Фармацевтична композиція, що містить агоніст гпп-1 і метіонін

Номер патенту: 109266

Опубліковано: 10.08.2015

Автори: Зіфке-Хенцлер Верена, Бруннершварц Анетте, Мюллер Вернер

Є ще 8 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Рідка композиція, що містить щонайменше один desPro36ексендин-4(1-39)-LyS6-NH2 в кількості від 0,01 мг/мл до 0,5 мг/мл і/або його фармакологічно прийнятну сіль і, необов'язково, щонайменше один фармакологічно прийнятний ексципієнт, яка відрізняється тим, що композиція містить метіонін і не містить гістидин і має рН в діапазоні від 3,5 до 5.

2. Рідка композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить фармакологічно прийнятний консервант, зокрема, м-крезол.

3. Рідка композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить гліцерин.

4. Рідка композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона містить метіонін в кількості від 0,5 мг/мл до 20 мг/мл, переважно від 1 мг/мл до 5 мг/мл.

5. Рідка композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона виявляє хімічну цілісність після зберігання протягом 6 місяців при температурі +25 °С.

6. Рідка композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона виявляє фізичну цілісність після зберігання протягом 6 місяців при температурі +25 °С.

7. Рідка композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона містить наступні компоненти:

(a) desPro36ексендин-4(1-39)-LyS6-NH2,

(b) ацетат натрію,

(c) м-крезол,

(d) L-метіонін,

(e) 85 %-ий гліцерин,

(f) соляну кислоту приблизно 0,1 н, якщо потрібно встановити рН приблизно 4,5,

(g) розчин NaOH приблизно 0,1 н, якщо потрібно встановити рН приблизно 4,5,

(h) воду.

8. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона є композицією, придатною для ін'єкцій.

9. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів для лікування цукрового діабету.

10. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-9 для отримання лікарського засобу для лікування цукрового діабету, більш конкретно діабету другого типу.

11. Спосіб отримання композиції за будь-яким з пп. 1-9, що включає поєднання в одній лікарській формі desPro36ексендин-4(1-39)-LyS6-NH2 або/і його фармакологічно прийнятної солі з метіоніном і, необов'язково, щонайменше одним фармакологічно прийнятним ексципієнтом.

12. Спосіб лікування цукрового діабету у пацієнта композицією за будь-яким з пп. 1-9, що включає парентеральне введення композиції пацієнту.

13. Спосіб за п. 12, який додатково включає введення метморфіну, сульфонілсечовини, глітазону і/або інсуліну/похідного інсуліну тривалої дії, і/або їх комбінації, і/або фармакологічно прийнятної солі.

14. Спосіб за п. 13, в якому мова йде про додаткове лікування пацієнтів, у яких достатній контроль рівня цукру в крові не може бути досягнутий метморфіном, сульфонілсечовиною, глітазоном і/або інсуліном/похідним інсуліну тривалої дії.

15. Спосіб за п. 13 або 14, в якому пацієнти, що одержують лікування, мають показник НbА1с в діапазоні від 7 % до 10 %.

16. Спосіб за пп. 13, 14 або 15, призначений для лікування діабету II типу і/або ожиріння.

17. Спосіб за будь-яким з пп. 12-16, в якому композицію вводять пацієнтам з діабетом ІІ типу як доповнення до дієти, щоб поліпшити контроль рівня цукру в крові.

18. Спосіб за будь-яким з пп. 12-17, в якому композицію вводять один раз на день.

