Композиція, яка містить шелак та/або його сіль і натрію крохмальгліколят

Реферат: Винахід належить до композиції для покриття та способу її отримання, яка містить шелак та/або його сіль і натрію крохмальгліколят, і принаймні один фізіологічно прийнятний ексципієнт. UA 111066 C2 (12) UA 111066 C2 UA 111066 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Об'єктом даного винаходу є композиція, яка містить шелак та/або його сіль і натрію крохмальгліколят, а також принаймні один фізіологічно прийнятний ексципієнт. Вказаний шелак та/або його сіль згідно з даним винаходом може бути водним чи спиртовим, бажано водним. Зазначена сіль шелаку згідно з даним винаходом може бути калійною сіллю, амонійною сіллю або сіллю основної амінокислоти та/або їх сумішшю, де вказана основна амінокислота бажано обирається серед аргініну, лізину, орнітину та/або їх суміші. Композиція згідно з даним винаходом бажано є композицією для покриття для твердих пероральних складів, більш бажано для таблеток (кислотних, нейтральних, основних у відповідності до характеру активного інгредієнта та/або нутріцевтичної, дієтичної або харчової добавки, що в них міститься), капсул, пігулок, гранул та/або мікрогранул. Вказана композиція для покриття згідно з даним винаходом є бажано композицією для покриття, яка є стійкою до шлункового соку. Згідно з кращим варіантом втілення даного винаходу вказана композиція може бути системою, готовою для застосування для фармацевтичних, дієтичних, нутріцевтичних або харчових покриттів. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Відомо, що у багатьох випадках необхідно, щоб фармацевтичні, дієтичні, нутріцевтичні або харчові пероральні склади були здатні проходити через шлунок неушкодженими щоб вивільнити свій вміст в шлунково-кишковому тракті. Таким випадком є, наприклад, коли активний інгредієнт та/або нутріцевтична, дієтична або харчова добавка стає недієвою через шлунковий сік або подразнює стінку шлунку; для того, щоб активний інгредієнт та/або нутріцевтична, дієтична чи харчова добавка досягли кишечника в концентрації, яка могла б діяти місцево, або щоб отримати більшу абсорбцію активного інгредієнту та/або нутріцевтичної, дієтичної або харчової добавки за допомогою обмеження зони вивільнення. Такої мети можливо досягти за допомогою покриття фармацевтичних, дієтичних, нутріцевтичних або харчових твердих пероральних складів покриттям, яке є стійким до шлункового соку (ентеральним). Ентеральні покриття зазвичай складаються з матеріалів, що мають характеристики: pHзалежної розчинності, між pH 5 та 7; швидкого розчинення в позашлунковому середовищі; нечутливості до коливань іонної сили; стабільності при зберіганні. В фармацевтичній галузі ентеральні покриття широко застосовуються з великим вибором ентеральних матеріалів, як-то фталат гідроксипропіл метилцелюлози (HPMCP), полімери або сополімери акрилової або метакрилової кислоти (наприклад, Eudragit™), ацетатфталат целюлози (CAP) і полівініл ацетат фталат (PVAP). Всі ці ентеральні матеріали були розроблені для надання широкого спектру покриттів, які є розчинними в органічних розчинниках або водних дисперсіях. Однак, схвалення використання цих матеріалів в фармацевтичній промисловості потребувало численних прикладних досліджень та ретельного тестування, використовуючи кількість сировини, що є недопустимою для харчового сектору. Відповідно, ці ентеральні матеріали не схвалені для харчового використання і не можуть використовуватись легально в якості ентеральних покриттів для нефармацевтичних твердих пероральних складів, включаючи нутріцевтичні або дієтичні добавки. Існує лише зовсім небагато матеріалів, які можуть використовуватись в якості ентеральних покриттів в нутріцевтичній, дієтичній та харчовій галузі. Одним з прикладів є зеїн - проламін отриманий з кукурудзи, в минулому використовувався в якості матеріалу покриття, але який має дуже слабкі ентеральні властивості, а також численні проблеми, пов'язані зі способами покриття, витратами та впливом на оточуюче середовище. Іншим прикладом матеріалу, який може використовуватись в якості ентерального покриття в нутріцевтичній, дієтичній або харчовій галузі є шелак. Шелак є природною речовиною, кислотною за характером, яка визнана як GRAS або "Загальновизнана безпечною" Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA). Це робить його придатним для застосування в якості покриття для медикаментів, нутріцевтичних або дієтичних твердих пероральних складів, а також для харчових продуктів Шелак є очищеним продуктом лаку – природного смолистого олігомера з молекулярною масою приблизно 1000 D, що виділяється комахами-паразитами Kerria lacca. Він зроблений зі складних ефірів, головним чином алеуретанової кислоти, шелолової кислоти та невеликої кількості аліфатичних кислот з змінюваним складом в залежності від виду комах, а також дерева, що є їх хазяїном і з якого береться сировина. Він також є відомим плівкоутворювачем 1 UA 111066 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 завдяки своїм відмінним плівкоутворюючим властивостям, своєму блиску та своїй низькій газопроникності та паропроникності. Хоча він і має такі переваги, використання шелаку в якості фармацевтичного, нутріцевтичного, дієтичного або харчового ексципієнта є низьким в порівнянні з використанням синтетичних або частково-синтетичних полімерів (наприклад, поліметакрилатів і похідних целюлози). Це відбувається через проблеми нестабільності, пов'язані з шелаком, який з часом має схильність до деградування, змінюючи свої фізико-хімічні властивості та поступово втрачаючи або підвищуючи властивості стійкості до дії шлункового соку. Традиційні плівки з шелаку отримані в спиртових розчинах, дійсно виявляють поступове та виражене затвердіння, викликане постійним процесом полімеризації. Це призводить як до часткового відокремлення покривної плівки від серцевини, яка містить активний інгредієнт і/або нутріцевтичну, дієтичну або харчову добавку, так і до втрати стійкості до шлункового соку та до зменшеної розчинності на рівні кишкових соків, що може спричинити значні зміни профілів розчинності активного інгредієнта та/або нутріцевтичної, дієтичної або харчової добавки. Дійсно, враховуючи недостатню розчинність шелаку у воді та його розчинність при відносно високому pH (приблизно 7.3), подальше зменшення розчинності в кишкових соках може спричинити неповне вивільнення активного інгредієнта і/або нутріцевтичної, дієтичної або харчової добавки фармацевтичною та/або нутріцевтичною, дієтичною або харчовою формою. Крім того, підвищена здатність проникнення шлункового соку, спричинена втратою стійкості до шлункового соку плівки з шелаку може спричинити деградацію кислотолабільних активних інгредієнтів і/або нутріцевтичних, дієтичних або харчових добавок. Щоб подолати такі обмеження були запропоновані альтернативні склади у водному розчині, в яких шелак поєднується з гідроксидами лужних металів, зокрема гідроксидом натрію або амонію. Хоча такі плівки у водному розчині виявляють кращу стабільність в порівнянні з традиційними плівками в спиртовому розчині, недоліки через затвердіння досі залишаються пов'язаними з якістю використаного шелаку (походження, процес очистки)і з фізико-хімічними характеристиками серцевин, які мають бути покриті. Були досліджені численні технології та склади в якості можливих вирішень проблем, пов'язаних з покривними речовинами на основі шелаку, але навіть шляхом поєднання таких різних методів досі не було можливим вирішити існуючі проблеми без розробки нових способів. US20070071821 описує поєднання між шелаковою сіллю та альгінатом для розробки складу покриття з покращеними ентеральними властивостями, цілком створеного з матеріалів, схвалених для харчового використання. Таке поєднання хоча й має переваги з огляду функціональних можливостей в порівнянні з іншими шелаковими солями у водному розчині, все ж не може ефективно подолати обмеження покриттів на основі шелаку, які пов'язані з затвердінням продукту. Сімейство патентів, що стосуються US20040103821, описує покривну речовину з шелаку у водному розчині, яка містить основну амінокислоту і/або основний фосфат. Однак, і в цьому випадку також отримані шелакові плівки є відносно нечутливими до pH та розпадаються через дві або три години, незалежно від кислотності або лужності розчину, натомість реагуючи як ерозійні плівки, які розчиняються в залежності від часу. Зокрема, вона виявила обмеження, що пов'язані і зі стабільністю і з функціональністю покриття по відношенню до фізико-хімічних характеристик матеріалу, який покривається. Тому існує потреба створити композицію, схвалену в галузі фармацевтичних продуктів, а також нутріцевтиків, дієтичних чи харчових речовин, яка б мала покращену здатність контролювати вивільнення та покращену стабільність з часом. ОПИС ВИНАХОДУ Наразі неочікувано було виявлено, що композиція, яка містить шелак в поєднанні з натрієм крохмальгліколятом долає обмеження з відомого рівня техніки та має оптимальні властивості з огляду на зовнішній вигляд, міцність, адгезію та стабільність. Термін "шелак" згідно з даним винаходом стосується природного полімеру, що має термопластичні властивості і відомий також під найменуванням E 904. Натрію крохмальгліколят є натрієвою сіллю, яка отримана з картопляного крохмалю, схвалений Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів (FDA) в якості розрихлювача, що використовується і в фармацевтичних і в харчових продуктах. Тому він є ексципієнтом, який наявний в переліку GRAS ("Загальновизнано безпечним") в США, а також в переліку продуктів, які можуть використовуватись в якості харчових добавок в Європі. 