Стабільний водовмісний препарат, який містить активний компонент, що погано розчиняється у воді (варіанти)

Реферат: Винахід стосується препарату для введення з питною водою тваринам, що містить активний компонент, що погано розчиняється у воді, де середнє значення розміру частинок активного інгредієнта становить менше 10 мікрон, комбінацію загусника і воду, причому комбінація загусника містить щонайменше два загусники, вибраних з наступних груп А, Б, В і Г; (A) похідні целюлози, такі як метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, (Б) нецелюлозні полісахаридні загусники, такі як ксантанова камедь, гуміарабік, (B) поперечнозшиті полімери поліакрилової кислоти, і (Г) гідроколоїдні гідратовані силікати, де препарат знаходиться в концентрованій формі з вмістом активного компоненту від 1 до 90 мас. % та де препарат не містить ні масла, ні поверхнево-активних речовин. UA 111067 C2 (12) UA 111067 C2 UA 111067 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки Даний винахід відноситься до композицій для введення погано розчинних у воді лікарських засобів тваринам з питною водою. Зокрема, даний винахід відноситься до стабільного препарату, який вільний від рідин, що не змішуються з водою і від поверхнево-активних речовин, використання яких є найбільш звичайним підходами в рівні техніки для препаратів, що вводяться з питною водою. Попередній рівень техніки У EP 1214052 A розкриті суспоемульсії, що містять суміш активної речовини і рідини, що не змішується з водою, переважно соняшникову олію, і один стабілізуючий агент, що належить до групи емульгаторів, поверхня-активних речовин, загусників, антиоксидантів і антимікробних агентів. У EP 0727996 A розкриті водні суспензії фенбендазолу, неіонного поверхні-активного агента і консерванта. У WO 2007/144362 A розкриті препарати для введення з питною водою, що включають поверхнево-активну речовину типу Твін й активний інгредієнт, який має середній розмір часток менше 450 нм. У WO 2010/045700 A розкриті препарати, що містять 0,5-15 % активного агента типу бензимідазолу, 0,2-10 % алкангліколей або поліалкангліколя, 0,5-15 % поверхнево-активної речовини, обраної з неіонного поліетилен-сорбітану моноолеату, 0,01-5 % емульгатора, вибраного з лактози, сахарози, маніту, ксантанової камеди, 0,01-5 % стабілізатора з групи антимікробних препаратів. У WO 2010/011289 A розкритий препарат, що містить масло, поверхнево-активну речовину, косурфактант і дипольний протонний розчинник. Мета винаходу Незважаючи на вищезгадані документи, досі залишається потреба у ветеринарних композиціях, що включають водонерозчинні активні компоненти в диспергованій у воді формі, які мають підвищену стабільність. Даний винахід задовольняє цю потребу. Таким чином, даний винахід забезпечує особливо стабільні ветеринарні композиції, що містять активні інгредієнти з обмеженою розчинністю у воді, в диспергованій у воді формі. Зокрема, такі композиції мають такі переваги: вибір інгредієнтів дозволяє зробити економічний препарат зі складом, який менш небезпечний для здоров'я. Подальшими перевагами є хімічна та фізична стабільність препарату, стабільність вторинного препарату після розведення препарату водою шляхом осадження і розділення. Короткий опис винаходу Вищевказана мета досягається в даному винаході за допомогою наступного препарату: препарат, що містить активний компонент, комбінацію загусника і воду, при цьому комбінація загусник включає щонайменше один загусник, вибраний з наступних груп А, Б, В і Г: (А) похідні целюлози, такі як метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, (Б) нецелюлозні полісахаридні загусники, такі як ксантанові камеди, гуміарабік. (В) поперечно-зшиті полімери поліакрилової кислоти, і (Г) гідроколоїдні гідратовані силікати. Переважні втілення препарату за даним винаходом вказані в формулі винаходу, що додається в пп. 2-8 і 12. Даний винахід також стосується способів виробництва препаратів за винаходом. Зазначені способи характеризуються такими особливостями: спосіб одержання композиції за даним винаходом, що включає стадію одержання суміші комбінації загусника і води, з подальшим поєднанням цієї суміші з активним компонентом. Бажані варіанти способів за даним винаходом вказані в формулі винаходу, що додається, в пп. 10-11. Подальші аспекти даного винаходу відносяться до застосування препарату за винаходом при вирощуванні тварин, переважно сільськогосподарських тварин, таких як свині, птахи (наприклад, курчата, кури-несучки, плідники і молодки), велика рогата худоба, індички, риби. Такі застосування включають медичні і немедичні аспекти. Наприклад, у медичному аспекті, даний винахід відноситься до препаратів за винаходом для застосування при лікуванні або попередженні мікробних або паразитарних інфекцій (наприклад, гельмінтозу), гіповітамінозів і інших станів. Немедичні аспекти даного винаходу включають застосування препаратів за винаходом для прискорення росту тварин. Короткий опис креслень На Фіг. 1 показано графічне представлення результатів тесту порівняльної стабільності із застосуванням піпеточного методу Андреасена. 1 UA 111067 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Детальний опис винаходу (а) Визначення Якщо не вказано інакше, то термін "що містить" використаний в контексті винаходу для позначення того, що додаткові компоненти необов'язково можуть бути присутніми разом з тими компонентами, які перераховані після терміну "що містить". Однак, як конкретне втілення винаходу те, де термін " що містить" може мати на увазі відсутність додаткових компонентів, тобто для цього втілення "що містить" повинно розумітися як що має значення "складається з". Докладний опис, який наведений нижче розкриває конкретні і/або бажані варіанти окремих ознак даного винаходу. Даний винахід також розглядається як особливо переважні втілення, які створені шляхом комбінування двох або більше конкретних і/або кращих варіантів, описаних для двох або більше ознак даного винаходу. Якщо прямо не зазначене інше, всі вказівки відносних кількостей