Застосування криптону та/або ксенону як противірусних агентів в фармацевтичних продуктах

Реферат: Винахід стосується застосування криптону та/або ксенону як противірусних агентів для виробництва фармацевтичних продуктів. UA 100123 C2 (12) UA 100123 C2 UA 100123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до фармакології та медицини, зокрема до засобів, що мають противірусну активність. Інфекційні захворювання на даний час є однією з найбільш актуальних проблем охорони здоров'я і медичної науки. Серед причин летальності вони займають третє місце, призводячи до смерті 14-17 млн. людей щорічно. Серед інфекційних захворювань переважають хвороби, що спричинюються вірусами. Грип - наймасовіше гостре інфекційне захворювання людини. Щорік грип є причиною зростання захворюваності і смертності у всьому світі. Наприклад, кожну зиму в результаті зараження грипом в США госпіталізується близько 300000 пацієнтів і 30000-40000 хворих вмирає. Захворюваність і смертність від грипу різко зростають, коли виникає пандемія (епідемія, що охоплює весь світ). У 20-м столітті були 3 пандемії: пандемія «іспанки» - 1918 року, спричинена вірусом з антигенною формулою H1N1; пандемія азіатського грипу 1957 року, викликана вірусом з антигенною формулою H2N2; пандемія 1968 року, викликана вірусом з антигенною формулою H3N2. Ці пандемії характеризувались захворюваністю від 30 % до 60 % населення і супроводжувались різким підвищенням числа пневмоній та загальної смертності. Особливо важкою була пандемія «іспанки» 1918 року, яка забрала життя від 1 % до 2 % населення Землі. Грипозні епідемії і пандемії завдають також величезних економічних збитків і шкоди здоров'ю населення, оскільки інфекція сприяє загостренню хронічних захворювань. На даний час почалася перша в 21-м столітті пандемія нового грипу, викликаного вірусом А/Каліфорнія/04/2009(H1N1). Тому пошук і створення ефективних протигрипозних засобів - вкрай актуальне завдання медичної науки і охорони здоров'я. Збудниками грипу є РНК-геномні віруси, що належать до сімейства Orthomyxoviridae, яке включає два роди, - рід вірусів А і В та рід вірусів грипу С. Віруси грипу А вражають людину, деякі види тварин (коні, свині та інших), а також птахів. Віруси грипу В і С патогенні лише для людини. Віруси грипу репродукуються за законами продуктивної інфекції, не призводять до латентності, неоплазматичної індукції і таке інше. Збудник легко передається повітрянокраплинним шляхом, що призводить до частих захворювань з епідемічним поширенням в колективах. Це захворювання характеризується різного ступеня ураженнями верхніх дихальних шляхів та нижніх відділів дихального тракту, часто супроводжується загальною лихоманкою та іншими проявами. Економічні збитки від грипу в минулі роки в Україні складали більш 400 мільйонів гривень на рік. Щорічно з приводу захворювань на грип та ГРВІ в Україні протягом першого кварталу до медичних установ зверталось до 10 мільйонів людей, 52 % з яких - діти. Слід зауважити, що для дітей грип є високонебезпечним захворюванням, оскільки велика вірогідність розвитку ускладнень. Крім того, сучасні протигрипозні засоби мають ряд обмежень для застосування у дитячому віці. Тому пошук ефективних протигрипозних засобів є актуальним завданням сучасної фармакології, медицини і вірусології. Відомі фармацевтичні композиції, що мають противірусну активність, до складу яких як активна речовина входить, наприклад, речовина природного походження (див. пат. RU №2195308, МПК А61К 35/78, опубл.2002.12.27), яку отримують при екстракції водою подрібненої рослинної сировини, центрифугуванні водного екстракту, концентрації, осадженні, очищенні хроматографією та сушки цільового продукту, де як рослинну сировину використовують рослини сімейства Dioscoreaceae або Plantaginaceae, або Solanaceae. Осадження проводять 96 %-ним етиловим спиртом у присутності хлористого натрію, після чого проводять повторні переосадження отриманого осаду сольовим, або кислим агентом з подальшою обробкою виділеного кислого пептидоглікану-сирцю розчином лугу або насиченим розчином солі лужного металу. При цьому, як рослинна сировина, використовується листя, стебла, коріння, бульби або проростки рослин, для осадження використовують 96% етиловий спирт і хлористий натрій в співвідношенні об'єм /вага 3000:1, при переосадженні вдруге, як сольовий агент використовують цетавлон або хлористий кальцій, а як кислий агент - органічну або неорганічну кислоту або кислу неорганічну сіль. Відома речовина, що має імуностимулюючу, противірусну та антибактеріальну активність, яку отримують екстракцією подрібненої рослинної сировини водою, де як рослинну сировину використовують рослини сімейства Dioscoreaceae або Plantaginaceae, або Solanaceae, яка є водорозчинним кислим пептидогліканом з молекулярною масою 1200-40000 КД, що має масове співвідношення між глюкозою і уроновими кислотами, як 1: 2-4, при цьому пептидна частка молекули кислого пептидоглікану складає (13±3)мас. %. Відома фармацевтична композиція (див. там же), що має імуностимулюючу, противірусну і антибактеріальну активність, характеризується тим, що вона містить відому активну речовину в 1 UA 100123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективній кількості і фармацевтично придатний носій або наповнювач, при цьому фармацевтична композиція надається у вигляді розчину. Проте для отримання відомої противірусної речовини і композиції необхідно постійно вирощувати сировину, що економічно недоцільно. Відома велика кількість хімічних сполук, що також використовуються як противірусні препарати. Проте засоби їх отримання вельми затратні, а самі хімічні сполуки досить токсичні та викликають небажані побічні ефекти (див. Машковский Д. М. Лекарственные средства, Москва, «Медицина», 1977, - С. 318-323). Відомий лікарський препарат, що містить ліпофільний інертний газ ксенон (див. пат. RU №2204397, МПК А61К 9/107, 9/127, 33/00, опубл. 