2 UA 111066 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В літературі відомо, що джерело крохмалю, розмір частинок, в'язкість, ступінь заміщення та структурування мають вплив на функціональність натрію крохмальгліколяту. Його головною функцією є роль супер-розрихлювача твердих пероральних складів, бажано таблеток. Термін "супер-розрихлювач" згідно з даним винаходом стосується розрихлювача другого покоління, який характеризується особливо ефективною дією. Механізм дії з яким він функціонує це затягнення води всередину твердої фармацевтичної, нутріцевтичної, дієтичної чи харчової форми, спричиняючи наступне наростання та розширення сили розпаду всередині вищезгаданої форми. Зниження pH розчину, в якому він розчиняється або диспергується до вкрай кислотних значень, зменшує швидкість та ступінь абсорбування рідини натрієм крохмальгліколятом і відповідно його розрихлюючі здатність. На Фігурі 1 відображено різницю в силі розрихлювання як функції pH деяких найбільш відомих супер-розрихлювачів. З аналізу Фігури 1 зрозуміло, що натрію крохмальгліколят є єдиним з обраних розрихлювачів, що має низьку розрихлюючу силу при кислотному pH. З іншого боку, він виявляє високу розрихлюючу силу при pH нейтральному. Наразі неочікувано було виявлено, що при додаванні до нього шелаку та/або його солі, натрію крохмальгліколят утворює склад, стійкий до кислот (наприклад, в середовищі з pH в межах 1-5), який здатен легко розпадатись як тільки умови стають злегка лужними (наприклад, в середовищі з pH в межах 6-7), таким чином виконуючи функції відмінного ентерального ексципієнта. Наявність натрію крохмальгліколяту також робить можливим стабілізувати шелак та/або його сіль на певний час завдяки тому факту, що він мінімізує його полімеризацію та затвердіння. В такий спосіб фізико-хімічні характеристики шелаку і/або його солі залишаються стабільними протягом певного часу, забезпечуючи більш гомогенний профіль вивільнення характеристик активного інгредієнта і/або нутріцевтичної, дієтичної або харчової добавки. Жоден інший відомий розрихлювач для їжі, нутріцевтичного, дієтичного чи харчового застосування не має тих самих переваг, що були отримані. Об'єктом даного винаходу, відповідно, є композиція, яка містить шелак і/або його солі і натрію крохмальгліколят та принаймні один фізіологічно прийнятний ексципієнт. Шелак і/або його сіль згідно з даним винаходом може бути водним чи спиртовим, бажано водним. Сіль шелаку згідно з даним винаходом бажано обирається серед калійної солі, амонійної солі або солі основної амінокислоти і/або їх сумішей, де вказана основна амінокислота бажано обирається з аргініну, лізину, орнітину і/або їх суміші. Найбільш бажаною основною амінокислотою згідно з винаходом є аргінін. Композиція згідно з даним винаходом є бажано композицією для покриття для твердих пероральних складів, більш бажано композицією для покриття зі стійкістю до шлункового соку (плівкою). Тверді пероральні склади згідно з винаходом бажано стосуються таблеток (кислотних, нейтральних, основних), капсул, пігулок, гранул і/або мікрогранул. Вказана композиція виявляє функціональну здатність з високою чутливістю до pH, незалежно від фізико-хімічних характеристик матеріалу, який покривається, та вона забезпечує гомогенність стійкості до шлункового соку протягом певного часу. Композиція, яка містить шелак і/або його сіль і натрію крохмальгліколят згідно з винаходом розпадається незначно в кислотному середовищі і легко при нейтральному/лужному pH. Згідно з кращим варіантом втілення даного винаходу вказана композиція може бути системою, готовою для використання для фармацевтичних, нутріцевтичних, дієтичних або харчових покриттів. "Система, готова для використання" згідно з даним винаходом стосується суміші, що є або рідкою (наприклад, розчин) або напівтвердою (наприклад, суспензія або дисперсія), яка може наноситись напряму на тверду пероральну форму, яка має бути покрита, без необхідності переформульовувати кінцеву суміш. Натрію крохмальгліколят доступний в продажу як тип A і тип B, які відрізняються своїм різним вмістом натрію. Безперечно, тип A містить від 2.8 до 4.2 мас. % натрію по відношенню до всієї ваги, в той час як тип B містить від 2.0 до 3.4 мас. % натрію по відношенню до всієї ваги. pH водної дисперсії, що містить 3.3мас. % натрію крохмальгліколяту варіюється від 3 до 5 або від 5.5 до 7.5 у відповідності до використаного типу. В композиції згідно з даним винаходом може використовуватись і натрію крохмальгліколят типу A і типу B і/або їх суміш. 3 UA 111066 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В композиції згідно з даним винаходом натрію крохмальгліколят бажано використовується у формі порошку з гранулометрією в межах 0.5-200 мікрон, більш бажано в межах 10-50 мікрон. В композиціях згідно з даним винаходом шелак і/або його сіль бажано містяться в кількості в межах 1 – 99 мас. % по відношенню до всієї ваги, більш бажано в межах 50 – 95 мас. % по відношенню до всієї ваги. В композиціях згідно з даним винаходом натрію крохмальгліколят бажано міститься в кількості в межах 0.05 – 70 мас. % по відношенню до всієї ваги, більш бажано в межах 0.1 % - 50 мас. % по відношенню до всієї ваги. Згідно з кращим варіантом втілення винаходу шелак і/або його сіль і натрію крохмальгліколят наявні в рівних кількостях. Композиція згідно з даним винаходом бажано сформульовано у форми розчину і/або суспензії і/або порошку для відновлення в воді, більш бажано у формі водної суспензії. Композиція згідно з даним винаходом може також бути сформульована у формі розчину і/або суспензії і/або порошку для відновлення в воді, бажано у формі аерозольної суспензії. Композиція згідно з даним винаходом може містити один чи більше додаткових фізіологічно прийнятних ексципієнтів, бажано пластифікаторів, суспендуючих агентів або глідантів і/або розріджувачів. Пластифікатори згідно з винаходом бажано обираються серед триетилцитрату, поліетиленгліколю, поліпропіленгліколю, гліцеринмоностеарату, поліолів, гліцерину, рослинних олій і/або їх суміші. Вказані пластифікатори бажано додаються в кількості в межах 2 – 50 мас. % по відношенню до всієї ваги, бажано для оптимізації еластичності композиції. Суспендуючі агенти або гліданти згідно з винаходом бажано обираються серед діоксиду кремнію, осадженого діоксиду кремнію, тальку та/або їх суміші. Розріджувачі згідно з винаходом бажано обираються серед тальку, діоксиду титану, і/або їх суміші. Додатковим об'єктом даного винаходу є процес отримання композиції, яка описана вище, який складається зі стадій: a) отримання розчину шелаку і/або його солі, розчин A; b) отримання водної суспензії натрію крохмальгліколяту, суспензія B; c) змішування розчину A і суспензії B. При отриманні розчину A можливо використовувати всі типи шелаку, який відомий в продажу. Згідно з винаходом на стадії a) шелак і/або його сіль розчиняється в полярному сольвенті, бажано C1-C4 спирті, більш бажано метанолі, етанолі, ізопропанолі, n-пропанолі та схожих речовинах або у воді і/або в їх суміші, навіть більш бажаним є розчинення у воді. В більш кращому варіанті втілення даного винаходу шелак розчиняється у воді у формі солі амонію, калію або основної амінокислоти. Бажано, вказана стадія a) згідно з винаходом здійснюється при перемішуванні і/або нагріванні. Термін "нагрівання" згідно з даним винаходом стосується температури в межах кімнатної температури і температури кипіння використаного сольвенту. Згідно з винаходом на стадії c) шелак та/або його сіль додається до водної суспензії натрію крохмальгліколяту, суспензії B, для створення композиції, яка, при нанесенні на будь-який тип твердого перорального складу, бажано таблеток (кислотних, нейтральних, основних), капсул, пігулок, гранул і/або мікрогранул, утворює покриття, яке розпадається в злегка лужних умовах (наприклад, у середовищі з pH в межах 6-7). В кращому варіанті втілення даного винаходу шелак нагрівається у воді при помішуванні до температури в межах 50-100 °C, бажано в межах 70-75 °C. Потім додаються амінокислота і водна суспензія натрію крохмальгліколяту, отримана шляхом диспергування натрію крохмальгліколяту у воді. Знову при перемішуванні температура доводиться до приблизно 80 °C і знову перемішується протягом приблизно 30 хвилин. Отриманий таким чином розчин потім охолоджується. В додатковому кращому варіанті втілення даного винаходу вказаний процес здійснюється при температурі в межах 50-100 °C, бажано в межах 50-80 °C. pH суміші або одного з компонентів в суміші може бути скориговано і/або обрано щоб вказаний розчин або суспензія була більш піддатливою. Розчин шелаку та/або його солі і натрію крохмальгліколяту може, після можливого змішування з одним чи більше додаткових ексципієнтів згідно з даним винаходом, наноситись на тверді пероральні склади за допомогою методів з відомого рівня техніки. 