Спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою

Реферат: Спосіб синтезу івабрадину формули (І): І ЙОГО (73) Власник(и): ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЄ, 35, rue de Verdun, F-92284 Suresnes Cedex, France (FR) (74) Представник: Петошевіч Діна Анатоліївна, реєстр. №284 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: EP 1589005 (A1), 26.10.2005 EP 0534859 (A1) 31.03.1993 WO 2005110993 (A1), 24.11.2005 EP 2202225 (A1), 30.06.2010 EP 2036892 (A1), 18.03.2009 WO 2010089475 (A1), 12.08.2010 R.CARLSON, T.LEJON, T.LUNDSTEDT AND E. LE CLOUEREC: "An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction", ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, vol. 47, 1993, pages 10461049 BHOR ET AL: "Direct reductive amination of carbonyl compounds with primary/secondary amines using recyclable water-soluble Fe/EDTA complex as catalyst", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 49, no. 6, 08.12.2007, pages 965-969 R.CARLSON, T.LEJON, T.LUNDSTEDT AND E. LE CLOUEREC: "An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction", ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, vol. 47, 1993, pages 10461049 АДИТИВНИХ СОЛЕЙ З ФАРМАЦЕВТИЧНО UA 111329 C2 (12) UA 111329 C2 CH3O CH3 CH3O N O OCH3 N OCH3 , (I) його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою та його гідратів. Лікарські засоби. UA 111329 C2 Даний винахід стосується способу синтезу івабрадину формули (І): OCH3 OCH3 H3CO N N H3CO O 5 10 15 20 25 30 35 , (I) або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою та гідратів. Івабрадин та його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою та, зокрема, його гідрохлорид мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, що робить такі сполуки придатними для лікування або профілактики різноманітних клінічних ситуацій ішемії міокарда, таких як стенокардія, інфаркту міокарда та обумовлених порушень ритму, а також при різноманітних патологічних станах, в томи числі порушеннях ритму, особливо суправентрикулярних порушеннях ритму, та при серцевій недостатності. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою та, зокрема, його гідрохлориду, описано в заявці на отримання Європейського патенту ЕР 0 534 859. На жаль, шлях синтезу івабрадину, наданий в описі даного патенту, дає вихід цільового продукту тільки 1 %. Інший шлях синтезу івабрадину, що базується на реакції відновлювального амінування, розкритий в описі Європейського патенту ЕР 1 589 005. Шлях відновлювального амінування є переважним підходом для одержання амінів. Оскільки даний підхід не вимагає виділення утвореного проміжного іміну, дана реакція сполучення між альдегідом та аміном в присутності відновлювального агента широко застосовується для синтезу сполук, що є цінними для фармацевтичної або агрохімічної галузі, а також в галузі матеріалознавства. Протоколи методик, які традиційно використовуються для здійснення відновлювального амінування, є наступними: • застосування стохіометричних кількостей донорів гідриду, таких як боргідриди (NaBH 4, NaBH3CN або NaBH(OAc)3) • або каталітична гідрогенізація. Застосування донорів гідриду дає численні побічні продукти і реагенти, які самі по собі є токсичними. У випадку каталітичної гідрогенізації той факт, що відновлювальним агентом є молекулярний водень, напевно, має екологічне значення. Синтез, наданий в описі патенту ЕР 1 589 005, здійснюється вказаним другим шляхом. В описі патенту ЕР 1 589 005 конкретно описаний синтез івабрадину гідрохлориду, що розпочинається зі сполуки формули (II): H3CO N O O H3CO O 40 , (II) яку піддають реакції каталітичної гідрогенізації у присутності водню та паладієвого каталізатора з одержанням сполуки формули (III): 1 UA 111329 C2 H3CO N O O H3CO O , (III) яку, без виділення, вводять в реакцію у присутності водню та паладієвого каталізатора зі сполукою формули (IV): 5 OCH3 HCl H N OCH3 , (IV) 10 15 з одержанням івабрадину формули (І) у формі гідрохлориду. Недоліком даного шляху синтезу є застосування паладієвого каталізатора. Паладій, подібно до родію, рутенію або іридію - металів, що подібно використовуються для каталізу реакцій відновлювального амінування, - є благородним металом, і його рідкісність та відносно висока ціна, а також його токсичність обмежують його прийнятність. В даній заявці описаний шлях синтезу івабрадину, який дає можливість відмовитися від використання благородного металу. Даний винахід конкретно стосується способу синтезу івабрадину формули (І): OCH3 OCH3 H3CO N N H3CO O , (I) який відрізняється тим, що сполуку формули (V): 20 H3CO N O H3CO O , (V) піддають реакції відновлювального амінування з аміном формули (VI): OCH3 H N 25 30 OCH3 , (VI) у присутності каталізатора на основі заліза, у присутності або за відсутності триметиламіну N-оксиду, під тиском диводню, в органічному розчиннику або суміші органічних розчинників. 