втілення даного винаходу відноситься до способу одержання суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, з третбутанольного сольвату езетимібу (форми S езетимібу), що включає приведені нижче стадії: (і) суспендування трет-бутанольного сольвату езетимібу в розчиннику, переважно у воді (іі) деагломерацію і гомогенізацію одержаної суспензії езетимібу за допомогою гомогенізатора для вологої гомогенізації, переважно мішалки з великими зусиллями зсуву або колоїдного млина. Езетиміб форми S може бути одержаний відповідно до способу, описаного в європейській заявці на патент ЕР 07001537.5. Переважна концентрація езетимібу в розчиннику може знаходитися в інтервалі від 0,01г/мл до 1г/мл, переважно від 0,02г/мл до 0,2г/мл, переважніше від 0,04г/мл до 0,1г/мл. Температура може знаходитися в інтервалі від 4°С до 95°С, переважно від 20°С до 60°С, переважніше від 40°С до 60°С. Ефективність стадії деагломерації і гомогенізації контролюють, вимірюючи розподіл частинок за розмірами. Мішалка з великими зусиллями зсуву або колоїдний млин можуть бути вибрані з багатьох відомих наявних в продажі виробів, які використовують в лабораторії і/або в промисловості, як, наприклад, Turrax™. Несподівано було виявлено, що частинки езетимібу форми S, порошкоподібна субстанція якої має добрі об'ємні властивості, навіть більшого розміру легко піддаються десольватації при суспендуванні в розчиннику, переважно у воді. За рахунок використання гомогенізатора для вологої гомогенізації, і, зокрема, мішалки з великими зусиллями зсуву або колоїдного млина на стадії деагломерації і гомогенізацій, процес десольватації протікає ще швидше і ефективніше. Третє втілення даного винаходу відноситься до способу одержання суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, з частинок голчатої форми способом, що включає приведені нижче стадії: (і) суспендування частинок езетимібу голчатої форми в розчиннику, переважно у воді (іі) деагломерації і гомогенізації одержаної суспензії за допомогою гомогенізатора для вологої гомогенізації з одержанням суспензії мікрочасток езетимібу, що мають малий розмір частинок і високу питому площу поверхні. 13 Голки езетимібу, використовувані як початкова речовина, переважно мають середній розмір від 30мкм до 100мкм, переважніше від 30мкм до 60мкм. Частинки езетимібу можуть бути одержані будь-яким способом. Вони можуть мати будь-яку поліморфну форму, наприклад, безводну форму А, гідратовану форму Н або форму S. Також можливо використовувати суміш різних поліморфних форм. Концентрація голок езетимібу в розчиннику переважно знаходиться в інтервалі від 0,01г/мл до 1г/мл, переважно від 0,05г/мл до 0,5г/мл. Температура може знаходитися в інтервалі від 4°С до 95°С, переважно від 20°С до 60°С. Ефективність стадії деагломерації і гомогенізації регулюють шляхом вимірювання розподілу частинок за розмірами. За потреби, під час будь-якої з вищеописаних стадій можуть додавати фармацевтично прийнятні аніонні, катіонні і неіонні поверхнево-активні речовини, переважно в концентрації, близькій до або що перевершує концентрацію міцел або вище, для регулювання ступеня агломерації частинок, що утворилися. За потреби, можуть додавати водорозчинні полімери, такі як, наприклад, поліетиленгліколь, що має молекулярну масу від 100 до 10000, повідон із значенням К в інтервалі від 5 до 100, розчинні ефірні похідні целюлози, такі як сорти гідроксипропілметилцелюлози низької в'язкості, що мають в'язкість в 2% водному розчині від 0,5 до 20мПа.с, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, полівініловий спирт, щеплений сополімер поліетиленгліколь і полівініловий спирт або їх суміші, в концентрації, яка може знаходитися біля критичної концентрації міцел (ККМ) або вище, для регулювання ступеня агломерації утворених частинок, під час будь-якої з вищеописаних стадій. З будь-якої з вищеописаних деагломерованих і гомогенізованих суспензій у воді, одержаних способами відповідно до даного винаходу, езетиміб можуть виділяти з метою контролю ефективності деагломерації і стабільності утворених частинок, які не піддаються проблемам сильної вторинної агломерації. Мета такого виділення мікрочасток езетимібу, що проводять за потреби, полягає у вимірюванні розподілу частинок за розмірами і/або питомій площі поверхні мікрочасток езетимібу, присутніх в