4 UA 111066 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Бажаними формами застосування згідно з даним винаходом є покриття плівкою в установці для нанесення оболонки і/або покриття плівкою пігулок та/або ентеральне мікроінкапсулювання на "киплячому шарі" і/або розпилювання. Додатковим об'єктом даного винаходу є використання композиції, яка містить шелак і/або його сіль і натрію крохмальгліколяту, як описано вище, для покриття фармацевтичних, нутріцевтичних, дієтичних або харчових твердих пероральних складів. Мається на увазі, що термін "капсула" згідно з даним винаходом включає жорсткі капсули, м'які капсули, пастилки, льодяники і/або пігулки. Додатковим об'єктом даного винаходу є твердий пероральний склад, покритий композицією, яка містить шелак та/або його сіль і натрію крохмальгліколят, як описано вище. Бажано, щоб твердий пероральний склад, покритий згідно з винаходом, являв собою склад, стійкий до шлункового соку, де вказана стійкість до шлункового соку надається за допомогою композиції покриття, яка містить шелак і/або його сіль і натрію крохмальгліколят, що вказана вище (плівка). Твердий пероральний склад згідно з винаходом бажано стосується таблеток (кислотних, нейтральних, основних), капсул, пігулок, гранул і/або мікрогранул. Покритий фармацевтичний, нутріцевтичний, дієтичний або харчовий твердий пероральний склад згідно з винаходом має перевагу в тому, що він є стабільним протягом певного часу і забезпечує гомогенне вивільнення активного інгредієнта і/або нутріцевтичної, дієтичної чи харчової добавки. Тому, наявність композиції, яка містить шелак і/або його сіль і натрію крохмальгліколят призводить до покращеної стабільності, покращених характеристик вивільнення та розпаду твердого перорального складу, який нею вкритий. Покрита композиція за винаходом може містити один чи більше активні інгредієнти і/або нутріцевтичні, дієтичні чи харчові добавки, а також принаймні одну фізіологічно прийнятну допоміжну речовину. Прикладами активних інгредієнтів і/або нутріцевтичних або дієтичних добавок, які можуть бути покриті композицією за даним винаходом є, наприклад, SAMe (S-аденозилметіонін) і/або його фізіологічно прийнятні солі, лансопразол, пантопразол, ібупрофен, молочнокислі ферменти, NADH або NAD (динуклеотид нікотинамід аденіну), SOD (супероксид-дисмутаза), наттокіназа, бажано SAMe і/або його фізіологічно прийнятні солі. Згідно з кращим варіантом втілення покрита композиція за винаходом складається з серцевини, що містить принаймні один активний інгредієнт і/або нутріцевтичну, дієтичну або харчову добавку і принаймні одну фізіологічно прийнятну допоміжну речовину, яка оточена ззовні композицією, що містить шелак і/або його сіль і натрію крохмальгліколят, як описано вище. Вказана фізіологічно прийнятна допоміжна речовина бажано обирається серед розріджувачів, в'яжучих речовин, розрихлювачів, стабілізаторів, глідантів або лубрикантів. Вказані розріджувачі включають, наприклад, лактозу, крохмалі, мікрокристалічну целюлозу, фосфат кальцію і карбонат кальцію. Вказані в'яжучі речовини включають, наприклад, PVP (полівінілпірролідон), желатин, похідні целюлози (наприклад, HPMC, CMC, MC), трагакант, гуміарабік і поліетиленгліколі. Вказані розрихлювачі включають, наприклад, кукурудзяний крохмаль, целюлозу (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, карбоксиметилцелюлозу (CMC), кроскармелозу), альгінати і полівінілпірролідони (наприклад, кросповідон). Вказані стабілізатори включають, наприклад, оксид кальцію або магнію, гідроксид кальцію або магнію, хлорид кальцію або магнію. Вказані гліданти включають, наприклад, тальк, колоїдний двоокис кремнію і осаджений двоокис кремнію. Вказані лубриканти включають, наприклад, стеарати, стеаринову кислоту, тальк, віск та інші жирні речовини. З експериментальних даних Прикладів, які наведені нижче, можна побачити, що періоди розпаду складів згідно з даним винаходом при pH 6.8 знаходяться в межах специфікацій згідно з тестом на розпад, який описано в поточній редакції Фармакопеї США та те, що варіація розпаду при pH 6.8 є постійною з часом після збереженні зразків при 40 °C протягом 6 місяців. Наступні приклади призначені для кращого пояснення даного винаходу, без будь-якого його обмеження. ПРИКЛАДИ Тести на стабільність плівки, що є стійкою до шлункового соку, на кінцевому продукті Стабільності при 40 °C та 75 % відносній вологості (R.H.) (СТРЕС-ТЕСТ) та при кімнатній температурі в тривалому періоді (ТЕРМІН ПРИДАТНОСТІ) композицій за Прикладами були 5 UA 111066 C2 5 10 15 20 25 оцінені через варіації періоду розпаду покриття, що є стійким до шлункового соку, яке є об'єктом даного винаходу, і при pH 1.2 і при pH 6.8 згідно з тим, що описано в Фармакопеї США, поточна редакція. Більш того, вміст вологи (K.F.), вміст активного інгредієнта і загальний вміст домішок були визначені для того, щоб перевірити, що таблетки не піддавались певним змінам, які могли поставити під загрозу тест на стійкість до шлункового соку. Стрес-тест Таблетки були запаковані в закриті та герметичні скляні колби для відтворення умов кінцевого упакування для продуктів, що містять ці активні інгредієнти (загалом, алюміній/алюмінієвий блістер). Зразки, отримані таким чином, зберігались протягом шести місяців в термостатованій шафі при температурі 40±2 °C та відносній вологості 75 %. Зразки з різних партій були використані для таблеток за Прикладами, де кожен зразок, для кожної партії, був відібраний після 0, 1, 3 та 6 місяців. Термін придатності Таблетки були запаковані в закриті та герметичні скляні колби для відтворення умов кінцевого упакування для продуктів, що містять ці активні інгредієнти (загалом, алюміній/алюмінієвий блістер). Зразки були обрані згідно тих самих способів та в кількостях, які описані для стрес-тесту і зберігались в термостатованому середовищі при температурі 25±2 °C та вологості рівній 60 % R.H. Зразки, що походили з однієї партії були використані для Прикладів, де кожен зразок був відібраний після 0, 3, 6, 12 місяців. Всі прикладі стосуються отримання стандартної лабораторної партії 2.00 кг таблеток. ПРИКЛАД 1: таблетки з 30 мг лансопразолу, стійкі до шлункового соку A. Лансопразол B Мікрокристалічна целюлоза C. Манітол D. Сорбітол E. PVP CL F. Діоксид кремнію G. Стеаринова кислота H. Стеарат магнію Загальна вага серцевини I. Аргінін шелак L. Натрію крохмальгліколят M. Діоксид титану N. Тальк O. Триетилцитрат P. Осаджений діоксид кремнію Q. Куркумін Загальна вага таблетки 30 35 40 30,00 мг 70,00 мг 80,00 мг 50,00 мг 20,00 мг 2,00 мг 10,00 мг 2,00 мг 264,00 мг 30,00 мг 6,0 мг 5,00 мг 10,00 мг 5,00 мг 2,00 мг 0,050 мг 322,05 мг 1. Змішування Робоче середовище визначене при температурі 25 °C і значенні відносної вологості, що дорівнює приблизно 40 % R.H. Потім A, B, C, D, E, F, G та H були передані в кількостях, які зазначені вище, до змішувача, залишаючи їх при помішуванні на приблизно 30 хвилин. Наприкінці такої операції результуюча суміш передана до сухих резервуарів, все ще контролюючи вологість та температуру. 2. Компресія Кінцева компресія суміші здійснюється через роторну машину, обладнану пуансонами підходящої форми та розміру для ваги серцевини, виготовляючи таблетки з твердістю принаймні 20 KP. Виготовлені таблетки мають твердість в межах 20 та 25 Kp. Крихкість:  1,0 %; час розпаду:  15 хвилин (виміряно у відповідності до способу, описаного в Фармакопеї США, поточна редакція). 3. Покриття таблетки плівкою У резервуарі придатного розміру шелак розчиняється з аргініновою основою при 60 °C, натрію крохмальгліколят додається та доводиться до 80 °C до розчину при 20 % об'єм./відс. 6 UA 111066 C2 5 10 аргінінової шелакової солі з 4 % натрію крохмальгліколяту в суспензії. Потім, при постійному помішуванні триетилцитрат повільно додається. В іншому стальному резервуарі, який знову ж оснащено перемішувачем, тальк, діоксид титану, осаджений діоксид кремнію та куркумін диспергуються в 4.0 л деіонізованої води. Результуюча суспензія наливається до аргінінового шелакового розчину, промиваючи резервуар приблизно 1.0 л деіонізованої води, а потім розріджуючи іншими 4.0 л деіонізованої води. Ентеральне покриття здійснюється при температурі серцевин 45 °C і при завершенні нанесення покриття, стійкого до шлункового соку, воно залишається висихати на ще 10 хвилин все ще при 45 °C. Нарешті, необхідно зачекати, допоки температура знизиться до 32-33 °C, щоб стало можливим вивільнити установку для нанесення оболонки, звертаючи увагу, щоб таблетки знаходились у відповідних мішках, які не пропускають вологу. Всі тести, які передбачені технічними умовами на якість, проводяться на них. Таблиця 1 Стрес-тест партій 001 і 014 - таблетки з 30 мг лансопразолу (якісно/кількісний склад Прикладу 1) Партія(T/t) Вологість % (K.F.) 1 001 (20/0) 001A (40/1) 001B (40/3) 001C (40/6) 014 (20/0) 014A (40/1) 014B (40/3) 014C (40/6) 1 2 0,55 0,45 0,65 0,44 0,48 0,43 0,56 0,51 Розрахунок Стійкість до шлункового Всього Час розпаду при 2 мг/серед.