2003.05.20), наприклад, рідкий препарат у формі емульсії для індукованої і/або підтримуючої анестезії, рідкий препарат, для ввідного наркозу, для надання седативного дії, аналгезії (знеболення), і/або для міорелаксації, антизапальної терапії, який містить ксенон в ефективній концентрації для конкретної дії. Відомо, що до ліпофільних інертних газів відносять, наприклад, гази, в яких коефіцієнт розподілу масло/газ складає більше 0,05 (криптон 0,5; аргон 0,15; ксенон 1,9). Як правило, для виміру вказаного коефіцієнта застосовують таке масло, як н-октанол або оливкове масло. Проте, у наведеному винаході відсутні дані про застосування препаратів, що містять ліпофільний інертний газ для інших медичних цілей, наприклад, як противірусний засіб. Відома лікарська форма для перорального застосування з відстроченим вивільненням і спосіб її приготування, що включає ядро, що поміщене в желатинову капсулу, яка вміщує носій і активну речовину, де як носій використовують сорбент, органічний або неорганічний, наприклад поліфепан або активоване вугілля, а як активну речовину застосовують інертні гази, наприклад ксенон. Відомий спосіб приготування лікарської форми для перорального застосування з відстроченим вивільненням, що включає розміщення ядра, що містить носій і активну речовину, в желатинову капсулу, при цьому спочатку носій - органічний або неорганічний сорбент, наприклад поліфепан або активоване вугілля, насичують активною речовиною - інертним газом, наприклад ксеноном, при тиску 1-5 атм протягом 30-60 хвилин (див. заявка RU №2003127916, МПК А61К 33/00, опубл. 2005. 03. 27). Проте дана лікарська форма використовується для перорального прийому та відсутні відомості про її застосування з іншими медичними цілями, наприклад для досягнення противірусної дії. Відомий лікарський препарат, що містить активну речовину і цільову добавку, де препарат містить як цільову добавку нейтральну рідину, а як активну речовину - газоподібний ксенон. Ефективна кількість якого визначається при досяганні рівноважної концентрації між газоподібним ксеноном і рідиною. При цьому як нейтральна рідина використовується вода або медичний спирт (див. заявка RU №2005134993, МПК А61К 33/00, опубл. 2007.05.27). У заявці відсутні відомості про застосування лікарського препарату для інших медичних цілей, наприклад як противірусний засіб. Відомий спосіб кріоконсервації органів і тканин in situ шляхом поєднання охолоджування і гіпербарії інертними газами, де біооб'єкт охолоджують у воді до 0 °С з одночасним насиченням суміші ксеноном, криптоном, аргоном у співвідношенні 2,5:47,5:50 об'єм. %, а потім витісняють воду вказаною сумішшю газів і при тиску 1,5 атм знижують температуру до -43 °С, далі знижують тиск газового середовища до нормального та продовжують охолоджування до -196 °С (див. пат.RU №2268590, МПК А01N 1/02, опубл. 2006. 01. 27). Проте у наведеному патенті відсутні відомості про застосування ксенону у формі аерозолю для інших медичних цілей, наприклад, з ціллю противірусної дії при обробці трансплантатів органів і тканин при їх консервації. Відоме застосування ксенону для запобігання процесам перекисного окислення ліпідів в харчових і косметичних продуктах та спосіб отримання композиції, придатної для запобігання процесам перекисного окислення ліпідів в харчових, косметичних продуктах і фармацевтичних препаратах, що включає додавання ксенону до придатного носія, наповнювача, розчинника (див. заявка RU №2006129597, МПК А61К 47/04, опубл. 2008.02.20). Проте у наведеній заявці відсутні відомості стосовно застосування біологічно-активної добавки яка містить ксенон, для обробки харчових продуктів і парфюмерно-косметичної продукції в процесі їх виготовлення і/або зберігання, про наявність у неї противірусної дії. В основу винаходу поставлено задачу створення нової композиції для лікування і профілактики вірусних захворювань, а також знищення збудників вірусів в зовнішньому середовищі, де як противірусний агент застосовані криптон і/або ксенон. Поставлена задача вирішено в групі винаходів, об'єднаних єдиним винахідницьким задумом. У першому винаході поставлена задача вирішена застосуванням криптону і/або ксенону як противірусних агентів для виробництва фармацевтичного продукту. Вказаний продукт 2 UA 100123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виготовлений у вигляді твердих, м’яких, рідких або газоподібних лікарських форм для ентерального або парентерального введення або для аплікацій, призначений для лікування або профілактики вірусних захворювань, вибраних з вірусних захворювань шкіри і слизових оболонок, ВІЛ інфекції, вірусних гепатитів. Також вказаний продукт може застосовуватись для противірусної обробки трансплантатів органів і тканин при їх консервації та зберіганні, і для обробки крові. Прикладами виконання наведеної противірусної композиції в традиційній твердій лікарській формі таблеток, драже, гранул, порошків, капсул, плівок є: - пористі адсорбенти, в порах яких в газовій і/або в сорбованій фазі знаходяться криптон і/або ксенон; - гелі, отримані з рідинних розчинів, газових емульсій і пін, суспензій і золів, рідинних сполук включення (клатратів), що містять криптон і/або ксенон. Прикладом виконання даної противірусної композиції в рідкій лікарській формі, що містить криптон і/або ксенон для ентерального і парентерального введення є: - рідкі розчини, в яких криптон і/або ксенон є розчиненою речовиною; - газові емульсії або піни; - суспензії або золі, що містять тверді пористі частки, в яких сорбовані криптон і/або ксенон; - рідкі сполуки включення - клатрати криптону і/або ксенону. Прикладом виконання даної противірусної композиції в газоподібній лікарській формі, що містить криптон і/або ксенон для ентерального і парентерального введення є: - газоподібні суміші газів і пари, що містять, криптон, і/або ксенон (наприклад, газові суміші криптону і/або ксенону з киснем, гелієм, неоном, аргоном, вуглекислим газом, азотом, повітрям, закисом азоту, парами рідин, у тому числі - парами рідких лікарських засобів); - аерозолі, що складаються з найдрібніших часток описаної вище рідинної лікарської форми, що містить криптон і/або ксенон, і знаходяться в газоподібному середовищі; - аерозолі, що складаються з найдрібніших часток рідини, що знаходяться в середовищі описаної вище противірусної газоподібної форми, що містить криптон і/або ксенон (наприклад, аерозолі та інші газоподібні і рідинні форми противірусної композиції, що містить криптон і/або ксенон, використовуються для противірусної обробки поверхонь розкритих порожнин, органів і тканин при хірургічних операціях, у тому числі і операцій трансплантації органів і тканин). Новим, у застосуванні фармацевтичного продукту є те, що він містить хімічно не пов'язані з іншими речовинами, що входять в лікарську форму, криптон і/або ксенон в ефективній для противірусної дії концентрації: - для профілактики і лікування інфекцій, викликаних міксовірусами, у тому числі різними типами вірусів грипу людини, тварин і птахів; - для лікування вірусних захворювань шкіри і слизових оболонок, включаючи профілактику і лікування захворювань, що викликаються вірусами групи герпесу; - для профілактики і лікування ВІЛ інфекції; - для профілактики і лікування вірусних гепатитів; - для противірусної обробки крові. У другому винаході поставлена задача вирішена застосуванням криптону і/або ксенону як противірусних агентів для виробництва біологічно-активної добавки, в якій вказані