в даній заявці зроблені на основі масових співвідношень. Показники відносних кількостей компонента, що характеризується загальним терміном, призначені для позначення загальної кількості всіх конкретних варіантів або елементів, що позначаються зазначеним загальним терміном. Якщо конкретний компонент, визначений загальним терміном, уточнений як присутній у певній відносній кількості, і якщо цей компонент додатково охарактеризований як конкретний варіант або елемент, що позначається загальним терміном, це означає, що ніякі інші варіанти або елементи, що позначаються загальним терміном, додатково не присутні так, щоб загальна відносна кількість компонентів, що позначаються загальним терміном, перевищувала певну відносну кількість, більш переважно ніякі інші варіанти або елементи, що позначаються загальним терміном, взагалі не присутні. У контексті даного винаходу термін "середній розмір часток" призначений для позначення середнього діаметра часток в об'ємі. Середній діаметр частинок в об'ємі визначають за допомогою розсіювання випромінювання лазера із застосуванням приладу МалвернМастерсайзера MS 2000, укомплектованого приладом для диспергування Hydro G. В якості середовища розведення використовують очищену воду. Якщо прямо не зазначене інше, то всі технічні терміни використовують для одержання загальноприйнятого значення, як відображено в стандартних довідниках, таких як Rompp Lexicon Chemie, Thieme Verlag, CD-ROM Version of 2006. (б) Активний компонент Препарати за винаходом призначені для введення разом з питною водою для тварин, переважно сільськогосподарських тварин. Ці препарати містять щонайменше один активний компонент, що має низьку розчинність у воді. Зазначений один або більше ніж один активний компонент (и) є/є переважно вибраним з антигельмінтних препаратів, таких як бензимідазоли (флубендазол, фенбендазол, тіабендазол, камбендазол, парбендазол, мебендазол, оксендазол, оксибендазол, албендазол, рикобеназол і люксабеназол), івермектин, і антимікробних препаратів, таких як флорфенікол, вітамінів, таких як вітаміни, нерозчинні у воді. Додаткові активні компоненти, придатні для використання в даному винаході, описані в WO 2012/01128 A, як бензимідазоли та альтернативні антигельмінтні лікарські препарати. Активний компоненти може також бути у формі фармацевтично прийнятних солей, він може бути в аморфній або будь-якій поліморфній формі, включаючи сольвати або гідрати. Переважно активний компонент вибраний з групи, що складається з флубендазолу, фенбендазолу, флорфеніколу. Обсяг даного винаходу покриває застосування всіх активних компонентів, які придатні для перорального введення тваринам, і які мають розчинність у воді, настільки малу, що звичайної кількості питної води для необхідних видів тварин недостатньо для повного розчинення необхідного загальної кількості активного інгредієнта. Зазвичай розчинність активного компонента у воді становить менше 10 мг/мл при 250 °C. Розчинність лікарських препаратів може бути визначена згідно з визначенням, що показане в Таблиці 1. Формулювання у відповідності з даним винаходом є особливо придатне для лікарських препаратів, які погано розчиняються, дуже погано розчиняються або нерозчинні у воді (які мають спільну назву "погано розчинні"). 2 UA 111067 C2 Таблиця 1 Частини розчинника, необхідні на одну Визначення частину розчиненої речовини Добре розчинні 10000 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Препарат за винаходом включає щонайменше один активний компонент в кількості від 1 до 90 мас. %, Переважно 3-30 мас. %, Більш переважно 5-15 %, по відношенню до загальної маси препарату за винаходу. Середнє значення розміру часток активного інгредієнта зазвичай менше 10 мікрон, переважно менше 5 мікрон і більш переважно менше 3,5 мікрона і найбільш переважно близько 2 мікрон. Воно зазвичай більше, ніж 0,01 мікрон, переважно більш ніж 0,1 мікрон. Якщо агломерація відбувається в препараті за винаходом, то середнє значення розміру часток активного компонента, що агломерується зазвичай менше 25 мікрон, переважно менше 20 мікрон, більш переважно менше 15 мікрон і найбільш переважно менше 12 мікрон. Бажані розміри часток одержують за допомогою стандартних розмелювальних процедур, таких як розмелювання на шаровому млині, струменевому млині, роторно-статорне колоїдне розмелювання і т.п., як описано більш докладно в WO 2007/144362 A. (в) Комбінація загусника Іншим суттєвим елементом даного винаходу є присутність комбінації загусника. Зазначена комбінація загусник характеризується присутністю щонайменше одного загусника, вибраного з груп А, Б, В або Г. Переважно зазначена комбінація загусника характеризується присутністю щонайменше двох різних загусників, при цьому серед цих останніх двох загусників щонайменше два обрані з груп А, Б, В і Г, відповідно. Найбільш переважно зазначена комбінація загусника характеризується присутністю щонайменше трьох різних загусників, при цьому серед цих щонайменше трьох загусників щонайменше один вибраний з груп А, Б, В або Г, відповідно. Відповідно до інших специфічних втіленнь два, три або більше загусників обрані тільки з груп А, Б і В. Тобто у відповідності з цим втіленням ніякий загусник групи Г не присутній в композиції. Загусники групи А є похідними целюлози, такими як метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, переважно натрій карбоксиметилцелюлоза. Загусники групи Б є нецелюлозними полісахаридними загусниками такими як ксантанова камедь, гуміарабік, аравійська камедь, агар, альгінати, каррагінан (лямбда, йота і каппа), гелланова камедь, трагакантова камедь, карайя, інулін, глюкоманнан аморфофаллюс коньяка, пектин, пуллулан, камеді насіння, крохмаль, хітин і хітозан і т.