вміст соку при pH 1,2 2 домішок pH 6,8 (хвилини) речов. в табл. (хвилини) 0,12 30,4 60,00 27,00 0,18 30,2 60,00 28,00 0,16 30,0 60,00 30,00 0,19 30,1 60,00 29,00 0,23 29,9 60,00 25,00 0,22 30,1 60,00 26,00 0,32 29,8 60,00 27,00 0,28 29,7 60,00 28,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад у відповідності до поточної редакції Фармакопеї США 15 Дані в Таблиці 1 відображають, що при наявності натрію крохмальгліколяту періоди розпаду при pH 6.8 знаходяться в межах специфікацій згідно з тестом на розпад, який описано в поточній редакції Фармакопеї США і варіація розпаду знову при pH 6.8 є постійною в часі після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. 20 Таблиця 2 Термін придатності Партії 027- таблетки з 30 мг лансопразолу (якісно/кількісний склад Прикладу 1) Партія (T/t) 1 027 (20/0) 027A (25/3) 027B (25/6) 027C (25/12) 1 2 Вологість % Всього (K.F.) домішок 0,33 0,35 044 0,54 0,25 0,33 0,38 0,31 Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 30,23 31,21 29,83 29,79 Стійкість до шлункового соку Час розпаду при pH 2 2 при pH 1,2 6,8 (хвилини) (хвилини) 60,00 27,00 60,00 27,00 60,00 29,00 60,00 31,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США ПРИКЛАД 2: таблетки з 30 мг лансопразолу, які стійкі до шлункового соку, без натрію крохмальгліколяту. 7 UA 111066 C2 A. Лансопразол B Мікрокристалічна целюлоза C. Манітол D. Сорбітол E. PVP CL F. Діоксид кремнію G. Стеаринова кислота E. Стеарат магнію Всього вага серцевини F. Аргінін шелак G. Діоксид титану H. Тальк I. Триетилцитрат L. Осаджений діоксид кремнію M. Куркумін Всього вага таблетки 30,00 мг 70,00 мг 80,00 мг 50,00 мг 20,00 мг 2,00 мг 10,00 мг 2,00 мг 264,00 мг 30,00 мг 5,00 мг 10,00 мг 5,00 мг 2,00 мг 0,050 мг 316,05 мг Таблиця 3 Стрес-тест Партій 002 і 015- таблетки з 30 мг лансопразолу (якісно/кількісний склад Прикладу 2) Партія (T/t) 002 (20/0) 002A (40/1) 002B (40/3) 002C (40/6) 015 (20/0) 015A (40/1) 015B (40/3) 015C (40/6) 1 2 5 Вологість % (K.F.) Всього домішок 0,59 0,55 0,61 0,74 0,66 0,61 0,67 0,73 1 0,23 0,18 0,26 0,27 0,28 0,23 0,29 0,37 Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 30,32 30,64 30,15 29,71 30,56 30,99 30,43 30,03 Стійкість до шлункового соку Час розпаду при 2 2 при pH 1,2 pH 6,8 (хвилини) (хвилини) 60,00 44,00 60,00 53,00 60,00 63,00 60,00 69,00 60,00 47,00 60,00 58,00 60,00 65,00 60,00 79,00 Температура (°C)/час (місяців); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані в Таблиці 2 відображають, що за відсутності натрію крохмальгліколяту періоди розпаду при pH 6.8 (згідно з поточною редакцією Фармакопеї США) є значно довшими в нульовий момент часу, а їх варіація знову при pH 6.8 не є постійною протягом часу після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. Таблиця 4 Термін придатності Партії 028 - таблетки з 30 мг лансопразолу без натрію крохмальгліколяту (якісно/кількісний склад Прикладу 2) Партія (T/t) 1 028 (20/0) 028A (25/3) 028B (25/6) 028C (25/12) 1 2 Вологість % (K.F.) Всього домішок 0,54 0,51 0,56 0,69 0,38 0,29 0,34 0,39 Розрахунок Стійкість до мг/серед. шлункового соку Час розпаду при 2 2 вміст речов. в при pH 1,2 pH 6,8 (хвилини) табл. (хвилини) 31,34 60,0 46,00 31,23 60,0 50,00 30,21 60,0 55,00 29,67 60,0 69,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США 8 UA 111066 C2 ПРИКЛАД 3: таблетки з 40.0 мг пантопразолу натрію, які стійкі до шлункового соку A. Натрію пантопразол C.Мальтодекстрин D. Манітол E. Дигідрат сульфату кальцію F. Кальцію фосфат дигідрат G. Стеарат магнію H. Суха яблучна кислота I. Стеаринова кислота Всього вага серцевини L. Аргінін шелак M. Натрію крохмальгліколят N. Діоксид титану O. Тальк P. Триетилцитрат Q. Осаджений діоксид кремнію R. Жовтий тартразин Всього вага таблетки 5 40,00 мг 70,00 мг 50,00 мг 40,00 мг 40,00 мг 20,00 мг 80,00 мг 40,00 мг 380,00 мг 30,00 мг 6,0 мг 5,00 мг 10,00 мг 5,00 мг 2,00 мг 0,050 мг 438,05 мг Таблетки були отримані у відповідності до методів, описаних в Прикладі 1, використовуючи компоненти та кількості, які зазначені вище. Через наявність яблучної кислоти серцевини характеризуються тим, що мають кислотний pH при тестуванні характеристики плівки для такого роду зразка. Таблиця 5 Стрес-тест Партій 003 і 016- таблетки з 40 мг пантопразолу натрію (якісно/кількісний склад Прикладу 3) Партія (T/t) 1 003 (20/0) 003A (40/1) 003B (40/3) 003C (40/6) 016 (20/0) 016A (40/1) 016B (40/3) 016C (40/6) 1 2 10 Вологість % (K.F.) Всього домішок 0,67 0,85 0,65 0,84 0,76 0,88 0,79 0,83 0,42 0,38 0,46 0,59 0,51 0,45 0,48 0,62 Розрахунок Стійкість до мг/серед. Час розпаду при pH шлункового соку при 2 вміст речов. в 6,8 (хвилини) 2 pH 1,2 (хвилини) табл. 41,53 60,00 25,00 41,25 60,00 26,00 40,04 60,00 31,00 40,11 60,00 28,00 40,59 60,00 26,00 41,02 60,00 28,00 40,34 60,00 32,00 40,22 60,00 30,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані в Таблиці 5 відображають, що для таблеток з кислотними серцевинами, які вкриті плівкою при наявності натрію крохмальгліколяту у плівці, періоди розпаду при pH 6.8 знаходяться в межах специфікацій згідно з тестом на розпад, який описаний в поточній редакції Фармакопеї США, а варіація розпаду знову при pH 6.8 є постійною в часі після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. 15 9 UA 111066 C2 Таблиця 6 Термін придатності Партії 029- таблетки з 40 мг пантопразолу натрію (якісно/кількісний склад Прикладу 3) Партія (T/t) 1 029 (20/0) 029A (25/3) 029B (25/6) 029C (25/12) 1 2 Вологість % (K.F.) Всього домішок 0,45 0,67 0,72 0,88 0,65 0,44 0,58 0,68 Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 40,00 40,42 39,94 39,72 Стійкість до шлункового соку Час розпаду при 2 2 при pH 1,2 pH 6,8 (хвилини) (хвилини) 60,00 24,00 60,00 25,00 60,00 28,00 60,00 28,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США ПРИКЛАД 4: таблетки з 40.0 мг пантопразолу натрію, які стійкі до шлункового соку, без натрію крохмальгліколяту 5 A. Пантопразол натрію C. Мальтодекстрин D. Манітол E. Дигідрат сульфату кальцію F. Кальцію фосфат дигідрат G. Стеарат магнію H. Яблучна кислота I. Стеаринова кислота Всього вага серцевини L. Аргінін шелак M. Діоксид титану N. Тальк O. Триетилцитрат P. Осаджений діоксид кремнію Q. Жовтий тартразин Всього вага таблетки 40,00 мг 70,00 мг 50,00 мг 40,00 мг 40,00 мг 20,00 мг 80,00 мг 40,00 мг 380,00 мг 30,00 мг 5,00 мг 10,00 мг 5,00 мг 2,00 мг 0,050 мг 432,05 мг Таблиця 7 Стрес-тест Партій 004 і 017- таблетки з 40 мг пантопразолу натрію без розрихлювача (якісно/кількісний склад Прикладу 4) Партія (T/t) 1 004 (20/0) 004A (40/1) 004B (40/3) 004C (40/6) 017 (20/0) 017A (40/1) 017B (40/3) 017C (40/6) 1 2 Вологість % (K.F.) Всього домішок Розрахунок мг/серед.вміст речов. в табл. 0,44 0,65 0,59 0,76 0,39 0,58 0,53 0,64 0,54 0,32 0,56 0,63 0,65 0,55 0,62 0,68 40,63 39,35 41,04 39,71 41,33 40,00 40,24 39,00 Стійкість до шлункового соку Час розпаду при 2 2 при pH 1,2 pH 6,8 (хвилини) (хвилини) 60,00 45,00 60,00 56,00 60,00 65,00 60,00 68,00 60,00 50,00 60,00 62,00 60,00 68,00 60,00 76,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США 10 UA 111066 C2 5 Дані в Таблиці 7 відображають, що таблетки з кислотними серцевинами, які покриті плівкою, без наявності натрію крохмальгліколяту в покривній плівці мають значно довші періоди розпаду при pH 6.8 (у відповідності до поточної редакції Фармакопеї США) в нульовій точці відліку, а їх варіація знову при pH 6.8 не є постійною з часом після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. Таблиця 8 Термін придатності Партії 030- таблетки з 40 мг пантопразолу натрію (якісно/кількісний склад Прикладу 4) Партія (T/t) 1 030 (20/0) 030A (25/3) 030B (25/6) 030C (25/12) 1 2 Вологість % (K.F.) 0,46 0,44 0,65 0,69 Стійкість до Розрахунок Час розпаду шлункового 2 Всього домішок мг/серед.