противірусні агенти хімічно не пов'язані з іншими речовинами, що входять до складу біологічно-активної добавки. Застосовують криптон і/або ксенон в кількостях від 2 % до 99 % граничної можливої насиченості структурних елементів даної біологічно-активної добавки криптоном і/або ксеноном відповідно до умов приготування, зберігання та використання даної біологічно-активної добавки. Добавку застосовують: - для вживання у складі їжі; - для обробки харчових продуктів в процесі їх виготовлення і/або зберігання; - для обробки трансплантатів органів і тканин при підготовці їх до консервації та зберігання, під час консервації та зберігання, та безпосередньо перед використанням; - для парфюмерно-косметичної продукції (при цьому для парфюмерно-косметичної продукції вона є м'якою, у вигляді рідини або газоподібною композицією, що містить криптон і/або ксенон в кількості від 2 % до 99 % граничної можливої насиченості даної композиції криптоном і/або ксеноном відповідно до умов її приготування або зберігання та використання). Приклади виконання м'яких форм парфюмерно-косметичної продукції, що включають дану противірусну біологічно активну добавку: - мазі, креми, гелі, пластирі, помади, у тому числі губні помади, придатні для зовнішнього застосування з ціллю противірусної обробки шкіри, волосся, нігтів з метою профілактики та лікування вірусних уражень. 3 UA 100123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Приклади виконання рідких форм парфюмерно-косметичної продукції, що включають дану противірусну біологічно активну добавку: - масла, різні рідини для зовнішнього застосування з ціллю противірусної обробки шкіри, волосся, нігтів, слизових оболонок очей і порожнини рота (наприклад, рідини (рідкі дезодоранти), для щоденного використання з ціллю обробки порожнини рота можуть включати дану противірусну активну біологічну добавку, яка забезпечує профілактичну противірусну обробку не лише порожнини рота, але і верхніх дихальних шляхів). Прикладом виконання газоподібних форм парфюмерно-косметичної продукції, що включають дану противірусну біологічно активну добавку є: - аерозолі, що складаються з найдрібніших часток рідини, що містить криптон і/або ксенон, які знаходяться в газоподібному середовищі; - аерозолі, що складаються з найдрібніших часток рідини, газів, що знаходяться в газоподібній суміші; - пари, що містять криптон і/або ксенон. Прикладом виконання противірусної біологічно-активної добавки в рідкій, м'якій і твердій формах для вживання у складі їжі можуть бути різні дієтичні добавки до їжі, що містять криптон і/або ксенон. Наприклад, дієтичні добавки, що застосовуються в даний час та містять рослинні жири, можуть бути насичені криптоном і/або ксеноном для додання ним противірусних властивостей. Також з метою надання противірусних властивостей можуть бути насичені криптоном і/або ксеноном різноманітні рідкі і м'які форми продуктів харчування: питна вода, напої, молоко, вершки, масло, сир та інші. Приклади застосування криптону і/або ксенону як противірусних агентів для виробництва біологічно-активної добавки в газоподібній, рідкій, м'якій і твердій формах для обробки харчових продуктів в процесі їх виготовлення і/або зберігання: 1. Противірусна обробка рідких харчових продуктів газоподібними сумішами, що включають криптон і/або ксенон. Наприклад: - барботаж цими сумішами питної води, напоїв, молока, вершків. Сенс цих процедур не в прагненні максимальної насиченості цієї рідини криптоном і/або ксеноном, що мають противірусну дію, а в забезпеченні максимальної площі контакту цих рідин з даними газами. При цьому частка криптону і/або ксенону може розчинитися в даному харчовому продукті, що також додасть йому противірусних властивостей. Залишки криптону і/або ксенону, які були використані для цього барботажу, можуть бути зібрані з метою подальшої утилізації; - застосування при забезпеченні зберігання продуктів харчування в атмосфері криптону і/або ксенону (наприклад, введення в атмосферу герметичних холодильних, морозильних камер, не лише спеціальних, а і тих, які використовуються в даний час, криптону і/або ксенону). Після закінчення процедури такої противірусної обробки продуктів харчування, що зберігаються в камері, суміш газів, з якої складалася атмосфера камери і містить криптон і/або ксенон, може бути зібрана з метою подальшої утилізації криптону і/або ксенону; - забезпечення процесу виготовлення продуктів харчування в атмосфері криптону і/або ксенону (наприклад, введення криптону і/або ксенону в атмосферу герметичних камер, автоклавів, приміщень не лише спеціальних, а і тих, які використовуються в даний час). 2. Противірусна обробка харчових продуктів: - рідинними розчинами, в яких криптон і/або ксенон є розчиненою речовиною; - газовими емульсіями або пінами, що включають криптон і/або ксенон; - суспензіями або золями, що містять тверді пористі частки, в яких сорбовані криптон і/або ксенон; - рідинними з'єднаннями включення - розчинами, що містять клатрати криптону і/або ксенону. Харчові продукти для противірусної обробки можуть бути занурені в дані рідинні противірусні композиції, або ці рідинні композиції можуть бути нанесені тим чи іншим способом на поверхню твердих форм харчових продуктів. 3. Противірусна біологічно активна добавка, у вигляді газової суміші, що містить криптон і/або ксенон, для спінювання продуктів харчування (наприклад, спінені вершки, креми та інші). Приклади криптону і/або ксенону як противірусних агентів для виробництва біологічноактивної добавки в газоподібній, рідинній, м'якій і твердоподібній формах для обробки трансплантатів органів і тканин при їх консервації та зберіганні: - противірусна біологічно активна добавка, що містить криптон і/або ксенон, додана в рідини, що використовуються для забезпечення консервації і зберігання трансплантатів органів і тканин в цілях противірусної обробки цих трансплантатів, місць транспортування та зберігання; 4 UA 100123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - противірусна біологічно активна добавка в газоподібній формі, що містить криптон і/або ксенон, з метою противірусної обробки сховищ трансплантатів органів і тканин та самих трансплантатів, додається в атмосферу даного сховища, камери, боксу, приміщення в якому зберігаються трансплантати; - противірусна обробка трансплантатів органів і тканин противірусною біологічно активною добавкою у формі аерозолю перед їх консервацією і зберіганням, після зберігання і розконсервовування безпосередньо перед використанням даних трансплантатів. Новим у біологічно активній добавці, що має противірусну дію, є те, що вона містить хімічно не пов'язані з іншими речовинами, що входять в біологічно активну