п., переважно ксантанова камедь і каррагінан. Загусники групи В є поперечно-зшитими полімерами поліакрилової кислоти, такими як ® карбомер. Звичайними комерційно доступними загусниками групи В є серія Carbopol від ® корпорації Lubrizol та серія Acrysol від Dow Chemical Corporation. Загусники групи Г є гідроколоїдними гідратованими силікатами, такими як калієвий (K), натрієвий (Na), кальцієвий (Ca) і алюмінієвий (Al) бентоніт, монтморилоніт, Гектор, сапоніт, бейделіт і/або саусоніт і синтетичні аморфні силікати, переважно алюмінієвий бентоніт. Подальшу інформацію стосовно загусників груп А і Б можна знайти в підручниках "Food Stabilizres, Thickeners and gelling Agents" A. Imeson (Ed.), Wiley-Blackwell, 2010 і "Biopolymers from Renewable Sources" DLKaplan (Ed.), Springer, 1998. Інформація стосовно загусників всіх трьох груп А, Б і В знаходиться в "Handbook of Industrial Water Soluble Polymers" PA Willams (Ed.), Blackwell, 2007. Зокрема, у Розділі 2 цього джерела описані полімери, які можуть бути використані як загусники груп А і Б. Подібним чином, у Розділі 3 цього джерела описані акрилові полімерні загусники, які придатні для застосування як загусники групи В. Загусники групи Г 3 UA 111067 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 описані в Розділі 3.1 у "Additives for Coatings", J.Bielemann (Ed)., Wiley-VCH, 2000/2001. Цей документ також містить додаткову інформацію з придатним загусником групи А в Розділі 3.2.1. Можливо застосовувати більш ніж один загусник з однієї або більш ніж однієї з вищевказаних Груп А, Б, В і Г. Наприклад, застосування двох загусників з групи А в відсутність інших загусників є можливим відповідно до даного винаходу. Подібним чином застосування двох загусників з групи Б у відсутність інших загусників, або застосування двох загусників групи Г у відсутність інших загусників є також можливим відповідно до даного винаходу. Подібним чином є можливим застосовувати додаткові загусники інших типів. Це, однак, не є необхідним відповідно даного винаходу. Ефекти даного винаходу можуть бути досягнуті із застосуванням комбінації загусників, що містить щонайменше один загусник, вибраний з Груп А, Б, В і Г. Подальшу інформацію стосовно загусників груп А і Б можна знайти в підручниках "Food Stabilizres, Thickeners and gelling Agents" A. Imeson (Ed.), Wiley-Blackwell, 2010 і "Biopolymers from Renewable Sources" DLKaplan (Ed.), Springer, 1998. Інформація стосовно загусників всіх трьох груп А, Б і В знаходиться в "Handbook of Industrial Water Soluble Polymers" PA Willams (Ed.), Blackwell, 2007. Зокрема, у Розділі 2 цього джерела описані полімери, які можуть бути використані як загусники груп А і Б. Подібним чином, у Розділі 3 цього джерела описані акрилові полімерні загусники, які придатні для застосування як загусники групи В. Загусники групи Г описані в Розділі 3.1 у "Additives for Coatings", J.Bielemann (Ed)., Wiley-VCH, 2000/2001. Цей документ також містить додаткову інформацію стосовно придатних загусників групи А в Розділі 3.2.1. Можливо застосовувати більш ніж один загусник з однієї або більш ніж однієї з вищевказаних Груп А, Б, В і Г. Наприклад, застосування двох загусників з групи А в відсутність інших загусників є можливим відповідно до цього винаходом. Подібним чином застосування двох загусників з групи Б у відсутність інших загусників, або застосування двох загусників групи Г у відсутність інших загусників є також можливим відповідно до даного винаходу. Подібним чином є можливим застосовувати додаткові загусники інших типів. Це, однак, не є необхідним у відповідності до даного винаходу. Ефекти даного винаходу можуть бути досягнуті із застосуванням комбінації загусника, що містить щонайменше один загусник, вибраний з Груп А, Б, В і Г. Загальна кількість загусників може варіювати від 0,1 мас. % до 10 мас. %, переважно від 0,2 мас. % до 7 мас. %, найбільш переважно від 0,4 до 5 мас. %, з розрахунку по відношенню до загальної маси препарату. У межах вищевказаних обмежень загальної кількості загусників, препарат за винаходом містить від 0 до 10 мас. % загусника Групи А, переважно від 1 до 5 мас. % загусника Групи А, від 0 до 5 мас. % загусника Групи Б, переважно від 0,05 до 1 мас. % загусника Групи Б, від 0 до 5 мас. % загусника Групи В, переважно від 0,05 до 2 мас. % загусника Групи В, від 0 до 10 мас. % загусника Групи Г, переважно від 0,05 до 5 мас. % загусника Групи Г, де кожна відносна кількість вказана з розрахунку за загальною масою препарату за винаходом. (Г) Розчинник Препарат за винаходом переважно містить один або більше розчинників, що відрізняються від води. Щонайменше один з цих розчинників переважно вибраний з групи, що складається з N-метилпірролідону, піролідону, поліетиленгліколю, пропіленгліколю, гліцеролформаля, ізосорбіду диметилового ефіру, етанолу, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурфурілового спирту та гліцерину. Кращим розчинником є пропіленгліколь і гліцерин. Зазначені один або більше розчинники присутні в препараті за винаходом у відносній кількості від 0 до 50 мас. % відносно загальної кількості препарату, переважно 5-30 мас. %, найбільш переважно 10-20 мас. %. (д) Додаткові можливі компоненти Препарат за винаходом може містити додаткові компоненти. Переважно препарат містить один або більше компонентів, вибраних з підкислюючих агентів, хелатуючих агентів, консервантів. (д-1) Підкислюючі агенти Можливі підкислюючі агенти обрані з фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислот. Неорганічні кислоти включають, наприклад, соляну кислоту, сульфонову, фосфонову кислоти і т.д. Органічна кислота може бути обрана з будь-якої з органічних карбоксильних кислот, переважно аліфатичної органічної карбоксильної кислоти, що має 3-20 атомів вуглецю, наприклад, тартарова, яблучна, янтарна, глутарова, глутамінова, малеїнова, мигдальна, лимонна, альгінова, аспарагінова, аскорбінова, стеаринова, п-толуолсульфонова, 4 UA 111067 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензолсульфонова, саліцилова, молочна, бензойна, оцтова кислота і т.