вміст при pH 6,8 2 соку при pH 1,2 речов. в табл. (хвилини) (хвилини) 0,52 41,09 60,00 52,00 0,44 40,75 60,00 57,00 0,61 40,74 60,00 58,00 0,63 39,69 60,00 69,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США ПРИКЛАД 5: таблетки з 40,0 мг пантопразолу натрію, які стійкі до шлункового соку, з кросповідоном (Kollidon CL) 10 A. Пантопразол натрію C. Мальтодекстрин D. Манітол E. Дигідрат сульфату кальцію F. Кальцію фосфат дигідрат G. Стеарат магнію H. Яблучна кислота I. Стеаринова кислота Всього вага серцевини L. Аргінін шелак M. Кросповідон (Kollidon CL) N. Діоксид титану O. Тальк P. Триетилцитрат Q. Осаджений діоксид кремнію R. Жовтий тартразин Всього вага таблетки 40,00 мг 70,00 мг 50,00 мг 40,00 мг 40,00 мг 20,00 мг 80,00 мг 40,00 мг 380,00 мг 30,00 мг 6,0 мг 5,00 мг 10,00 мг 5,00 мг 2,00 мг 0,050 мг 438,05 мг Таблиця 9 Стрес-тест Партій 005 і 018- таблетки з 40 мг пантопразолу натрію з Кросповідоном в якості розрихлювача (якісно/кількісний склад Прикладу 5) Партія (T/t) 1 005 (20/0) 005A (40/1) 005B (40/3) 005C (40/6) 018 (20/0) Вологість % (K.F.) 0,65 0,55 0,53 0,69 0,58 Розрахунок Стійкість до мг/серед. шлункового Всього домішок 2 вміст речов. в соку при pH 1,2 табл. (хвилини) 0,49 41,54 34,00 0,37 40,76 45,00 0,46 40,14 37,00 0,58 40,51 29,00 0,52 40,43 42,00 11 Час розпаду 2 при pH 6,8 (хвилини) -------------------- UA 111066 C2 Продовження таблиці 9 Стрес-тест Партій 005 і 018- таблетки з 40 мг пантопразолу натрію з Кросповідоном в якості розрихлювача (якісно/кількісний склад Прикладу 5) Партія (T/t) 1 018A (40/1) 018B (40/3) 018C (40/6) 1 2 5 Вологість % (K.F.) 0,53 0,69 0,71 Розрахунок Стійкість до мг/серед. шлункового Всього домішок 2 вміст речов. в соку при pH 1,2 табл. (хвилини) 0,67 40,78 55,00 0,61 39,98 47,00 0,64 40,11 49,00 Час розпаду 2 при pH 6,8 (хвилини) ------------ Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані, наведені в Таблиці 9 відображають, що кислотні таблетки, покриті плівкою при наявності Кросповідону (Kollidon CL) у покривній плівці, який замінює натрію крохмальгліколят як інший супер-розрихлювач, не проходять тесту на кислотостійкість принаймні однієї години в кислотному середовищі при pH 1.2 у відповідності до поточної редакції Фармакопеї США. Дійсно, тест на розпад при pH 6.8 анульований. Таблиця 10 Термін придатності Партії 031- таблетки з 40 мг пантопразолу натрію (якісно/кількісний склад Прикладу 5) Партія (T/t) 1 031 (20/0) 031A (25/3) 031B (25/6) 031C (25/12) 1 2 10 Вологість % (K.F.) Всього домішок Розрахунок мг/серед.вміст речов. в табл. 0,34 0,45 0,53 0,67 0,44 0,66 0,72 0,66 39,87 40,32 39,99 39,71 Стійкість до Час розпаду шлункового 2 2 при pH 6,8 соку при pH 1,2 (хвилини) (хвилини) 32,00 ----43,00 ----45,00 ----41,00 ---- Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США ПРИКЛАД 6: таблетки з 200 мг Ібупрофену, які стійкі до шлункового соку A. Ібупрофен B Оксид магнію C. Гідроксид магнію D. Ксілітол E. Карбонат кальцію F. Мікрокристалічна целюлоза G. Стеарат магнію H. Стеаринова кислота Всього вага серцевини I. Аргінін шелак L. Натрію крохмальгліколят M. Діоксид титану N. Тальк O. Триетилцитрат P. Осаджений діоксид кремнію Q. Жовтий тартразин Всього вага таблетки 200,00 мг 70,00 мг 100,00 мг 50,00 мг 100,00 мг 60,00 мг 20,00 мг 40,00 мг 570,00 мг 30,00 мг 6,0 мг 5,00 мг 10,00 мг 5,00 мг 2,00 мг 0,050 мг 628,05 мг 12 UA 111066 C2 Через наявність оксидів та карбонату серцевини характеризуються тим, що вони мають основний pH, при тестуванні властивості плівки для такого типу серцевин. Таблиця 11 Стрес-тест Партій 006 і 019- таблетки з 200 мг ібупрофену (якісно/кількісний склад Прикладу 6) Партія (T/t) 1 006 (20/0) 006A (40/1) 006B (40/3) 006C (40/6) 019 (20/0) 019A (40/1) 019B (40/3) 019C (40/6) 1 2 5 Вологість % (K.F.) Всього домішок Розрахунок мг/серед.вміст речов. в табл. 0,78 0,87 0,98 0,99 0,67 0,76 0,86 0,87 0,76 0,87 0,96 0,88 0,88 1,09 0,96 1,08 210,24 211,22 209,21 208,99 208,09 207,34 206,71 207,12 Стійкість до Час розпаду шлункового соку 2 при pH 6,8 2 при pH 1,2 (хвилини) (хвилини) 60,00 25,00 60,00 24,00 60,00 27,00 60,00 24,00 60,00 24,00 60,00 24,00 60,00 26,00 60,00 27,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані, наведені в Таблиці 11 відображають, що у таблеток з основними серцевинами, які покриті плівкою, при наявності натрію крохмальгліколяту у плівці, періоди розпаду при pH 6.8 знаходяться в межах специфікацій у відповідності до тесту на розпад, який описаний в поточній редакції Фармакопеї США, а варіація розпаду знову при pH 6.8 є постійною протягом часу після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. 10 Таблиця 12 Термін придатності Партії 032- таблетки з 200 мг ібупрофену (якісно/кількісний склад Прикладу 6) Партія (T/t) 1 032 (20/0) 032A (25/3) 032B (25/6) 032C (25/12) 1 2 Вологість % (K.F.) 0,54 0,66 0,73 0,79 Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 209,19 208,36 207,95 206,42 Всього домішок 0,76 1,00 0,94 1,12 Стійкість до Час розпаду шлункового соку 2 при pH 6,8 2 при pH 1,2 (хвилини) (хвилини) 60,00 25,00 60,00 29,00 60,00 29,00 60,00 34,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США ПРИКЛАД 7: таблетки з 200 мг Ібупрофену, які стійкі до шлункового соку, без натрію крохмальгліколяту A. Ібупрофен B. Оксид магнію C. Гідроксид магнію D. Ксілітол E. Карбонат кальцію F. Мікрокристалічна целюлоза G. Стеарат магнію H. Стеаринова кислота Всього вага серцевини 200,00 мг 70,00 мг 100,00 мг 50,00 мг 100,00 мг 60,00 мг 20,00 мг 40,00 мг 570,00 мг 15 13 UA 111066 C2 I. Аргінін шелак L. Діоксид титану M. Тальк N. Триетилцитрат O. Осаджений діоксид кремнію P. Жовтий тартразин Всього вага таблетки 30,00 мг 5,00 мг 10,00 мг 5,00 мг 2,00 мг 0,050 мг 622,05 мг Таблиця 13 Стрес-тест Партій 007 і 020- таблетки з 200 мг ібупрофену (якісно/кількісний склад Прикладу 7) Партія (T/t) 1 007 (20/0) 007A (40/1) 007B (40/3) 007C (40/6) 020 (20/0) 020A (40/1) 020B (40/3) 020C (40/6) 1 2 5 Вологість % (K.F.) Всього домішок 0,65 0,85 0,89 0,88 0,54 0,76 0,79 0,82 0,54 0,78 0,87 0,78 0,65 0,68 0,78 0,82 Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 211,34 209,54 208,27 209,19 208,34 207,11 207,00 206,02 Стійкість до шлункового соку Час розпаду при 2 2 при pH 1,2 pH 6,8 (хвилини) (хвилини) 60,00 48,00 60,00 57,00 60,00 66,00 60,00 73,00 60,00 52,00 60,00 62,00 60,00 73,00 60,00 78,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані, наведені в Таблиці 13 відображають, що таблетки з основними серцевинами, які покриті плівкою, без наявності натрію крохмальгліколяту у покривній плівці мають значно довші періоди розпаду при pH 6.8 (у відповідності до поточної редакції Фармакопеї США) у нульовій точці відліку, а їх варіація знову при pH 6.8 не є постійною у часі після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. Таблиця 14 Термін придатності Партії 033- таблетки з 200 мг ібупрофену (якісно/кількісний склад Прикладу 7) Партія (T/t) 1 033 (20/0) 033A (25/3) 033B (25/6) 033C (25/12) 1 Вологість % (K.F.) 0,79 0,72 0,89 0,98 Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 208,00 207,87 207,32 206,99 Всього домішок 0,59 0,76 0,72 0,89 Стійкість до шлункового соку при pH 2 1,2 (хвилини) 60,00 60,00 60,00 60,00 Час розпаду 2 при pH 6,8 (хвилини) 50,00 54,00 63,00 68,00 2 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США 10 ПРИКЛАД 8: таблетки з 1000 мг молочнокислих ферментів, які стійкі до шлункового соку 14 UA 111066 C2 A. Молочнокислі ферменти 1000,00 мг B Мікрокристалічна целюлоза 70,00 мг C. Гліцеринбегенат 100,00 мг D. Кальцію фосфат дигідрат 150,00 мг E. Стеарат магнію 20,00 мг F. Стеаринова кислота 40,00 мг G. Гідрогенізована жирна кислота 40,00 мг Всього вага серцевини 1420,00 мг H. Аргінін шелак 30,00 мг I. Натрію крохмальгліколят 6,0 мг L. Діоксид титану 5,00 мг M. Тальк 10,00 мг N. Триетилцитрат 5,00 мг O. Осаджений діоксид кремнію 2,00 мг P. Жовтий тартразин 0,050 мг Всього вага таблетки 1478,05 мг Таблиця 15 Стрес-тест Партій 008 і 021- таблетки з 1000 мг молочнокислих ферментів (якісно/кількісний склад Прикладу 8) Партія (T/t) 1 008 (20/0) 008A (40/1) 008B (40/3) 008C (40/6) 021 (20/0) 021A (40/1) 021B (40/3) 021C (40/6) 1 2 5 Вологість % (K.F.) 0,35 0,23 0,19 0,18 0,40 0,37 0,39 0,42 Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 5,00 мл 2,00 мл 0,5 мл 0,1 мл 5,60мл 2,30 мл 0,73мл 0,23 мл Всього домішок 3,54 12,78 24,87 35,78 3,21 14,09 25,98 37,45 Стійкість до Час розпаду шлункового 2 2 при pH 6,8 соку при pH 1,2 (хвилини) (хвилини) 60,00 28,00 60,00 27,00 60,00 26,00 60,00 29,00 60,00 30,00 60,00 24,00 60,00 27,00 60,00 32,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані, наведені в Таблиці 15, відображають, що для таблеток з молочнокислими ферментами, які покриті плівкою, при наявності натрію крохмальгліколяту у плівці, періоди розпаду при pH 6.8 знаходяться в межах специфікацій у відповідності до тесту на розпад, описаного в поточній редакції Фармакопеї США, а варіація розпаду знову при pH 6.8 є постійною з часом після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. Таблиця 16 Термін придатності Партії 034- таблетки з 1000 мг молочнокислих ферментів (якісно/кількісний склад Прикладу 8) Партія (T/t) 1 034 (20/0) 034A (25/3) 034B (25/6) 034C (25/12) 1 Вологість % (K.F.) 0,36 0,65 0,46 0,59 Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 5,80 мл 4,80 мл 3,90 мл 3,60 мл Всього домішок 4,67 6,45 7,76 13,03 2 Стійкість до Час розпаду шлункового 2 2 при pH 6,8 соку при pH 1,2 (хвилини) (хвилини) 60,00 29,00 60,00 28,00 60,00 32,00 60,00 33,00 Температура (°C)/час (міс.); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США 15 UA 111066 C2 ПРИКЛАД 9: таблетки з 1000 мг молочнокислих ферментів, які є стійкими до шлункового соку, без натрію крохмальгліколяту A. Живі молочнокислі ферменти 1000,00 мг B Мікрокристалічна целюлоза 70,00 мг C. Гліцеринбегенат 100,00 мг D. Кальцію фосфат дигідрат 150,00 мг E. Стеарат магнію 20,00 мг F. Стеаринова кислота 40,00 мг G. Гідрогенізована жирна кислота 40,00 мг Всього вага серцевини 1420,00 мг H. Аргінін шелак 30,00 мг I. Діоксид титану 5,00 мг L. Тальк 10,00 мг M. Триетилцитрат 5,00 мг N. Осаджений діоксид кремнію 2,00 мг O. Жовтий тартразин 0,050 мг Всього вага таблетки 1518,05 мг 5 Таблиця 17 Стрес-тест Партій 009 і 022- таблетки з 1000 мг молочнокислих ферментів без натрію крохмальгіколяту (якісно/кількісний склад Прикладу 9) Партія (T/t) Вологість % (K.F.) 009 (20/0) 009A (40/1) 009B (40/3) 009C (40/6) 022 (20/0) 022A (40/1) 022B (40/3) 022C (40/6) 1 2 10 Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 5,00 мл 2,30 мл 0,6 мл 0,2 мл 5,50 мл 2,98 мл 0,78 мл 0,45 мл Всього домішок 0,43 0,33 0,34 0,22 0,56 0,49 0,52 0,44 1 3,78 15,78 27,17 37,79 4,89 15,81 30,56 40,52 Стійкість до Час розпаду шлункового 2 2 при pH 6,8 соку при pH 1,2 (хвилини) (хвилини) 60,00 38,00 60,00 48,00 60,00 56,00 60,00 69,00 60,00 45,00 60,00 58,00 60,00 69,00 60,00 76,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані, наведені в Таблиці 17, відображають, що таблетки з молочнокислими ферментами, які покриті плівкою, без наявності натрію крохмальгліколяту у плівці, мають значно довші періоди розпаду при pH 6.8 (у відповідності до поточної редакції Фармакопеї США) в нульовій точці відліку, а варіація періодів розпаду знову при pH 6.8 не є постійною протягом часу після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. Таблиця 18 Термін придатності Партії 035- таблетки з 1000 мг молочнокислих ферментів без натрію крохмальгліколяту (якісно/кількісний склад Прикладу 9) Партія (T/t) 1 035 (20/0) 035A (25/3) 035B (25/6) 035C (25/12) Вологість % (K.F.) 0,45 0,43 0,62 0,63 Розрахунок Стійкість до Час розпаду мг/серед. шлункового 2 Всього домішок при pH 6,8 2 вміст речов. в соку при pH 1,2 (хвилини) табл. (хвилини) 4,34 5,50 мл 60,00 46,00 7,23 4,98 мл 60,00 48,00 9,45 4,29 мл 60,00 59,00 14,23 3,75 мл 60,00 64,00 16 UA 111066 C2 1 2 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США ПРИКЛАД 10: таблетки, стійкі до шлункового соку з 11,0 мг NADH на таблетку 5 ОПИС КОМПОНЕНТІВ Активний інгредієнт A) NADH B) Мікрокристалічна целюлоза C) Сорбітол D) Гліцеринбегенат E) Оксид магнію F) Стеарат магнію G) Карбонат кальцію Вага серцевини H) Аргінін шелак I) Натрію крохмальгліколят L) Діоксид титану M) Колоїдний двоокис кремнію, безводний N) Тальк O) Триетилцитрат Загальна вага покритих таблеток КІЛЬКІСТЬ НА ТАБЛЕТКУ мг 11,00 мг 7,00 мг 26,0 мг 2,00 мг 8,0 мг 0,50 мг 1,00 мг 55,50 мг 2,00 мг 0,20 мг 0,10 мг 0,20 мг 0,20 мг 0,15 мг 58,35 Таблиця 19 Стрес-тест Партій 010 і 023- таблетки з 11,0 NADH (якісно/кількісний склад Прикладу 10) Партія (T/t) 1 010 (20/0) 010A (40/1) 010B (40/3) 010C (40/6) 023 (20/0) 023A (40/1) 023B (40/3) 023C (40/6) 1 2 10 Вологість % (K.F.) 2 NAD (%) NADH 3,40 3,19 3,44 2,93 3,89 4,19 3,87 3,91 1.41 2,03 2,43 3,61 1.09 1,93 2,04 3,32 10,43 10,98 9,21 9,21 10,87 9,98 9,00 8,95 Стійкість до Час розпаду при шлункового соку 2 pH 6,8 2 при pH 1,2 (хвилини) (хвилини) 60,00 28,00 60,00 28,00 60,00 26,00 60,00 29,00 60,00 23,00 60,00 25,00 60,00 29,00 60,00 28,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані, наведені в Таблиці 19, відображають, що для таблеток з 11 мг NADH, які покриті плівкою, при наявності натрію крохмальгліколяту у плівці, періоди розпаду при pH 6.8 знаходяться в межах специфікацій у відповідності до тесту на розпад, який описаний у поточній редакції Фармакопеї США, а варіація розпаду знову при pH 6.8 є постійною протягом часу після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. 17 UA 111066 C2 Таблиця 20 Термін придатності Партії 036- таблетки з 11,0 мг NADH (якісно/кількісний склад Прикладу 10) Партія (T/t) 1 036 (20/0) 036A (25/3) 036B (25/6) 036C (25/12) 1 2 Вологість % (K.F.) 2 NAD (%) NADH 3,65 4,57 4,77 4,21 1.65 2,09 2,14 2,67 10,47 10,08 9,89 8,56 Стійкість до шлункового соку 2 при pH 1,2 (хвилини) 60,00 60,00 60,00 60,00 Час розпаду 2 при pH 6,8 (хвилини) 26,00 29,00 29,00 30,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США ПРИКЛАД 11: таблетки з 5,5 мг NADH, які стійкі до шлункового соку ОПИС КОМПОНЕНТІВ Активний інгредієнт A) NADH B) Мікрокристалічна целюлоза C) Сорбітол D) Гліцеринбегенат E) Оксид магнію F) Стеарат магнію G) Карбонат кальцію Вага серцевини H) Аргінін шелак I) Натрію крохмальгліколят L) Діоксид титану M) Колоїдний двоокис кремнію, безводний N) Тальк O) Триетилцитрат Загальна вага покритих таблеток КІЛЬКІСТЬ НА СЕРЕД.ВМІСТ РЕЧОВ. В ТАБЛ. мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг 5,50 7,00 20,0 2,00 14,00 0,50 1,00 50,00 2,00 0,20 0,10 мг мг мг 0,20 0,20 0,15 мг 52,85 5 Таблиця 21 Стрес-тест Партій 011 і 024- таблетки з 5,5 мг NADH (якісно/кількісний склад Прикладу 11) Партія (T/t) 1 011 (20/0) 011A (40/1) 011B (40/3) 011C (40/6) 024 20/0) 024A (40/1) 024B (40/3) 024C (40/6) Вологість % (K.F.) 2 NAD (%) NADH 3,77 4,19 4,34 3,99 3,43 4,78 6,09 5,32 2.11 2,53 2,99 3,91 2.43 2,87 3,43 3,76 5,43 5,18 4,56 4,06 5,32 4,98 4,32 4,26 18 Стійкість до шлункового соку 2 при pH 1,2 (хвилини) 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 Час розпаду 2 при pH 6,8 (хвилини) 32,00 34,00 29,00 31,00 30,00 31,00 27,00 32,00 UA 111066 C2 1 2 5 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані, наведені в Таблиці 21, відображають, що для таблеток, покритих плівкою, з різним дозуванням до 5,5 мг NADH, при наявності натрію крохмальгліколяту у плівці, періоди розпаду при pH 6.8 знаходяться в межах специфікацій у відповідності до тесту на розпад, який описаний в поточній редакції Фармакопеї США, а варіація розпаду знову при pH 6.8 є постійною протягом часу після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. Таблиця 22 Термін придатності Партії 037 –таблетки з 5,5 мг NADH (якісно/кількісний склад Прикладу 11) Партія (T/t) 1 037 (20/0) 037A (25/3) 037B (25/6) 037C (25/12) 1 2 Вологість % (K.F.) 2 NAD (%) NADH 3,87 3,99 4,11 4,89 2.09 2,03 2,67 2,98 5,12 5,00 4,78 4,66 Стійкість до шлункового соку 2 при pH 1,2 (хвилини) 60,00 60,00 60,00 60,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США 10 ПРИКЛАД 12: таблетки з 11,0 мг/на таблетку NADH, стійкі до шлункового соку ОПИС КОМПОНЕНТІВ Активний інгредієнт A) NADH B) Мікрокристалічна целюлоза C) Сорбітол D) Гліцеринбегенат E) Оксид магнію F) Стеарат магнію G) Карбонат кальцію Вага серцевини H) Аргінін шелак I) Діоксид титану L) Колоїдний діоксид кремнію, безводний M) Тальк N) Триетилцитрат Загальна вага покритих таблеток КІЛЬКІСТЬ НА ТАБЛЕТКУ мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг 11,00 7,00 26,0 2,00 8,0 0,50 1,00 55,50 2,00 0,10 мг мг мг 0,20 0,20 0,15 мг 58,35 19 Час розпаду 2 при pH 6,8 (хвилини) 31,00 35,00 29,00 33,00 UA 111066 C2 Таблиця 23 Стрес-тест Партій 012 і 025- таблетки з 11,0 мг NADH без натрію крохмальгліколяту (якісно/кількісний склад Прикладу 12) Партія (T/t) 1 012 (20/0) 012A (40/1) 012B (40/3) 012C (40/6) 025 (20/0) 025A (40/1) 025B (40/3) 025C (40/6) 1 2 5 Вологість % (K.F.) 2 NAD (%) NADH 3,89 3,90 4,21 3,93 4,42 4,23 4,76 4,02 1.71 2,53 2,87 3,89 1.21 2,98 3,56 4,82 10,78 10,12 9,45 9,09 10,28 10,00 9,21 9,00 Стійкість до шлункового соку Час розпаду при 2 2 при pH 1,2 pH 6,8 (хвилини) (хвилини) 60,00 43,00 60,00 47,00 60,00 59,00 60,00 67,00 60,00 49,00 60,00 53,00 60,00 66,00 60,00 72,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані, наведені в Таблиці 23, відображають, що таблетки з 11 мг NADH, які покриті плівкою, без наявності натрію крохмальгліколяту у плівці, мають значно довші періоди розпаду при pH 6.8 (у відповідності до поточної редакції Фармакопеї США) в нульовій точці відліку, а їх варіації знову при pH 6.8 не є постійною протягом часу після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. Таблиця 24 Термін придатності Партії 038 – таблетки з 11,0 мг NADH без натрію крохмальгліколяту (якісно/кількісний склад Прикладу 12) Партія (T/t) 1 038 (20/0) 038A (25/3) 038B (25/6) 038C (25/12) 1 2 10 Вологість % (K.F.) 2 NAD (%) 3,93 4,03 4,45 4,92 NADH 1,11 2,18 2,53 2,84 10,13 10,01 9,71 9,54 Стійкість до Час розпаду шлункового соку 2 при pH 6,8 2 при pH 1,2 (хвилини) (хвилини) 60,00 45,00 60,00 49,00 60,00 56,00 60,00 