Фармацевтична композиція, яка містить алкілсульфонамід-агоніст 5нті- подібного рецептора для ректального введення

1. Фармацевтическая композиция для ректального вве дения в твердой дозированной форме для лечения и/или предупреждения головной боли, в частности мигрени, включающая в качестве активного ингредиента алкилсуль фонамидное соединение, являющееся агонистом 5HT1 - подобного рецептора, отличающаяся тем, что она содержит упомянутое соединение в форме его свободного основания или его физиологически приемлемого сольвата и носитель или наполнитель в виде твердого жирного основания с гидроксильным числом более 15 в эффективном количестве. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент выбран из 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонами C2 (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦIЯ, ЯКА МIСТИТЬ АЛКIЛСУЛЬФОНАМIД-АГОНIСТ 5НТ 1-ПОДIБНОГО РЕЦЕП ТОРА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО ВВЕДЕННЯ 37206 опубликованных международных патентных заявках №№ WО92/11013, WО92/11014, WО92/06973, WО93/00086, WО92/13856, WО93/00094, WО91/18897 и WО93/00333. Соединения, раскрытые в описаниях (далее описанные как соединения А), являются полезными при лечении мигрени и "гиста миновой" головной боли. Оральное введение представляет обычно предпочтительный путь для введения лекарственных средств, так как этот путь является особенно удобным и приемлемым для пациента. К сожалению оральные композиции могут быть связаны с определенными недостатками, в частности, при лечении состояний, таких как мигрень, которые могут сопровождаться тошнотой и/или рвотой. Кроме того мигрень связана с задержкой желудочного опорожнения, что может приводить к замедлению и ухудше нию поглощения лекарства после орального введения. Очень желательно, особенно при лечении острых состояний, таких как мигрень, чтобы фар мацевти ческие композиции обладали быстрым и последовательным наступ лением воздействия, связанного с поддержанием активности и хорошей биосовместимости. Быстрое поглощение может быть достигнуто парентеральной инъекцией, но это неприемлемо для некоторых пациентов, особенно если лекарство принимается без прямого медицинского предписания, т.е. самолечением (самоприемом). Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для ректального введения, которая включает соединение, выступающее в качестве агониста 5НТ1-подобного рецептора, в форме его свободного основания или его физиологически приемлемого сольвата в качестве активного ингредиента вместе с одним или более фармацевтическими носителями или наполнителями. В предпочтительном варианте изобретения мы обеспечиваем фармацевтическую композицию для ректального введения, которая включает одно или более соединений А в форме его свободного основания или его фармацевтически приемлемого сольвата в качестве активного ингредиента. Композиции согласно изобретению готовятся предпочтительно в форме приемлемой для использования в медицине, в частности для лечения человека. и его физиологически приемлемые соли и сольваты раскрыты в патенте Великобритании 2162522.Соединение формулу (I) описывается как полезное при лечении и/или предуп реждении боли, являющейся результатом расши рения черепной сосудистой сети, в частности, мигрени. Многочисленные клинические испытания продемонстрировали эффективность соединения формулы (I) для страдающи х мигренью. Прежде лекарство всегда вводили в форме соли, например, его сукцината (1:1), орально или внутриносально или паренте ральной инъекцией. Альтернативные пути введения соединения формулы (I) предложены в патенте GB 2162522, включающие ректальное введение. Патент GB 2162522, в частности, раскрывает ряд фармацевтических композиций, включающи х 3-(2-(диметиламино)-этил)- N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамид сукцинат (1:1) в качестве активного ингредиента, вк лючая композицию для ректального введения в форме суппозитория. Настоящее изобретение обеспечивает очень полезную фармацевтическую композицию, не раскрытую, в частности, в патенте GB 2162522, которая пригодна для ректального вве дения соединения формулы (I). Таким образом, обеспечивается, в частности, предпочтительный аспект изобретения фармацевтическая композиция для ректального введения, которая включает 3-[2-[диметиламино]этил]- N -метил-1H-индол-3-метанcульфонамид или его фармацевтически приемлемый сольват в качестве активного ингредиента вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями. В противоположность известным ранее композициям, композиции согласно изобретению содержат активный ингредиент в форме его свободного основания или его фармацевтически приемлемого сольвата. Заявители нашли, что использование соединения формулы (I) в фор ме его свободного основания скорее чем в форме его сукцинатной соли обладает неожиданными преимуществами, если активный ингредиент вводится ректально. В значительной степени желательно при лечении острых состояний, таких как мигрень, чтобы фармацевтические композиции обладали хорошей биосовместимостью и быстрым наступ лением воздействия. Было определено, что суппозиторные композиции настоящего изобретения обладают превосходными фармакокинетическими параметрами. Если сравнивать с суппозиторными композициями, содержащими 3-[2-[диметиламино]этил]- N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамидную соль (сукцинатная соль 1:1), композиции согласно настоящего изобретения, то неожиданным результатом является более быстрое и полное поглощение активного ингредиента. Композиции согласно изобретения могут быть в фор ме удерживающей клизмы или твердых дозированных форм, таких как суппозитории, или мягких желатиновых капсул. Предпочтительно, композиции составляют в виде твердых дозированных форм с пригодной конфигурацией, например, конической, цилиндрической или в форме торпеды, для ректального введения. Твердые до Особенно предпочтительными соединениями для использования в композициях настоящего изобретения, являются 3-[2-[димeтилaминo]этил]N-мeтил-1Н-индoл-5-мeтaнcyльфoнaмид и N-метил-3-[1-метил-4-пиперидинил]-1H-индол-5-этансульфо намид, особенно 3-[2-[диметиламино]этил]N-метил-1H-индол-5-метансульфонамид. 