суспензії. Четверте втілення даного винаходу відноситься до суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, де немікронізовані мікрочастки езетимібу мають розмір первинної частинки менше 30мкм, переважно менше 20мкм, переважніше менше 10мкм і найпереважніше менше 5мкм, 2 і питому площу поверхні щонайменше 2,5м /г, пе2 реважно щонайменше 3м /г. Переважніше площа 2 2 поверхні складає від 2,5м /г до 10м /г і найперева2 жніше від 3 до 10м /г. Частинки переважно мають розмір більше 0,5мкм і переважніше більше 1мкм. Вказану суспензію можна безпосередньо використовувати в способі одержання фармацевтичної композиції, що містить езетиміб і щонайменше один інший фармацевтично прийнятний інгредієнт. 95737 14 Ще одне втілення даного винаходу відноситься до немікронізованих мікрочасток езетимібу малого розміру частинки і високої питомої площі поверхні, де немікронізовані мікрочастки езетимібу мають розмір первинної частинки менше 30мкм, переважно менше 20мкм, переважніше менше 10 мкм і найпереважніше менше 5 мкм, і питому пло2 щу поверхні щонайменше 2,5м /г, переважно що2 найменше 3м /г. Переважніше площа поверхні 2 2 складає від 2,5м /г до 10м /г і найпереважніше від 2 3 до 10м /г. Частинки переважно мають розмір більше 0,5мкм і переважніше більше 1мкм. Немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, можуть виділяти з суспензії, одержаної відповідно до даного винаходу. Ще в одному втіленні даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу відповідно до даного винаходу, можливо, змішані з іншими активними інгредієнтами, такими як, наприклад, інгібітори HMG-CoA редуктази, і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексціпієнт. Фармацевтична композиція згідно даного винаходу може бути представлена в будь-якій загальноприйнятій формі, переважно в пероральній лікарській формі, такій як капсула, пігулка, пілюля, рідина, емульсія, гранула, суппозиторії, порошок, пакет-саше, суспензія, розчин, ін'єкційний препарат і тому подібне. Препарати/композиції можуть виготовляти, використовуючи загальноприйняті фармацевтично прийнятні ексціпієнти. Такі фармацевтично доступні ексціпієнти і добавки включають наповнювачі/розчинники, зв'язуючі агенти, розпушувачі, агенти, сприяючі ковзанню, змащуючі агенти, зволожуючі агенти, консерванти, стабілізатори, антиоксиданти, корригенти, фарбники, емульгатор. Переважно пероральна лікарська форма є пігулкою. Відповідні розчинники включають лактозу, карбонат кальцію, двоосновний фосфат кальцію безводний, двоосновний фосфат кальцію дегідрат (наприклад, Emcompress®), триосновний фосфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу (таку як, наприклад, Avicel® PH 101, Avicel® PH 102 і так далі), порошкоподібну целюлозу, силікатизовану мікрокристалічну целюлозу (наприклад, Prosolv®), декстрати (наприклад, Emdex®), декстрозу, фруктозу, глюкозу, лактит, безводну лактозу, лактози моногідрат, лактозу, висушену розпилювальною сушкою, оксид магнію, карбонат магнію, мальтит, мальтодекстрин, мальтозу, маніт, крохмаль, сукралозу, сахарозу, ксиліт та інші. Можна також використовувати спеціальні ексціпієнти для прямого пресування, такі як целлактоза або старлак. Переважно використовують лактози моногідрат, Маніт і мікрокристалічну целюлозу. Зв'язуючі агенти, переважно вибрані з групи, що складається з желатину, гуарової камеді, похідних целюлози, таких як гідроксиетилцелюлоза ГЕЦ, гідроксиетилметилцелюлоза ГЕМЦ, гідроксипропілцелюлоза ГПЦ (наприклад, Klucel® EF або Klucel® LF), гідроксипропілметилцелюлоза ГПМЦ (Pharmacoat® 603 або 606) і метилцелюлоза, поліметакрилатів, полівінілового спирту, повідону 15 (різних сортів, наприклад, повідону К12, К15, К17, К25, К30 і так далі), крохмалю і його похідних (гідроксиетилкрохмалю, прежелатинізованого крохмалю) і так далі. Відповідні розпушувачі включають карбоксиметилцелюлозу натрію, карбоксиметилцелюлозу кальцію, кроскармелозу натрію, кросповідон, крохмаль і модифіковані крохмалі (крохмаль гліколят натрію - Прімойел®), низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, алюмосилікат магнію, силікат кальцію та інші. Відповідні поверхнево-активні агенти (солюбілізуючі агенти або поверхнево-активні речовини) включають, але не обмежені ними, лаурилсульфат натрію, складні ефіри гліцерилу, складні ефіри поліоксиетиленгліколя, складні