Кристалічна форма метансульфонату 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4н-[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду та фармацевтична композиція, що його містить

Реферат: Наданий винахід належить до нової кристалічної форми метансульфонату 5-хлор-N-({(5S)-2оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4Н-[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2карбоксаміду і фармацевтичної композиції, що його містить. Нова кристалічна форма сполуки за наданим винаходом має чудову стабільність навіть при високій температурі і у вологому навколишньому середовищі і тому може ефективно застосовуватися для попередження або лікування захворювань, таких як тромбоз, інфаркт міокарда, артеріосклероз, запалення, інсульт, стенокардія, рецидивна стриктура після ангіопластики і тромбоемболія. UA 116182 C2 (12) UA 116182 C2 UA 116182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Область техніки Наданий винахід належить до нової кристалічної форми метансульфонату 5-хлор-N-({(5S)-2оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H-[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2карбоксаміду і фармацевтичної композиції, що його містить. Наданий винахід виконаний у рамках національного науково-дослідного проекту (конкретний номер проекту: KDDF-201210-04; ідентифікаційний номер проекту: 1345193908; назва науководослідної роботи: розробка нового терапевтичного засобу для інгібування фактора згортання крові Xa). Рівень техніки Метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H -[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду наступної формули (1) відомий як інгібітор фактора згортання крові Xa і використовується для лікування і попередження тромбозу, інфаркту міокарда, артеріосклерозу, запалення, інсульту, стенокардії, рецидивної стриктури після ангіопластики і тромбоемболії, зокрема переміжної кульгавості (див. патент США № 817825). (1) Згідно з рекомендаціями і інструкціями, опублікованими органом з регулювання лікарських засобів у різних країнах, для отримання передпродажного ухвалення лікарського препарату потрібна стабільність кристалічного лікарського засобу. Відповідно, існує потреба у розробці нової кристалічної форми метансульфонату 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду, яка володіє чудовою швидкістю розчинення і стабільністю навіть при високій температурі і у вологому навколишньому середовищі. Суть винаходу Мета наданого винаходу полягає у розробці нової кристалічної форми метансульфонату 5хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H-[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду, однорідної і стабільної. Інша мета наданого винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції, що містить нову кристалічну форму, для лікування або попередження, щонайменше, одного з захворювань або симптомів, вибраних з групи, яка складається з тромбозу, інфаркту міокарда, артеріосклерозу, запалення, інсульту, стенокардії, рецидивної стриктури після ангіопластики і тромбоемболії, зокрема, переміжної кульгавості. Згідно з одним із аспектів наданого винаходу надається безводний кристалічний метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H-[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду, рентгенівський порошковий спектр дифракції якого з використанням Cu-Kα-випромінювання містить піки при куті дифракції 2θ, який дорівнює 4,302, 8,621, 9,606, 12,103, 12,879, 15,648, 17,353, 17,949, 19,26, 19,577, 20,252, 21,792, 23,108, 23,356, 25,76 і 27,463. Згідно з ще одним аспектом наданого винаходу надається безводний кристалічний метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H-[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду, рентгенівський порошковий спектр дифракції якого з використанням Cu-Kα-випромінювання містить піки при куті дифракції 2θ, який дорівнює 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 і 29,753. Наданий винахід також надає