Фізична форма (r)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-8,9-дигідро-8-метил-7н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепіну, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, що її містить

1 Физическая форма (Р)-7-ацетил-5-(4аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепина, имеющая порошковую рентгенограмму с d параметрами 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,23, 6,39, 6,27, 5,73, 4,01 и 3,96 А 2 Физическая форма (Р)-7-ацетил-5-(4аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3диоксоло [4,5-п][2,3] бензодиазепина по п 1 для использования при изготовлении медикаментов, применяемых в качестве антагониста рецептора АМРА 3 Способ получения физической формы (R)-7ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил7Н-1,3-диоксоло [4,5-п][2,3] бензодиазепина, заявленной в п 1, который включает а) взаимодействие соединения формулы в которой Ms - метансульфонил, R - метил, X c) кристаллизацию соединения формулы І, в которой Арил - р -аминофенил, из смеси воды и этанола, в которой число объемов воды на объем этанола составляет, по меньшей мере, 1,1-1,0 4 Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество (Р)-7-ацетил-5-(4аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3диоксоло[4,5-п][2,3]бензодиазепина и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что она содержит физическую форму указанного соединения, имеющую порошковую рентгенограмму с d параметрами 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,23, 6,39 6,27, 5,73, 4,01 и 3,96 А О 00 (О 44698 Данное изобретение относится к новой физической форме производных дигидро-2,3бензодиазепина, применимых в качестве фармацевтического средства при лечении расстройств нервной системы В публикации европейской патентной заявки № ЕР-А1-0492485 раскрывается соединение 1(4-аминофенил)-3-ацетил-4-метил-7,8метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3бензовиазепин Данное соединение является сильным и селективным антагонистом возбудительного аминокислотного АМРА рецептора и считается, что оно обладает способностью лечить разнообразные нейрологические нарушения (R) энантиомер данного соединения, называемый здесь далее (Р)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8метил-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3]бензодиазепин, является наиболее сильным энантиомером Настоящее изобретение предоставляет физическую форму (Р)-7-ацетил-5-(4аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3диоксоло-[4,5-] [2,3]-бензодиазепина, имеющую порошковую рентгенограмму с d параметрами при 12 78, 9 48, 8,99, 8 64, 8 23, 6,39, 6 27, 5,73, 4 01 и 3 96 А Оно предоставляет также процесс получения данной формы, фармацевтические композиции содержащие ее и методы ее использования Было найдено, что (Р)-7-ацетил-5-(4аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3диоксоло-[4,5-п] [2,3]-бензодиазепин является полиморфным Первая физическая форма (Р)-7-ацетил-5-(4аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3диоксоло-[4,5-п] [2,3]-бензодиазепина, как было найдено, имеет точку плавления примерно 168 172°С и порошковую рентгенограмму с характерными d параметрами при 6 57 и 5 24 А Данная физическая форма называется здесь ниже как форма 1 Она получается с помощью восстановления (Р)-7-ацетил-8,9-дигидро-8метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3]-бензодиазепина в этаноле с использованием водорода и палладия на угле в качестве катализатора, затем удаления катализатора путем фильтрования, выпаривания этанола, нагревания остатка в 5,7 объемах 1 1 смеси воды и этанола в условиях дефлегмации, и затем оставления полученного в результате раствора охлаждаться Совершенно удивительно, модификация процесса, используемого для получения формы I, с помощью использования формиата аммония и палладия на угле вместо водорода и палладия на угле дала новую физическую форму (R)-7ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил7Н-1,3~диоксоло-[4,5-п] [2,3]-бензодиазепина, называемую ниже формой II Таким