62,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США ПРИКЛАД 13: таблетки з 5,5 мг NADH, стійкі до шлунковогосоку ОПИС КОМПОНЕНТІВ Активний інгредієнт A) NADH B) Мікрокристалічна целюлоза C) Сорбітол D) Гліцерибегенат E) Оксид магнію F) Стеарат магнію G) Карбонат кальцію Вага серцевини КІЛЬКІСТЬ НА ТАБЛЕТКУ мг мг мг мг мг мг мг мг 5.50 7.00 20.0 2.00 14.00 0.50 1.00 50.00 20 UA 111066 C2 H) Аргінін шелак I) Діоксид титану L) Колоїдний двоокис кремнію, безводний M) Тальк N) Триетилцитрат Загальна вага покритих таблеток мг мг 2.00 0.10 мг мг мг мг 0.20 0.20 0.15 52.85 Таблиця 25 Стрес-тест Партій 013 і 026- таблетки з 5,5 мг NADH без натрію крохмальгліколяту (якісно/кількісний склад Прикладу 13) Партія (T/t) Вологість % (K.F.) 1 013 (20/0) 013A (40/1) 013B (40/3) 013C (40/6) 026 (20/0) 026A (40/1) 026B (40/3) 026C (40/6) 1 2 5 3,97 4,01 4,24 3,66 4,54 4,32 4,67 5,17 2 NAD (%) NADH 2,00 2,33 2,59 3,81 2,54 3,65 3,09 3,41 5,13 5,48 4,34 4,16 5,32 4,99 4,54 4,08 Стійкість до шлункового соку 2 при pH 1,2 (хвилини) 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 Час розпаду 2 при pH 6,8 (хвилини) 42,00 54,00 69,00 71,00 51,00 62,00 71,00 78,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані, наведені, в Таблиці 25, відображаються, що таблетки з 5,5 мг NADH, які покриті плівкою, без наявності натрію крохмальгліколяту у плівці, мають значно довші періоди розпаду при pH 6.8 (у відповідності до поточної редакції Фармакопеї США) в нульовій точці відліку, а їх варіація знову при pH 6.8 не є постійною з часом після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. Таблиця 26 Термін придатності Партії 039- таблетки з 5,5 мг NADH без натрію крохмальгліколяту (якісно/кількісний склад Прикладу 13) Партія (T/t) 1 039 (20/0) 039A (25/3) 039B (25/6) 039C (25/12) 1 2 10 15 Вологість % (K.F.) 2 NAD (%) NADH 3,98 4,62 4,27 4,89 1,94 2,45 2,89 3,05 5,19 5,34 4,84 4,68 Стійкість до Час розпаду шлункового 2 при pH 6,8 2 соку при pH 1,2 (хвилини) (хвилини) 60,00 50,00 60,00 57,00 60,00 60,00 60,00 64,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США З даних стабільності при 40 °C і 75 % відносній вологості (стрес-тест) та з даних стабільності при 25 °C і 60 % відносній вологості (термін придатності) можливо спостерігати, що всі досліджені партій, які мають натрію крохмальгліколят в покривній плівці, мають значно коротші періоди розпаду в нульовій точці відліку в порівнянні з тими, які не мають натрію крохмальгліколяту. Після шести місяців зразки з натрієм крохмальгліколятом не зазнали зміни в тесті на розпад, оцінюваний як час розпаду при pH 6,8. З іншого боку, після шести місяців зразки без натрію 21 UA 111066 C2 5 10 крохмальгліколяту зазнаючи суттєвої різниці у тесті на розпад, оцінюваний як час розпаду при pH 6,8. Зразок з іншим супер-розрихлювачем не пройшов тест при кислотному pH через іншу поведінку, яку він має в порівнянні з натрієм крохмальгілколятом. Крім того, зі стабільності при 25 °C і 60 % відносній вологості (термін придатності) можна спостерігати, що після дванадцяти місяців зразки з натрієм крохмальгліколятом не зазнали зміни в тесті на розпад, оцінюваного як час розпаду при pH 6,8, в той час як, з іншого боку, після дванадцяти місяців зразки без натрію крохмальгліколяту зазнали суттєвої зміни в тесті на розпад, оцінюваного як час розпаду при pH 6,8. Зразок з іншим супер-розрихлювачем не пройшов тест при кислотному pH через іншу поведінку, яку він виявляє в порівнянні з натрієм крохмальгліколятом. ПРИКЛАД 14: капсули, стійкі до шлункового соку, з 200 мг Ібупрофену, типу 0 A. Ібупрофен B Манітол C. Мальтодекстрин D. Ксілітол E. Мікрокристалічна целюлоза F. Стеарат магнію G. Стеаринова кислота Загальна вага серцевини H. Аргінін шелак I. Натрію крохмальгліколят L. Діоксид титану M. Тальк N. Триетилцитрат O. Осаджений діоксид кремнію P. Жовтий тартразин Загальна вага таблетки 200,00 мг 70,00 мг 100,00 мг 50,00 мг 60,00 мг 20,00 мг 40,00 мг 470,00 мг 30,00 мг 6,0 мг 5,00 мг 10,00 мг 5,00 мг 2,00 мг 0,050 мг 528,05 мг Таблиця 27 Стрес-тест Партій 040 і 041- капсули з 200 мг ібупрофену (якісно/кількісний склад Прикладу 14) Партія (T/t) 1 040 (20/0) 040A (40/1) 040B (40/3) 040C (40/6) 041 (20/0) 041A (40/1) 041B (40/3) 041C (40/6) 1 2 Вологість % (K.F.) 0,34 0,43 0,54 0,65 0,44 0,55 0,51 0,49 Кількість Стійкість до Час розпаду мг/серед. шлункового 2 при pH 6,8 2 вміст речов. в соку при pH 1,2 (хвилини) табл. (хвилини) 209,56 60,00 29,00 209,00 60,00 27,00 208,92 60,00 28,00 208,69 60,00 28,00 208,99 60,00 29,00 208,94 60,00 28,00 209,32 60,00 29,00 208,82 60,00 30,00 Всього домішок 0,88 0,98 0,93 0,76 0.70 0,99 0,95 0,88 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США 15 20 Дані, наведені в Таблиці 27, відображають, що в капсулах з плівками з наявністю натрію крохмальгліколяту у плівці, періоди розпаду при pH 6.8 знаходяться в межах специфікацій у відповідності до тесту на розпад, описаного в поточній редакції Фармакопеї США, а варіація розпаду є постійною протягом часу знову при pH 6.8 після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. 22 UA 111066 C2 Таблиця 28 Термін придатності Партії 042- капсули з 200 мг ібупрофену (якісно/кількісний склад Прикладу 14) Партія (T/t) 1 042 (20/0) 042A (25/3) 042B (25/6) 042C (25/12) 1 2 Вологість % (K.F.) Всього домішок 0,66 0,73 0,62 0,59 0,88 1,12 0,98 1,09 Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 208,68 208,96 208,21 207,92 Стійкість до Час розпаду шлункового соку 2 при pH 6,8 2 при pH 1,2 (хвилини) (хвилини) 60,00 29,00 60,00 24,00 60,00 26,00 60,00 32,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США ПРИКЛАД 15: капсули з 200 мг Ібупрофену, стійкі до шлункового соку, без натрію крохмальгліколяту 5 A. Ібупрофен B Манітол C. Мальтодекстрин D. Ксілітол E. Мікрокристалічна целюлоза F. Стеарат магнію G. Стеаринова кислота Загальна вага серцевини H. Аргінін шелак I. Діоксид титану L. Тальк M. Триетилцитрат N. Осаджений діоксид кремнію O. Жовтий тартразин Загальна вага таблетки 200,00 мг 70,00 мг 100,00 мг 50,00 мг 60,00 мг 20,00 мг 40,00 мг 470,00 мг 30,00 мг 5,00 мг 10,00 мг 5,00 мг 2,00 мг 0,050 мг 522,05 мг Таблиця 29 Стрес-тест Партій 043 і 044- капсули з 200 мг Ібупрофену (якісно/кількісний склад Прикладу 15) Партія (T/t) 1 043 (20/0) 043A (40/1) 043B (40/3) 043C (40/6) 044 (20/0) 044A (40/1) 044B (40/3) 044C (40/6) 1 2 Вологість % (K.F.) Всього домішок 0,49 0,43 0,55 0,36 0,65 0,43 0,34 0,23 0,34 0,33 0,45 0,68 0,43 0,44 0,54 0,62 Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 210,54 209,98 209,87 208,87 209,67 209,13 209,07 208,32 Стійкість до шлункового соку 2 при pH 1,2 (хвилини) 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США 23 Час розпаду 2 при pH 6,8 (хвилини) 49,00 58,00 73,00 83,00 59,00 72,00 78,00 88,00 UA 111066 C2 Дані, наведені в Таблиці 29, відображають капсули, покриті плівкою, без наявності натрію крохмальгліколяту у покривній плівці, мають значно довші періоди розпаду при pH 6.8 (у відповідності до поточної редакції Фармакопеї США) в нульовій точці відліку, а їх варіація знову при pH 6.8 не є постійною протягом часу після зберігання зразків при 40 °C протягом 6 місяців. 5 Таблиця 30 Термін придатності Партії 045- капсули з 200мг Ібупрофену (якісно/кількісний склад Прикладу 15) Партія (T/t) 1 045 (20/0) 045A (25/3) 045B (25/6) 045C (25/12) 1 2 Вологість % (K.F.) Всього домішок 0,45 0,44 0,36 0,28 0,69 0,56 0,62 0,78 Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 209,34 209,02 208,90 208,99 Стійкість до Час розпаду 2 шлункового соку при при pH 6,8 2 pH 1,2 (хвилини) (хвилини) 60,00 60,00 60,00 60,00 54,00 57,00 73,00 88,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США ПРИКЛАД 16: таблетки з 400 мг ІОН SAMe/Серед.вміст речов. в табл., стійкі до шлункового соку A. SAMe сульфат pтолуенсульфонат B. Манітол ® C. Діоксид кремнію (Aerosil ) D. Безводна мікрокристалічна целюлоза 112 E. Рослинний стеарат магнію Загальна вага серцевини ® F. Аргінін шелак G. Діоксид титану H. Тальк I. Триетилцитрат L. Натрію крохмальгліколят (explotab) ® M. Діоксид кремнію (Aerosil ) Загальна вага таблетки 830,00 мг 42,000 мг 2,00 мг 114,00 мг 12,00 мг 1000,00 мг 21,00 мг 2,62 мг 7,87 мг 7,87 мг 1,50 мг 2,62 мг 1043,48 мг 10 15 20 25 Отримання серцевин: 1.1. Змішування Робоче середовище встановлене при температурі 20 °C та значенні відносної вологості, що дорівнює 20 % R.H. Потім, A, B, C, D, і E передаються у кількостях, вказаних в Прикладі 16, до біконічного змішувача "Viani", залишаючи його при помішуванні протягом приблизно 30 хвилин. Наприкінці такої операції результуюча суміш передається до сухих резервуарів, все ще контролюючи вологість і температуру. Потім здійснюється пряме стискання суміші з порошку через роторну машину, оснащену продовгуватими пуансонами 19,0 × 8,8 мм, коригуючи вагу до 1050 мг/серед.