фармацевтичну композицію, що містить як активний інгредієнт безводний кристалічний метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду. Нова кристалічна сполука за винаходом володіє чудовою швидкістю розчинення і стабільністю навіть при високій температурі і у вологому навколишньому середовищі, і тому може ефективно застосовуватися для попередження або лікування, щонайменше, одного з захворювань або симптомів, вибраних з групи, яка складається з тромбозу, інфаркту міокарда, артеріосклерозу, запалення, інсульту, стенокардії, рецидивної стриктури після ангіопластики і тромбоемболії, зокрема, переміжної кульгавості. 1 UA 116182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Короткий опис креслень Згадані вище і інші цілі та відмітні ознаки наданого винаходу стануть очевидними з наступного опису винаходу, який розглядається разом з супроводжувальними кресленнями, які відповідно представляють: Фіг. 1 показує результати аналізу порошковою рентгенівською дифракцією (PXRD) кристалічної форми 1. Фіг. 2 показує результати термогравіметричного аналізу (ТГА) кристалічної форми 1. Фіг. 3 показує результати аналізу порошковою рентгенівською дифракцією кристалічної форми 5. Фіг. 4 показує результати аналізу диференціальною сканувальною калориметрією кристалічної форми 5. Фіг. 5 показує результати термогравіметричного аналізу кристалічної форми 5. Фіг. 6 представляє фотографії кристалічних форм 1 і 5, зроблені за допомогою поляризаційного мікроскопа. Фіг. 7 представляє графік порівняння швидкостей розчинення капсул і таблеток, що містять кристалічну форму 1 або 5 за наданим винаходом. Фіг. 8 являє собою графік, який показує залежність швидкостей розчинення таблеток, що містять кристалічну форму 1 або 5 за наданим винаходом, від кристалічних форм. Найкращий варіант здійснення винаходу Нижче наданий винахід розкритий більш детально. Нова кристалічна форма метансульфонату 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду (який далі зветься "GCC-4401C") за наданим винаходом володіє чудовою розчинністю і стабільністю при високій температурі і у вологому навколишньому середовищі. Нова кристалічна форма GCC-4401C легко може бути одержана методом кристалізації шляхом охолоджування органічного розчинника, методом вакуумної кристалізації або методом кристалізації з розчинника-антирозчинника. GCC-4401C, який використовується як реакційний матеріал, може бути одержаний описаним у WO 2011/005029 способом. Нова кристалічна сполука за наданим винаходом може бути одержана розчиненням реакційного матеріалу у органічному розчиннику, додаванням антирозчинника і охолоджуванням суміші, з подальшим фільтруванням і сушінням кристалів, які утворилися. Органічні розчинники, які можуть бути використані, вибирають з групи, яка складається з метанолу, диметилацетаміду (DMA), диметилсульфоксиду (DMSO) і їх комбінацій, та переважний метанол. Антирозчинники, які можуть бути використані, вибирають з групи, яка складається з ізопропілового спирту (IPA), н-бутанолу, етилацетату, толуолу і їх комбінацій, та переважний н-бутанол. Антирозчинник можна використовувати у кількості 1-10-кратного об'єму, переважно 2-3 кратного об'єму, з розрахунку на об'єм органічного розчинника. Кристали, одержані, додаванням антирозчинника і охолоджуванням суміші, можуть бути відфільтровані загальноприйнятим способом фільтрування і потім висушені при температурі у діапазоні від 55 до 65ºC за 3-4 години для видалення залишкового розчинника, з одержанням нової кристалічної сполуки за наданим винаходом. Згідно з одним із варіантів здійснення наданого винаходу нова кристалічна сполука, яка зветься кристалічною формою 1, може бути одержана способом, за яким GCC-4401C розчиняють у органічному розчиннику (напр., метанолі), додають антирозчинник (напр., нбутанол) і суміш охолоджують, а потім кристали, одержані на попередній стадії, фільтрують і сушать при 60±5ºC впродовж 3-4 годин. Згідно з іншим варіантом здійснення наданого