ефіри сахарози, прості ефіри поліоксиетиленгліколя, ефіри поліоксиетиленсорбітану і жирної кислоти, поверхневоактивні речовини, що містять сульфати, або сополімери поліоксиетилену/поліоксипропілену. Найбільш переважний лаурилсульфат натрію. Поверхнево-активні агенти переважно мають значення ГЛБ (гідрофільно-ліпофільного балансу) в інтервалі від 7 до 40, переважніше від 9 до 30. Можливі антиоксиданти включають, але не обмежені вказаним, вітамін Е ацетат -токоферол, аскорбілпальмітат, лимонну кислоту, бутильований гідроксианізол (БГА), бутильований гідрокситолуол (БГТ), пропілгалат, дітиотрейтол або токоферолу поліетиленгліколя сукцинат (ТПГС). Як антиоксиданти можна також використовувати хелатуючі агенти, наприклад, ЕДТА або циклодекстрини. Відповідними агентами, сприяючими ковзанню, є діоксид кремнію, тальк і силікат алюмінію. Змащуючі агенти переважно вибрані з групи, що складається із стеарата магнію, стеарилфумарату натрію, ефірів сахарози і жирних кислот, стеаринових кислот і тому подібного. Підсолоджувачі можуть бути вибрані з аспартаму, сахарину натрію, дикальцію гліциризінату, тауматину і тому подібного. Фармацевтична композиція згідно даного винаходу може бути одержана за допомогою добре відомих технологічних способів, таких як пряме пресування, волога грануляція, суха грануляція або ліофілізація. Суспензію, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, переважно можна безпосередньо використовувати при одержані твердих фармацевтичних композицій. Фармацевтичні композиції переважно можуть готувати способом, що включає стадії одержання суспензії езетимібу відповідно до даного винаходу, розпилювання цієї суспензії на твердий фармацевтично прийнятний ексціпієнт або суміш твердих фармацевтично прийнятних ексціпієнтів і формування суміші у фармацевтичну лікарську форму. Переважно фармацевтично прийнятний ексціпієнт або суміш фармацевтично прийнятних ексціпієнтів гранулюють за допомогою способу грануляцію, переважно способу вологої грануляції, і суспензію езетимібу розпилюють на ексціпієнт або суміші ексціпієнтів під час грануляції. Один або більш ніж один ексці 95737 16 пієнт може розчинятися в суспензії езетимібу перед її розпилюванням на один або більш ніж один ексціпієнт. Потім суміш або гранулят одного або більш ніж одного ексціпієнта з розпорошеною на нього суспензією езетимібу можуть заповнювати в капсули або пресувати в пігулки. Переважно фармацевтичні композиції готують способом вологої грануляції гомогенної суміші фармацевтично прийнятних інгредієнтів, які переважно вибрані з групи, що складається з розчинників, розпушувачів, солюбілізаторів, зв'язуючих агентів і/або стабілізаторів, за допомогою способів і обладнання, які відомі в області техніки, як, наприклад, гранулятори з великими зусиллями зсуву і/або гранулятори з псевдозрідженим шаром, де суспензію розпилюють на порошкоподібну суміш ексціпієнтів, що не містить активний інгредієнт. Одержаний гранулят можуть безпосередньо заповнювати в тверді капсули, одержані, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози, або пресувати в пігулки шляхом змішування грануляту, можливо, з додатковими ексціпієнтами, вибраними з групи, що складається з розчинників, розпушувачів, агентів, сприяючих ковзанню, і/або змащуючих агентів, і пресування його в пігулки. У іншому втіленні даного винаходу зв'язуючий агент, можуть розчиняти в суспензії згідно даного винаходу, і одержану дисперсію можна розпилювати на суміш фармацевтично прийнятних фармацевтичних інгредієнтів, вибраних з групи, що складається з розчинників, розпушувачів, солюбілізаторів, стабілізаторів за допомогою способів і обладнання, відомих в області техніки, як, наприклад, гранулятори з великими зусиллями зсуву і/або гранулятори з псевдозрідженим шаром. У конкретному втіленні даного винаходу розчинник можуть випаровувати з суспензії згідно даного винаходу. Додаткові фармацевтично прийнятні інгредієнти, вибрані з групи, що складається з розчинників, солюбілізаторів, стабілізаторів, агентів, що перешкоджають злипанню, можуть розчиняти або суспендувати в суспензії перед випаровуванням розчинників. Випаровування розчинників можуть здійснювати способами, відомими в області техніки, такими як розпилювальна сушка, випаровування розчинників в потоці сухого газу, такого як повітря або азот, або