Текст

Реферат: 36 Винахід стосується рідкої композиції, що містить агоніст ГПП-1 - desPro ексендин-4(1-39)-LyS6NH2, в кількості від 0,01 мг/мл до 0,5 мг/мл або/і його фармакологічно прийнятну сіль і, необов'язково, щонайменше один фармакологічно прийнятний ексципієнт, метіонін та не містить гістидин і має рН в діапазоні від 3,5 до 5. UA 109266 C2 (12) UA 109266 C2 UA 109266 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Об'єктом даної заявки є рідка композиція, що містить агоніст ГПП-1 і/або його фармакологічно прийнятну сіль і, необов'язково, щонайменше один фармакологічно прийнятний ексципієнт, причому композиція відрізняється тим, що вона містить метіонін. Наступним об'єктом є композиція за винаходом для лікування цукрового діабету. Ще одним об'єктом є застосування композиції за винаходом для отримання лікарського засобу для лікування цукрового діабету. Наступним об'єктом даної заявки є спосіб отримання композиції за винаходом, що містить сполуку в одній лікарській формі агоніста ГПП-1 або/і його фармакологічно прийнятній солі з метіоніном і, необов'язково, щонайменше одним фармакологічно прийнятним ексципієнтом. Ще одним об'єктом є спосіб лікування пацієнта композицією згідно з винаходом, що містить введення композиції пацієнту. Звичайні композиції сполук ГПП-1 містять ізотонізуючу речовину, буфер для установлення значення pH і консервант. 39 WO2001/04156 (Zealand Pharmaceuticals) розкриває рідку композицію Ser -ексендин-4(1-39)NH2, гідрофосфату натрію і консервантів. WO 2004/035623 (Zealand Pharmaceuticals) розкриває рідку композицію, що містить стабілізований ексендин, 50 мМ гістидину, 100-200 мМ сахарози, маніту або іншого прийнятного цукру, 20 мМ метіоніну, 20 мМ аспарагін-глутаміну або Asp, з pH 5,3. Стабілізація здійснюється шляхом певних модифікацій амінокислотних структурних блоків ексендин-4(1-39), наприклад, в позиціях Gln13, Met14, Trp25 або Asn28. WO 2005/021022 (Novo Nordisk) описує рідку композицію, що містить ацетильований ГПП-1, фенол як консервант, маніт і гліцерин як ізотонізуючу речовину і, необов'язково, буфер. WO 2006/051110 (Novo Nordisk) розкриває рідкі композиції, що містять ліраглутид (сполука ГПП-1), полоксамер 188 або полоксамер 407 (Pluronic F-127) як поверхнево-активну речовину, фенол, пропіленгліколь і фосфат натрію (pH 7,7). Додавання полоксамеру-188 або полоксамеру-407 веде до стабілізації. Ексендини являють собою групу пептидів, які можуть знижувати концентрацію глюкози в крові. Ексендини мають певну схожість послідовності з ГПП-1(7-3,6) (53 %, Goke et al. J. Biol. Chem. 268, 19650-55). Ексендин-3 і ексендин-4 стимулюють підвищення продукції клітинного cAMP в ацинарних клітинах підшлункової залози морських свинок, взаємодіючи з рецепторами ексендину (Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18). Ексендин-3, на відміну від ексендину-4, спричиняє збільшення виділення амілази в ацинарних клітинах підшлункової залози. Ексендини діють як агоністи ГПП-1. Глюкагоноподібний пептид-1 (ГПП-1) є ендокринним гормоном, який посилює інсулінову реакцію після перорального прийому глюкози або жиру. Звичайно ГПП-1 знижує концентрацію глюкагону, сповільнює випорожнення шлунка, стимулює біосинтез (про)інсуліну, підвищує чутливість до інсуліну і стимулює інсулінонезалежний біосинтез глікогену (Holst (1999), Curr. Med. Chem 6:1005, Nauck et al. (1997) Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 105: 187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811). Людський ГПП-1 містить 37 амінокислотних залишки (Heinrich et al., Endocrinol. 115:2176 (1984), Uttenthal et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol. (1985) 61:472). Активні фрагменти ГПП-1 включають ГПП-1(7-36) і ГПП-1(7-37). Ексендин-3, ексендин-4 і агоністи ексендину пропонувалися для лікування цукрового діабету і профілактики гіперглікемії, причому вони знижують рухову функцію шлунка і сповільнюють випорожнення шлунка (US 5424286 і WO98/05351). Аналоги ексендину можуть характеризуватися заміщеннями аміногрупи і/або Стермінальним усіканням природної послідовності ексендину-4. Такі аналоги ексендину описані в WO 99/07404, WO 99/25727 і WO 99/25728. Твердофазний синтез AVE0010 описаний в WO 01/0415,6 A1. AVE0010 має послідовність: 36 desPro ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2. Ця речовина розкрита в документі WO 01/04156 як SEQ ID NO:93: H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-KK-NH2 (SEQ ID NO:1) Ексендин-4 (39 AS) має послідовність: H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 (SEQ ID NO:2) Ексендин-3 має послідовність (J. Bio. Chem., 267, 1992, 7402-7405): H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-PheIle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 3) ГПП-1 має послідовність: H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2 (SEQ ID NO: 4) 1 UA 109266 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Задача даного винаходу полягає в тому, щоб підвищити стабільність рідких композицій, що містять агоніст ГПП-1. Насамперед потрібно поліпшити фізичну і хімічну цілісність. Ця задача була вирішена тією сполукою в одній лікарській формі агоніста ГПП-1 з метіоніном. Було знайдено, що метіонін здатний підвищувати стабільність при зберіганні композиції, що містить такий агоніст ГПП-1, як AVE0010. Метіонін не впливає на фізичну цілісність цих композицій. Несподівано було виявлено, що додаванням метіоніну можна поліпшити стабільність при зберіганні композиції згідно з винаходом, зменшивши частку продуктів окиснення метіоніну, високомолекулярних білків і всіх домішок. Ці параметри є, окремо або разом, ступенем хімічної цілісності композицій. Далі, несподівано було знайдено, що біологічна активність композицій згідно з винаходом підвищувалася при додаванні метіоніну. Стабільність фармацевтично активних поліпептидів може погіршуватися внаслідок різних механізмів. Сюди входить pH, температура, світло і ефекти деяких складових. Ряд звичайних складових композицій агоністів ГПП-1 може негативно впливати на хімічну або/і фізичну цілісність і стабільність при зберіганні композицій, які містять агоніст