Спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою

Реферат: Спосіб синтезу івабрадину формули (І): CH3O CH3 CH3O N O OCH3 N OCH3 , (I) його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і їх гідратів. Лікарські засоби. З ФАРМАЦЕВТИЧНО UA 111156 C2 (12) UA 111156 C2 CH3O CH3 CH3O N O OCH3 N OCH3 (I) UA 111156 C2 Даний винахід стосується способу синтезу івабрадину формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 5 10 15 20 25 30 35 (I) або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксібіцикло[4,2,0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і їх гідратів. Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою і, зокрема, його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні та терапевтичні властивості, зокрема, брадикардичними властивостями, що робить ці сполуки придатними для лікування або профілактики різноманітних клінічних проявів ішемії міокарда, таких як стенокардія, інфаркт міокарда та пов'язаних з ними порушень серцевого ритму, а також при різних патологіях за участю порушень серцевого ритму, зокрема суправентрикулярних порушень серцевого ритму, і при серцевій недостатності. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і, зокрема, його гідрохлориду, було описано в Європейському патенті ЕР 0 534 859. На жаль, шлях синтезу івабрадину, описаний у цій патентній специфікації, призводить в результаті до виходу цільового продукту, який становить лише 1 %. Інший шлях синтезу івабрадину, заснований на реакції відновлювального амінування, був описаний в Європейському патенті ЕР 1 589 005. Відновлювальне амінування являє собою шлях, який є підходом до одержання амінів, що користується перевагою. Оскільки цей підхід не потребує виділення утвореного проміжного іміну, ця реакція зв'язування між альдегідом і аміном у присутності відновника широко використовується для синтезу сполук, які мають значення у фармацевтичних або агрохімічних галузях техніки, а також у матеріалознавстві. Процедурні протоколи, які звичайно використовуються для проведення відновлювального амінування, є такими: або використання стехіометричних кількостей гідридних донорів, таких як борогідриди (NaBH4, NaBH3CN або NaBH(OAc)3), або каталітична гідрогенізація. Використання гідридних донорів спричиняє до численних відходів, а самі по собі реагенти є токсичними. У разі каталітичної гідрогенізації той факт, що відновлювач являє собою молекулярний водень, безумовно, представляє екологічну цінність. Синтез, описаний в описі патенту ЕР 1 589 005, відповідає другому із зазначених шляхів. В описі патенту ЕР 1 589 005 описує саме синтез гідрохлориду івабрадину, починаючи зі сполуки формули (II): CH3O O N CH3O O O , (II) яку піддають реакції каталітичної гідрогенізації у присутності водню і паладієвого каталізатора з одержанням сполуки формули (III): CH3O O N CH3O 40 O O , (III) яка, без виділення, реагує у присутності водню і паладієвого каталізатора зі сполукою формули (IV): 1 UA 111156 C2 OCH3 . HCl HN OCH3 5 10 , (IV) з одержанням івабрадину формули (І) у формі гідрохлориду. Недоліком цього шляху синтезу є використання паладієвого каталізатора. Паладій, подібно до родію, рутенію або іридію, металів, які також використовуються для каталітичного впливу у реакціях відновлювального амінування, є дорогоцінним металом, обмежена доступність і, отже, висока ціна, а також токсичність якого обмежують його прийнятність. Дана заявка описує шлях синтезу івабрадину, який дозволяє обходитись без використання борогідриду або дорогоцінного металу. Даний винахід стосується способу синтезу івабрадину формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O , (I) який відрізняється тим, що сполуку формули (V) H3CO N H3CO O O (V) піддають реакції відновлювального амінування зі сполукою формули (VI) CH3 OCH3 HN 15 20 25 30 35 40 OCH3 (VI) у присутності триетиламіну і мурашиної кислоти, за відсутності розчинника або у спиртовому розчиннику. Використання мурашиної кислоти як відновлювача (реакція Лейкарта-Валлаха) іноді