п. Кращим підкислюють агентом є лимонна кислота, зокрема у формі гідрату лимонної кислоти. Відносна кількість підкислюючого агенту є переважно таким, щоб рН препарату знаходився в інтервалі від 3 до 7, переважно від 4 до 5. (д-2) Хелатуючі агенти Препарат за даним винаходом переважно містить один або більше ніж один фармацевтично прийнятний хелатуючий агент, такий як ЕДТА і циклодекстрини. Найбільш переважним хелатуючим агентом є ЕДТА, особливо в її динатрієвої формі. Відносна кількість хелатуючих агентів переважно становить від 0,001 до 0,3 мас. % Відносно загальної кількості препарату. (д-3) Консерванти Переважно препарат за винаходом також містить щонайменше один консервант. Зазначений консервант є переважно вибраним з групи, що складається з парабенів (пгідроксибензоат), таких як метилпарабен, етілпарабен, пропілпарабен, і бутилпарабен; бензонатів і/або сорбат лужних металів. Найбільш бажаними є метилпарабен і бензоат натрію, сорбат калію. Особливо переважним є застосування комбінації метилпарабену з бензоатом натрію або сорбатом калію. Один або більше консервант переважно присутній у відносній кількості від 0,01 до 1 мас. %, Більш переважно від 0,2 до 0,7 мас. %, відносно загальної кількості препарату. (д-4) Відсутність масла Згідно з одним аспектом винаходу, препарат не містить масла або ліпідних речовин, особливо рослинних олій. Відомо, що ліпіди, такі як масла, схильні до окислення. Тому в препаратах, що містять масла, повинні бути додані антиоксиданти, такі як BHA (бутилгідроксіанізол), BHT (бутилгідрокситолуол), для досягнення бажаної стабільності препаратів. Повідомляється, що BHA і BHT можуть заподіювати шкоду здоров'ю, включаючи рак і карциногенез, і з цих міркувань безпеки застосування таких антиоксидантів слід уникати. Завдяки відсутності масла можливо отримувати стабільні препарати, в яких застосування антиокисних консервантів може бути виключено. Це, в свою чергу, робить препарат за даним винаходом більш економічним і менш шкідливим для здоров'я. Таким чином, в особливо переважному втіленні винаходу, препарат не містить ані масло або ліпідну речовину, ні антиокислювальний консервант, такий як BHT або BHA. (д-5) Відсутність поверхнево-активних речовин Відомо, що поверхнево-активні речовини можуть бути гостро дратівливими або пошкоджувати слизову оболонку кишечника і можуть провокувати діарею і уповільнення зростання, тому застосування поверхнево-активних речовин у великих кількостях повинно бути виключено. Іншим недоліком поверхнево-активних речовин є їх вплив на проникність лікарського засобу, що може призводити до високої токсичності лікарського засобу. У кращому втіленні даного винаходу препарат виключає застосування поверхнево-активних речовин. Таким чином, усі зазначені вище недоліки виключені. (е) Вода Препарат за даним винаходом також включає воду. В принципі може бути використано будь-яку кількість води, що придатна для годівлі тварин. З економічних міркувань переважно використовується звичайна водопровідна вода. Препарат за винаходом містить від 1 до 90 мас. %, переважно від 40 до 80 мас. %, відносно загальної кількості препарату. (ж) Переважні втілення препарату Даний винахід відноситься також до наступних переважних втіленням препарату: Втілення препарату 1: препарати, в яких активний компонент вибраний з флубендазолу, фенбендазолу і флорфенікола і комбінація загусника складається з двох загусників, один з яких обраний однієї з груп А, Б, В і Г та іншого загусника, вибраного з груп А, Б, В і Г, що відрізняються від групи, з якої був обраний перший загусник. Втілення препарату 2: препарати, в яких активний компонент вибраний з флубендазолу, фенбендазолу і флорфенікола і переважно флубендазолу, і комбінація загусник складається з трьох загусників, один з яких вибраний з будь-якої з груп А, Б, В і Г, другий загусник вибраний з груп А, Б, В і Г, що відрізняються від групи, з якої був обраний перший загусник, і третій загусник вибраний з груп А, Б, В і Г, що відрізняються від групи, з якої були обрані перший і другий загусники. Втілення препарату 3: препарати, в яких комбінація загусника включає два, три або більше загусників, вибраних з натрій карбоксиметилцелюлози, ксантанової камеді, каррагінану, карбомеру і алюмінієвого бентоніту. 5 UA 111067 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Втілення препарату 3а: препарати, в яких комбінація загусник включає два або три загусника, вибраних з натрій карбоксиметилцелюлози, ксантанової камеді, карбомеру. Втілення препарату 4а: препарати відповідно до втілення препарату 1, в якому загусники обрані тільки з загусників, перерахованих у втіленні препарату 3 або 3а. Втілення препарату 4б: препарати відповідно до втілення препарату 2, в якому загусники обрані тільки з загусників, перерахованих у втіленні препарату 3 або 3а. Втілення препарату 5а: препарати відповідно до втілення препарату 1, які містять розчинник, вибраний з пропіленгліколю, гліцерину та їх сумішей. Втілення препарату 5б: препарати відповідно до втілення препарату 2, які містять розчинник, вибраний з пропіленгліколю, гліцерину та їх сумішей. Втілення препарату 5в: препарати відповідно до втілення препарату 3 або 3а, які містять розчинник, вибраний з пропіленгліколю, гліцерину та їх сумішей. Втілення препарату 5г: препарати відповідно до втілення препарату 4а, які містять розчинник, вибраний з пропіленгліколю, гліцерину та їх сумішей. Втілення препарату 5д: препарати відповідно до втілення препарату 4б, які містять розчинник, вибраний з пропіленгліколю, гліцерину та їх сумішей. Втілення препарату 5е: препарати відповідно до втілення препарату 1, які містять 5-30 мас. %, переважно 10-20 мас. %, розчинника, обраного з N-метилпірролідону, піролідону, поліетиленгліколю, пропіленгліколю, гліцеролформаля, ізосорбіду диметилового ефіру, етанолу, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурфурілового спирту та гліцерину. Втілення препарату 5ж: препарати відповідно до втілення препарату 2, які містять 5-30 мас. %, переважно 10-20 мас. %, розчинника, обраного з N-метилпірролідона, піролідону, поліетиленгліколю, пропіленгліколю, гліцеролформаля, ізосорбіду диметилового ефіру, етанолу, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурфурілового спирту та гліцерину. Втілення препарату 5з: препарати відповідно до втілення препарату 3 або 3а, які містять 