добавку, криптон і/або ксенон в ефективній для противірусної дії концентрації: - для вживання у складі їжі; - для обробки харчових продуктів у процесі їх виготовлення і/або зберігання; - для парфюмерно-косметичної продукції; - для обробки трансплантатів органів і тканин при підготовці їх до консервації і зберігання, під час їх консервації і зберігання та після їх консервації і зберігання безпосередньо перед використанням. У третьому винаході поставлена задача вирішена застосуванням криптону і/або ксенону як противірусних агентів для виробництва продукту, призначеного для противірусної обробки приміщень, устаткування, одягу або взуття. Газоподібні форми противірусної композиції. Для противірусної обробки приміщень і/або для противірусної обробки предметів (устаткування, одягу, взуття) в атмосферу цих приміщень вводять: - газоподібні суміші газів і пари, що містять криптон, і/або ксенон. Наприклад, газові суміші криптону і/або ксенону з киснем, гелієм, неоном, аргоном, вуглекислим газом, азотом, повітрям, закисом азоту, парами рідин, у тому числі - парами рідких лікарських засобів. - аерозолі, що складаються з найдрібніших часток рідкої форми, що містить криптон і/або ксенон, які знаходяться в газоподібному середовищі, - аерозолі, що складаються з найдрібніших часток будь-якої, у тому числі лікарської рідини, що знаходяться в середовищі описаному вище, противірусної газоподібної форми, що містить криптон і/або ксенон. Таким же чином може бути здійснена противірусна обробка, наприклад, салонів автомобілів, автобусів, приміщень морських і річкових суден (у тому числі і підводних суден), салонів пасажирських і вантажних літаків, житлових приміщень космічних апаратів, приміщень суспільних установ: вокзалів, лікарень, шкіл, театрів і так далі, приміщень або камер для санітарної обробки різноманітних предметів, наприклад, устаткування, одягу, взуття і так далі, тварин, птахів. Необхідно відзначити, що при виконанні даних процедур противірусній обробці піддаються не лише поверхні внутрішнього простору приміщення та предметів, що знаходяться в ньому, але і атмосфера цього простору. Під час такої противірусної обробки приміщення, в них можуть знаходитися люди, тварини, птахи. Ще одним втіленням винаходу є застосуванням криптону і/або ксенону як пропелента в пристроях аерозолів для отримання противірусної композиції у формі аерозолю. Зазвичай, для отримання аерозолю, з будь-якої рідини, у тому числі із рідких лікарських засобів, використовують як пропелент повітря, пропан, азот. Пропелент може зберігатися в тій же посудині, що і рідина, яка розпилюється. Як правило, газоподібний пропелент знаходиться в посудині над поверхнею рідини. У таких випадках отримують аерозоль, що складається з: - найдрібніших частинок рідини, що зберігалася в посудині; - суміші газів навколишнього середовища; - пропелента. У випадку, коли як пропелент використовують криптон і/або ксенон, то до складу отримуваного аерозолю ввійдуть, відповідно, криптон і/або ксенон. Таким чином, може бути отримана противірусна композиція у формі аерозолю, що містить криптон і/або ксенон. Крім того, при зберіганні в одній посудині рідини, що розпилюється, криптону і/або ксенону відбувається розчинення криптону і/або ксенону в цій рідині. Таким чином, рідина, що зберігається в такій посудині, насичується криптоном і/або ксеноном і тому набуває противірусних властивостей. Тобто, плівка рідини на будь-якій поверхні, що отримана шляхом обробки цієї поверхні описаним вище аерозолем, що містить криптон і/або ксенон як в газоподібному вигляді, так і в вигляді найдрібніших частинок рідини, має противірусні властивості. 5 UA 100123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Новим є застосування криптону і/або ксенону як пропелента в пристроях для отримання аерозолів для отримання противірусної композиції у вигляді аерозолю. У літературі ми не знайшли даних про вивчення противірусної дії інертних газів, хоча в медицині ці гази, зокрема ксенон (Хе), застосовуються все більш широко. Ксенон утворює сполуки у формі кристалогідратів з водою [Хе*(Н2О)*6], з фтором, толуолом, хлороформом, чотирихлористим вуглецем (СС14) (див. Дамир Е. А. Наркотические свойства ксенона и перспективы его применения в анестезиологии / Е. А. Дамир, Н. Е. Буров, Г. Н. Макеев, Д. А. Джабаров //Анестезиология и реаниматология. - 1996. - № 1. - С. 71-7 5 ). Він проявляє високу розчинність в ліпідах, отже, нерівномірно розподіляється в тканинах організму. Накопичення цієї речовини відмічається в жировій тканині (див. Marx Т. Time constants of xenon elimination after anaesthesia / T.Marx, J.Kotzerke, S.Musati, C.Ring, M.Schmidt M., H.Reinelt, G. Frobba// Applied Cardiopulmonary Pathophysiology. -2000. - Vol. 9. -P. 91-96; Marx T.Xenon as inhalation anaesthetic - Results from animal studies / T.Marx, M.Schmidt, U.Schirmer, H.Reinelt // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology. -2000.- Vol. 9. -P. 124-128) та в добре васкуляризованих ділянках, більшою мірою в наднирниках, ніж в мозку (див. Natale G. Main organ morphology and blood analysis after subchronic exposure to xenon in rats / G. Natale, E. Ferrari, A. Pellegrini, B. Formichi, M. Del Turco, P. Soldani, A. Paparelli, F.Giunta //Applied Cardiopulmonary Pathophysiology. - 1998. - Vol. 7. - P. 227-233). Субхронічне призначення ксенону (2,5 ч/день протягом 7 днів) не викликає токсичного впливу на системи життєзабезпечення: мозок, легені, печінка, нирки, наднирники (див. Natale G. Main organ morphology and blood analysis after subchronic exposure to xenon in rats / G. Natale, E. Ferrari, A. Pellegrini, B.Formichi, M. Del Turco, P. Soldani, A. Paparelli, F. Giunta // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology. - 1998. - Vol. 7. - P. 227-233). Ксенон не має гострої та хронічної токсичності (див Burov N.E. Applying xenon technologies in Russia /N.E. Burov, G.N. Makeev, V.N. Potapov //Applied Cardiopulmonary Pathophysiology. - 2000. - Vol. 9. - P. 132-133), тератогенності, ембріотоксичності, не є алергеном (див Joyce J.A. Xenon: anesthesia for the 21st century/J.A. Joyce//AANA J - 2000.- Vol. 68.- N3. - P. 259-264), не порушує цілісність структур мозку (див. Schmidt M. Is xenon anaesthesia cerebrotoxic?-A comparative study with halotane using protein S-100 determination / M.Schmidt, C.Papp-Jambor, U.Schirmer, G.Steinbach, T.Marx, H.Reinelt//Applied Cardiopulmonary Pathophysiology. - 2000. - Vol. 9. - P. 8790). Цей газ дещо збільшує масу і клітинність лімфоїдних органів і стимулює первинну імунну відповідь (див. Годин А.В. Наш первый опыт применения ксенона в анестезиологической практике/А. В. Годин, В.