випаровування розчинників при зниженому тиску. З одержаного сухого продукту можуть готувати тверду композицію шляхом прямого пресування або за допомогою сухої грануляції з подальшими стадіями подрібнення і просіювання одержаного грануляту і пресування в тверду композицію, таку як пігулки, безпосередньо або в суміші з додатковими фармацевтично прийнятними ексціпієнтами, вибраними з розчинників, розпушувача, агентів, сприяючих ковзанню, і/або змащуючих агентів. Тверда композиція згідно даного винаходу у формі пігулок переважно характеризується твердістю, визначеною за допомогою радіального твердоміра Erweka, що знаходиться в інтервалі від 25 до 100 Н, переважно від 30 до 80 Н. Немікронізовані мікрочастки езетимібу згідно даного винаходу можна також включати у фармацевтичну композицію, як описано в WO 17 95737 2007/003365 і в заявці, що розглядається, на патент ЕР 07001537.5. Фармацевтичні композиції згідно даного винаходу корисні при лікуванні різних ліпідних розладів, таких як первинна гіперхолестеринемія (гетерозіготна сімейна або несімейна) або гомозіготна ситостеролемія. Винахід проілюстрований шляхом посилання на нижченаведені приклади. Проте ці приклади не призначені для обмеження об'єму формули винаходу яким-небудь шляхом. Фахівцям в даній області техніки очевидно, що можна практикувати безліч модифікацій, як матеріалів, так і способів, не відхиляючись від завдання і цілей даного винаходу. ПРИКЛАДИ Приклад 1 (порівняльний): Одержання частинок езетимібу шляхом повільного додавання нейтральної води Езетиміб (2г) розчиняли в ізопропанолі (10мл) при 50°С, потім швидко додавали 5,5мл нейтральної води. Додатково протягом трьох годин при 50°С додавали по краплях 14,5мл води. Коли додавання було завершене, одержану суспензію додатково перемішували за допомогою магнітної мішалки протягом однієї години при 50°С, потім препарат фільтрували і промивали водою. Препарат висушували у вакуумній сушарці при 50°С протягом 10 годин. Вихід: 95%, Площа піку гідролізних домішок згідно ВЕРХ перевершувала межу виявлення на 6,56%, середній розмір частинок складав 20 мкм, морфологія частинок езетимібу показана на Фіг.1, де очевидне стирання кристалів магнітною мішалкою. Приклад 1 показує, що вміст домішок, що утворюються в результаті гідролізу, в субстанції езетимібу дуже високий, щоб їх можна було застосовувати у фармацевтичній композиції. 18 Приклад 2 (порівняльний): Одержання частинок езетимібу шляхом швидкого додавання нейтральної води Езетиміб (2г) розчиняли в ізопропанолі (13мл) при 50°С, потім по краплях приблизно за 5 хвилин додавали 26мл нейтральної води. Одержану суспензію перемішували за допомогою магнітної мішалки протягом ще двох годин при 50°С, препарат фільтрували і промивали водою. Препарат висушували у вакуумній сушарці при 50°С протягом 10 годин. Вихід: 92%, Площа піку гідролізних домішок згідно ВЕРХ перевершувала межу виявлення на 1%, середній розмір частинок 29мкм, морфологія частинок езетимібу показана на Фіг.2. Приклад 2 показує, що вміст домішок, що утворюються в результаті гідролізу, в субстанції езетимібу дуже високий, щоб їх можна було застосовувати у фармацевтичній композиції. Приклад 3: Одержання частинок езетимібу шляхом повільного додавання підкисленої води: Езетиміб (2г) розчиняли в ізопропанолі (10мл) при 60°С, потім швидко додавали 5,5мл підкисленої води, (НСІводн., рН 2). Додатково по краплях додавали 4,5мл підкисленої води (НСІводн., рН 2), протягом трьох годин при 60°С. Коли додавання було завершене, одержану суспензію додатково перемішували за допомогою верхньоприводної мішалки протягом однієї години при 50°С. Препарат висушували у вакуумній сушарці при 50°С протягом десяти годин. Вихід: 91%, Площа піку домішок згідно ВЕРХ, що утворюються в результаті гідролізу, нижча за межу виявлення. Приклад 3 показує, що гідроліз езетимібу в процесі кристалізації пригнічується при використанні підкисленої води, проте середній розмір частинок непридатний для прямого застосування у фармацевтичній композиції. Таблиця 1 Вплив рН розчину езетимібу (500мг езетимібу, розчиненого в 70мл ізопропанолу і 30мл води) на утворення домішок в результаті гідролізу Площа піку домішок гідролізу згідно ВЕРХ рН t=0 t=2год t=5год t=24год 1 0,000 0,158 0,416 2,025 2 0,000 0,0277 0,0580 0,1772 Приклад 4а: Одержання агломерованих мікрочасток