530 мас. %, переважно 10-20 мас. %, розчинника, обраного з N-метилпірролідону, піролідону, поліетиленгліколю, пропіленгліколю, гліцеролформаля, ізосорбіду диметилового ефіру, етанолу, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурфурілового спирту та гліцерину. Втілення препарату 5і: препарати відповідно до втілення препарату 4а, які містять 5-30 мас. %, переважно 10-20 мас. %, розчинника, обраного з N-метилпірролідону, піролідону, поліетиленгліколю, пропіленгліколю, гліцеролформалю, ізосорбіду диметилового ефіру, етанолу, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурфурілового спирту та гліцерину. Втілення препарату 5к: препарати відповідно до втілення препарату 4б, які містять 5-30 мас. %, переважно 10-20 мас. %, розчинника, обраного з N-метилпірролідону, піролідону, поліетиленгліколю, пропіленгліколю, гліцеролформаля, ізосорбіду диметилового ефіру, етанолу, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурфурілового спирту та гліцерину. Втілення препарату 6а: препарати відповідно до втілення препарату 1, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6б: препарати відповідно до втілення препарату 2, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6в: препарати відповідно до втілення препарату 3 або 3а, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6г: препарати відповідно до втілення препарату 4а, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6д: препарати відповідно до втілення препарату 4б, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6е: препарати відповідно до втілення препарату 5а, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6ж: препарати відповідно до втілення препарату 5б, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6з: препарати відповідно до втілення препарату 5в, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6і: препарати відповідно до втілення препарату 5г, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6к: препарати відповідно до втілення препарату 5д, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6л: препарати відповідно до втілення препарату 5е, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6м: препарати відповідно до втілення препарату 5ж, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. 6 UA 111067 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Втілення препарату 6н: препарати відповідно до втілення препарату 5з, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6о: препарати відповідно до втілення препарату 5і, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 6п: препарати відповідно до втілення препарату 5к, які не містять ані масло, ані антиокислювальний консервант. Втілення препарату 7а: препарати відповідно до втілення препарату 1, які не містять поверхнево-активна речовину. Втілення препарату 7б: препарати відповідно до втілення препарату 2, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7в: препарати відповідно до втілення препарату 3 або 3а, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7г: препарати відповідно до втілення препарату 4а, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7д: препарати відповідно до втілення препарату 4б, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7е: препарати відповідно до втілення препарату 5а, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7ж: препарати відповідно до втілення препарату 5б, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7з: препарати відповідно до втілення препарату 5в, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7і: препарати відповідно до втілення препарату 5г, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7к: препарати відповідно до втілення препарату 5д, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7л: препарати відповідно до втілення препарату 6а, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7м: препарати відповідно до втілення препарату 6б, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7н: препарати відповідно до втілення препарату 6в, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7о: препарати відповідно до втілення препарату 6г, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7п: препарати відповідно до втілення препарату 6д, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7р: препарати відповідно до втілення препарату 6е, що не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7с: препарати відповідно до втілення препарату 6ж, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7т: препарати відповідно до втілення препарату 6з, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7у: препарати відповідно до втілення препарату 6і, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7ф: препарати відповідно до втіленням препарату 6к, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7х: препарати відповідно до втілення препарату 6л, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7ц: препарати відповідно до втілення препарату 6м, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7ч: препарати відповідно до втілення препарату 6н, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7ш: препарати відповідно до втілення препарату 6о, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 7щ: препарати відповідно до втілення препарату 6п, які не містять поверхнево-активну речовину. Втілення препарату 8: препарати, в яких загусник групи А присутній в кількості (в межах вищезгаданої загальної кількості загусників), в кількості від 1 до 5 мас. %. Ця характерна ознака втілення препарату 8 (тут і далі позначеної як ВП8) відноситься до всіх препаратів, що розкриті тут, і особливо до препаратів вищевказаних втілень від 1 до 7щ (тут і далі від "ВП1" до "ВП7щ"). 