винаходу нова кристалічна сполука, яка зветься кристалічною формою 5, може бути одержана способом, за яким GCC-4401C розчиняють у органічному розчиннику (напр., метанолі), розчин, який утворився, нагрівають до температури 45ºC або вище, додають антирозчинник (напр., н-бутанол) і суміш охолоджують, а потім кристали, одержані на попередній стадії, фільтрують і сушать при 60±5ºC впродовж 3-4 годин. Згідно з одним із аспектів наданого винаходу кристалічна форма 1 має кристалічну структуру, рентгенівський порошковий спектр дифракції якої з використанням Cu-Kαвипромінювання містить піки при куті дифракції 2θ, який дорівнює 4,302, 8,621, 9,606, 12,103, 12,879, 15,648, 17,353, 17,949, 19,26, 19,577, 20,252, 21,792, 23,108, 23,356, 25,76 і 27,463. Кожний пік при куті дифракції 2θ має відносну інтенсивність 10 % або більше. Крім того, аналіз диференціальною сканувальною калориметрією (ДСК) показує пік при 178±2ºC (див. приклад 1). 2 UA 116182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Згідно з іншим аспектом наданого винаходу кристалічна форма 5 має кристалічну структуру, рентгенівський порошковий спектр дифракції якої з використанням Cu-Kα-випромінювання містить піки при куті дифракції 2θ, який дорівнює 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 і 29,753. Кожний пік при куті дифракції 2θ має відносну інтенсивність 10 % або більше. Крім того, аналіз диференціальною сканувальною калориметрією (ДСК) показує пік при 186±2ºC (див. приклад 2). Як підтверджують результати рентгенівської порошкової дифрактометрії, кристалічні форми 1 і 5 за наданим винаходом являють собою безводні кристалічні форми і володіють стабільністю без зміни кристалічних форм навіть будучи розмеленими або під дією вологих умов (див. приклад випробування 1). Крім того, кристалічні форми за наданим винаходом показують чудову швидкість розчинення, яка дорівнює 80 % або більше за 10 хвилин, незалежно від фармацевтичних лікарських форм, таких як таблетки і капсули, що містять кристалічні форми (див. приклад випробування 2). Таким чином, нові кристалічні форми за наданим винаходом, кристалічні форми 1 і 5 GCC-4401C, ефективні для лікування тромбозу, інфаркту міокарда, артеріосклерозу, запалення, інсульту, стенокардії, рецидивної стриктури після ангіопластики і тромбоемболії, зокрема, переміжної кульгавості. Згідно з іншим аспектом наданий винахід належить до фармацевтичної композиції, яка містить нову кристалічну форму метансульфонату 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду як активний інгредієнт. Фармацевтична композиція за наданим винаходом може додатково містити фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину. Фармацевтично прийнятний носій, допоміжна речовина або їх комбінації можуть бути вибрані залежно від способу введення, який використовується для лікування конкретного пацієнта, типів медичних показань або хворобливих станів. Приклади фармацевтично прийнятного носія або допоміжної речовини наступні: допоміжні речовини, такі як крохмалі, цукор, лактоза, декстрин, маніт, сорбіт, кристалічна целюлоза, гідроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення, натрійкарбоксиметилцелюлоза, гуміарабік, амілопектин, легка безводна кремнієва кислота і синтетичний алюмосилікат; наповнювачі або збільшуючі у об'ємі засоби, такі як фосфат кальцію і похідні діоксиду кремнію; в'яжучі речовини, такі як крохмалі, цукор, маніт, трегалоза, декстрин, амілопектин, сахароза, глютен, гуміарабік, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, кристалічна целюлоза, похідні целюлози (напр., включаючи гідроксипропілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу), желатин, сіль альгінової кислоти і полівінілпіролідон; ковзні речовини, такі як тальк, стеарат магнію або кальцію, гідрогенізована рицинова олія, порошок тальку і поліетиленгліколь у твердій формі; розпушувачі, такі як повідон, кроскармелоза натрію і кросповідон; і поверхнево-активні речовини, такі як