езетимібу шляхом додавання розчину езетимібу у підкислену воду. Езетиміб (2г) розчиняли в ізопропанолі (10мл) при 50°С. Одержаний розчин додавали по краплях до 30мл підкисленої води (НСІводн.., рН 3,5), протягом двох годин при енергійному перемішуванні за допомогою верхньоприводної мішалки. Одержану суспензію додатково перемішували протягом однієї години, фільтрували і промивали 5мл води. Препарат висушували у вакуумній сушарці при 50°С протягом десяти годин. Вихід: 96%. Площа піку домішок, що утворюються в результаті гідролізу, згідно ВЕРХ нижча за межу виявлення, морфологія агломерованих мікрочасток езетимібу показана на Фіг.3 і указує на присутність первинних 3 0,000 0,0126 0,0237 0,0387 4 0,000 0,0287 0,0633 1,0277 5 0,000 0,2490 0,6975 4,2037 6 0,000 0,5016 1,3857 7,1642 7 0,000 0,7537 1,8055 8,5547 8 0,000 9,7377 26,180 84,643 кристалічних голчатих частинок, де приблизний середній розмір первинної частинки складає приблизно 7мкм; вони злиті в агломерати, приблизний розмір яких складає приблизно ПО мкм, що демонструється бімодальним розподілом частинок за розмірами після стадії деагломерації за допомогою ультразвуку (УЗ) (Фіг.4). Приклад 4б: Одержання агломерованих мікрочасток езетимібу шляхом додавання розчину езетимібу у підкислену воду. Езетиміб (300г) розчиняли в ізопропанолі (1500мл) при 50°С. Одержаний розчин фільтрували і додавали до 4500мл підкисленої води (НСІводн., рН 3), при 6°С протягом трьох годин при енергійному перемішуванні. Одержану суспензію додатково перемішували протягом однієї години, 19 фільтрували і промивали 500мл води. Препарат висушували у вакуумній сушарці при 50°С протягом десяти годин. Вихід: 96%, чистота згідно ВЕРХ 99,6%, морфологія агломерованих мікрочасток езетимібу показана на Фіг.4а і указує на присутність первинних кристалічних голчатих частинок, де приблизно середній розмір первинної частинки складає приблизно 3мкм. Вони злі агломерати, приблизний розмір яких складає приблизно 30мкм. Приклад 5а: Одержання суспензії, що містить немікроніз мікрочастки езетимібу: деагломерація і гомогенізація агломерованого препарату згідно Прикладу 4а за допомогою мішалки з великими зусиллями зсуву. Агломеровані мікрочастки езетимібу (1г), одержані згідно Приклад ресуспендували в 25мл води при 25°С. Мішалку з великими зусиллями зсуву ТМ Тurrax приводили в дію на 10 хвилин при швидкості обертання ротора 18000об/хв. На Фіг.5 показаний розподіл частинок за розмірами (виміряне безпосередньо на одержаній суспензії) одержаної деагломерованої і гомогенізовано суспензії, містить мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, що підтверджує значну деагломерацію агломерованих частинок. Приклад 5б: Одержання суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу: деагломерація і гомогенізація агломерованого препарату прикладу 4б за допомогою гомогенізатора високого тиску 20г повідона розчиняють в 600г води. 100г агломерованих мікрочасток езетимібу, одержаних в прикладі 4б, суспендують у водному розчині повідону. Одержану таким шляхом суспензію пропусг кають через гомогенізатор APV при 1000 бар для гомогенізації суспензії (один прохід). Розподіл за розмірами частинок одержаної деагломерованої і гомогенізовано суспензії, містить мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, (виміряне безпосередньо одержаній суспензії) підтверджує повну деагломерацію агломерованих частинок гомогенізованій суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу. Приклад 5в: Одержання суспензії, що містить немікронізовані мікрочастки езетимібу: деагломерація і гомогенізація продукту голчатої форми, одержаного відповідно до Прикладу 3, за допомогою бісерного млина для вологої гомогенізації 20г повідона розчиняють в 600г води. 100г частинок езетимібу голчатої форми, одержаних відповідно до Прикладу 3, суспендують у водному розчині: повідону. Одержану таким шляхом суспензію пропускають через бісерний млин для вологої гомогенізації при 1200об/хв кілька разів для одержання стабільної суспензії. На Фіг.5а показаний розподіл за розмірами частинок одержаної гомогенізовано суспензії, містить мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні (виміряне безпосередньо на одержаній суспензії), що підтверджує значну деагломерацію агломерованих частинок. Приклад 6: Одержання агломерованих мікрочасток