А. Титов, В. И. Стамов, С. Г. Жукова, М. А. Выжигина // Анестезиология и реаниматология. - 1999. - № 5. - С. 56-59). Він впливає на мембрани клітин мозку, зокрема, на біохімічний склад і електрофізіологічні властивості (див. Natale G. Main organ morphology and blood analysis after subchronic exposure to xenon in rats / G. Natale, E. Ferrari, A. Pellegrini, B. Formichi, M. Del Turco, P. Soldani, A. Paparelli, F. Giunta//Applied Cardiopulmonary Pathophysiology.-1998.-Vol. 7.-P.227-233). У субнаркотичних концентраціях ксенон виявляє антистресовий ефект у відношенні систем життєзабезпечення людини (див. Vovk S. The state of vital systems of an organism under exposure to xenon /S. Vovk, A. V. Lukinov, S. A. Naoumov, S. V. Naoumov, V. Smetannikov //Applied Cardiopulmonary Pathophysiology. -2000. - Vol. 9. -P. 169). При цьому дані про вплив ксенону на системи життєзабезпечення організму (нейроендокринна система, серцево-судинна система, система крові) вельми суперечливі. Маловідомі його клітинні та рецепторні ефекти, що призводять до великої кількості гіпотез про механізми його дії. Потрібне подальше інтенсивне вивчення біомедичних властивостей і механізмів дії благородних газів, що повинне дозволити визначити нові перспективні напрямки та межі їх використання в клінічній практиці. У Росії ксенон дозволено для використання в медицині наказом МЗ Росії № 363 від 08.10.99 p., зареєстровано під № 99/363/4 та включено в Державний реєстр лікарських засобів. Загальносоматичні ефекти дії ксенону до теперішнього часу мало привертали увагу фахівців. Унікальність терапії ксеноном полягає в тому, що вона має широкий спектр нейрофізіологічних ефектів, що відповідають природним, еволюційно закріпленим (низькочастотним, низькоінтенсивним). Терапія ксеноном соматичних захворювань безпечна, добре поєднується з будь-якими іншими видами терапії з подальшим зменшенням їх дозового навантаження (інтенсивності), відповідно зменшуючи їх спільну токсичну дію на організм. Найголовніше в терапевтичному ефекті ксенону - його вплив на цілий організм, загальносистемна дія. Спрямованість - не лише на окрему патологію, але і на ряд залежних 6 UA 100123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 функцій, на відновлення керування(регуляції) органами і системами в цілому - від ЦНС до переферійного рівня. Патологічні процеси, які в організмі більш виражені, першими відчувають позитивний вплив від терапії ксеноном. Багато функціональних симптомів зникають (суб'єктивно) з першої хвилини вдихання ксенону. Після сеансів лікування: покращується загальне самопочуття, настрій, сон, хворі стають бадьорими і активнішими. Курс терапії ксенону покращує нейрометричні характеристики та підвищує психофізіологічні можливості по швидкості сприйняття та переробки інформації. Галузь застосування: - профілактика захворювань; - скорочення (у 1,5 - 2,0 рази) термінів лікування загальносоматичних хвороб; - реабілітація (прискорений вивід) з стану стресу, аварій, бойових травм; - при підготовці до планових оперативних втручань; -у машинах швидкої допомоги; - зняття хронічної втоми; - можливий (не досліджено) позитивний ефект при онкозахворюваннях і СНІДі; - є перші дані про ефективність при лікуванні гепатиту С без застосування фармакологічних засобів; - можливість лікування резистентних до загальноприйнятої терапії захворювань. Ефект використання заснований на тому, що при вдиханні ксенону в організмі створюються його кластери - структури молекул води з включеними в їх порожнинах атомів (або молекул) інертного газу. При припиненні подачі газової суміші ксенон протягом 1-2 хвилин з організму виділяється, не призводячи жодних метаболічних реакцій (у зв'язку з інертністю). У кров’яному руслі залишаються структуровані ним асоціати молекул води, які за рахунок поступового послаблення водневих зв'язків надають дисипативне випромінювання (можливо електромагнітне випромінювання низькочастотне, низької інтенсивності - на порядок нижче за електромагнітне поле Землі), тривалістю від 6 до  72 годин. Саме це випромінювання активує всі клітини організму, куди здатна проникнути вода, та змушує їх відновлювати своє призначення і функцію. Частота коливань в водному асоціаті, що залишився, значно вище, ніж кластера за рахунок видалення з його складу атома ксенону з високою відносною атомною масою 131,29. У атомних системах велика величина випромінювання кванта енергії означає вищу частоту коливань і навпаки. Випромінювання кластера ксенону (  800 нм) викликає гальмування функцій, анестезуючий і наркотичний ефект. Випромінювання постксенонового асоціату (  400 - 500 нм) активує всі життєво важливі функції від клітин до органів і систем. Клінічні результати показали, що після перших сеансів ксенонотерапії (як правило 3 дні), може відзначатися хаотична зміна різних кількісних і якісних показників стану організму, особливо біохімічних показників крові. З третьої доби відмічаються дезинтоксикаційні ефекти в організмі: змінюється склад жовчі, сечі, що свідчить про виведення з організму токсичних речовин. Стабілізуючий ефект після перших сеансів зберігався 2-3 години, після 5 сеансів до 10-12 годин, після 10 сеансів до 15-16 годин, в окремих випадках - до 24 годин. Характерно, що ефективність методики терапії ксеноном знаходиться в межах 70- 80 %, а при окремих видах загально соматичної патології навіть більше. Позитивний ефект обумовлений використанням постксенонової неспецифічної загально соматичної реакції, що активує компенсаторні можливості організму, направлені на відновлення регуляторних функцій органів і систем в цілому - від ЦНС до регіонального рівня. Режим інгаляцій (2 рази на добу) створює тимчасові умови для повного розгортання метаболічних, нейрофізіологічних, цитохімічних і інших процесів саморегуляції життєдіяльності в організмі. Приклади конкретного виконання: ПРИКЛАД 1 Визначення токсичності водних зразків насичених Хе і Кr, на культурі інфузорій С steinii проводили, як описано (див. Пат. України 15629 А, МПК G01N 33/15, C12Q 1/18. Спосіб оцінки ступеня цитотоксичності біологічно активних сполук та фармакологічних препаратів, заявл. 26.12.05; опубл. 