полісорбат, цетиловий спирт і гліцеринмоностеарат. Фармацевтична композиція за наданим винаходом може бути одержана будь-яким загальноприйнятим способом. Стосовно звичайно застосовуваних технологій складання композицій див. [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000)] і [H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)]. Фармацевтична композиція за наданим винаходом може містити як активний інгредієнт кристалічну форму 1 або 5 метансульфонату 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду у кількості 0,1-95 % мас., переважно 1-70 % мас., з розрахунку на загальну масу композиції. Фармацевтична композиція за наданим винаходом може бути складена у вигляді перорального або парентерального препарату і т.д. і введена пацієнту придатними способами введення. Переважно композиція за винаходом може бути складена у вигляді капсул, таблеток, дисперсій, суспензій та інш. і потім введена перорально. Фармацевтична композиція за наданим винаходом може бути введена у вигляді одноразової дози або роздільними дозами протягом доби, і типова добова доза для людини може знаходитися у діапазоні від 2,5 до 80 мг, з розрахунку на кількість активного інгредієнта, кристалічної форми 1 або 5 метансульфонату 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду. Варіанти здійснення винаходу Далі наданий винахід детально пояснюється прикладами. Наступні приклади призначені для додаткової ілюстрації наданого винаходу без обмеження його обсягу. [Приклад] 3 UA 116182 C2 5 Аналітичні дані, приведені у описаних нижче прикладах, отримували у наступних умовах. 1) Спектр порошкової рентгенівської дифракції (PXRD) одержували на рентгенівському дифракційному спектрометрі (Bruker Corporation, Germany), використовуючи Cu-Kαвипромінювання. Прилади і умови, які використовуються для вимірювання PXRD-спектра, перераховані нижче у таблиці 1. Таблиця 1 Найменування моделі та детектор Найменування моделі Детектор Bruker Axs, D8 Advance PSD-Lynx Eye Настройка приладу Гоніометр Тета/вертикальний тета Метод збору Відображення Область вимірювання 435 мм Випромінювання Cu-Kα(довжина хвилі=1,5418 Å) Параметри сканування Напруга (кВ) і струм (мА) 40/40 Діапазон сканування 3-45 Розмір кроку 0,013 Час/крок (с) 0,1 секунди Час операції (хв) 5:43 Метод сканування Неперервний Розсіювальна щілина Фіксована при 0,1° Антирозсіювальна щілина 8,0 мм Обертання/хв ON 10 15 20 25 30 2) Диференціальну сканувальну калориметрію (ДСК) виконували, використовуючи диференціальний сканувальний калориметр (TA Instruments Q2000) приблизно при 50 мл/хв у інертній атмосфері азоту. Температуру встановлювали на 30ºC-220ºC і потім підвищують на 10ºC на хвилину. 3) ТГА виконували, використовуючи Shimadzu DTG-60 приблизно при 30 мл/хв у інертній атмосфері азоту. Температуру встановлювали від кімнатної температури до 220ºC зі швидкістю підйому 10ºC/хв, і результати інтегрували у діапазоні від 30ºC до 105ºC. Приклад 1: одержання кристалічної форми 1 н-Бутанол завантажували у автоматизований багатоблоковий реактор (8-блоковий (паралельний реактор) POLYBLOCK, виробник: HEL) при кімнатній температурі (30±5ºC). 15 г метансульфонату 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H-[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду (чистота: 99,7 %), одержаного способом, описаним на сторінках 28-35 у WO 2011/005029, розчиняли у 8-кратному об'ємі метанолу. Одержаний розчин повільно додавали у реактор. н-Бутанол використовували у кількості 20кратного об'єму. Реагент перемішували при кімнатній температурі (30±5ºC) впродовж 1 години і потім повільно охолоджували до температури 0±5ºC зі швидкістю 0,5ºC/хв. Одержаний продукт перемішували при тій же температурі впродовж 3 годин і фільтрували. Відфільтровану речовину збирали і сушили при 60±5ºC впродовж 3-4 годин, одержуючи 10,5 г (99,7 %) білої кристалічної речовини. Одержану кристалічну речовину фотографували на поляризаційному мікроскопі (Nikon). Фіг. 6 представляє фотографії одержаних кристалів, виконані за допомогою поляризаційного мікроскопа. Спектр порошкової рентгенівської дифракції (PXRD) одержаної таким чином кристалічної речовини дає кути дифракції (2θ), міжплощинні відстані (величину d) і відносні інтенсивності (%) піків, як показані на Фіг. 1 і у таблиці 2, нижче. Кристалічну сполуку, яка має характеристичні кути дифракції (2θ) з відносною інтенсивністю 10 % або більше, позначали як "кристалічна форма 1". 