езетимібу шляхом додавання розчину езетимібу у підкислену воду. 95737 20 Езетиміб (100г) розчиняли в ізопропанолі (500мл) при 50°С. Одержаний розчин додавали по краплях до 1500мл підкисленої води (НСІводн., рН 3) протягом двох годин при енергійному перемішуванні за допомогою верхньоприводної мішалки. Одержану суспензію додатково перемішували протягом однієї години, фільтрували і промивали 5мл води. Препарат висушували у вакуумній сушарці при 50°С протягом 10 годин. Вихід: 96%, площа піку гідролізних домішок згідно ВЕРХ нижча за межу виявлення, морфологія частинок показана на Фіг.6 і указує на присутність первинних кристалічних частинок голчатої форми, що мають приблизний середній розмір приблизно 9мкм, що злиті в агломерати, що мають приблизний середній розмір приблизно 100мкм, що демонструється бімодальним розподілом частинок за розмірами після стадії ультразвукової (УЗ) деагломерації (Фіг.7). Приклад 7: Одержання суспензії, що містить мікрочастки езетимібу: деагломераці і гомогенізація агломерованого препарату згідно Прикладу 6 за допомогою мішалки з великими зусиллями зсуву і характеристика частинок після виділення з суспензії Езетиміб (5г), одержаний згідно Прикладу 7, ресуспендували в 50 мл води. Мішалку з великими зусиллями зсуву ІКА Тurrах™ приводять в дію на 30 хвилин при швидкості обертання ротора 24000об/хв. Температуру гомогенізовано суспензії підтримували біля 40°С. Деагломерований і гомогенізований езетиміб виділяли з суспензії за допомогою фільтрування. На Фіг.8 показаний розподіл за розмірами частинок одержаної деагломерованої і гомогенізовано суспензії містить мікрочастки езетимібу, що мають малий розмір і високу питому площу поверхні, що підтверджує значну деагломерацію злитих частинок. На Фіг.9 показана морфологія препарату, що показує первинні частинки голчатої форми. Питома площа поверхні, виміряна 2 на виділеному матеріалі, складає 2,7м /г. Приклад 8: Одержання суспензії, що містить мікрочастки езетимібу: десольватація і гомогенізація форми S езетимібу за допомогою мішалки з великими зусиллями зсуву і характеристика частинок після виділення з суспензії Безводний езетиміб (30г) розчиняли в третбутанолі (204мл) шляхом нагрівання суспензії до 60°С і перемішувань за допомогою магнітної мішалки до одержання прозорого розчину. Розчину давали охолодитися до 33°С при додаванні кристалів затравок езетимібу форми S. Починалася кристалізація, суспензії давали охолодитися до 28°С, і препарат залишали для кристалізації при цій температурі на 18 годин. Густу суспензію виділяли шляхом фільтрування, і препарат висушували у вакуумній сушарці при 40°С. Вихід: 34 г езетимібу форми S. Одержаний езетиміб форми S (5г) ресуспендували в 50мл води. Мішалку з великими зусиллями зсуву Тштах™ приводили в дію на 30 хвилин при швидкості обертання ротора 24000об/хв. Температуру гомогенізовано суспензії підтримували біля 40°С. Деагломерований і гомогенізований езетиміб виділяли з суспензії за допомогою фільтрування і висушували у вакуумній сушарці при 21 95737 50°С протягом десяти годин. Був одержаний безводний езетиміб. Середній розмір виділених деагломерованих мікрочасток езетимібу складає менше 8мкм, що демонструється розподілом частинок за розмірами на Фіг.10. Питома площа поверхні, 2 виміряна на виділеному матеріалі, складає 6м /г. Приклади 9-40: Одержання пігулок езетимібу Готували фармацевтичні препарати, що мають склад, представлений в приведених нижче таблицях. Для одержання фармацевтичних композицій солюбілізуючий агент (такий як, наприклад, лаурилсульфат натрію) і/або зв'язуючий агент (такий як, наприклад, повідон), додавали до суспензії, що містить немікронізований езетиміб. Потім одержану дисперсію для грануляції розпилювали на порошкоподібну суміш, що містить розчинник (такий як, наприклад, лактози моногідрат, маніт, мікрокристалічна целюлоза), розпушувач (такий як, наПриклад № Езетиміб Лаурілсульфат натрію Повідон К30 9 10 11 12 13 14 15 22 приклад, Ac-di-Sol, кросповідон, примойел, L-ГПЦ) і можливо будь-які інші добавки, в грануляційному апараті. Використовували або гранулятор з псевдозрідженим шаром, або мішалку з великими зусиллями зсуву. Необов'язковий другий активний інгредієнт додавали інтрагранулярно або екстрагранулярно в суспензію, що містить езетиміб або гранулювали окремо і додавали в суміш для