вимагає дуже високих температур, можливо таких, що досягають 180 °C, і часто спостерігається вторинне утворення сполук типу N-формілу. Кількість мурашиної кислоти, яка використовується у реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), становить більше ніж 1 еквівалент на еквівалент альдегіду, переважно - від 2 до 50 еквівалентів на еквівалент альдегіду. Кількість триетиламіну, яка використовується у реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), становить більше ніж 1 еквівалент на еквівалент альдегіду, переважно - від 2 до 50 еквівалентів на еквівалент альдегіду. Температура реакції відновлювального амінування між сполукою формули (V) і сполукою формули (VI) переважно становить від 15 до 100 °C, більш переважно - від 30 до 100 °C. Серед спиртових розчинників, які можуть бути використаними для проведення реакції відновлювального амінування сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI), можуть бути згадані, не обмежуючись ними, етанол, ізопропанол або трифторетанол. Приклад, наведений нижче в цьому документі, ілюструє винахід. Процедури очищення за допомогою колоночної хроматографії виконуються на силікагелі із ситом 70-230. 1 Спектр Н ЯМР реєструють за 400 МГц. Хімічні зсуви виражають в проміле (внутрішнє посилання: TMS). Для опису піків використовують наступні скорочення: синглет (с), дублет (д), дублет дублетів (дд), триплет (т), квадруплет (к), мультиплет (м). Приклад 1: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4,2,0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-он 2 UA 111156 C2 5 10 15 У чистій і сухій посудині Шленка перемішують 0,25 ммоль 3-(7,8-диметоксі-2-оксо-1,2,4,5тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-іл)пропаналу, 0,25 ммоль [(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4,2,0]окта1,3,5-триєн-7-іл]-N-метилметаміну і 1 мл (7,4 ммоль) триетиламіну за температури навколишнього середовища в атмосфері аргону протягом однієї години. 113 мкл (3 ммоль) мурашиної кислоти додають обережно і нагрівають суміш за температури 85 °C протягом 18 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляють 5 мл 3М водного розчину гідроксиду натрію. Водну фазу екстрагують тричі 5 мл етилацетату. Органічні фази об'єднують, промивають насиченим водним розчином NaCl (10 мл), висушують над MgSO4 і випаровують за умови зниженого тиску. Сировинний продукт очищують на силікагелі (елюент: пентан/етилацетат (95/5)) для одержання цільового продукту. Вихід = 62 % 1 Н ЯМР (CDCI3): δ = 6,67 і 6,64 (2с, 2Н); 6,55 і 6,50 (2с, 2Н); 3,79 і 3,78 (2с, 12Н); 3,76 (с, 2Н); 3,67 (м, 2Н); 3,45 (м, 3Н); 3,17 (дд, 1Н); 2,99 (м, 2Н); 2,65 (м, 2Н); 2,50 (дд, 1Н); 2,37 (т, 2Н); 2,26 (с, 3Н); 1,72 (к, 2Н). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб синтезу івабрадину формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 20 , (І) який відрізняється тим, що сполуку формули (V) H3CO N H3CO O O (V) піддають реакції відновлювального амінування із аміном формули (VI): CH3 OCH3 HN OCH3 25 30 35 , (VI) у присутності мурашиної кислоти у кількості більше ніж 1 еквівалент на еквівалент альдегіду, і триетиламіну у кількості більше ніж 1 еквівалент на еквівалент альдегіду, за температури від 15 до 100 °C, за відсутності розчинника або у спиртовому розчиннику. 2. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію відновлювального амінування проводять за відсутності розчинника. 3. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що кількість мурашиної кислоти, використовувана у реакції відновлювального амінування, становить від 2 до 50 еквівалентів на еквівалент альдегіду. 4. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що кількість триетиламіну, використовувана у реакції відновлювального амінування, становить від 2 до 50 еквівалентів на еквівалент альдегіду. 5. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що температура реакції відновлювального амінування становить від 30 до 100 °C. 3 UA 111156 C2 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4