вміст речов. в табл. і силою стиснення до приблизно 35 KP. Отримані таблетки мають міцність в межах 33 і 37 Kp. Крихкість:  1,0 %; час розпаду:  15 хвилин (виміряно у відповідності до способу, описаного в поточній редакції Фармакопеї США) Вологість у відповідності до K.F. (методу Карла Фішера)  1,5 %. Тести на стабільність на непокритих серцевинах були здійснені точно при 40 °C і 75 % відносній вологості протягом шести місяців і для однієї партії, оскільки вони не є кінцевим продуктом. Зразки були законсервовані в закриті та герметичні скляні колби для відтворення кінцевого упакування (алюміній/алюмінієвий блістер). 24 UA 111066 C2 Таблиця 31 Партія 001- непокриті серцевини з 400 мг іон/серед.вміст речов. в табл. (Приклад 16) Партія (T/t) Вологість % (K.Фішер) 1,17 1,28 1,29 1,33 1 001 (20/0) 001A (40/1) 001B (40/3) 001C (40/6) 1 2 Всього домішок (%) 0,54 0,67 1,49 2,58 2 3 SAMe S, S % 408,45 406,97 400,22 399,54 82,03 78,12 70,84 66,12 Температура (°C)/час (місяці); 3 Всього домішок; SAMe сульфат p-толуенсульфонат (мг/серед.вміст речов. в табл.) Таблетки, що були отримані з попередніх стадій обробки були покриті плівкою в установці для нанесення оболонки. Таблиця 32 Стрес-тест Партій 002 і 003 – таблетки з 400 мг SAMe сульфат p-толуенсульфонату (якісно/кількісний склад Прикладу 16) Партія (T/t) 1 002 (20/0) 002A (40/1) 002B (40/3) 002C (40/6) 003 (20/0) 003A (40/1) 003B (40/3) 003C (40/6) 1 2 Вологість % (K.F.) Всього домішок S, S % 1,24 1,25 1,13 1,12 1,22 1,13 1,11 1,22 0,62 0,59 0,99 1,69 0,63 0,92 1,22 1,88 83,14 80,21 75,23 70,21 82,33 79,21 76,32 69,25 Час Розрахунок Стійкість до розпаду мг/серед. шлункового при pH вміст речов. в соку при pH 2 6,8 2 табл. 1,2 (хвилини) (хвилини) 408.45 60,00 27,00 406,40 60,00 26,00 404,12 60,00 29,00 403,00 60,00 29,00 409.23 60,00 27,00 407,67 60,00 28,00 406,32 60,00 29,00 404,56 60,00 30,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США 5 Таблиця 33 Термін придатності Партії 004- таблетки з 400 мг SAMe сульфат p-толуенсульфонату (якісно/кількісний склад Прикладу 16) Партія (T/t)1 Вологість % (K.F.) Всього домішок S, S Розрахунок мг/серед. вміст речов. в табл. 004(20/0) 004A (25/3) 004B (25/6) 004C (25/12) 1,21 1,23 1,46 1,34 0,53 0,64 0,62 0,87 82,16 81,92 81,63 81,20 408,37 408,14 407,12 406,22 1 2 Стійкість до Час шлункового розпаду соку при pH при pH 1,22 6,82 (хвилини) (хвилини) 60,00 30,00 60,00 30,00 60,00 29,00 60,00 29,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані, наведені в Таблицях 32 і 33 відображають, що обидва зразки, які піддавались стрестестуванню та ті, які зберігались при кімнатній температурі, при наявності натрію крохмальгліколяту в покривній плівці, мали періоди розпаду при pH 6.8 в межах специфікацій у 25 UA 111066 C2 5 відповідності до тесту на розпад, який описаний в поточній редакції Фармакопеї США, а варіація розпаду знову при pH 6.8 є постійною протягом часу. Дані, наведені в Таблицях 32 і 33 також відображають те, що зразки SAMe сульфат pтолуенсульфонату, які були піддані і стрес-тестуванню і зберіганню при кімнатній температурі, мають більшу стабільність в порівнянні з серцевинами того ж прикладу перед покриттям, описаним в даному винаході. ПРИКЛАД 17: таблетки з 400 мг ІОН SAMe/Серед.вміст речов. в табл., стійкі до шлункового соку A. SAMe сульфат pтолуенсульфонат B. Манітол C. Діоксид кремнію (Aerosil®) D. Безводна мікрокристалічна целюлоза 112 E. Рослинний стеарат магнію Загальна вага серцевини F. Аргінін шелак® G. Діоксид титану H. Тальк I. Триетилцитрат L. Діоксид кремнію (Aerosil®) Загальна вага таблетки 830,00 мг 42,000 мг 2,00 мг 114,00 мг 12,00 мг 1000,00 мг 21,00 мг 2,62 мг 7,87 мг 7,87 мг 2,62 мг 1041,98 мг 10 Таблиця 34 Партія 005- непокриті серцевини з 400 мг іон/серед.вміст речов. в табл. (Приклад 17) Партія (T/t) Вологість % (K.Фішер) 1,37 1,24 1,41 1,39 1 005 (20/0) 005 (40/1) 005B (40/3) 005C (40/6) Всього домішок (%) 0,46 0,57 1,75 2,79 2 3 SAMe S, S % 408,45 406,47 404,25 402,74 82,33 72,42 67,11 60,15 1 Tемпература (°C)/час (місяці); 3 Всього домішок; SAMe сульфат p-толуенсульфонат (мг/серед.вміст речов. в табл.). 2 Таблетки, які були отримані від стадій обробки як у Прикладі 17, були покриті плівкою в установці для нанесення оболонки. Таблиця 35 Стрес-тест Партій 006 і 007 – таблетки з 400 мг SAMe сульфат p-толуенсульфонату (якісно/кількісний склад Прикладу 17) Партія (T/t) 1 006 (20/0) 006A (40/1) 006B (40/3) 006C (40/6) 007 (20/0) 007A (40/1) 007B (40/3) 007C (40/6) Вологість % (K.F.) Всього домішок S, S % 1,43 1,35 1,33 1,32 1,42 1,33 1,43 1,37 0,55 0,79 0,89 1,89 0,53 0,82 1,02 2,12 83,34 80,00 72,53 68,21 82,11 78,11 74,92 69,00 15 26 Час Розрахунок Стійкість до розпаду мг/серед. шлункового при pH вміст речов. в соку при pH 2 6,8 2 табл. 1,2 (хвилини) (хвилини) 408,90 60,00 29,00 407,12 60,00 37,00 403,89 60,00 40,00 402,45 60,00 71,00 408,54 60,00 39,00 406,89 60,00 49,00 405,21 60,00 59,00 402,23 60,00 62,00 UA 111066 C2 1 2 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Таблиця 36 Термін придатності Партії 008- таблетки з 400 мг SAMe сульфат p-толуенсульфонату (якісно/кількісний склад Прикладу 17) Партія (T/t)1 Вологість % (K.F.) Всього домішок S, S % 008(20/0) 008A (25/3) 008B (25/6) 008C (25/12) 1,34 1,54 1,40 1,34 0,63 0,60 0,89 0,97 82,16 80,92 80,63 78,67 1 2 5 10 15 Стійкість до Розрахунок шлункового Час розпаду мг/серед. 2 соку при pH при pH 6,8 вміст речов. 2 1,2 (хвилини) в табл. (хвилини) 408,37 60,00 41,00 407,56 60,00 51,00 405,76 60,00 60,00 405,98 60,00 71,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані, наведені в Таблицях 35 і 36, відображають, що і зразки, які піддавались стрестестуванню, і зразки, які зберігались при кімнатній температурі, при відсутності натрію крохмальгліколяту у покривній плівці, мали періоди розпаду при pH 6.8 за межами специфікацій у відповідності до тесту на розпад, який описаний в поточній редакції Фармакопеї США, а варіація розпаду знову при pH 6.8 не є постійною протягом часу. Дані, наведені в Таблицях 35 і 36, також відображають, що зразки SAMe сульфат pтолуенсульфонату, які піддавались і стрес-тестуванню і зберігались при кімнатній температурі, мали більшу стабільність в порівнянні з серцевинами того ж прикладу перед покриттям плівкою, як описано в даному винаході. ПРИКЛАД 18: таблетки з 200 мг ІОН SAMe/Серед.вміст речов. в табл., стійкі до шлункового соку A. SAMe сульфат pтолуенсульфонат B. Безводний порошок хлориду кальцію C. Діоксид кремнію (Aerosil®) D. Безводна мікрокристалічна целюлоза 112 E. Рослинний стеарат магнію Загальна вага серцевини F. Аргінін шелак® G. Діоксид титану H. Тальк I. Триетилцитрат L. Натрію крохмальгліколят (explotab) M. Діоксид кремнію (Aerosil®) Загальна вага таблетки 415,40 мг 23,40 мг 2,00 мг 151,00 мг 8,20 мг 600,00 мг 14,00 мг 1,75 мг 5,25 мг 5,25 мг 1,00 мг 1,75 мг 629,00 мг Отримання серцевин: для процесу див. Приклад 16. 27 UA 111066 C2 Таблиця 37 Партія 009- непокриті серцевини з 200 мг іон/серед.вміст речов. в табл. (Приклад 18) Партія (T/t) 1 009 (20/0) 009A (40/1) 009B (40/3) 009C (40/6) Вологість % (K.Фішер) 132 1,29 1,35 1,36 Всього домішок (%) 0,45 0,70 1,51 1,91 2 3 SAMe S, S % 204,21 204,01 202,32 201,00 84,55 82,21 78,32 72,43 1 Tемпература (°C)/час (місяці); 3 Всього домішок; SAMe сульфат p-толуенсульфонат (мг/серед.вміст речов. в табл.); 2 Таблетки, які були отримані з попередніх стадій обробки, були покриті плівкою в установці для нанесення оболонки. 5 Таблиця 38 Стрес-тест Партій 010 і 011 – таблетки з 200 мг SAMe сульфат p-толуенсульфонат (якісно/кількісний склад Прикладу 18) Партія (T/t)1 Вологість % (K.F.) Всього домішок S, S % 010 (20/0) 010A (40/1) 010B (40/3) 010C (40/6) 011 (20/0) 011A (40/1) 011B (40/3) 011C (40/6) 1,11 1,33 1,22 1,54 1,22 1,23 1,25 1,12 0,54 0,78 0,98 1,23 0,53 0,69 0,88 1,28 83,22 81,19 79,42 77,34 82,33 81,67 78,34 77,24 1 2 Час Розрахунок Стійкість до розпаду мг/серед. шлункового при pH вміст речов. в соку при pH 6,82 табл. 1,22 (хвилини) (хвилини) 206,76 60,00 30,00 205,64 60,00 29,00 204,82 60,00 28,00 203,99 60,00 29,00 207,71 60,00 27,00 206,19 60,00 29,00 205,92 60,00 30,00 204,98 60,00 29,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Таблиця 39 Термін придатності Партії 012- таблетки з 200 мг SAMe сульфат p-толуенсульфонату (якісно/кількісний склад Прикладу 18) Партія (T/t)1 Вологість % (K.F.) Всього домішок S, S % 012(20/0) 012A (25/3) 012B (25/6) 012C (25/12) 1,39 1,32 1,28 1,35 0,57 0,65 082 1,23 83,00 82,21 78,39 76,14 1 2 Час Розрахунок Стійкість до розпаду мг/серед. шлункового при pH вміст речов. в соку при pH 2 6,8 2 табл. 1,2 (хвилини) (хвилини) 206,89 60,00 30,00 205,76 60,00 30,00 204,00 60,00 27,00 203,92 60,00 29,00 Температура (°C)/час (місяці); Тест на розпад згідно з поточною редакцією Фармакопеї США Дані, наведені в Таблицях 38 і 39, відображають те, що і зразки, які піддавались стрестестуванню, і зразки, які зберігались при кімнатній температурі, при наявності натрію 28