2 UA 111329 C2 5 10 15 На відміну від сполук благородних металів, сполуки заліза звичайно нетоксичні, а солі заліза широко розповсюджені у природі. Вони являють собою сполуки металу, що є нешкідливими для навколишнього середовища. В даному винаході пропонується використання комплексів металу, які до того ж є простими в обігу. Відомо, що комплекси заліза каталізують реакції відновлювального амінування у присутності силільованих гідридів (Enthaler S. ChemCatChem 2010, 2, 1411-1415), але в літературі наявні тільки два приклади, в яких описане відновлювальне амінування, що базується на каталітичній гідрогенізації (Bhanage В. М. et al Tet. Lett. 2008, 49, 965-969; Beller M. et al. Chem Asian J. 2011, 6, 2240-2245). Робочі умови, описані Bhanage, вимагають присутності водорозчинного комплексу, що складається із солі заліза(ІІ) та ЕДТА у середовищі, нагрітому до високої температури, при високому тиску водню. Застосування робочих умов, описаних у вказаній публікації, для одержання івабрадину не дозволяє одержати цільовий продукт. В наступній таблиці підсумовані тести, проведені в автоклаві об'ємом 20 мл у присутності 4 мл дегазованої води при тиску водню 30 бар протягом 18 год. Реакції здійснювали у масштабі 0,5 ммоль зі співвідношенням альдегід/амін 1/1,5 (за винятком лінії 1: альдегід/амін (1:1) та додавання 1 % п-толуолсульфонової кислоти). Кількості в моль % обчислені з урахуванням альдегіду. NTf - скорочене позначення трифторметансульфонаміду. 20 Таблиця 1 Результати реакцій відновлювального амінування, каталізованих солями заліза(ІІ) Сіль заліза(ІІ) (моль %) 1 2 3 4 5 6 25 30 FeSO4.7 H2O (2) FeSO4.7 H2O (2) FeCl2.4 H2O (5) FeBr2.4 H2O (5) Fe(BF4)2.6 H2O (5) Fe(NTf2)2.6 H2O (5) Кількість (моль %) EДTANa2 10 10 10 10 10 10 Температура (°С) Результати 150 85 85 85 85 85 0 % івабрадину - розклад 0 % івабрадину 0 % івабрадину 0 % івабрадину 0 % івабрадину 0 % івабрадину У публікації Beller описане відновлювальне амінування різноманітних альдегідів похідними аніліну у присутності Fe3(CO)12 в толуолі при тиску водню 50 бар і температурі 65 °C. Застосування робочих умов, описаних у вказаній публікації, для одержання івабрадину не дозволяє одержати цільовий продукт. В наступній таблиці підсумовані тести, проведені у присутності 1,7 моль % Fe3(CO)12 в різних розчинниках при температурі 65 °С і тиску водню 25 бар протягом 18 год. Реакції здійснювали в автоклаві об'ємом 20 мл у присутності 4 мл дегазованого розчинника. Тести проводили у масштабі 1 ммоль зі співвідношенням альдегід/амін 1:1 із додаванням 1 % п-толуолсульфонової кислоти. Таблиця 2 Результати для реакцій відновлювального амінування, каталізованих Fe 3(CO)12 1 2 3 4 35 Розчинник толуол дихлорметан тетрагідрофуран N-метилпіролідон Результати 0 % івабрадину 0 % івабрадину 0 % івабрадину 0 % івабрадину Структура каталізатора на базі заліза, який використовують в реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) із сполукою формули (VI), переважно представлена наступною загальною формулою: 3 UA 111329 C2 R1 R2 X R3 R4 Fe L1 L3 L2 5 10 15 20 25 , (VII) де R1, R2, R3 та R4, незалежно, являють собою: • атом водню, або • групу -SiR5R6R7, де R5, R6 та R7, незалежно, являють собою необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, або необов'язково заміщену ароматичну, або гетероароматичну групу, або • необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу, або • необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, або • групу, що притягує електрони, або • аміногрупу, що є аліфатичною, ароматичною, гетероароматичною або несе групу, яка притягує електрони, або • групу