17.07.06, Бюл. №7). У роботі була використана культура інфузорій Colpoda steinii виробництва "ТОВ ВІДРОДЖЕННЯ-М", Одеса. Результати вивчення токсичності інертних газів свідчать про те, що насичені водні розчини криптону та ксенону не виявили токсичної дії у відношенні інфузорії Colpoda stenii. ПРИКЛАД 2 7 UA 100123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Визначали вірусоцидну дію ксенону на позаклітинний вірус грипу А. Був використаний аллантоїсний штам вірусу грипу А/Гонконг/1/68 (H 3N2). Накопичення вірусовміщуючого матеріалу проводили, заражаючи 11-денні курячі ембріони в аллантоїсну порожнину 0,2 мл вірусної суспензії з подальшою інкубацією інфікованих ембріонів протягом 48 годин при +37 °С. Потім на 24 години курячі ембріони поміщали до холодильнику, після чого у відібраній з кожного ембріона алантоїсній рідині визначали титр в реакції гемаглютинації (РГА) загальноприйнятим методом. Зразки з найбільш високими титрами стерильно розливалися у флакони (по 1 мл на флакон), заморожувалися і в подальших експериментах використовувались як матеріал для зараження. У дослідах використане глюкозо-желатинове середовище (ГЖС) наступного складу: NaCl 8,0 г; КСl - 0,6 г; СаСl2- 0,8 г; MgCl2 - 0.05 г; глюкоза - 0,3; желатин - 2,0 г; левоміцетин 0,1 г на 1 літр дистильованої води, рН 7,0. Середовище стерилізують в автоклаві при 0,5 атм, 115 °С протягом 30 хвилин. Вірусовмісну рідину розводили на ГЖС. Це здійснюється таким чином. Зразок замороженої вірусовмісної алантоїсної рідини (В С АЖ) розморожується, піпетується, після чого 0,2 мл -1 -1 вноситься до флакону з 1,8 мл ГЖС (розведення ВС АЖ 1x10 ). Після піпетування 1x10 іншою піпеткою 0,2 мл цієї рідини переноситься в наступний флакон з 1,8 мл ГЖС (розведення ВСАЖ -2) -3 -4 1х10 . Таким же чином здійснюються подальші розведення до 1x10 або 1x10 . Останнє з цього ряду розведень служить за контроль. Так само готується ряд розведень суспензії вірусу в ГЖС, насиченою ксеноном: приблизно 0,1 мл ксенону в 1 мл рідини. Останнє з розведень є "дослідним зразком". Потім дослідний і контрольний зразки протягом 22 годин витримуються при температурі +4 °С, потім 2 години при +37 °С, після чого здійснюється порівняльне визначення інфекційної активності вірусу титруванням на культурі ХАО 11-13-денних курячих ембріонів (див. Доклинические исследования лекарственных средств. Методические рекомендации: [ред. А.В. Стефанов]. - К.: Авиценна, 2002. - С. 395-420). У серії з 5 експериментів зниження титрів інфекційності вірусу в суспензії під впливом ксенону у середньому склало 2,0 lg TID5o (тобто в 100 разів) в порівнянні з контролем. Це зниження мало місце у всіх експериментах і воно є статистично значущим критерієм знаків з рівнем вірогідності 95% (див. Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина, 1973). ПРИКЛАД 3 Визначали вірусоцидну дію криптону на позаклітинний вірус грипу А. Визначення проводили аналогічно прикладу 2, на суспензіях того ж вірусу, але ГЗЖ дослідних зразків замість ксенону містила криптон : приблизно 0,05 мл криптону в 1 мл рідини. У серії з 5 експериментів зниження титрів інфекційності вірусу в суспензії під впливом криптону у середньому склало 3,5 lg TID50 (тобто приблизно в 3000 разів) в порівнянні з контролем. Це зниження мало місце у всіх експериментах і воно є статистично значущим критерієм знаків (КЗ) з рівнем вірогідності 95 % (див. Гублер Е.В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина, 1973). ПРИКЛАД 4 Визначали гальмівну дію ксенону на репродукцію вірусу грипу А. Дослідження проводили на суспензіях того ж вірусу, що в прикладах 2 та 3, і ГЗЖ дослідних зразків містила ксенон в тих же концентраціях, що в прикладі 2 : приблизно 0,1 мл ксенону в 1 мл рідини. Антивірусну дію ксенону вивчали на культурі тканини хоріон-алантоїсних оболонок (ХАО) курячих ембріонів авторським методом, який в даний час рекомендований до використання Державним Фармакологічним Центром (див. Лозицкий В.П. Некоторые методические подходы при изучении противогриппозных свойств ингибиторов протеолиза / В.П.Лозицкий // Методические проблемы экспериментальной химиотерапии вирусных инфекций. - Минск. - С. 120-125; Доклинические исследования лекарственных средств. Методические рекомендации: [ред. А.В. Стефанов]. – К.: Авиценна, 2002.-С.395-420). Ксенон протягом 24 годин при 36 °С впливає на взаємодію вірусу з чутливими клітинами ХАО і процес репродукції, будучи розчинений в живильному середовищі, після чого проводиться порівняльне з контролем визначення інфекційної активності вірусу. У серії з 5 експериментів у середньому гальмування репродукції вірусу в суспензії під впливом ксенону склало 1,55 lg TID50 (тобто приблизно в 35 разів) в порівнянні з контролем. Це зниження мало місце у всіх експериментах і воно є статистично значущим критерієм знаків (КЗ) 8 UA 100123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 з рівнем вірогідності 95 % (див. Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина, 1973). ПРИКЛАД 5 Визначали гальмівну дію криптону на репродукцію вірусу грипу А. Визначення проводили аналогічно прикладу 4, на суспензіях того ж вірусу, але ГЗЖ дослідних зразків замість ксенону містила криптон: приблизно 0,05 мл криптону в 1 мл рідини. У серії з 5 експериментів у середньому гальмування репродукції вірусу в суспензії під впливом ксенону склало 3,85 lg TID50 (тобто більш, ніж в 7000 разів) в порівнянні з контролем. Це зниження мало місце у всіх експериментах і воно є статистично значущим критерієм знаків (КЗ) з рівнем вірогідності 95 % (див. Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина, 1973). ПРИКЛАД 6 Визначали противірусну дію розчиненого в оливковому маслі ксенону при ентеральному вживанні на моделі експериментальної грипозної інфекції у мишей. Грипозну інфекцію у мишей вагою 15-18 г моделювали, заражаючи їх інтраназально під ефірним наркозом 100-1000 TID50 вірусу грипу А/Гонконг/1/68. Тваринам дослідної групи протягом 4 днів двічі на добу вводили зондом 0,2 мл оливкової олії, насиченої ксеноном, у шлунок: приблизно 0,7 мл ксенону в 1 мл оливкової олії. Тваринам контрольної групи в такий самий термін вводили 0,2 мл оливкової олії. Препарат також вводили за 2 години до і через 1 годину після інфікування тварин, а також вранці і увечері впродовж 3-х подальших днів (гострий період інфекції). По 5 мишей з контрольної і експериментальної груп брали в дослід евтаназією через 1, 3, 5, 7 і 10 днів після зараження, у них стерильно вилучали легені, з яких готували 10 % гомогенати і в них визначали кількість інфекційного вірусу титруванням на ХАО. Результати вивчення впливу ксенону на вміст інфекційного вірусу в легенях мишей через 1, 3, 5, 7 і 10 днів після зараження представлені на Фіг. 1 (Знаком * відмічені статистично значущі відмінності дослідної групи в порівнянні з контрольною). Результати, що представлені на Фіг. 1, свідчать про те, що під впливом ксенону тенденція до гальмування накопичення інфекційного вірусу в легенях з'являється вже через 1 добу після зараження, через 3 доби ця тенденція істотно посилюється, а через 5 днів після зараження відмінності досягають рівня статистичної значущості за непараметричним критерієм U Вілкоксона-Манна-Уітні (див. Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина, 1973). Через 7 і 10 днів після зараження в легенях дослідних тварин, як і раніше, містилося статистично значуще менше вірусу, ніж в контрольній (див. Фіг. 1). Таким чином, встановлено, що ентеральне (через рот) вживання ксенону, розчиненого в оливковій олії, виявляє виражену противірусну дію. ПРИКЛАД 7 Визначали противірусну дію розчиненого в оливковій олії криптону при ентеральному вживанні на моделі експериментальної грипозної інфекції у мишей. Хід досліду повністю аналогічний прикладу 6, проте замість розчиненого в оливковій олії ксенону був використаний розчинений в оливковій олії криптон: приблизно 0,3 мл криптону в 1 мл оливкової олії. Результати вивчення впливу криптону на вміст інфекційного вірусу в легенях мишей через 1, 3, 5, 7 і 10 днів після зараження наведені на Фіг. 2 (Значком * відмічені статистично значущі відмінності дослідної групи в порівнянні з контрольною). Результати, що наведені на Фіг.2, свідчать про те, що тенденція до зниження кількості інфекційного вірусу у тварин дослідної групи з'являється вже через 3 доби після зараження, а через 5 діб ця тенденція різко посилюється, набуваючи статистичної значущості за критерієм U Вілкоксона-Манна-Уітні (див. Гублер Е.В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина, 1973). Через 7 і 10 днів після зараження в легенях заражених тварин, що отримували ксенон як і раніше, містилося статистично значуще менше вірусу, ніж в контрольній групі (див. Фіг. 2). Таким чином, встановлено, що ентеральне (через рот) вживання криптону, розчиненого в оливковій олії, проявляє виражену противірусну дію. ПРИКЛАД 8 Визначали противірусну дію ксенону при інгаляційному застосуванні на моделі експериментальної грипозної інфекції у мишей. Грипозну інфекцію у мишей контрольної ідослідної груп вагою 15-18 г моделювали, заражаючи їх інтраназально під ефірним наркозом 100 ТГО 50 вірусу грипу А/Гонконг/1/6 8. Контрольні тварини в подальшому не піддавалися жодним маніпуляціям. Дослідних тварин поміщали в герметичну камеру об'ємом 17 л, в якій повітря заміщували сумішшю ксенону з 9 UA 100123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 киснем (у співвідношенні 1:1) в об'ємі 15 л. Після кожних 10 хвилин проводилася додаткова підкачка суміші в об'ємі 3 л (двічі впродовж одного знаходження тварин в камері). Тварини дихали протягом 30 хвилин, потім через 30 хвилин, протягом яких тварини знаходилися поза камерою та дихали повітрям, процедуру повторювали. Протягом дня тварини дихали сумішшю 6 разів. Загальний об'єм суміші, пропущеної через камеру з тваринами, складав 126 л. Лікування проводилося протягом 5 днів. Через 1, 3, 5, 7, 10 і 14 діб після зараження тварин контрольної і дослідної групп брали в експеримент евтаназією. У легенях визначали кількість інфекційного вірусу, проводячи титрування на культурі тканини хоріон-алантоїсних оболонок (ХАО) 10-12-денних курячих ембріонів. Результати вивчення впливу ксенону на вміст інфекційного вірусу в легенях мишей через 1, 3, 5, 7, 10 і 14 днів після зараження представлені на Фіг. 3 (Знаком * відмічені статистично значущі відмінності дослідної групи в порівнянні з контрольною). Результати, представлені на Фіг. 3, свідчать про те, що тенденція до зниження кількості інфекційного вірусу під впливом ксенону проявляється вже через 1 добу після зараження, а через 3 і 5 діб ця тенденція різко посилюється, набуваючи статистичної значущості за критерієм U Вілкоксона-Манна-Уітні (див. Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина, 1973 ). Через 7 днів після зараження в легенях тварин дослідної групи, як і раніше, містилося статистично значуще менше вірусу, ніж в контрольній групі (див. Фіг. 3). Через 10 днів у всіх тварин як дослідної, так і контрольної груп в легенях виявлялася однаково мінімальна кількість вірусу, а через 14 діб у мишей обох груп вірус не виявлявся. Таким чином, при моделюванні у мишей експериментальної грипозної інфекції інгаляції ксенону статистично значуще знижують репродукцію вірусу в легенях заражених тварин в порівнянні з контрольними з 3-ої по 7-у добу, демонструючи противірусну активність. ПРИКЛАД 9 Визначали противірусну дію криптону при інгаляційному вживанні на моделі експериментальної грипозної інфекції у мишей. 15 білих безпородних мишей експериментальної групи після інгаляції криптоном протягом 1 години були одночасно з контрольними тваринами заражені 100 TID 50 вірусу грипу А/Гонконг/1/68 (H3N2) після чого мишам експериментальної групи продовжили інгаляцію криптоном ще протягом 1 години. Наступного дня тривалість безперервної інгаляції криптоном склала 4 години. Після цього (1 доба) по 5 мишей з контрольної і експериментальної груп були узяті в дослід евтаназією, у них стерильно вилучали легені, в 10 %-них гомогенатах, в яких визначали кількість інфекційного вірусу титруванням на культурі ХАО для висновку про те, чи проявляє криптон антигрипозну дію при інгаляційному застосуванні. Наступного дня 10 мишам, що залишились живими, було проведено інгаляцію криптоном протягом 1 години. По 5 тварин з кожної групи взяли в досвід евтаназією через 3 і 5 діб після початку експерименту. У 10 % гомогенатах легень мишей обох груп визначали кількість інфекційного вірусу титруванням на культурі ХАО. Результати наведені на Фіг. 4. Наведені результати свідчать про те, що тенденція до гальмування накопичення інфекційного вірусу в легенях тварин, що отримували інгаляції криптоном, має місце через 3 і 5 діб після зараження, до того ж, через 3 доби ця тенденція досягає рівня статистичної значущості за непараметричним критерієм U Вілкоксона-Манна -Уітні (див. Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина, 1973). Таким чином, при моделюванні у мишей експериментальної грипозної інфекції інгаляції криптоном статистично значуще знижують репродукцію вірусу в легенях заражених тварин в порівнянні з контрольними на 3-ю добу після зараження, демонструючи противірусну активність. ПРИКЛАД 10 Визначали захисну дію ксенону при інгаляційному вживанні на моделі летальної форми експериментальної грипозної інфекції у мишей. Грипозну інфекцію у мишей вагою 15-18 г моделювали, заражаючи по 4 миші інтраназально під легким ефірним наркозом десятиразовими розведеннями високопатогенного для них штаму вірусу грипу A/PR/8/34 (H 1N1) -2 -7 з 10 по 10 степінь. Заражені тварини контрольної групи надалі не піддавалися жодним маніпуляціям. Дослідних тварин поміщали в герметичну камеру об'ємом 17 л, в якій під тиском повітря заміщувалось сумішшю ксенону з киснем (у співвідношенні 1:1) в об'ємі 15 л. Після кожних 10 хвилин проводилася додаткова підкачка суміші в об'ємі 3 л (двічі впродовж одного приміщення в камеру). Тварини дихали протягом 30 хвилин, потім