ГПП-1. Це, наприклад, полісорбат 20, полісорбат 80, полоксамер 188, хлорид бензалконію і лізин. Тому композиції згідно з винаходом переважно не містять цих компонентів. Об'єктом даного винаходу є рідка композиція, що містить агоніст ГПП-1 або/і його фармакологічно прийнятну сіль і, необов'язково, щонайменше один фармакологічно прийнятний ексципієнт, причому композиція відрізняється тим, що вона містить метіонін. Композиція за винаходом переважно містить метіонін в кількості від 0,5 мг/мл до 20 мг/мл, більш переважно в кількості від 1 мг/мл до 5 мг/мл. Може використовуватися метіонін у D-формі. Рівним чином може використовуватися метіонін в L-формі. Також можуть використовуватися суміші D-форми і L-форми в будь-яких бажаних пропорціях. Зокрема, композиція згідно з винаходом не містить ПАРів, таких, як поліоли, неповні прості і складні ефіри багатоатомних спиртів і прості і складні ефіри жирних кислот і багатоатомних спиртів, такі, як ефіри гліцерину і сорбіту. Більш конкретно, композиції згідно з винаходом не містять неповних простих і складних ефірів гліцерину і сорбіту і простих і складних ефірів ® ® ® жирних кислот і гліцерину і сорбіту, вибраних з групи, що складається з Span , Tween , Myrj , ® ® Brij , Cremophor . Крім того, композиції згідно з винаходом не містять, зокрема, поліолів, вибраних з групи поліпропіленгліколів, поліетиленгліколів, полоксамерів, плюроніків, тетроніків. Зокрема, композиція згідно з винаходом не містить щонайменше одну речовину, вибрану з групи, що складається з полісорбату і полоксамеру. Зокрема, композиція згідно з винаходом по суті не містить, а переважно зовсім не містить полісорбатів, як, наприклад, полісорбату 20. Зокрема, композиція згідно з винаходом по суті не містить, а переважно зовсім не містить полісорбату 80. Зокрема, композиція згідно з винаходом по суті не містить, а переважно зовсім не містить полоксамерів, як, наприклад, полоксамер 188. Зокрема, композиція згідно з винаходом по суті не містить, переважно зовсім не містить хлориду бензалконію. Зокрема, композиція згідно з винаходом по суті не містить, переважно зовсім не містить гістидину. Зокрема, композиція згідно з винаходом по суті не містить, переважно зовсім не містить ЕДТА, більш конкретно натрій ЕДТА. Композиція згідно з винаходом може містити одну або декілька речовин, які звичайно використовуються для буферування pH (буферні речовини). Прикладами таких буферних речовин є ацетат, цитрат і фосфат, наприклад, в кількостях до 5 мг/мл, до 4 мг/мл, до 3 мг/мл або до 2 мг/мл. Композиція згідно з винаходом може також по суті не містити таких буферних речовин. Рівним чином, композиція за винаходом може зовсім не містити таких буферних речовин. Композиція згідно з винаходом може по суті не містити цитрату, ацетату і/або фосфату або ж зовсім не містити цитрату, ацетату і/або фосфату. Зокрема, композиція згідно з винаходом по суті не містить, переважно зовсім не містить гістидину і натрію ЕДТА. Більш конкретно, в композиції за винаходом не міститься інсуліну. Фармацевтична композиція за даним винаходом може мати кислотний або фізіологічний pH. Кислотний діапазон pH переважно відповідає pH 1-6,8, pH 3,5-6,8 або pH 3,5-5. Фізіологічний діапазон pH переважно відповідає pH 2,5-8,5, більш переважно pH 4,0-8,5, ще більш переважно 2 UA 109266 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 pH 4,0-6,0. Особливо переважно pH становить приблизно 4,5. Для регулювання значень pH підходять фізіологічно безпечні розбавлені кислоти (типово HCl) або луги (типово NaOH). Композиція за винаходом може включати відповідний консервант. Прийнятними консервантами є, наприклад, фенол, м-крезол, бензиловий спирт і/або складні ефіри пгідроксибензойної кислоти. Переважний м-крезол. Крім того, композиція за винаходом може містити прийнятні ізотонізуючі речовини. Підходять, наприклад, гліцерин, декстроза, лактоза, сорбіт, маніт, глюкоза, NaCl, сполуки кальцію або магнію, такі, як CaCl2, і т. д. Концентрації гліцерину, декстрози, лактози, сорбіту, маніту і глюкози звичайно лежать в діапазоні 100-250 мМ, NaCl присутній в концентрації до 150 мМ. Переважний гліцерин. Композиція призначена, зокрема, для парентерального введення. Композиція за винаходом переважно є композицією, придатною для ін'єкцій, більш переважно для підшкірної ін'єкції. Більш конкретно, композиція за даним винаходом підходить для ін'єкцій один раз на день. Зокрема, композиція згідно з винаходом має після зберігання протягом 1 місяця, 2 місяців, 4 місяців або 6 місяців при температурі +5 °C або 25 °C активність щонайменше 80 %, щонайменше 90 %, щонайменше 95 % або щонайменше 98 % від активності в початковий момент часу. У даній заявці "активність" означає активність агоніста ГПП-1, який використовується в композиції за винаходом. Способи визначення активності агоніста ГПП-1 фахівцеві відомі. Переважно, композиція згідно з винаходом має біологічну активність агоніста ГПП-1 після зберігання протягом 6 місяців при 25 °C щонайменше 89 % або щонайменше 90 %. Композиція за винаходом переважно має біологічну активність агоніста ГПП-1 після зберігання протягом 6 місяців при 40 °C щонайменше 45 % або щонайменше 50 %. Зокрема, композиція за винаходом виявляє хімічну цілісність після зберігання протягом 1 місяця, 2 місяців, 3 місяців, 4 місяців або 6 місяців. Хімічна цілісність означає, більш конкретно, що після зберігання при температурі +5 °C, 25 °C або 40 °C композиція містить щонайменше 80 %, щонайменше 90 %, щонайменше 95 % або щонайменше 98 % активної речовини, що була в вихідний момент часу, в по суті хімічно незмінній формі. Хімічна цілісність може означати хімічну цілісність агоніста ГПП-1. Агоністи ГПП-1 можуть містити залишковий метіоніновий залишок (наприклад, позиція 14 в AVE0010). Хімічна цілісність агоніста ГПП-1 означає, більш конкретно, що запобігається окиснення цього метіонінового залишку. При цьому хімічна цілісність означає, зокрема, що частка окисненого метіоніну відносно всього вмісту метіоніну в агоністі ГПП-1 після зберігання протягом 1, 2, 3, 4 або 6 місяців менше 0,7 %, менше 0,6 %, менше 0,5 %, менше 0,4 % або менше 0,3 %. Зберігання може