аліфатичного, ароматичного або гетероароматичного ефіру, або пари R 1 та R2, або R2 та R3, або R3 та R4, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-7членний карбоцикл або гетероцикл, X являє собою: • атом кисню, або • групу -NH або атом азоту, заміщений аліфатичною, ароматичною, гетероароматичною групою або групою, що притягує електрони, або • групу -РН або атом фосфору, заміщений однією або більше аліфатичними, ароматичними групами або групами, що притягують електрони, переважно - з утворенням групи фосфін, фосфіт, фосфоніт, фосфорамідит, фосфініт, фосфолан або фосфолен, або • атом сірки, L1, L2 та L3, незалежно, являють собою групу карбоніл, нітрил, ізонітрил, гетероароматичну групу, фосфін, фосфіт, фосфоніт, фосфорамідит, фосфініт, фосфолан, фосфолен, аліфатичний амін, ароматичний амін, гетероароматичний амін, амін, що несе групу, яка притягує електрони, аліфатичний ефір, ароматичний ефір, гетероароматичний ефір, сульфон, сульфоксид або сульфоксімін, або групу N-гетероциклічний карбен, яка має одну з двох наступних формул: C Y Z K 30 35 40 R 10 R9 , де Y та Z, незалежно, являють собою атом сірки або кисню, або групу NR 8, де R8 являє собою, необов'язково, заміщену алкільну групу або, необов'язково, заміщену ароматичну або гетероароматичну групу, К являє собою атом вуглецю або азоту, R9 та R10, незалежно, являють собою атом водню, необов'язково заміщену алкільну групу, необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу, атом галогену, групу аліфатичного, ароматичного або гетероароматичного ефіру, групу аліфатичного, ароматичного або гетероароматичного аміну, або пара R9 та R10, разом з атомами, до яких вона приєднана, утворює 3-7-членний карбоцикл або гетероцикл, або 4 UA 111329 C2 R 11 N C N R 12 n , 5 10 де R11 та R12, незалежно, являють собою необов'язково заміщену алкільну групу або необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу і n являє собою 1 або 2. Групи, що притягують електрони, є групами, які притягують електрони сильніше, ніж атом водню, що знаходився б у тому ж самому положенні молекули. Серед груп, що притягують електрони, можна згадати, не обмежуючись ними, наступні групи: складний ефір, кислота, нітрил, альдегід, кетон, амід, нітро, сульфон, сульфоксид, сульфоксимін, сульфонамід або фосфору складний діефір. У варіанті втілення винаходу каталізатор на основі заліза, який використовують в реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), має наступну загальну формулу: R1 R2 O R3 R4 Fe OC 15 20 25 CO CO , (VIII) де кожен із R2 та R3 являє собою атом водню або, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або гетероцикл, a R1 та R4, незалежно, являють собою: • групу -SiR5R6R7, де R5, R6 та R7, незалежно, являють собою необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, або необов'язково заміщену арильну групу, • або необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу, • або необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу. Каталізатор формули (VIII), який використовують в реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), переважно вибраний з наступних каталізаторів: SiMe3 O SiMe3 Fe OC CO OC , (IX) SiMe3 O N O S SiMe3 O Fe OC OC CO , (X) 5 UA 111329 C2 Si(iPr)3 O N O S Si(iPr)3 O Fe OC OC CO , (XI) Si(iPr)3 O O Si(iPr)3 Fe OC CO OC 5 . (XII) В іншому варіанті втілення винаходу каталізатор на основі заліза, який використовують в реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), має наступну загальну формулу: R1 R2 O R3 R4 Fe OC N CO , (XIII) 10 15 де кожен з R2 та R3 являє собою атом водню або, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або гетероцикл, a R1 та R4, незалежно, являють собою: • групу -SiR5R6R7, де R5, R6 та R7, незалежно, являють собою необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу або необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу, • або необов'язково заміщену ароматичну або гетероароатичну групу, • або необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу. Каталізатор формули (XIII), який використовують в реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), переважно вибраний з наступних каталізаторів: 20 SiMe3 O SiMe3 Fe OC OC N , (XIV) 6 UA 111329 C2 SiMe3 O EtO2 C EtO2 C SiMe3 Fe OC N