3-[2-[диметиламино]этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфо намид, формулы (1) (I) 2 37206 зированные формы либо плавятся при температуре тела, либо растворяются или диспергируются в полости слизистой секреции. Обычные носители, которые могут быть использованы в композициях согласно изобрегению, включают масло какао, твердые жиры, глицеринжелатиновые основания, макроголи (полиэтиленгликоли) и их смеси. Предпочтительные композиции включают твердые жирные основания, такие как этерифицированные, гидрированные или фракционированные растительные масла и смеси синте тических триглицеридов, полученных под названием твердых жиров (adeps solidus). Предпочти тельные основания представляют твердые жиры, содержащие смеси моно-, ди- и триглицеридов насыщенных C9-18 жирных кислот. Предпочти тельно основание имеет высокое гидроксильное число (USP Chemical Test), например, гидроксильное число более 10, предпочти тельно более 15, особенно, в области 20-100, например 40-50. Твердые дозированные формы, такие как суп позитории, могут быть получе ны обычным путем, например, смешением до однородного состояния активного ингредиента с носителем, предпочти тельно расплавленным носителем. Предпочтительно активный ингредиент подвергают тонкому измельчению до введения в расплавленное основание, например такому, что бы по крайней мере 90% активного ингредиента (количество частиц измерено с использованием лазера Malvern particle sige) находилось в форме частиц, имеющи х размер частицы 10 микрон или менее, предпочтительно диаметр 5 микрон или менее, например, около 2 микрон. Расплавленная композиция может быть затем вылита в соответствующие формы, например, формы из поливинилхлорида, полиэтилена или алюминиевые формы. Необязательно суп позитории могут быть покрыты до упаковки, например, цетиловым спиртом, макроголем или поливиниловым спиртом и полисорбатами для увели чения времени распада или смазки или для снижения адгезии при хранении. Количество активного ингредиента, например, 3-[2-[диметиламино]этил]-N-метил-1H-индол5-метансуль фонамида, применяемого в композициях изобретения, будет предпочтительно находиться в области от около 1 мг до около200 мг, более предпочтительно от около 5 мг до около 100 мг, предпочтительно 5-30 мг. Другой аспект изобретения обеспечивает способ лечения млекопитающи х, включая человека, страдающих от или склонных к состояниям, связанным с головной болью, такой как "гистаминовая" головная боль, хроническая пароксимальная гемикрания, головная боль, связанная с сосудистыми наруше ниями, головная боль, связанная с лекарствами или синдромом их отмены (например отмены лекарства), головная боль, связанная с давлением и, в частности, мигрень, который включает ректальное введение фармацевтической композиции, содержащей соединение, выступающее в качестве агониста 5НТ1-подобного рецептора, например, 3-[2-[диметиламино]этил]- Nметил-1Н-индол-5-метансульфонамид или его фармацевтически приемлемый сольват в качестве активного ингредиента вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями. Необхо димо отметить что ссылка на лечение включает профилактику, а также облегчение уста новленных симптомов. Необхо димо отметить, что количество соединений, которые выступают в качестве агонистов 5НТ1-подобного рецептора, применяемых в композициях изобретения, будет зависеть от отдельных используемых соединений. Кроме того, точная терапевтическая доза активного ингредиента будет зависеть от возраста и состояния пациента и природы состояния подвергаемого лечению и будет окончательно зависеть от решения наблюдающего вра ча. Однако, обычно эффективные дозы для лечения состояний, связанных с головной болью, например, острого лечения мигрени, будут в интервале 1-500 мг, предпочтительно 2-200 мг, наиболее предпочтительно 5-100 мг, например, 10 или 25 мг активного ингредиента на одну до зу, которая может быть введена одной или раздельными дозами, например, 1-4 раза в день. Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ними. Пример 1. Предпочти тельно, полный вес твердой дозированной формы составляет около 1 или 2 грамм и активный ингредиент может составлять 0,1-20 весовых % композиции, предпочти тельно 0,5-10 весовых % композиции. Суппозиторий для ректального введения Единица состава (на суппозиторий) 3-(2-(диметиламино) этил) - N -метил-1H-индол5-метансульфо намид (тонкоизмельченное свободное основание) Твердая (Adeps Selidus Ph. Eur.) (продается под торговой маркой Witepsol W 32) Гидроксильноe число 30-40 25 мг до 2 г Готовят суспензию активного ингредиента в расплавленном основании и наполняют обычным образом в фор мы для суппозитория размером 2 г. ченного свободного основания) как описано для суп позиториев примера 1. Примеры 6-10. Готовят суппозитории, содержащие 1; 2,5; 5; 10 или 25 мг N-метил-3-[1-метил-4-пиперидинил]1H-индол-5-этансульфо намид (тонкоизмельченное свободное основание) как описано для суппозиториев примера 1. Примеры 2-5. Готовят суп позитории, содержащие 6; 12,5; 50 или 100 мг 3-[2-[диметиламино]этил]- N-метил1Н-индол-5-метансульфонамида (тонкоизмель 3 37206 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 4