бути реалізоване, наприклад, при 5 °C, 25 °C або 40 °C. Переважно зберігання протягом 6 місяців при 5 °C, при цьому частка окисненого метіоніну нижча ніж 0,3 %. Рівним чином, переважно зберігання протягом 6 місяців при 25 °C, при цьому частка окисненого метіоніну нижча ніж 0,7 %, нижча ніж 0,6 %, нижча ніж 0,5 %, нижча ніж 0,4 % або нижча ніж 0,3 %. Аналогічно, переважно зберігання протягом 6 місяців при 40 °C, при цьому частка окисненого метіоніну нижча ніж 1 %, нижча ніж 0,7 %, нижча ніж 0,6 %, нижча ніж 0,5 %, нижча ніж 0,4 % або нижча ніж 0,3 %. Хімічна цілісність може означати максимально низький вміст всіх домішок в композиції за винаходом. Зокрема, повна частка домішок від повної маси агоніста ГПП-1, присутнього в композиції після зберігання протягом 6 місяців при 40 °C, складає менше ніж 50 %, менше ніж 10 % після зберігання при 25 °C або/і менше ніж 1,8 % після зберігання при 5 °C. Хімічна цілісність може означати якомога менший вміст білків високої молекулярної ваги в композиції за винаходом. Зокрема, частка високомолекулярних білків від повної маси агоніста ГПП-1, присутнього в композиції після зберігання протягом 6 місяців при 40 °C, нижча ніж 5 %, нижча ніж 4 %, нижча ніж 3 % або нижча ніж 2 %. Зокрема, частка високомолекулярних білків від повної маси агоніста ГПП-1, присутнього в композиції після зберігання протягом 6 місяців при 25 °C, складає менше ніж 0,8 %, менше ніж 0,7 % або менше ніж 0,6 %. Зокрема, композиція за винаходом виявляє фізичну цілісність після зберігання протягом 1 місяця, 2 місяців, 4 місяців або 6 місяців. Фізична цілісність означає, більш конкретно, що після зберігання при температурі +5 °C, 25 °C або 40 °C композиція містить щонайменше 80 %, щонайменше 90 %, щонайменше 95 % або щонайменше 98 % активної речовини, що була присутньою в початковий момент часу, в по суті незмінній формі. Фізична цілісність може означати цілісність агоніста ГПП-1. Більш конкретно, фізична цілісність означає, що агоніст ГПП-1 не утворює агрегатів, наприклад, таких, як фібрили. 3 UA 109266 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Агоніст ГПП-1 переважно вибраний з групи, що складається з ексендину-3 і його аналогів і похідних, ексендину-4 і його аналогів і похідних, причому більш переважно агоніст ГПП-1 вибраний з групи, що складається з AVE0010 і ексендину-4. Ексендин-3, аналоги і похідні ексендину-3, ексендин-4 і аналоги і похідні ексендину-4 можна виявити в документах WO 01/04156, WO 98/30231, US 5424286, заявці EP 99 6100434 і в WO 2004/005342. Ці документи введені тут посиланням. Описані в цих документах ексендин-3, ексендин-4 і їх аналоги і похідні можуть бути синтезовані способами, що описуються тут, причому при необхідності по закінченні процесу проводяться модифікації. Послідовності AVE0010 (SEQ ID NO:1), ексендину-4 (SEQ ID NO:2) і ексендину-3 (SEQ ID NO:3) виявляють високу міру схожості. Послідовності AVE0010 і ексендину-4 ідентичні в позиціях 1-37. Послідовність 1-39 ексендину-4 в 37 з 39 позицій (94 %) ідентична послідовності ексендину-3 в позиціях 48-86. З прив'язкою до послідовностей, фахівець зможе легко перетворити вказані тут позиції, які належать до певної послідовності (наприклад, до послідовності AVE0010 або ексендину-4), в інші послідовності. Зокрема, аналоги і похідні ексендину-3 або/і ексендину-4 містять модифіковану амінокислотну послідовність. Наприклад, окремі амінокислоти можуть бути видалені 36 37 28 14 (наприклад, desPro , desPro , desAsp , desMet(O) в ексендині-4 і відповідні позиції в 14 25 ексендині-3). Аналогічно, окремі позиції можуть бути замінені (наприклад, Met(O) , Trp(O2) , 28 28 38 IsoAsp , Asp Pro в ексендині-4 і відповідних позиціях в ексендині-3), причому можуть також використовуватися ненатуральні амінокислоти, такі, як Met(О) (метіонінсульфоксид або метіонінсульфон), Trp(O2) (N-формілкінуренін) або/і IsoAsp (β - аспартат або ізоаспартат). Ненатуральні амінокислоти можуть бути легко введені в послідовність в формі відповідних амінокислотних структурних блоків. Крім того, можна модифікувати С-термінус або/і N-термінус, наприклад, за допомогою додаткової послідовності, такої, як -(Lys)-, -(Lys)2-, -(Lys)3-, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-, причому переважні -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-. Карбоксильна група в С-термінусі переважно модифікується в амідну групу (-NH2). При необхідності модифікація С-термінусу або/і N-термінусу проводиться як додатковий етап по завершенні синтезу. Фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані на наступному етапі по завершенні циклів синтезу способу за винаходом. Отримання фармацевтично прийнятних солей пептидів фахівцеві відоме. Переважною фармацевтично прийнятною сіллю є ацетат. Агоніст ГПП-1 переважно вибраний з групи, що складається з ексендину-4, аналогів і похідних ексендину-4 і їх фармакологічно прийнятних солей. Наступним переважним агоністом ГПП-1 є аналог ексендину-4, вибраний з групи, що складається з: 36 H-desPro -ексендин-4-Lys6-NH2, 36,37 H-des(Pro )-ексендин-4-Lys4-NH2, 36,37 H-des(Pro )-ексендин-4-Lys5-NH2 і їх фармакологічно прийнятних солей. Наступним переважним агоністом ГПП-1 є аналог ексендину-4, вибраний з групи, що складається з: 36 28 desPro [Asp ]ексендин-4(1-39), 36 28 desPro [IsoAsp ]ексендин-4(1-39), 36 14 28 desPro [Met(O) , Asp ]ексендин-4(1-39), 36 14 28 desPro [Met(O) , IsoAsp ]ексендин-4(1-39), 36 25 28 desPro [Trp(O2) , Asp ]ексендин-2(1-39), 36 25 28 desPro [Trp(O2) , IsoAsp ]ексендин-2(1-39), 36 14 25 28 desPro [Met(O) Trp(O2) , Asp ]ексендин-4(1-39), 36 14 25 28 desPro [Met(O) Trp(O2) , IsoAsp ]ексендин-4(1-39) і їх фармакологічно прийнятних солей. Наступним переважним агоністом ГПП-1 є аналог ексендину-4, вибраного з групи, описаної в попередньому абзаці, у якого до С-термінусу приєднаний пептид -Lys6-NH2 аналогів ексендину-4. Наступний переважний агоніст ГПП-1 є аналог ексендину-4, вибраний з групи, що складається з: 36 28 H-(Lys)6-desPro [Asp ]ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2, 28 36 37 38 desAsp Pro ,Pro , Pro ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 