7 UA 111067 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Це призводить до наступних комбінацій втілень препаратів: ВП1+ВП8, ВП2+ВП8, ВП3+ВП8, ВП3а+ВП8, ВП4а+ВП8, ВП4б+ВП8, ВП5а+ВП8, ВП5б÷ВП8, ВП5в+ВП8, ВП5e+ВП8, ВП5е+ВП8; ВП5д+ВП8, ВП5з+ВП8е, ВП5ц+ВП8, ВП5к+ ВП8, ВП6а+ВП8, ВП6б+ВП8, ВП6в+ВП8, ВП6г+ВП8, ВП6д+ВП8, ВП6е+ВП8, ВП6ж+ВП8, ВП6з+ВП8, ВП6і+ВП8, ВП6к+ВП8, ВП6л+ВП8, ВП6м+ВП8, ВП6н+ ВП8, ВП6о+ВП8, ВП6п+ВП8, ВП7a+ВП8, ВП7б+ВП8, ВП7в+ВП8, ВП7г+ВП8, ВП7д+ВП8, ВП7е+ВП8, ВП7ж+ВП8, ВП7з+ВП8, ВП7і+ВП8, ВП7к+ВП8, ВП7л+ ВП8, ВП7м+ВП8, ВП7н+ВП8, ВП7о+ВП8, ВП7п+ВП8, ВП7р+ВП8, ВП7с+ВП8, ВП7т+ВП8, ВП7у+ВП8, ВП7ф+ВП8, ВП7х+ВП8, ВП7ц+ВП8, ВП7ч+ВП8, ВП7ш+ ВП8, і ВП7щ+ВП8. Безсумнівно, всі з вищезгаданих конкретних втілень препаратів від 1 до 8 можуть бути модифіковані шляхом заміщення активних агентів, згаданих у ВП1 і ВП2 (тобто флубендазолу, фенбендазолу і флорфеніколу) іншими активними агентами, згаданими вище, а саме антигельмінтними препаратами, такими як бензимидазоли (тіабендазол, камбендазол, парбендазол, мебендазол, оксендазол, оксибендазол, альбендазол, рикобендазол і люксабендазол), івермектин, протимікробними препаратами і вітамінами, такими як вітаміни, нерозчинні у воді. (з) Спосіб одержання препарату Препарат за даним винаходом може бути отриманий за допомогою способу, при якому отримують суміш комбінації загусника і води, і при якому вказану суміш далі об'єднують з активним компонентом. У переважному варіанті даного способу активний компонент змішують з розчинником перед його об'єднанням з сумішшю, що містить комбінацію загусника і воду. Ця стадія може бути виконана при температурах від 20 °C до 65 °C, переважно від 30 °C до 60 °C. Відповідно до іншого переважного аспекту даного винаходу спосіб включає стадію додавання щонайменше одного консерванту до суміші комбінації загусника і води перед об'єднанням з активним компонентом (активний компонент можливо знаходиться у формі суміші з розчинником). Відповідно ще з одним аспектом даного винаходу, індивідуальні загусники груп А, Б, В і Г включають окремо поетапно, при цьому відносний порядок змішування не обмежений. Переважно, що кожну суміш гомогенізують перед наступним додаванням або стадією змішання. Гомогенізація може бути виконана за допомогою відповідних засобів, таких як роторстаторних пристрій або гомогенізатор високого тиску. Гомогенізація переважно виконується до досягнення відповідного рівня гомогенності. Відповідні способи гомогенізації описані в EP 0727996 B. Згідно з додатковими переважними аспектами винаходу спосіб включає наступні стадії: Консервант, переважно бензоат натрію, додають до води. Одержану суміш перемішують до одержання прозорого розчину. До одержаного розчину додають загусник першої групи, наприклад, групи Б і переважно ксантанову камедь, суміш перемішують і гомогенізують. Потім додають загусник другої групи, наприклад, групи А і переважно натрій карбоксиметилцелюлозу, суміш перемішують і гомогенізують. Нарешті, додають загусник третьої групи, наприклад, групи В і переважно карбомер, і суміш перемішують і гомогенізують для одержання суміші. До отриманої суміші додають хелатуючий агент, переважно динатрієву сіль ЕДТА, підкислюючий агент, переважно моногідрат лимонної кислоти, і далі консервант, переважно метилпарагідроксибензоат, суміш перемішують і нагрівають, переважно до 80-90 °C. Потім суміш охолоджують, переважно до 30-60 °C, найбільш переважно до 50-60 °C. Активний компонент, переважно флубендазол, диспергують в розчиннику, переважно пропіленгліколь, гомогенізують і додають до охолодженої суміші. Одержану суміш перемішують, гомогенізують і охолоджують до кімнатної температури. (і) Застосування препарату за винаходом Препарат за винаходу призначений для забезпечення зручного введення тваринам нерозчинного у воді активного компонента. Препарат за даним винаходом зазвичай надається в концентрованій формі (що має вміст активного компонента від 1 до 90 мас. %, переважно 3-30 мас. %, більш переважно 5-15 мас. %). Вказану концентровану форму зазвичай перед застосуванням розбавляють питною водою. Вміст активного інгредієнта в одержаній розбавленій композиції становить від 0,0005 до 1 мас. %. Вищевказані відносні кількості інших компонентів препарату за даним винаходом (крім води, звичайно) відповідно знижуються (нижні граничні значення зменшуються в 2000 разів, верхні граничні значення зменшуються в 90 разів). Види тварин, яким можна вводити препарат, включають свиней, усі категорії курей і інших птахів, домашня худобу і риб. Введення може здійснюватись у медичних (терапевтичних або профілактичних) цілях. 8 UA 111067 C2 5 10 15 20 Немедичні (наприклад, комерційні) призначення також можливі. Медичне застосування включає введення протипаразитарних активних агентів домашній птиці, свиням, худобі або рибі для лікування або профілактики паразитарних інфекцій. Інші медичні застосування включають введення антимікробних агентів свиням, худобі або рибі для лікування або профілактики мікробної інфекції. Додаткові медичні застосування включають введення вітамінів, що погано розчиняються у воді домашній птиці, свиням, худобі або рибі для лікування або профілактики гіповітамінозу. Точне дозування, частота введення і тривалість можуть бути визначені фахівцем на підставі конкретних обставин і цілей лікування. Наприклад, введення протипаразитарних активних інгредієнтів домашній птиці за допомогою композиції за даним винаходом може бути переважно зроблено протягом періодів лікування від 2 до 24 годин протягом від одних до шести наступних діб. Немедичне застосування згідно з даним винаходом включає введення препарату за винаходом, що містить вітаміни, що погано розчиняються, домашній птиці, свиням, великій рогатій худобі або рибі для набору ваги. Таке немедичне застосування особливо придатне для введення тваринам, які є здоровими, тобто тваринам, які не потребують лікування або профілактики. (к) Приклади (к-1) Приклад за винаходом 1. Флубендазол пероральна дисперсія - композиція Кількості на 1 г (одна упаковка 100 г) Компонент Активний компонент Флубендазол Ексципієнти Blanose 9М 31 Х FPh Ксантанова камедь (Keltrol F) Лимонної кислоти гідрат Carbopol 971 NF Динатрієва ЕДТА Метилпарагідроксибензоат Пропіленгліколь Очищена вода Натрій бензоат 25 30 35 100 мг 20,0 мг 1,0 мг 5 мг 2 мг 0,1 мг 4 мг 150 мг 712,9 мг 5,0 мг 2. Технологічний процес Ф1. До очищеної води додають бензоат натрію, суміш