35 4 UA 116182 C2 Таблиця 2 Величина 2θ(°) 4,302 8,621 9,606 12,103 12,879 15,648 17,353 17,949 Величина d 20,5213 10,24837 9,20027 7,30705 6,86844 5,6584 5,10632 4,93802 Відносна величина 2θ (°) величина d інтенсивність (%) 12,1 19,26 4,60471 50,2 19,577 4,5308 16,5 20,252 4,38143 16,8 21,792 4,07503 14,6 23,108 3,84582 37,3 23,356 3,80558 17,5 25,76 3,45563 16,9 27,463 3,24512 Відносна інтенсивність (%) 100 12,6 25,6 45,4 10,8 15,2 13,8 11,3 13 5 10 15 20 25 ДСК-пік, втрата маси при ТГА, ІЧ-спектр і дані C-ЯМР для кристалічної речовини приведені нижче. Фіг. 2 показує результати ТГА кристалічної форми 1. ДСК-пік: 179,33ºC Втрата маси при ТГА: 0,09 % (м/м) -1 ІЧ (KBr, см ): 3301, 3453, 3066, 2939, 2357, 2124, 2018, 1962, 1742, 1670, 1644, 1552, 1509, 1486, 1429, 1411, 1361, 1344, 1323, 1301, 1287, 1217, 1196, 1160, 1146, 1105, 1085, 1032, 991, 930, 882, 839, 821, 803, 776, 751, 729, 707, 683, 667. 13 C-ЯМР: 160,81, 154,16, 148,00, 143,43, 138,47, 134,06, 133,25, 128,45, 128,18, 119,35, 118,08, 71,32, 47,53, 45,94, 42,17, 40,13, 35,71, Приклад 2: одержання кристалічної форми 5 Метанол завантажували у автоматизований багатоблоковий реактор (8-блоковий (паралельний реактор) POLYBLOCK, виробник: HEL) при кімнатній температурі (30±5ºC). У реактор додавали 20 г метансульфонату 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4H[1,2,4]триазин-1-ил)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду (чистота: 99,7 %), одержаного способом, описаним на сторінках 28-35 у WO 2011/005029. Реагент нагрівали при 45±2ºC, одержуючи прозорий розчин. н-Бутанол повільно додавали до одержаного таким чином розчину у кількості 20-кратного об'єму. Одержаний продукт перемішували при тій же температурі впродовж 4-6 годин і фільтрували при тій же температурі. Зібраний продукт сушили при 60±5ºC впродовж 3-4 годин, одержуючи 15 г (99,7 %) білої кристалічної речовини. Одержану кристалічну речовину фотографували на поляризаційному мікроскопі (Nikon). Фіг. 6 представляє фотографії одержаних кристалів, виконані за допомогою поляризаційного мікроскопа. Спектр порошкової рентгенівської дифракції (PXRD) одержаної таким чином кристалічної речовини дає кути дифракції (2θ), міжплощинні відстані (величину d) і відносні інтенсивності (%) піків, як показані на Фіг. 2 і у таблиці 3, нижче. Кристалічну сполуку, яка має характеристичні кути дифракції (2θ) з відносною інтенсивністю 10 % або більше, позначали як "кристалічна форма 5". 30 Таблиця 3 Величина 2θ Величина d (°) 12,022 7,35574 15,721 5,63232 15,971 5,5449 18,125 4,89032 18,928 4,68475 19,979 4,44069 20,311 4,36871 20,726 4,28226 21,66 4,0996 Відносна інтенсивність (%) 35 19,5 20,5 13,8 36,6 29,6 20,9 38,6 21 величина 2θ (°) 22,805 23,18 23,985 25,857 27,25 27,829 28 28,189 29,753 13 величина d 3,89624 3,83411 3,70722 3,44286 3,26999 3,20327 3,18411 3,16314 3,00034 Відносна інтенсивність (%) 24 24,4 100 18,4 12,3 10,1 10,3 12,9 15,4 ДСК-пік, втрата маси при ТГА, ІЧ-спектр і дані C-ЯМР для кристалічної речовини приведені нижче. Фіг. 4 і 5 показують результати ДСК і результати ТГА для кристалічної форми 5, відповідно. 5 UA 116182 C2 5 10 15 20 25 ДСК-пік: 186ºC Втрата маси при ТГА: 0,00 % (м/м) -1 ІЧ (KBr, см ): 3315, 3236, 3050, 2963, 2439, 2144, 2167, 2135, 2055, 2015, 1892, 1708, 1656, 1572, 1550, 1514, 1479, 1438, 1419, 1429, 1322, 1303, 1273, 1236, 1226, 1202, 1169, 1150, 1082, 1058, 1038, 1018, 996, 943, 882, 821, 807, 777, 757, 723, 685, 671, 655. 