28 H-(Lys)6-desPro , Pro , Pro [Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 28 H-Asn-(Glu)5desPro , Pro , Pro [Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 28 desPro , Pro , Pro [Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 4 UA 109266 C2 36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 37 38 28 H-(Lys)6-desPro , Pro , Pro [Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 37 38 28 H-Asn-(Glu)5-desPro , Pro , Pro [Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 25 28 H-(Lys)6-desPro [Trp(O2) , Asp ]ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2, 28 36 37 38 25 H-desAsp Pro , Pro , Pro [Trp(O2) ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 25 28 H-(Lys)6-desPro ,Pro ,Pro [Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 25 28 H-Asn-(Glu)5-desPro , Pro , Pro [Trp(O2) , Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 25 28 desPro ,Pro , Pro [Trp(O2) , Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 37 38 25 28 H-(Lys)6-desPro , Pro , Pro [Trp(O2) , Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 37 38 25 28 H-Asn-(Glu)5-desPro , Pro , Pro [Trp(O2) , Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 14 28 H-(Lys)6-desPro [Met(O) , Asp ]ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2, 14 28 36 37 38 desMet(O) Asp Pro , Pro , Pro ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 14 28 H-(Lys)6-desPro , Pro , Pro [Met(O) , Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 14 28 H-Asn-(Glu)5-desPro , Pro , Pro [Met(O) , Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 14 28 desPro , Pro , Pro [Met(O) , Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 37 38 14 28 H-(Lys)6-desPro , Pro , Pro [Met(O) , Asp ]ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2, 36 37 38 14 28 H-Asn-(Glu)5-desPro , Pro , Pro [Met(O) , Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 14 25 28 H-(Lys)6-desPro [Met(O) , Trp(O2) , Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 28 36 37 38 14 25 desAsp Pro , Pro , Pro [Met(O) , Trp(O2) ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 14 25 28 H-(Lys)6-desPro , Pro , Pro [Met(O) , Trp(O2) , Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 14 28 H-Asn-(Glu)5-desPro , Pro , Pro [Met(O) , Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 14 25 28 desPro , Pro , Pro [Met(O) , Trp(O2) , Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 37 38 14 25 28 H-(Lys)6-desPro Pro , Pro [Met(O) , Trp(O2) , Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 37 38 14 25 28 H-Asn-(Glu)5-desPro , Pro , Pro [Met(O) , Trp(O2) , Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2 і їх фармакологічно прийнятних солей. Рівним чином агоніст ГПП-1 може бути вибраний з групи, що складається з ГПП-1 і аналогів і 34 похідних ГПП-1. Наступний переважний агоніст ГПП-1 вибраний з групи, що складається з Arg , 26 ε α Lys (N (γ-глутаміл(N гексадеканоїл)))ГПП-1(7-37) [ліраглутид] і його фармакологічно прийнятної солі. Наступним переважним агоністом ГПП-1 є AVE0010. AVE0010 має послідовність 36 desPro ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (SEQ ID NO:1). Рівним чином, переважні фармакологічно прийнятні солі AVE0010. Агоніст ГПП-1, наприклад, AVE0010, використовується, зокрема, в кількості від 0,01 мг/мл до 0,5 мг/мл або від 0,05 мг/мл до 1,5 мг/мл. У одному приватному варіанті здійснення композиція за винаходом містить наступні складові: 36 (a) desPro ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (наприклад, приблизно 0,1 мг/мл), (b) ацетат натрію тригідрат (приблизно 3,5 мг/мл), (с) м-крезол (приблизно 2,7 мг/мл), (d) L-метіонін (приблизно 3 мг/мл), (е) 85 %-ий гліцерин (приблизно 18 мг/мл), (f) соляну кислоту приблизно 0,1 н, якщо потрібно встановити pH приблизно 4,5, (g) розчин NaOH приблизно 0,1 н, якщо потрібно встановити pH приблизно 4,5, і (h) воду. Більш конкретно, композиція за винаходом складається з компонентів, вказаних в пунктах (a)-(h). У даній заявці "приблизно" означає, що компонент може знаходитися в композиціях згідно з винаходом, наприклад, в межах діапазону ±10, ±20 або±30 % від вказаних значень. Якщо композиція за винаходом містить більше одного агоніста ГПП-1, то ці агоністи ГПП-1 вибираються незалежно один від одного. Прийнятною упаковкою для композиції згідно з винаходом є, наприклад, шприц або скляна ємність, відповідним чином закупорена, з якої по потребі можна відбирати окремі терапевтично ефективні дози. Рівним чином для введення підходять шприци олівцевого типу (олівці, ручки), які містять ємність (наприклад, картридж), що містить фармацевтичну композицію за винаходом. Наступним об'єктом винаходу є спосіб лікування пацієнта композицією за винаходом, що містить введення композиції пацієнту. Композиція згідно з винаходом призначена для лікування, насамперед, цукрового діабету, більш конкретно для лікування цукрового діабету типу I або типу II. Наступним можливим свідченням є симптоми, пов'язані з цукровим діабетом. Переважно, композиція згідно з винаходом застосовується для контролю концентрації глюкози в плазмі натщесерце, після їжі 5 UA 109266 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або/і після всмоктування, для поліпшення толерантності до глюкози, для попередження гіпоглікемії, для запобігання функціональній втраті β-клітин підшлункової залози, для зниження ваги або/і для недопускання підвищення ваги. Наступним об'єктом винаходу є застосування композиції за винаходом для отримання лікарського засобу для лікування цукрового діабету, зокрема, першого або другого типу, або/і пов'язаних з ним симптомів, як описано тут. Наступним об'єктом винаходу є спосіб отримання композиції за винаходом, що містить сполуку в одній лікарській формі агоніста ГПП-1 або/і його фармакологічно прийнятної солі з метіоніном і, необов'язково, щонайменше одним фармакологічно прийнятним ексципієнтом. Наступним об'єктом винаходу є застосування композиції за винаходом разом з введенням метморфіну, сульфонілсечовини або глітазонів, інсуліну/похідного інсуліну тривалої дії і/або їх комбінації, зокрема, як додаткової терапії при застосуванні метморфіну. Наступним об'єктом винаходу є застосування композиції за винаходом пацієнтами, у яких рівень цукру в крові неможливо контролювати в достатній мірі прийомом метморфіну, сульфонілсечовини або глітазонів, інсуліну/похідного інсуліну тривалої дії і/або їх комбінації. Наступним об'єктом винаходу є застосування композиції за винаходом пацієнтами з діабетом II типу як добавки до дієти для поліпшення регулювання/контролю рівня цукру в крові. 