пресування, що містить езетиміб. У суміш додавали змащуючий агент (як, наприклад, стеарат магнію), і одержану суміш пресували в пігулки, використовуючи відповідний апарат для пресування. Альтернативно тільки частину розпушувача вводили інтрагранулярно, а решту екстрагранулярно. Приклади 9-28 Композиції для наступних пігулок езетиміб 10 мг були такими, як приведено нижче: 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 1,5 2,5 1,5 1,5 1,5 1,5 5,0 5,0 3,0 5,0 5,0 5,0 2,5 1,5 1,5 1,5 3,5 1,5 1,5 1,5 2,5 2,0 2,0 2,0 5,0 5,0 56,2 Лактоза моногідрат 56,5 51,5 58,5 56,5 50,5 57,5 5 Ac-Di-Sol 10,0 3,0 Кросповідон 6,0 6,0 10,0 Мікрокристалічна 20,0 20,0 20 20,0 20,0 20,0 целюлоза Стеарат Mg 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Прімойел 6,0 6,0 10,0 Лимонна кислота 2,0 2,0 0,25 0,25 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 3,0 5,0 3,0 Маніт 1,5 20,0 Крохмаль L-ГПЦ Стеарілфумарат Na 6,0 10,0 10,0 6,0 6,0 20,0 1,0 6,0 0,25 56,2 51,3 5 20,0 6,0 4,0 20,0 16,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 1,0 10,0 0,25 72,2 5 1,0 1,0 1,0 1,0 4,0 0,25 0,25 0,25 72,2 50,2 50,2 66,5 5 5 5 6,0 2,0 54,0 46,0 48,0 4,0 12,0 6,0 16,0 1,0 Приклади 29-40 Приклад № Езетиміб Аторвастатін кальцій Розувастатін кальцій Симвастатін Фенофібрат Лаурілсульфат натрію Повідон К30 Лактоза моногідрат Ac-Di-Sol Кросповідон Мікрокристалічна Стеарилфумарат Na Прімойел Лимонна кислота Аскорбінова кислота Маніт ГПМЦ L-ГПЦ 56,5 51,5 4,0 1,0 1,0 1,0 10,0 1,0 Композиції для пігулок езетиміб 10мг, що містять додатковий активний інгредієнт, були такими, як приведено нижче: 29 10,0 30 10,0 40,0 40,0 2,0 3,0 2,0 3,0 31 10,0 32 10,0 33 10,0 34 10,0 35 10,0 21,69 36 10,0 37 10,0 40,0 40,0 2,0 3,0 213,0 2,0 3,0 38 10,0 21,69 39 10,0 20,8 10,0 40,0 50,0 2,0 3,0 209,0 10,0 2,0 3,0 209,0 10,0 110,0 4,0 4,0 114,0 4,0 120,0 4,0 110,0 4,0 2,0 215,0 2,0 215,0 2,0 20,8 40,0 2,0 3,0 2,0 3,0 10,0 10,0 123,2 4,0 6,0 114,0 236,31 4,0 4,0 2,0 2,0 10,0 40 10,0 215,0 2,0 3,0 10,0 6,0 120,0 4,0 224,0 4,0 6,0 246,31 4,0 2,0 105,0 2,0 105,0 2,0 3,0 209,0 10,0 2,0 3,0 282,2 10,0 50,0 4,0 50,0 4,0 54,0 8,0 10 8,0 10 2,0 225,0 2,0 3,0 40,0 2,0 115,0 2,0 23 Приклад 41: Синтез езетимібу 1-ша стадія: 3-{(2S,3R)-2-[4-(бензилокси)фенілу]-1-(4-фторфеніл)-4-оксоазетидін-3-іл}-Нметокси-N-метилпропанамід Толуол (458 мл), N,O-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (27г, 0,277 моль, 1,5екв.) і метил-3{(2S,3R)-2-[4-(бензилокси) фенілу]-1-(4фторфеніл)-4-оксоазетидін-3-іл}пропаноат (80,0г, 0,184 моль) завантажували в суху колбу в інертній атмосфері. Суміш охолоджували до -10±3°С при перемішуванні з подальшим додаванням 12% розчину діетилалюмінію хлориду (ДЕАХ) в толуолі (568г, 0,565 моль) протягом півтори години. Початкова речовина була витрачена за 1-2год. після завершення додавання розчину ДЕАХ. Потім надлишок реагенту руйнували обережним додаванням 20% NH4CI (233г, 0,87 моль) протягом півтори годин при температурі 5±5°С. Шари розділяли, органічну фазу промивали 1М розчином NaOH (400мл) і фільтрували. Прозорий фільтрат концентрували з одержанням сирого аміду у вигляді в'язкого масла (74,6г) хроматографічної чистоти приблизно 95%. 2-га стадія: (3R,4S)-4-[4-(бензилокси)фенілу]1-(4-фторфеніл)-3-[3-(4-фторфеніл)-3оксопропіл]азетидін-2-он 15% розчин (4-фторфеніл) магнію броміду (814,5г, 0,613 моль) завантажували в суху колбу в інертній атмосфері і охолоджували до -12±3°С при перемішуванні. До одержаної в результаті суспензії додавали розчин сирого продукту з попередньої стадії (74,6г) в сухому тетрагідрофурані (260мл) протягом однієї години при такій же температурі в тому ж інтервалі. Приблизно через 2,5 год початковий амід був практично витрачений. Реакційну суміш гасили обережним додаванням 20% NH4CI (800мл) протягом півтори години при температурі 12±3°С. Суміш нагрівали до кімнатної температури, а потім екстрагували етилацетатом (2×600мл). Органічну фазу промивали 7-8% розчином NaHCO3 (1210мл), фільтрували і концентрували з одержанням сирого продукту (74,48г), який містив 68,7мас.% кетону, вказаного в заголовку (51,17г, 56,0%). 