13 C-ЯМР: 160,81, 154,16, 148,00, 143,43, 138,47, 134,06, 133,25, 128,45, 128,18, 119,35, 118,08, 71,32, 47,53, 45,94, 42,17, 40,13, 35,71, Приклад випробування 1: стабільність нових кристалічних форм Стабільність нових кристалічних форм, одержаних за прикладами 1 і 2, оцінювали наступними методами. 1) Оцінювання стабільності суспензійної системи у розчиннику Щоб визначити, чи відбувається взаємоперетворення однієї кристалічної форми у іншу кристалічну форму у перемішуваній суспензії, проводили випробування суспензії у різних розчинниках при кімнатній температурі. Спочатку автоматизований багатоблоковий реактор заповнювали кожним з розчинників, перерахованих нижче у таблиці 4, при кімнатній температурі (30±5ºC). Кристалічну форму 1 додавали у реактор при 30±5ºC і нагрівали та перемішували до одержання прозорого розчину. Після чого антирозчинники, перераховані нижче у таблиці 4 (н-бутанол або IPA), додавали у реактор за 30±15 хвилин і перемішували впродовж 30±15 хвилин до одержання прозорого розчину. Розчин, що утворився, охолоджували до температури 0±5ºC, перемішували 2-3 години і потім фільтрували при 0±5ºC. Одержану речовину сушили при 60±5ºC впродовж 3-4 годин у VTD і потім виконували ДСК-аналіз одержаного зразка для ідентифікації кінцевої кристалічної форми. Інше випробування суспензії виконували тим же способом, що описаний вище, для кристалічної форми 5, використовуючи перераховані нижче у таблиці 4 розчинники. Виконували ДСК-аналіз одержаного зразка для ідентифікації кінцевої кристалічної форми. Результати приведені у таблиці 4. Таблиця 4 Початкова форма Антирозчинник (об.) 10 -- Гексан 10 -- Ізопропіловий спирт (IPA) 10 -- Метанол:н-бутанол 7 20 Метанол: IPA 7 20 Гептан 10 -- Етилацетат (EA) 10 -- Простий метил-третбутиловий ефір (MTBE) 10 -- IPA Кристалічна форма 5 Розчинник (об.) Ацетонітрил Кристалічна форма 1 Система розчинників 10 -- Ацетонітрил 10 -- н-бутанол 10 -- Метанол:н-бутанол 7 20 Диметилацетамід: EA 3 20 MeOH: IPA 7 20 6 Кінцева форма (пік ДСК) Змішані кристалічні форми (179,2, 187,6) Змішані кристалічні форми (179,2, 187,6) Кристалічна форма 5 (187,0) Кристалічна форма 5 (187,7) Змішані кристалічні форми Кристалічна форма 5 (186,44) Кристалічна форма 5 (186,48) Кристалічна форма 5 (186,45) Кристалічна форма 5 (186,33) Кристалічна форма 5 (186,88) Кристалічна форма 5 (186,76) Кристалічна форма 5 (186,27) Кристалічна форма 5 (187,05) Кристалічна форма 5 (186,80) UA 116182 C2 5 10 Як показано у таблиці 4, кристалічна форма 1 має тенденцію до перетворення у кристалічну форму 5 при перемішуванні її у розчиннику впродовж 24 годин, тоді як кристалічна форма 5 зберігає початкову форму навіть коли її перемішують у різних комбінаціях розчинників впродовж 24 годин, що вказує на стабільність кристалічної форми 5. 2) Оцінювання взаємоперетворення при високій температурі Щоб з'ясувати взаємоперетворення кристалічних форм при високій температурі, кожну з кристалічних форм 1 і 5 сушили при 80±5ºC без вакууму і потім охолоджували до температури 30±5ºC. Виконували ДСК-аналіз одержаних зразків для ідентифікації кінцевої кристалічної форми. Результати приведені у таблиці 5. Таблиця 5 Початкова форма (ДСК-пік) Кристалічна форма 1 (178,0) Кристалічна форма 5 (186,0) 15 20 Кінцева форма (ДСК-пік) Кристалічна форма 1 (178,0) Кристалічна форма 5 (187,0) Як показано у таблиці 5, підтверджується, що кристалічні форми 1 і 5 за наданим винаходом стабільні при високій температурі. 3) Оцінювання стабільності під дією фізичного стимулу Виконували випробування кристалічних форм за наданим винаходом багатократним розмелюванням, подрібненням вручну і зволоженням для підтвердження їх стабільності під дією фізичних стимулів. Для випробування багатократним розмелюванням кожну з кристалічних форм 1 і 5 розмелювали при 3.000 об/хв, використовуючи дослідний зразок мультимлина (Sreenex Machines Pvt. Ltd.). Для подрібнення вручну кожну з кристалічних форм послідовно подрібнювали, використовуючи товкачик і ступку. Для випробування зволоженням кристалічні форми 1 і5 зберігали при 30ºC і відносній вологості 90 % впродовж 24 годин. Виконували ДСК-аналіз одержаних під час випробувань кристалічних форм для ідентифікації кінцевої кристалічної форми. Результати приведені у таблиці 6. 