36 Більш конкретно, композиція містить desPro ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010), ліраглутид і/або фармакологічно прийнятну сіль разом з метіоніном і/або фармакологічно прийнятною сіллю. ® εB29 Зокрема, як похідне інсуліну тривалої дії можна назвати Lantus , N -тетрадеканоїл ® (B30)людського інсуліну або Insuman . Особливо переважна додаткова терапія з метморфіном, і/або інсуліном/похідним інсуліну тривалої дії, і/або його фармакологічно прийнятної солі для лікування діабету II типу і/або ожиріння, зокрема, у пацієнтів, молодших 50 років, і/або у тих, хто має індекс маси тіла щонайменше 30. У даному винаході додаткова терапія включає, зокрема, лікування діабету другого типу метморфіном і AVE0010. Метморфін і AVE0010 можуть вводитися з тимчасовим інтервалом 24 години. Метморфін і AVE0010 можуть вводитися кожний один раз на добу. Метморфін і AVE0010 можуть вводитися різними способами. Метморфін може вводитися перорально, а AVE0010 підшкірно. Пацієнти, що одержують додаткове лікування згідно з винаходом, можуть мати рівень глікогемоглобіну HbA1c від 7 % до 10 %. Їх вік переважно складає від 18 до 50 років. Застосування в додатковій терапії згідно з винаходом застосовне передусім до пацієнтів, у яких діабет другого типу неможливо в достатній мірі контролювати одним метморфіном. Зокрема, метморфін вводиться таким чином: щонайменше 1,0 г/добу, переважно щонайменше 1,5 г/добу протягом 3 місяців. Далі винахід пояснюється на наступних прикладах і фігурах. Короткий опис фігур Фіг. 1 і 2 показують процентний вміст окисненого метіоніну Met(ox) від повного вмісту метіоніну в AVE0010 після зберігання при різних температурах. 1: вихідний момент часу t0. 2: зберігання протягом 1 місяця. 3: зберігання протягом 3 місяців. 3: зберігання протягом 6 місяців. Фіг. 1: серія 894. Фіг. 2: серія 897. Фіг. 3 і 4 показують процентний вміст домішкових білків високої молекулярної ваги (відносно AVE0010) після зберігання при різних температурах. 1: вихідний момент часу t0. 2: зберігання протягом 1 місяця. 3: зберігання протягом 3 місяців. 3: зберігання протягом 6 місяців. Фіг. 3: серія 894. Фіг. 4: серія 897. Фіг. 5 і 6 показують процентний вміст всіх домішок (відносно AVE0010) після зберігання при різних температурах. 1: вихідний момент часу t0. 2: зберігання протягом 1 місяця. 3: зберігання протягом 3 місяців. 3: зберігання протягом 6 місяців. Фіг. 5: серія 894. Фіг. 6: серія 897. Приклад 1 Рідка композиція, що містить AVE0010 і метіонін Метою дослідження було оцінити хімічну або/і фізичну стабільність композицій сполуки AVE0010 (розчин для ін'єкції, 0,1 мг/мл) з і без метіоніну, коли продукт знаходився в картриджах в умовах тривалого зберігання і в прискорених умовах до 6 місяців. Випробовувалися наступні композиції: Композиція А (2 паралельні серії: AVE0010_09894_A і AVE0010_09897_A) 6 UA 109266 C2 Речовина AVE0010 ацетат натрію тригідрат м-крезол 85 %-ий гліцерин соляна кислота 0,1 н розчин NaOH 0,1 н вода для ін'єкції (WfI) Специфікація згідно з фармакопеєю Sanofi-Aventis Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Кількість на блок 0,10 мг 3,50 мг 2,70 мг 18,00 мг до pH 4,5 до pH 4,5 до 1,0 мл Композиція В (2 паралельні серії: AVE0010_09894_B і AVE0010_09897_B) Речовина AVE0010 ацетат натрію тригідрат м-крезол L-метіонін 85 %-ий гліцерин соляна кислота 0,1 н розчин NaOH 0,1 н вода для ін'єкції (WfI) Специфікація згідно з фармакопеєю Sanofi-Aventis Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Кількість на одну 0,10 мг 3,50 мг 2,70 мг 3,00 мг 18,00 мг до pH 4,5 до pH 4,5 до 1,0 мл 5 Композиції зберігалися в блоках, які призначаються для клінічних досліджень і для продажу. Компонент Опис Картридж 3 мл, Картридж для безбарвний, тип I скло шприца-ручки (Євр. Фарм.), номер SAP 100922 7,5 мм Відбортована кришка: алюміній Ущільнювальна шайба Відбортована (зовні): ізопреновий каучук, кришка і матеріал номер 7773/35 вкладена в неї Ущільнювальна шайба сіра (всередині): ущільнювальна бромбутиловий каучук, шайба матеріал номер 4780/40 Тип I - герметизація (Євр. Фарм./Пат. США) номер SAP 164571 9,2×11 мм бромбутиловий каучук, Поршнева пробка чорний номер SAP 120521 Тривалість зберігання, умови зберігання, часові параметри досліджень в наступній таблиці. 10 Умови 0 Тривале зберігання +53 °C Прискорені умови (температура, вологість) +252 °C/605 % RH +402 °C/755 % RH х Період дослідження (місяці) 1 3 6 х х х х 7 х х х х х UA 109266 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Лікарські форми зберігали в лежачому положенні. RH означає відносну вологість. Момент часу 0 відповідає початку зберігання. Результати вимірювання в нульовий момент часу використовуються як еталон для всіх умов тестування. Під час досліджень зразки зберігалися при +53 °C. Фізична і хімічна стабільність композицій, що зберігалися, визначається за допомогою наступних тестів: - Опис - Прозорість розчину і його колір - pH - Хімічна стабільність (чистота і домішки, визначено по ВЕРХ), зокрема, частка продуктів окиснення і повна частка домішок) - Високомолекулярні білки, визначено по HPSEC - Видимі частки - Біологічна активність композицій Результати Композиції досліджували окремо для паралельних серій (894 і 897) відносно наступних параметрів: Біологічна активність AVE0010. При 5 °C і 25 °C активність після 6 місяців складала щонайменше 96 % від вихідної активності. Активність композицій за винаходом була вищою, ніж активність порівняльних композицій. При 40 °C активність після 6 місяців за відсутності метіоніну становила приблизно 43 %. У присутності метіоніну активність становила приблизно 51 %, тобто була вищою, ніж за відсутності метіоніну. Продукти