OC . (XV) 5 В іншому варіанті втілення винаходу каталізатор на основі заліза, який використовують в реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), має наступну формулу: SiMe3 O SiMe3 Fe OC OC N . (XVI) 10 В іншому варіанті втілення винаходу каталізатор на основі заліза, який використовують в реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), має наступну формулу: Ph O Ph Ph Ph Fe OC 15 20 25 CO CO . (XVII) Кількість каталізатора, яку використовують в реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), становить від 1 до 10 моль % відносно кількості альдегіду. Кількість триметиламіну N-оксиду, яку використовують в реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), становить від 0 до 3 екв. відносно кількості каталізатора, більш переважно - від 0,5 до 1,5 екв. відносно кількості каталізатора. Тиск водню в реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI) переважно становить від 1 до 20 бар, більш переважно - від 1 до 10 бар, і ще більш переважно - від 1 до 5 бар. Серед розчинників, які можуть бути використані для здійснення реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), можуть бути згадані, не обмежуючись ними, спирти, переважно - етанол, ізопропанол, трифторетанол, трет-бутанол або метанол, тетрагідрофуран, етилацетат, ацетонітрил та діоксан. Розчинник, який переважно використовують для здійснення реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), являє собою етанол. 7 UA 111329 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Температура реакції відновлювального амінування між сполукою формули (V) та сполукою формули (VI) переважно становить від 25 до 100 °C, більш переважно - від 50 до 100 °C, і ще більш переважно - від 80 до 100 °C. Наведені нижче Приклади ілюструють винахід. Методики очищення хроматографією на колонці здійснюють на силікагелі з розміром частинок 70-230 меш. 1 Спектри Н ЯМР реєструють на довжині хвилі 400 МГц. Хімічні зсуви виражені в пропроміле (внутрішній стандарт: ТМС). Наступні скорочення можуть бути використані для опису піків: синглет (с), дублет (д), дублет дублетів (дд), триплет (т), квадруплет (к), мультиплет (м). Каталізатори, які використовують у способі за винаходом, можуть бути одержані відповідно до способів, описаних у наступних публікаціях: Synlett 1992, рр 1002-1004, Synlett 1993, рр 924926 та Advanced Synthesis and Catalysis 2012, 354 (4), рр 597-601. Загальна методика А одержання 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-ону 1 ммоль [(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]-N-метилметанаміну та 1 ммоль 3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3-бензазепін-3-іл)пропаналю вміщують у чистий і сухий автоклав з неіржавіючої сталі в атмосфері аргону. Суміш дегазують за допомогою 3-х циклів вакуум/аргон і додають 2 мл дистильованого дегазованого етанолу. Розчин перемішують при 85 °C протягом 1 год. Суміш 5 моль % комплексу заліза та 5 моль % триметиламіну N-оксиду в 1 мл етанолу готують протягом 30 хв. у пробірці Шленка в атмосфері аргону, після чого вміщують у автоклав. Далі в автоклаві встановлюють тиск водню (5 бар) і реакційну суміш перемішують при 85 °C, витримуючи при цій температурі протягом 16 год., після чого автоклаву дають охолонути до кімнатної температури і знімають тиск. Реакційну суміш фільтрують крізь дезактивований нейтральний алюмінію оксид (3 % води) з використанням етилацетату як розчинника. Неочищений продукт очищують на силікагелі (елюент: пентан/етилацетат (95/5) із 0,5 % триетиламіну) з одержанням цільового продукту. Загальна методика Б одержання 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-ону 1 ммоль [(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]-N-метилметанаміну та 1 ммоль 3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-іл)пропаналю вміщують у чистий і сухий автоклав з неіржавіючої сталі в атмосфері аргону. Суміш дегазують за допомогою 3-х циклів вакуум/аргон і додають 3 мл дистильованого та дегазованого етанолу. Розчин перемішують при 85 °C протягом 1 год. Комплекс заліза (5 моль %) додають в атмосфері аргону. Далі в автоклаві встановлюють тиск водню (5 бар), реакційну суміш перемішують при 85 °C, витримуючи при цій температурі протягом 16 год., після чого автоклаву дають охолонути до кімнатної температури і знімають тиск. Реакційну суміш фільтрують крізь дезактивований нейтральний алюмінію оксид (3 % води) з використанням етилацетату як розчинника. Неочищений продукт очищують на силікагелі (елюент: пентан/етилацетат (95:5) з 0,5 % триетиламіну) з одержанням цільового продукту. ПРИКЛАД 1 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-он одержують відповідно до загальної методики А у присутності каталізатора на основі заліза формули (IX). Вихід = 61 %. 