через 30 хвилин, протягом яких тварини знаходилися поза камерою і дихали повітрям, процедуру повторювали. Протягом 10 UA 100123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 дня тварини дихали сумішшю 6 разів. Загальний об'єм суміші, пропущеної через камеру з тваринами, складав 126 л. Лікування проводилося протягом 5 днів. Протягом 14 днів після зараження реєстрували загибель експериментальних тварин. Динаміка загибелі тварин (у LD50) наведена на Фіг. 5. Наведені результати свідчать про те, що вже на 4-у - 5-у добу після зараження тварини, що отримували інгаляції ксенону, були більш захищені, ніж контрольні. Протягом 6-го - 14-го днів спостереження відмінності мій контрольною і дослідною групами коливалися в межах 1,75 - 2,25 lg LD50 тобто тварини, що отримували інгаляції ксенону, були захищені від грипу в 5( - 178 разів більше, ніж ті, що не отримували інгаляцій. Таким чином, при моделюванні у мишей важкої формі експериментальної грипозної інфекції, інгаляції ксенону підвищують захищеність тварин, знижуючи їх загибель. Це добре узгоджується результатами дослідження впливу інгаляцій ксенону на вміст інфекційного вірусу грипу А/Гонконг/1/68 (H3N2) в легенях заражених тварин (див. приклад 8). Як випливає з наведених вище прикладів, ксенон і криптон проявляють противірусну дію як на позаклітинний вірус, так і в процесі репродукції. Це дає можливість передбачити, що в процесі репродукції гальмівний вплив інертних газів здійснюється за рахунок їх дії на стадії позаклітинного знаходження вірусу грипу, що має ліпідовмісну оболонку. Можливо, оскільки ксенон і криптон є ліпофільними газами, вони можуть зв'язуватися з ліпідним шаром оболонки вірусу, що має клітинне походження, і модифікувати його. Якщо це припущення про механізми противірусної дії ксенону і криптону вірно, то є високий ступінь вірогідності того, що вони можуть мати антивірусну активність і відносно інших вірусів, що містять в своєму складі ліпіди і є збудниками актуальних інфекційних захворювань. До таких вірусів, зокрема, належать віруси групи герпесу, такі як віруси простого герпесу типів 1 і 2, герпесу типу 6, збудник вітряної віспи (оперізуючого лишаю), вірус Епштейн-Барра, які покриті ліпідовмісною оболонкою, що є модифікованою клітинною мембраною (див.www.rusmedserver.ru/.../123.html). Ліпідовмісною оболонкою покриті також віруси ВІЛ, гепатиту С (див. www.primer.ru/.../o_vgc.htm), сказ, арбовіруси - вірус геморагічної лихоманки Крим-Конго і вірус японського енцефаліту (див. hururg-pro.ru/semejstvo-filovirusov-fllovirldae/), а також ряд інших. Істотні ознаки, що заявляються, дозволяють досягти наступних технічних результатів: - застосувати криптон і/або ксенон як противірусні агенти для виробництва фармацевтичного продукту, що має противірусну дію, для ентерального або парентерального введення або для аплікацій для профілактики і лікування інфекцій, викликаних міксовірусами; - застосувати криптон і/або ксенон як противірусні агенти для виробництва біологічноактивної добавки, що має противірусну дію, для обробки харчових продуктів в процесі їх виготовлення і/або зберігання, а також для обробки трансплантатів органів і тканин при їх консервації і зберіганні, для парфюмерно-косметичної продукції; - застосувати криптон і/або ксенон як противірусні агенти для виробництва продукту, призначеного для противірусної обробки приміщень, устаткування, одягу або взуття. Вказані продукти можуть бути виготовлені у формі твердих, м'яких, рідких або газоподібних композицій для профілактики і/або лікування вірусних інфекцій. При цьому криптон і/або ксенон містяться в рідкій або газоподібній композиції в кількості від 2 % до 99 % граничної можливої насиченості даної композиції криптоном і/або ксеноном; - застосувати криптон і/або ксенон як противірусні агенти для виробництва продукту у формі аерозолю. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 55 60 1. Застосування криптону і/або ксенону як противірусних агентів для виробництва фармацевтичного продукту. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що криптон і/або ксенон є хімічно не пов'язаними з іншими інгредієнтами вказаного продукту. 3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що вказаний продукт виготовлений у вигляді твердих, м'яких, рідких або газоподібних лікарських форм для ентерального або парентерального введення або для аплікацій. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що вказаний продукт призначений для лікування або профілактики вірусних захворювань. 5. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що вказане захворювання вибирають з вірусних захворювань шкіри і слизових оболонок, ВІЛ інфекції, вірусних гепатитів. 6. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що вказаний продукт призначений для 11 UA 100123 C2 5 10 15 противірусної обробки крові та її компонентів. 7. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що вказаний продукт призначений для противірусної обробки трансплантатів органів і тканин при їх консервації і зберіганні. 8. Застосування криптону і/або ксенону як противірусних агентів для виробництва біологічно активної добавки. 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що вказана добавка призначена для виробництва продуктів харчування. 10. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що вказана добавка призначена для виробництва парфюмерно-косметичної продукції. 11. Застосування криптону і/або ксенону як противірусних агентів для виробництва продукту, призначеного для противірусної обробки приміщень, устаткування, одягу або взуття. 12. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що вказаний продукт виготовлений у формі твердої, м'якої, рідкої або газоподібної композиції. 13. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що вказаний продукт виготовлений у формі аерозолю. Гальмуючий вплив ентерального застосування ксенону, розчиненого в оливковій олії, на накопичення інфекційного вірусу грипу А/Гонконг/1/68 (H3N2) в легенях мишей. Гальмуючий вплив ентерального застосування криптону, розчиненого в оливковій олії, на накопичення інфекційного вірусу грипу А/Гонконг/1/68 (H3N2) в легенях мишей. 12 UA 100123 C2 Гальмуючий вплив інгаляційного застосування ксенону на накопичення інфекційного вірусу грипу А/Гонконг/1/68 (H3N2) в легенях мишей. Гальмуючий вплив інгаляційного застосування криптону на накопичення інфекційного вірусу грипу А/Гонконг/1/68 (H3N2) в легенях мишей. 13 UA 100123 C2 Захисна дія ксенону при інгаляційному його застосуванні на летальну форму експериментальної грипозної інфекції, модельованої у мишей зараженням вірусом A/PR/8/34(H1N1). Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 14