25 Таблиця 6 Кристалічна форма 1 Кристалічна форма 5 Початкова форма Кінцева форма Початкова форма Кінцева форма Багатократне Кристалічна Кристалічна Кристалічна форма Кристалічна розмелювання форма 1 форма 1 5 форма 5 Кристалічна Кристалічна Кристалічна форма Кристалічна Подрібнення вручну форма 1 форма 1 5 форма 5 Кристалічна Кристалічна Кристалічна форма Кристалічна Зволоження форма 1 форма 1 5 форма 5 30 35 40 45 Як показано у таблиці 6, підтверджується, що обидві кристалічні форми 1 і 5 за наданим винаходом стабільні під дією фізичних стимулів, таких як розмелювання, подрібнення і зволоження. 4) Розчинність Оцінювали розчинність кожної з кристалічних форм 1 і 5 за наданим винаходом після розчинення у розчиннику-метанолі. У результаті, розчинність кристалічної форми 1 становила 70 мг/мл, тоді як розчинність кристалічної форми 5 становила 30 мг/мл, це вказує на те, що кристалічна форма 5 більш стабільна, ніж кристалічна форма 1. Приклад випробування 2: випробування на розчинення нових кристалічних форм 1) Одержання капсул Капсули, що містять кристалічну форму 1 за наданим винаходом, одержували загальноприйнятим методом капсулювання. Спочатку 20 мг кристалічної форми 1 за наданим винаходом і 279,1 мг лактози додавали у V-міксер, який звичайно використовують у процедурі змішування для виготовлення лікарських препаратів, і потім перемішували при 20 об/хв впродовж 20 хвилин. Додавали 0,9 мг стеарату магнію і суміш додатково перемішували при 20 об/хв впродовж 5 хвилин. Тверді желатинові капсули заповнювали сумішшю, одержуючи капсули кристалічної форми 1. 2) Одержання таблеток Таблетки, що містять кристалічну форму 1 за наданим винаходом, одержували 7 UA 116182 C2 5 10 15 20 загальноприйнятим методом таблетування. А саме, 20 мг кристалічної форми 1, 175,5 мг лактози, 7 мг примойєлу, 5 мг гідроксипропілметилцелюлози (HPMC) і 1,5 мг Aerosil 200 додавали у V -міксер, який звичайно використовують у процедурі змішування для виготовлення лікарських препаратів, і потім перемішували при 20 об/хв впродовж 20 хвилин. Додавали 1 мг стеарату магнію і суміш додатково перемішували при 20 об/хв впродовж 5 хвилин. Суміш пресували у таблетки, використовуючи таблетковий прес. Покриті оболонкою таблетки, що містять кристалічну форму 1, одержували, покриваючи одержані таблетки приблизно 10 мг Opadry. Згадану вище процедуру продовжували з тим винятком, що використовували кристалічну форму 5 замість кристалічної форми 1, одержуючи покриті оболонкою таблетки, що містять кристалічну форму 5. 3) Випробування на розчинення Виконували випробування на розчинення капсул і таблеток, одержаних як вказано вище, для оцінювання швидкості їх розчинення (%). Випробування на розчинення виконували способом з використанням лопатевої мішалки у апараті U.S.P. Apparatus 2, зі швидкістю лопаті 50 об/хв. Як розчин для розчинення використовували ацетатний буфер, pH 4,0, і капсули або таблетки додавали, коли 900 мл розчину для розчинення досягали 37±0,5ºC. У заданий час (5 хвилин, 10 хвилин, 15 хвилин і 30 хвилин) з розчину для розчинення забирали по 1 мл кожної проби і фільтрували. Швидкість розчинення виміряють, використовуючи ВЕРХ. Випробування проводили одноразово (N=6). Середні значення і стандартні відхилення (S.D.) для швидкостей розчинення приведені нижче у таблиці 7 і на Фіг. 7. Таблиця 7 5 хвилин Середн. S.D. Таблетки (кристалічна форма 1) Таблетки (кристалічна форма 5) Капсули 25 30 35 40 45 10 хвилин Середн. S.D. 15 хвилин Середн. S.D. 30 хвилин Середн. S.D. 61,5 10,5 88,2 8,1 94,4 4,6 98,5 2,4 53,4 12,5 83,1 5,0 89,6 2,2 96,7 0,4 49,7 5,9 87,4 6,8 97,8 3,7 100,0 4,0 Звичайно капсули не вимагають великої кількості носія, і перевага