окиснення. Вимірювання проводилися на приладі ВЕРХ (тип: alliance) від Water Systems, причому використовувався метод 100 %-ної площі піка. Для розділення застосовувався градієнт 0,1 % TFA і ацетонітрилу як пересувна фаза і колонка C18 із зверненням фаз (Jupiter) як стаціонарна фаза. При 5 °C частка окисненого метіоніну Met(ox) в AVE0010 за відсутності метіоніну становила 0,3 %. При 25 °C ця частка становила 0,6-0,8 %, і при 40 °C 1,3 %. Коли композиція містила метіонін, частка окисненого метіоніну була помітно меншою. При всіх умовах експерименту вона складала не більше ніж 0,2 %. Так, при 25 °C частка складала всього приблизно від 1/4 до 1/3 від вмісту за відсутності метіоніну, а при 40 °C навіть всього приблизно 1/6 (див. фіг. 1 і 2). Високомолекулярні білки. При 5 °C їх частка складала від 0,1 до 0,3 % і залишалася по суті незмінною протягом всього періоду зберігання. При 25 °C частка підвищувалася за відсутності метіоніну до 0,9 і 1,3 %, відповідно. У присутності метіоніну їх частка становила 0,4-0,5 %, тобто більше ніж наполовину менше. При 40 °C частка складала за відсутності метіоніну 5,4 % і 6,2 %, відповідно, тоді як в присутності метіоніну вона становила всього 1,6 і 1,7 %, відповідно, тобто була помітно нижчою (див. фіг. 3 і 4). Всі домішки. При 5 °C повний вміст домішок трохи підвищувався протягом періоду зберігання 6 місяців з 1,2 до 1,8 або до 1,9 % (за відсутності метіоніну). Коли метіонін був присутнім, підвищення було трохи меншим. При 25 °C спостерігалося підвищення до 10,6 % і 11,8 %, відповідно. У присутності метіоніну ці значення лежали нижче ніж 10 %. При 40 °C частка підвищувалася до 54 % (без метіоніну). Коли метіонін був присутнім, частка домішок становила всього приблизно 47 % (див. фіг. 5 і 6). Процентні величини являють собою вміст (процентна частка домішок) продуктів окиснення, всіх домішок і високомолекулярних білків (HMWP). Всі величини визначали по ВЕРХ так званим 100 %-ним методом. При цьому мова йде, зокрема, про обернено-фазову ВЕРХ (колонка C18), в якій для пересувної фази застосовувався градієнтний метод: a) 0,1 % TFA, 15 % ACN і b) 0,1 % TFA, 75 % ACN. Виявлення на 215 нм (УФ) Високомолекулярні білки (HMWP) детектували методом високоефективної ексклюзійної хроматографії (HPSEC), описаним в Європейській Фармакопеї 6.0 для придатних для ін'єкцій препаратів інсуліну. Дані зведені в наступних таблицях. 8 UA 109266 C2 Середні значення: AVE0010_09_894_A+В 5 °C Домішки, усього Тестований AVE0010 Високомолекулярні білки Продукти окиснення AVE0010_09_894_A t0 1 міс. 3 міс. 6 міс. 1,2 1,5 2,1 1,8 101,5 99,6 98,0 97,8 0,3 0,3 0,4 0,3 0,3 0,4 0,4 0,3 25 °C Домішки, усього Тестований AVE0010 Високомолекулярні білки Продукти окиснення t0 1,2 101,5 0,3 0,3 1 міс. 3,0 97,9 0,4 0,4 3 міс. 6,4 94,0 0,6 0,5 6 міс. 11,8 88,6 1,3 0,8 t0 1,1 101,1 0,2 0,1 1 міс. 2,5 98,7 0,3 0,2 3 міс. 5,7 94,8 0,3 0,2 6 міс. 9,8 90,9 0,5 0,2 40 °C Домішки, усього Тестований AVE0010 Високомолекулярні білки Продукти окиснення t0 1,2 101,5 0,3 0,3 1 міс. 13,4 87,1 1,0 0,6 3 міс. 34,3 66,6 2,6 0,9 6 міс. 54,1 42,5 6,2 1,3 t0 1,1 101,1 0,2 0,1 1 міс. 12,1 88,8 0,5 0,2 3 міс. 30,4 70,8 0,9 0,2 6 міс. 46,8 50,9 1,7 0,2 AVE0010_09_897_B t0 1 міс. 3 міс. 1,0 1,3 1,5 99,5 99,2 98,0 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 6 міс. 1,7 97,1 0,1 0,1 t0 1,1 101,1 0,2 0,1 AVE0010_09_894_B 1 міс. 3 міс. 6 міс. 1,3 1,5 1,7 100,5 99,4 98,6 0,2 0,2 0,3 0,2 0,1 0,1 Середні значення: AVE0010_09_897_A+В 5 °C Домішки, усього Тестований AVE0010 Високомолекулярні білки Продукти окиснення AVE0010_09_897_A t0 1міс. 3 міс. 1,2 1,6 1,8 99,2 98,2 97,5 0,1 0,1 0,1 0,3 0,3 0,3 6 міс. 1,9 96,7 0,2 0,3 25 °C Домішки, усього Тестований AVE0010 Високомолекулярні білки Продукти окиснення 10 15 1 міс. 3,3 96,6 0,2 0,4 3 міс. 6,7 92,8 0,5 0,5 6 міс. 10,6 87,4 0,9 0,6 t0 1,0 99,5 0,1 0,1 1 міс. 2,7 97,8 0,1 0,1 3 міс. 5,8 93,6 0,2 0,2 6 міс. 9,1 90,0 0,4 0,2 40 °C Домішки, усього Тестований AVE0010 Високомолекулярні білки Продукти окиснення 5 t0 1,2 99,2 0,1 0,3 t0 1,2 99,2 0,1 0,3 1 міс. 13,1 86,8 0,8 0,5 3 міс. 33,5 66,5 2,2 0,8 6 міс. 53,9 42,6 5,4 1,3 t0 1,0 99,5 0,1 0,1 1 міс. 11,8 88,0 0,4 0,1 3 міс. 29,8 70,7 0,9 0,2 6 міс. 47,0 51,0 1,6 0,2 Висновок Вміст продуктів окиснення, високомолекулярних білків і повний вміст домішок є, окремо або разом, ступенем хімічної цілісності композицій. З описаних вище результатів з типовими композиціями випливає, що рідкі композиції за винаходом, що містять - агоніст ГПП-1 або/і його фармакологічно прийнятну сіль (більш конкретно AVE0010 або/і його фармакологічно прийнятну сіль), - необов'язково, щонайменше один фармакологічно прийнятний ексципієнт - і метіонін, мають поліпшену стабільність або/і хімічну цілісність. Частка окисненого метіоніну, всіх домішок і високомолекулярних білків в композиціях за винаходом нижча, ніж у порівняльних композиціях. Композиції за винаходом (серії 894_B і 897_B) відрізняються від порівняльних композицій (серії 894_A і 897_A) присутністю метіоніну. Отже, поліпшену стабільність або/і хімічну цілісність можна пояснити наявністю метіоніну в композиціях згідно з винаходом. Приклад 2 У наступному експерименті вивчалося, як діють натрій ЕДТА і гістидин в композиції згідно з винаходом. 