1 Н ЯМР (CDCI3):  = 6,67 та 6,64 (2с, 2Н); 6,55 та 6,50 (2с, 2Н); 3,79 та 3,78 (2с, 12Н); 3,76 (с, 2Н); 3,67 (м, 2Н); 3,45 (м, 3Н); 3,17 (дд, 1Н); 2,99 (м, 2Н); 2,65 (м, 2Н); 2,50 (дд, 1Н); 2,37 (т, 2Н); 2,26 (с, 3Н); 1,72 (к, 2Н). ПРИКЛАД 2 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он одержують відповідно до загальної методики А у присутності каталізатора на основі заліза формули (X). Вихід = 63 %. ПРИКЛАД 3 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-он одержують відповідно до загальної методики А у присутності каталізатора на основі заліза формули (XI). 8 UA 111329 C2 5 10 15 20 25 Вихід - 79 %. ПРИКЛАД 4 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-он одержують відповідно до загальної методики А у присутності каталізатора на основі заліза формули (XII). Вихід = 68 %. ПРИКЛАД 5 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он одержують відповідно до загальної методики Б у присутності каталізатора на основі заліза формули (XIV). Вихід = 68 %. ПРИКЛАД 6 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он одержують відповідно до загальної методики Б у присутності каталізатора на основі заліза формули (XV). Вихід = 68 %. ПРИКЛАД 7 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он одержують відповідно до загальної методики Б у присутності каталізатора на основі заліза формули (XVI). Вихід = 59 %. ПРИКЛАД 8 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он одержують відповідно до загальної методики Б у присутності каталізатора на основі заліза формули (XVII). Вихід = 48 %. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 1. Спосіб синтезу івабрадину формули (І): OCH3 OCH3 H3CO N N H3CO O , (I) який відрізняється тим, що сполуку формули (V): 35 H3CO N O H3CO O , (V) піддають реакції відновлювального амінування з аміном формули (VI): OCH3 H N 40 OCH3 , (VI) 9 UA 111329 C2 5 у присутності каталізатора на основі заліза, у присутності або за відсутності триметиламіну N-оксиду, при тиску диводню від 1 до 20 бар, в органічному розчиннику або суміші органічних розчинників, при температурі від 25 до 100 °C. 2. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що каталізатор на основі заліза має наступну загальну формулу: R1 R2 X R3 R4 Fe L1 L3 L2 , (VII) 10 15 20 25 30 35 де R1, R2, R3 та R4, незалежно, являють собою: • атом водню, або • групу -SiR5R6R7, де R5, R6 та R7, незалежно, являють собою необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, або необов'язково заміщену ароматичну, або гетероароматичну групу, або • необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу, або • необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, або • групу, що притягує електрони, або • аміногрупу, що є аліфатичною, ароматичною, гетероароматичною або несе групу, яка притягує електрони, або • групу аліфатичного, ароматичного або гетероароматичного ефіру, або пари R 1 та R2, або R2 та R3, або R3 та R4, разом з атомами водню, до яких вони приєднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або гетероцикл, X являє собою: • атом кисню, або • групу -NH або атом азоту, заміщений аліфатичною, ароматичною, гетероароматичною групою або групою, що притягує електрони, або • групу -РН або атом фосфору, заміщений однією або більше аліфатичними, ароматичними групами або групами, що притягують електрони, або • атом сірки, L1, L2 та L3, незалежно, являють собою групу карбоніл, нітрил, ізонітрил, гетероароматичну групу, фосфін, фосфіт, фосфоніт, фосфорамідит, фосфініт, фосфолан, фосфолен, аліфатичний амін, ароматичний амін, гетероароматичний амін, амін, що несе групу, яка притягує електрони, аліфатичний ефір, ароматичний ефір, гетероароматичний ефір, сульфон, сульфоксид або сульфоксимін, або групу N-гетероциклічний