їх полягає у простому способі виготовлення. Проте існують проблеми стабільності капсул, оскільки сама капсула легко ушкоджується вологою і компоненти у капсулі не спресовані, то це призводить до великої площі поверхні, отже, до схильності впливу навколишнього середовища. Таблетки можуть усувати недоліки капсул, і переваги їх полягають у чудовій ефективності виробництва і низькій вартості виробництва. Між тим, поліморфи мають одну і ту ж складову одиницю кристала, але різне розташування, і розчинність їх може змінюватися залежно від розташування. Як показано у таблиці 7 і на Фіг. 7, і таблетки, і капсули за наданим винаходом мають чудову швидкість розчинення, яка дорівнює 80 % або більше за 10 хвилин. Крім того, кристалічні форми за наданим винаходом у капсулі показують швидкості розчинення, схожі зі швидкостями для форми таблетки, що підтверджує еквівалентність розчинності капсул і таблеток. Таблетки, що містять кристалічну форму 1, дають графік розчинення, подібний до графіка для таблеток, що містять кристалічну форму 5, який підтверджує, що кристалічні форми 1 і 5 за наданим винаходом володіють аналогічною розчинністю і фармакологічними ефектами. 4) Випробування на розчинення під час масового виробництва Таблетки, що містять кристалічні форми 1 і 5 за наданим винаходом, виробляли масово (у збільшеному масштабі), щоб підтвердити схожість залежності графіків розчинення від кристалічних форм під час масового виробництва. Випробування на розчинення виконували на одержаних таким чином таблетках за тими ж методиками, що описані вище. Результати приведені у таблиці 8 і на Фіг. 8. 8 UA 116182 C2 Таблиця 8 5 хвилин Середн. S.D. Таблетки (кристалічна форма 1) Таблетки (кристалічна форма 5) 5 10 хвилин Середн. S.D. 15 хвилин Середн. S.D. 30 хвилин Середн. S.D. 55,2 7,2 86,7 2,3 92,5 1,9 97,3 0,5 55,2 1,9 82,1 2,3 91,8 0,8 97,5 2,2 Як показано у таблиці 8 і на Фіг. 8, таблетки, що містять кристалічні форми 1 і 5 за наданим винаходом, дають зменшене відхилення у залежності графіку розчинення від кристалічних форм, яке підтверджує, що кристалічні форми за наданим винаходом мають схожу розчинність і фармакологічні ефекти під час масового виробництва. Хоча винахід розкрито на наведених вище конкретних прикладах, слід розуміти, що фахівцем у даній галузі можуть бути зроблені різні модифікації і зміни відносно винаходу, які також знаходяться у межах обсягу винаходу, як визначено прикладеною формулою винаходу. 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 1. Безводний кристалічний метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4Н[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2-карбоксаміду (GCC-4401C), рентгенівський порошковий спектр дифракції якого з використанням Cu-K-випромінювання містить піки при куті дифракції 2θ, який дорівнює 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 і 29,753. 2. Безводний кристалічний GCC-4401C за п. 1, який дає пік 186±2 С при аналізі диференціальною сканувальною калориметрією (ДСК). 3. Фармацевтична композиція, яка містить безводний кристалічний метансульфонат 5-хлор-N({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигідро-4Н-[1,2,4]триазин-1-іл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)тіофен-2карбоксаміду за будь-яким з пп. 1-2 як активний інгредієнт. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, де фармацевтична композиція додатково містить фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину. 5. Фармацевтична композиція за п. 3, де фармацевтична композиція застосовується для попередження або лікування щонайменше одного з захворювань або симптомів, вибраних з групи, яка складається з тромбозу, інфаркту міокарда, артеріосклерозу, запалення, інсульту, стенокардії, рецидивної стриктури після ангіопластики і тромбоемболії. 9 UA 116182 C2 10 UA 116182 C2 11 UA 116182 C2 12 UA 116182 C2 13 UA 116182 C2 Комп’ютерна верстка М. Мацело Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 14