образом, форма II была получена с помощью восстановления (Р)-7-ацетил-8,9-дигидро-8метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3]-бензодиазепина в этаноле с использованием формиата аммония и палладия на угле в качестве катализатора, затем удаления катализатора путем фильтрования, выпаривания этанола, нагревания остатка в 6 объемах смеси 1 1 воды и этанола в условиях дефлегмации и оставления полученного в результате раствора для охлаждения Было найдено, что форма II имеет порошковую рентгенограмму с характерными d параметрами при 13 12 и 5 01 А Модификация процесса, используемого для получения формы II, с помощью использования формиата калия и палладия на угле вместо формиата аммония и палладия на угле на удивление дала еще одну физическую форму, называемую здесь ниже формой III Таким образом, форма III была получена с помощью восстановления (Р)-7-ацетил-8,9-дигидро-8метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3]-бензодиазепина в этаноле с использованием формиата калия и палладия на угле в качестве катализатора, затем удаления катализатора фильтрованием, выпаривания этанола, нагревания остатка в б объемах смеси 1 1 воды и этанола в условиях дефлегмации и оставления полученного в результате раствора для охлаждения Было найдено, что форма III имеет порошковую рентгенограмму с характерными d параметрами при 10 61, 8 83, 6 78, 5 83, 4 13 и 3 74 А Данная физическая форма является предметом находящейся одновременно на рассмотрении патентной заявки (ссылочный № Х9386С) На удивление была также найдена еще одна физическая форма, называемая ниже как форма IV Первоначального было замечено, что данная форма образуется после того, как форма 1 1 нагрета Впоследствии было обнаружено, что форма IV может быть получена непосредственно с помощью модификации процесса, используемого для получения формы III, в частности, путем увеличения объемного соотношения вода/этанол, используемых на стадии кристаллизации Таким образом форма IV получена путем восстановления (RJ-7-ацетил8,9-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3диоксоло-[4,5-п] [2,3]-бензодиазепина в этаноле с использованием формиата калия и палладия на угле в качестве катализатора, затем удаления катализатора с помощью фильтрования, выпаривания этанола, нагревания остатка в 8 объемах смеси 5 3 вода/этанол или в 7 объемах смеси 4 3 вода/этанол в условиях дефлегмации, с необязательным использованием затравки кристаллами формы IV при 70 - 80°С и оставления полученной в результате смеси охлаждаться Было найдено, что форма IV имеет порошковую рентгенограмму с характерными d параметрами при 12 78, 9 48, 8 99, 8 64, 8 23, 6,39, 6,27, 5 73, 4 01 и 3 96 А Данная физическая форма предоставляется в качестве одного из аспектов данного изобретения Было найдено, что форма I обладает несколькими неблагоприятными свойствами В частности, было обнаружено, что она кристаллизуется в виде густой суспензии, которую трудно перемешивать и 44698 транспортировать Было найдено, что время фильтрации является неприемлемо длительным для крупномасштабного производства, и время сушки отфильтрованного влажного осадка на фильтре также длительно Кроме того, было найдено, что форма I является термически нестабильной и, как было обнаружено, превращается в форму IV, или, изредка, в еще одну физическую форму, называемую здесь ниже формой V Было найдено, что форма V имеет порошковую рентгенограмму с характеристиками d параметров при 6 12, 5 94 и 5 48 А Форма V показывает множественные фазовые переходы, когда подвергается дифференциальной сканирующей калориметрии Было найдено, что форма 1 1 выкристаллизовывается в виде перемешиваемой суспензии, которая может быть свободно профильтрована Однако, было обнаружено, что она сохнет медленно и сохраняет кристаллизационный растворитель Было найдено, что, как и форма I, она термически нестабильна в отношении превращения в форму IV Форма III, как было обнаружено, кристаллизуется в виде способной к перемешиванию суспензии, которую можно свободно фильтровать и подвергать сушке