перемішують до одержання прозорого розчину. До одержаного розчину додають ксантанову камедь, суміш перемішують і гомогенізують. Потім додають Blanose 9M 31 X FPh і суміш перемішують і гомогенізують. Останнім додають Carbopol 971 NF і суміш перемішують і гомогенізують для одержання фази Ф1. Ф2. До Ф1 додають динатрієву ЕДТА, моногідрат лимонної кислоти і метилпарагідроксибензоат, суміш перемішують і нагрівають до 85 °C, потім суміш охолоджують до 55 °C. Ф3. Флубендазол диспергують в пропіленгліколь, гомогенізують і додають до Ф2. Одержану суміш перемішують, гомогенізують і охолоджують до кімнатної температури. (к-1а) Приклад за винаходом 1. Флубендазол пероральна дисперсія - композиція 9 UA 111067 C2 Кількості на 1 г (одна упаковка 100 г) Компоненти Активні компоненти Флубендазол Ексципієнти Blanose 9М 31 Х FPh Ксантанова камедь (Keltrol F) Лимонної кислоти гідрат Carbopol 971 NF Метилпарагідроксибензоат Пропіленгліколь Очищена вода Натрію бензоат 5 10 100 мг 25,0 мг 1,0 мг 5 мг 2 мг 4 мг 150 мг 708,0 мг 5,0 мг 2. Технологічний процес. Ф1. До очищеної води додають бензоат натрію, суміш перемішують до одержання прозорого розчину. До одержаного розчину додають ксантанову камедь, суміш перемішують і гомогенізують. Потім додають Blanose 9M 31 X FPh і суміш перемішують і гомогенізують. Останнім додають Carbopol 971 NF і суміш перемішують і гомогенізують для одержання фази Ф1. Ф2. До Ф1 додають моногідрат лимонної кислоти і метилпарагідроксибензоат, суміш перемішують і нагрівають до 85 °C, потім суміш охолоджують до 55 °C Ф3. Флубендазол диспергують в пропіленгліколь, гомогенізують і додають до Ф2. Одержану суміш перемішують, гомогенізують і охолоджують до кімнатної температури. (к-1б) Приклад за винаходом 1. Флубендазол пероральна дисперсія - композиція 15 Кількості на 1 г (одна упаковка 100 г) Компоненти Активний компонент Флубендазол Ексципієнт Blanose 9М 31 х FPh Ксантанова камедь (Keltrol F) Лимонної кислоти гідрат Carbopol 971 NF Динатрієва ЕДТА Метилпарагідроксибензоат Гліцерин Очищена вода Натрію бензоат 20 25 100 мг 20,0 мг 1,0 мг 5 мг 2,5 мг 0,1 мг 4 мг 150 мг 712,9 мг 5,0 мг 2. Технологічний процес. Ф1. До очищеної води додають бензоат натрію, суміш перемішують до одержання прозорого розчину. До одержаного розчину додають ксантанову камедь, суміш перемішують і гомогенізують. Потім додають Blanose 9M 31 X FPh і суміш перемішують і гомогенізують. Останнім додають Carbopol 971 NF і суміш перемішують і гомогенізують для одержання фази Ф1. Ф2. До Ф1 додають динатрієву ЕДТА, моногідрат лимонної кислоти і метилпарагідроксибензоат, суміш перемішують і нагрівають до 85 °C, потім суміш охолоджують до 55 °C. Ф3. Флубендазол диспергують в гліцерині, гомогенізують і додають до Ф2. Одержану суміш перемішують, гомогенізують і охолоджують до кімнатної температури. (к-1в) Приклад за винаходом 1. Флубендазол пероральна дисперсія - композиція 30 10 UA 111067 C2 Кількості на 1 г (одна упаковка 100 г) Компоненти Активний компонент Флубендазол Ексципієнти Blanose 9М 31 Х FPh Ксантанова камедь (Keltrol F) Лимонної кислоти гідрат Carbopol 971 NF Динатрієва ЕДТА Метилпарагідроксибензоат Пропіленгліколь Очищена вода Натрію бензоат 5 10 15 Кількості на 1 г (одна упаковка 100 г) Активний компонент Флубендазол Ексципієнти Blanose 9М 31 х FPh Ксантанова камедь (Keltrol F) Лимонної кислоти гідрат Carbopol 971 NF Динатрієва ЕДТА Метилпарагідроксибензоат Пропіленгліколь Очищена вода Натрію бензоат 25 30 20,0 мг 1,0 мг 5 мг 2 мг 0,1 мг 2 мг 150 мг 712,9 мг 5,0 мг 2. Технологічний процес. Ф1. До очищеної води додають бензоат натрію, суміш перемішують до одержання прозорого розчину. Ксантанова камедь і Blanose 9M 31 X FPh змішують разом, суміш додають до отриманого розчину, суміш перемішують і гомогенізують. Останнім додають Carbopol 971 NF і суміш перемішують і гомогенізують для одержання фази Ф1. Ф2. До Ф1 додають динатрієву ЕДТА, гідрат лимонної кислоти і метилпарагідроксибензоат, суміш перемішують і нагрівають до 85 °C, потім суміш охолоджують до 55 °C. Ф3. Флубендазол (середній розмір часток 3 мікрона) диспергують в пропіленгліколь, гомогенізують і додають до Ф2. Одержану суміш перемішують, гомогенізують і охолоджують до кімнатної температури. Середній розмір часток флубендазола в одержаній композиції становить 9 мікрон. (к-г) Приклад за винаходом 1. Флубендазол пероральна дисперсія - композиція Компоненти 20 100 мг 100 мг 20,0 мг 1,0 мг 5 мг 2 мг 0,1 мг 2 мг 150 мг 712,9 мг 5,0 мг 2. Технологічний процес Ф1. До очищеної води додають бензоат натрію, суміш перемішують до одержання прозорого розчину. До розчину додають динатрієву ЕДТА, гідрат лимонної кислоти, і суміш перемішують. До одержаного розчину додають ксантанову камедь, суміш перемішують і гомогенізують. Потім додають Blanose 9M 31 X FPh і суміш перемішують і гомогенізують. Останнім додають Carbopol 971 NF і суміш перемішують і гомогенізують для одержання фази Ф1. Ф2. До Ф1 додають метилпарагідроксибензоат, суміш перемішують і нагрівають до 85 °C, потім суміш охолоджують до 55 °C. Ф3. Флубендазол диспергують в пропіленгліколь, гомогенізують і додають до Ф2. Одержану суміш перемішують, гомогенізують і охолоджують до кімнатної температури. (к-2) Приклад для порівняння Композиція флубендазолу отримана у відповідності з вказівками EP 1214052 (Приклад 1), ® комерційно доступна як пероральна емульсія Solubenol 100 мг/м. 11 UA 111067 C2 Кількості на 1 г (одна упаковка 100 г) Компоненти Активний інгредієнт Флубендазол Ексципієнти Соняшникова олія Гумміарабік Цитрат моногліцериди Ксантанова камедь (Keltrol F) Лимонної кислоти моногідрат Динатрієва ЕДТА Пропіленгліколь Пропілпарагідроксибензоат Метилпарагідроксибензоат Бутилгідрокситолуол Натрію гідроксид Очищена вода 5 15 20 25 30 300 мг 150 мг 20 мг 2,5 мг 5 мг 0,1 мг 50 мг 4 мг 4 мг 0,2 мг 10 мг 355 мг (к-3) Аналіз Подальший аналіз отриманого препарату показав, що препарат за винаходом проявляє більш високу стабільність, ніж порівняльний препарат при наступних тестових умовах: 1. Фізична стабільність при умовах