карбен, яка має одну з двох наступних формул: C Y Z K R 10 40 45 R9 , де Y та Z, незалежно, являють собою атом сірки або кисню або групу NR 8, де R8 являє собою необов'язково заміщену алкільну групу або необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу, K являє собою атом вуглецю або азоту, R9 та R10, незалежно, являють собою атом водню, необов'язково заміщену алкільну групу, необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу, атом галогену, групу аліфатичного, ароматичного або гетероароматичного ефіру, групу аліфатичного, ароматичного або гетероароматичного аміну, 10 UA 111329 C2 або пара R9 та R10 утворює, разом з атомами, до яких вона приєднана, 3-7-членний карбоцикл або гетероцикл, або R 11 N C N R 12 n , 5 10 де R11 та R12, незалежно, являють собою необов'язково заміщену алкільну групу або необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу і n являє собою 1 або 2. 3. Спосіб синтезу за п. 2, який відрізняється тим, що каталізатор на основі заліза має наступну загальну формулу: R1 R2 O R3 R4 Fe OC CO CO 15 20 , (VIII) де кожен із R2 та R3 являє собою атом водню або, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або гетероцикл, a R1 та R4, незалежно, являють собою: • групу -SiR5R6R7, де R5, R6 та R7, незалежно, являють собою необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу або необов'язково заміщену арильну групу, • або необов'язково заміщену ароматичну або гетероароматичну групу, • або необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу. 4. Спосіб синтезу за п. 3, який відрізняється тим, що каталізатор на основі заліза вибраний з: SiMe3 O SiMe3 Fe OC CO OC, (IX) SiMe3 O N O S SiMe3 O Fe OC 25 OC CO , (X) 11 UA 111329 C2 Si(iPr)3 O N O S Si(iPr)3 O Fe OC OC CO , (XI) Si(iPr)3 O O Si(iPr)3 Fe OC CO OC 5 . (XII) 5. Спосіб синтезу за п. 2, який відрізняється тим, що каталізатор на основі заліза має наступну загальну формулу: R1 R2 O R3 R4 Fe OC N CO , (XIII) 10 15 де кожен із R2 та R3 являє собою атом водню або, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-7-членний карбоцикл або гетероцикл, a R1 та R4, незалежно, являють собою: • групу -SiR5R6R7, де R5, R6 та R7, незалежно, являють собою необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, або необов'язково заміщену ароматичну, або гетероароматичну групу, • або необов'язково заміщену ароматичну, або гетероароматичну групу, • або необов'язково заміщену, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу. 6. Спосіб синтезу за п. 5, який відрізняється тим, що каталізатор на основі заліза вибраний з: SiMe3 O SiMe3 Fe OC OC N , (XIV) 12 UA 111329 C2 SiMe3 O EtO2 C EtO2 C SiMe3 Fe OC N OC . (XV) 7. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що каталізатор на основі заліза має наступну формулу: 5 SiMe3 O SiMe3 Fe OC OC N . (XVI) 8. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що каталізатор на основі заліза має наступну формулу: 10 Ph O Ph Ph Ph Fe OC 15 20 25 CO CO . (XVII) 9. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що кількість каталізатора, яку використовують в реакції відновлювального амінування, становить від 1 моль % до 10 моль % відносно кількості альдегіду. 10. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що кількість триметиламіну N-оксиду, яку використовують в реакції відновлювального амінування, становить від 0 до 3 екв. відносно кількості каталізатора. 11. Спосіб синтезу за п. 10, який відрізняється тим, що кількість триметиламіну N-оксиду, яку використовують в реакції відновлювального амінування, становить від 0,5 до 1,5 екв. відносно кількості каталізатора. 12. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що тиск диводню в реакції відновлювального амінування становить від 1 до 10 бар. 13. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-12, який відрізняється тим, що розчинником в реакції відновлювального амінування є спирт. 14. Спосіб синтезу за п. 13, який відрізняється тим, що розчинником в реакції відновлювального амінування є етанол. 15. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-14, який відрізняється тим, що температура реакції відновлювального амінування становить від 50 до 100 °C. 13 UA 111329 C2 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 14