3-я стадія: (3R,4S)-4-[4-(бензилокси)фенілу]-1(4-фторфеніл)-3-[(S)-3-(4-фторфеніл)-3гідроксипропіл]азетидін-2-он (О-бензилезетиміб) Спочатку готували розчин асиметричного рутенієвого каталізатора, як описано нижче. Дихлор(мезитилен) рутеній (11) димір (30,6мг, 0,0523 моль) і N-[(1S,2S)-2-аміно-1,2дифенілетил]піперидін-1-сульфонамід (45,3мг, 0,126 моль) суспендували в ацетонітрилі (5,3мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 80°С протягом 3-3,5год. в атмосфері азоту. Одержаний в результаті каламутний оранжевочервоний розчин каталізатора охолоджували до кімнатної температури і зберігали в атмосфері азоту до використання. До розчину (3R,4S)-4-[4-(бензилокси) фенілу]1-(4-фторфеніл)-3-[3-(4-фторфеніл)-3оксопропіл]азетидін-2-она (4,34 г, 8,72 моль) в ацетонітрилі (16,7 мл) і воді (87 мкл), нагрітому при 40 ± 2°С, додавали реагент мурашиної кисло 95737 24 ти/триетиламіну (молярне відношення 5/2) (5,486 г) і розчин каталізатора у восьми порціях через шестигодинні інтервали. Після того, як перетворення в О-бензилезетиміб вважали завершеним або, хоч би, доведеним до стабільного стану, до суміші додавали етилацетат (35мл) і воду (35мл) і перемішували. Верхню органічну фазу промивали сольовим розчином NaCI і концентрували. До залишку додавали толуол (35мл), і суміш знову концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (52г) з толуолом/етилацетатом (спочатку 30:1, потім 5:1), аналізуючи фракції за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ). Фракції, що містять пляму продукту як основний компонент, об'єднували і концентрували з одержанням неочищеного продукту (4,14г) хроматографічної чистоти приблизно 90%. Цей продукт кристалізували шляхом розчинення його в киплячому етилацетаті (6мл), після чого поволі додавали диізопропіловий ефір (18мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом двох годин кристалічний продукт збирали фільтруванням, промивали сумішшю етилацетату (3мл) і диізопропілового ефіру (9мл) і висушували. Продукт (2,929г) містив О-бензилезетиміб і його епімер в співвідношенні 93:7 (хроматографічна частота обох разом 99,2%), таким чином вихід чистого Обензилезетимібу складав 2,697г (61,9%). 4-а стадія: (3R, 4S)-1-(4-фторфеніл)-3-[(S)-3(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл]-4-(4гідроксифеніл)азетидін-2-он (Езетиміб) О-бензилезетиміб (24,00г, чистота 93%, 44,23 моль), тетрагідрофуран (48мл), етанол (72 мл) і 5% Pd на активованому вугіллі (0,588г зволоженого водою порошку, що містить 48,45% води і 5,11% Pd на основі сухої речовини) завантажували в колбу в інертній атмосфері. Після нагрівання до 50±2°С інертну атмосферу заміщали воднем, і суміш піддавали гідрогенізації при енергійному перемішуванні при низькому тиску водню протягом 22 год. Дебензилування, проведене під балоном водню, давало кращі результати. Суміш охолоджували, продували азотом, фільтрували і промивали етанолом (5мл). Прозорий фільтрат концентрували з одержанням сирого езетимібу (22,8г), з якого його епімер і інші побічні продукти видаляли шляхом декількох послідовних кристалізацій з суміші 2-пропанолу і води, підкисляли концентрованим НСІ (рН менше 3) в співвідношенні 11:9 (за об'ємом). Конкретну кристалізацію проводили шляхом приготування насиченого розчину неочищеної речовини в киплячій суміші (приблизно 4,3мл/г) з подальшим перемішуванням при кімнатній температурі протягом 3 год. Речовину, що випала в осад, фільтрували і промивали свіжим розчинником (приблизно 1,7мл/г). Всього для п'яти циклів було потрібно 459мл суміші розчинників; її готували шляхом змішування 2-пропанолу (259мл) і підкисленої води (212мл). Таким шляхом одержали 13,94 г чистого езетимібу, що має хроматографічну чистоту 99,85% і співвідношення езетимібу і 3'R-епімеру 99,93/0,07. З метою одержання агломерованого езетимібу 13,62г цієї речовини розчиняли в 2-пропанолі (68мл) при 50°С з пода 25 льшим додаванням гарячого розчину протягом трьох годин в охолоджену (7°С) підкислену воду (204мл), концентрованою НСІ до рН=2-3. Потім перемішування при 7°С продовжували ще протягом години, осад фільтрували, промивали водою (30 мл) і висушували у вакуумній печі. Температу 95737 26 ру сушки поступово підвищували від 30 до 40°С за декілька годин, потім продукт подрібнювали, і сушку продовжували при 60°С до виявлення менше 0,5% води за аналізом КФ (Карла Фішера). Таким шляхом була одержана безвода форма В езетимібу (12,73 г, 70,2%). 27 95737 28 29 Комп’ютерна верстка Н. Лисенко 95737 Підписне 30 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601