зберігання: 40 °C в закритому контейнері Препарат Порівняльний приклад Приклад 1 10 100 мг Час тестування 1 місяць 2 місяці Система розділена на 2 фази Система розділена на 2 фази Гомогенна система Гомогенна система 2. Седиментаційний аналіз за допомогою піпеточного методу Андреасена Визначення седиментації за допомогою піпеточного методу Андреасена є методом гравітаційної седиментації в рідині. Ця методика описана в промислових нормах Німеччини (German industrial norms) DIN 66111 і 66115 для визначення розподілу розміру часток дисперсії. Дисперсію виливають у циліндр і піпетку занурюють у суспензію до попередньо встановленого рівня. Зразки проходять через піпетку в різний час і їх аналізують. Швидкість седиментації або процентне співвідношення обложеної дисперсії в даний момент часу обчислюють з отриманих результатів. Підготовка зразка для аналізу: Дисперсії для седиментаційного аналізу готують, диспергують 10 г досліджуваного продукту (композиція відповідно до Прикладу (к-1) і комерційно доступна композиція Solubenol) в 1000 мл жорсткої води (відповідно до Guideline on Quality Aspects of Pharmaceutical Veterinary Medicines for Administraction via Drinking Water EMEA/CVMP/540/03 Rev 1). Одержану дисперсію потім перемішують протягом 45 хвилин. Після цього, проводять гравітаційний седиментаційних аналіз у відповідності з методом Андреасена. Зразки по 10 мл проводять кожні 30 хвилин протягом 4 годин. Перед ВЕРХ аналізом зразки повторно суспендують і розчиняють (1 частина в 9 частинах диметилформаміду). Потім для розчинених зразків проводять аналіз для визначення вмісту флубендазолу. Зразки аналізують за допомогою ВЕРХ, укомплектованого детектором УФ/видимого світла. (л) Ефекти винаходу і промислова придатність Препарат за даним винаходом є економічним, особливо стабільним при зберіганні і розведенні водою і не проявляє седиментації. Він особливо придатний для введення тваринам з питною водою при вирощуванні зазначених тварин. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 1. Препарат для введення з питною водою тваринам, що містить активний компонент, що погано розчиняється у воді, де середнє значення розміру частинок активного інгредієнта становить менше 10 мікрон, комбінацію загусника і воду, який відрізняється тим, що комбінація загусника містить щонайменше два загусники, вибраних з наступних груп А, Б, В і Г; (A) похідні целюлози, такі як метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, 12 UA 111067 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (Б) нецелюлозні полісахаридні загусники, такі як ксантанова камедь, гуміарабік, (B) поперечнозшиті полімери поліакрилової кислоти, і (Г) гідроколоїдні гідратовані силікати, де препарат знаходиться в концентрованій формі з вмістом активного компоненту від 1 до 90 мас. % та де препарат не містить ні масла, ні поверхнево-активних речовин. 2. Препарат за п. 1, який відрізняється тим, що зазначені щонайменше два загусники, вибрані з щонайменше двох груп А, Б, В і Г. 3. Препарат за п. 2, який відрізняється тим, що комбінація загусника містить щонайменше три загусники, і де зазначені щонайменше три загусники вибрані з щонайменше трьох груп А, Б, В і Г. 4. Препарат за будь-яким з пп. 1, 2 і 3, який відрізняється тим, що активний компонент має розмір частинок у межах інтервалу від 0,01 мікрона до 10 мікрон, переважно від 0,1 мікрона до 5 мікрон. 5. Препарат за будь-яким з пп. 1, 2, 3 і 4, додатково містить розчинник, вибраний з групи, що складається з N-метилпіролідону, піролідону, поліетиленгліколю, пропіленгліколю, гліцеролформалю, ізосорбіду диметилового ефіру, етанолу, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурфурилового спирту та гліцерину. 6. Препарат, що одержують розведенням водою препарату за будь-яким з пп. 1, 2, 3, 4 і 5 до вмісту активного компоненту від 0,0005 до 1 мас. %. 7. Препарат за будь-яким з пп. 1, 2, 3, 4, 5 і 6, де а) група загусників А визначена як така, що складається з метилцелюлози, етилцелюлози, гідроксіетилцелюлози, натрійкарбоксиметилцелюлози, кальційкарбоксиметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози, переважно натрійкарбоксиметилцелюлози, і/або б) група загусників Б визначена як така, що складається з ксантанової камеді, гуміарабіку, аравійської камеді, агару, альгінатів, карагінану (лямбда, йота і каппа), геланової камеді, трагакантової камеді, карайі, інуліну, глюкоманан аморфофалюсу коньяку, пектину, пулулану, камедей насіння, крохмалю, хітину і хітозану, переважно ксантанової камеді і карагінану, і/або в) група загусників В визначена як така, що складається з карбомерів, переважно комерційно ® ® доступних полімерів серій Carbopol і Acrysol , і/або г) група загусників Г визначена як така, що складається з калієвих (K), натрієвих (Na), кальцієвих (Са) і алюмінієвого (Аl) бентоніту, монтморилоніту, гекториту сапоніту, бейделіту і/або сауконіту і синтетичних аморфних силікатів, переважно алюмінієвого бентоніту. 8. Спосіб одержання препарату за будь-яким з пп. 1-7, який включає стадію одержання суміші комбінації загусника і води з наступним об'єднанням цієї суміші з активним компонентом. 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що активний компонент змішують з розчинником перед його об'єднанням з сумішшю, що містить комбінацію загусника і воду. 10. Спосіб за п. 8 або 9, який відрізняється тим, що спосіб включає стадію додавання щонайменше одного консерванту до суміші комбінації загусника і води перед об'єднанням з активним компонентом. 11. Препарат за будь-яким з пп. 1, 2 і 3, одержуваний способом за пп. 8, 9 або 10. 12. Препарат за будь-яким з пп. 1-7 і 11 для застосування в медицині. 13. Препарат за будь-яким з пп. 1-7 і 11 для застосування при лікуванні або профілактиці паразитарних інфекцій, мікробних інфекцій або гіповітамінозу. 14. Застосування препарату за будь-яким з пп. 1-7 і 11 для вирощування сільськогосподарських тварин, які є здоровими і не потребують лікування або профілактики. 13 UA 111067 C2 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 14