9 UA 109266 C2 Композиція В (як в прикладі 1) Речовина AVE0010 ацетат натрію тригідрат м-крезол L-метіонін 85 %-ий гліцерин соляна кислота 0,1 н розчин NaOH 0,1н вода для ін'єкції (WfI) Специфікація згідно з фармакопеєю Sanofi-Aventis Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Кількість на блок 0,10 мг 3,50 мг 2,70 мг 3,00 мг 1,8,00 мг до pH 4,5 до pH 4,5 до 1,0 мл Композиція С 5 Речовина AVE0010 ацетат натрію тригідрат натрій ЕДТА м-крезол L-метіонін L-гістидин 85 %-ий гліцерин соляна кислота 0,1 н розчин NaOH 0,1н вода для ін'єкції (WfI) 10 15 20 25 30 35 Специфікація згідно з фармакопеєю Sanofi-Aventis Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Євр. Фарм./Пат. США Кількість на блок 0,10 мг 3,50 мг 1,00 мг 2,70 мг 3,00 мг 3,10 мг 18,00 мг до pH 4,5 до pH 4,5 до 1,0 мл Згідно зі стандартним плануванням експерименту, кроликів обробляли композицією В або С або сольовим розчином підшкірно (s.c.) або внутрішньом'язово (i.m.). У кожному випадку половину кроликів умертвляли через 24 години або 120 годин, щоб гістологічно визначити гострі або підгострі ефекти введення. Крім того, визначали, чи відбувається відновлення/регенерація можливих змін. При підшкірних ін'єкціях композиції С тварини виявляли через 24 години, на відміну від контрольного сольового розчину, запальну реакцію, від легкої до помірної, в підшкірній сполучній тканині. Через 120 годин після підшкірної ін'єкції спостерігалася чітка тенденція до відновлення змін, що спостерігаються шляхом фібробластної реакції. Таким чином, сумісність можна ще вважати помірною (а не несумісною). У випадку композиції В тварини після підшкірної ін'єкції не виявляли ніякої або виявляли лише мінімальну різницю з контрольним сольовим розчином (хороша сумісність). Після внутрішньом'язової ін'єкції композиції С тварини виявляють м'язовий некроз (багатоосередковий або розсіяний), чітко відмітний від контрольних сольових розчинів, в яких тільки місце ін'єкції було видно як чітко обмежена некротична зона. У випадку композиції С через 120 годин спостерігалася мінералізація некротичної м'язової тканини, видима навіть при аутопсії тварин. Хоча невелика або осередкова мінералізація в різних місцях не є для кроликів незвичайною, мінералізація після ін'єкції композиції С була чітко пов'язана із зонами некрозу. Таким чином, оборотність уражень, викликаних ін'єкцією, є більш ніж сумнівною. Засновуючись на цих даних, композиція С після внутрішньом'язової ін'єкції у кроликів була оцінена як несумісна. Композиція В після внутрішньом'язової ін'єкції виявляє хорошу сумісність (ніякої або мінімальна різниця з сольовим контролем). З цих даних випливає, що композиція В має, в порівнянні з композицією С, поліпшену сумісність при внутрішньом'язовому або підшкірному введенні. Підшкірна ін'єкція є переважним способом введення описаних в даній заявці композицій, що містять агоніст ГПП-1, більш конкретно AVE0010. Таким чином, композиції згідно з винаходом, які містять агоніст ГПП-1, зокрема, AVE0010, можуть не містити ЕДТА або/і гістидину. Рівним чином, композиції згідно з винаходом можуть по суті не містити ЕДТА і гістидину. 10 UA 109266 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1. Рідка композиція, що містить щонайменше один desPro ексендин-4(1-39)-LyS6-NH2 в кількості від 0,01 мг/мл до 0,5 мг/мл і/або його фармакологічно прийнятну сіль і, необов'язково, щонайменше один фармакологічно прийнятний ексципієнт, яка відрізняється тим, що композиція містить метіонін і не містить гістидин і має рН в діапазоні від 3,5 до 5. 2. Рідка композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить фармакологічно прийнятний консервант, зокрема, м-крезол. 3. Рідка композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона містить гліцерин. 4. Рідка композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона містить метіонін в кількості від 0,5 мг/мл до 20 мг/мл, переважно від 1 мг/мл до 5 мг/мл. 5. Рідка композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона виявляє хімічну цілісність після зберігання протягом 6 місяців при температурі +25 °С. 6. Рідка композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона виявляє фізичну цілісність після зберігання протягом 6 місяців при температурі +25 °С. 7. Рідка композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона містить наступні компоненти: 36 (a) desPro ексендин-4(1-39)-LyS6-NH2, (b) ацетат натрію, (c) м-крезол, (d) L-метіонін, (e) 85 %-ий гліцерин, (f) соляну кислоту приблизно 0,1 н, якщо потрібно встановити рН приблизно 4,5, (g) розчин NaOH приблизно 0,1 н, якщо потрібно встановити рН приблизно 4,5, (h) воду. 8. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона є композицією, придатною для ін'єкцій. 9. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів для лікування цукрового діабету. 10. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-9 для отримання лікарського засобу для лікування цукрового діабету, більш конкретно діабету другого типу. 11. Спосіб отримання композиції за будь-яким з пп. 1-9, що включає поєднання в одній 36 лікарській формі desPro ексендин-4(1-39)-LyS6-NH2 або/і його фармакологічно прийнятної солі з метіоніном і, необов'язково, щонайменше одним фармакологічно прийнятним ексципієнтом. 12. Спосіб лікування цукрового діабету у пацієнта композицією за будь-яким з пп. 1-9, що включає парентеральне введення композиції пацієнту. 13. Спосіб за п. 12, який додатково включає введення метморфіну, сульфонілсечовини, глітазону і/або інсуліну/похідного інсуліну тривалої дії, і/або їх комбінації, і/або фармакологічно прийнятної солі. 14. Спосіб за п. 13, в якому мова йде про додаткове лікування пацієнтів, у яких достатній контроль рівня цукру в крові не може бути досягнутий метморфіном, сульфонілсечовиною, глітазоном і/або інсуліном/похідним інсуліну тривалої дії. 15. Спосіб за п. 13 або 14, в якому пацієнти, що одержують лікування, мають показник НbА1с в діапазоні від 7 % до 10 %. 16. Спосіб за пп. 13, 14 або 15, призначений для лікування діабету II типу і/або ожиріння. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 12-16, в якому композицію вводять пацієнтам з діабетом ІІ типу як доповнення до дієти, щоб поліпшити контроль рівня цукру в крові. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 12-17, в якому композицію вводять один раз на день. 11 UA 109266 C2 12 UA 109266 C2 13 UA 109266 C2 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 14

Дивитися

Додаткова інформація

Автори англійською

Brunnerschwarz, Anette, Mueller, Werner, Siefke-Henzler, Verena

Автори російською

Бруннершварц Анетте, Мюллер Вернер, Зифке-Хенцлер Верена

МПК / Мітки

МПК: A61K 38/26, A61P 3/10, A61K 47/18

Мітки: гпп-1, композиція, метіонін, агоніст, фармацевтична, містить

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/16-109266-farmacevtichna-kompoziciya-shho-mistit-agonist-gpp-1-i-metionin.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фармацевтична композиція, що містить агоніст гпп-1 і метіонін</a>

Подібні патенти