Было найдено также, что она является термически стабильной Форма IV, как обнаружено, также кристаллизуется в виде перемешиваемой суспензии, которую можно свободно фильтровать и сушить Как и форма III, как было найдено, она также является термически стабильной Каждая из форм I, II, III, IV и V была охарактеризована с помощью дифракции рентгеновских лучей, 13С ЯМР спектроскопии в твердом состоянии и с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии Используемые приемы и физические характеристики, определенные для образцов каждой формы, даются ниже, вместе (только для формы III и IV) с общими интервалами, полученными с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии с использованием ряда различных образцов Картины дифракции рентгеновских лучей (XRD) получали на рентгеновском дифрактометре Сименс Д5000, снабженном СиКа (Л = 1,54056А) ИСТОЧНИКОМ, работающим при капиллярной нагрузке 50Кв и 40мА Данные были собраны с помощью KeVex детектора в твердом состоянии Каждый образец сканировался между 4 и 35° 20 с размером ступенчатого нарастания 0,03° и максимальной скоростью сканирования 2сек/стадию Измерения дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) выполнялись на дифференциальном сканирующем калориметре Сейко Образцы (2 - 5м), загерметизированные в алюминиевых чашках, нагревались от температуры окружающей среды (25°С) до не менее 200°С со скоростью 10°С/мин 13 С ЯМР спектры поперечная поляризация / 6 вращение под магическим углом (CP/MAS) получались с использованием МГц спектрометра Вариан Юнити 400, работающего при углеродной частоте 100 577МГц и снабженном вспомогательным комплектом твердых веществ и Вариан зондом 5 или 7мм VT CP/MAS Типичные условия измерений были следующими 90 (град) протон rf пульсацией 5 Оме, время контакта 1 - 2мс , время повторения пульсации 5с, MAS частота 1 кГц, спектральная ширина 50кГц, и время аквизиции 50мс Химические сдвиги относились к СНз группе гексаметилбензола (дельта = 17,3млндол) при замене образца Форма I DSC Главная эндотерма при 171 5°С, второстепенная эндотерма при 207 4°С Относительная XRD Параметр, d (A) интенсивность 17 30 100 12 28 34 7 76 71 6 57 37 5 24 35 4 81 94 4 34 30 4 21 29 4 09 19 3 98 14 3 62 18 2 85 12 Форма II DSC Эндотерма при 85 2°С, экзотерма при 91 4°С, эндотерма при 192 3°С Относительная XRD Параметры, d (A) интенсивность 13 12 100 9 72 23 6 73 37 6 61 60 5 25 28 5 01 94 4 89 70 4 75 41 4 24 28 3 74 25 Форма III DSC Эндотерма для данного образца при 194 7°С Другие образцы, как было найдено, показывают эндотерму при температуре в интервале от 192 до 195°С Относительная XRD Параметры, d (A) интенсивность 10 61 78 8 83 73 8 33 15 7 85 9 6 78 100 5 83 17 5 68 6 5 31 25 5 11 68 4 94 62 4 78 20 4 55 5 4 41 25 44698 413 71 4 07 19 3 90 24 3 74 40 3 53 16 3 42 18 3 37 26 3 28 11 3 21 30 3 02 5 2 85 7 2 78 6 Форма IV DSC Эндотерма данного образца при 203 2°С Найдено было, что другие образцы показывают эндотерму при температуре в интервале от 201 до 207°С Относительная XRD Параметры, d (A) интенсивность 12,78 100 9,48 29 8,99 17 8 64 23 8 23 59 6 53 58 6 39 13 6 27 20 5 73 33 5 37 44 5 22 14 518 11 510 15 4 95 32 4 89 61 4 75 12 4 56 10 4 41 29 4 32 20 4 01 53 3 96 35 3 77 22 3 59 31 3 39 15 3II 19 Форма V DSC Эндотерма при 170 6°С, экзотерма при 177 3°С, эндотерма при 206 2 °С Относительная XRD Параметры, d (A) интенсивность 17,37 51 12,29 21 7,75 29 6 79 32 612 13 5 94 14 5 48 15 5 34 24 4 89 82 4 33 100 4 26 50 4 08 34 4 02 20 3 65 21 2 86 13 Таблица 1 Данные химических сдвигов С ЯМР в растворе и в твердом состоянии Форма I Форма II Форма III Форма IV Форма V 176 4 173 7 174 4 1741, 1763 175 3 128 6 126 9 126 3 127 5, 129 4 148 5 1159 150 4 109 4 1141 149 4 148 9 147 6 1161 1163 146 7 146 3 134 5 149 9 148 0, 150 2 135 4 136 4 123 3 146 0 146 4 136 7 123 9 129 2 135 9 136 1 151 1 131 7 135 8 124 3 124 7 154 3 154 5 152 1 129 1 131 2, 133 6 155 1 168 4 170 7 132 8 152 7 163 0 22 2 22 2 153 5 167 7, 169 7 167 2 186 183 171 4 23 2, 23 7 20 6 24 3 185, 192 191 194 174 R - метил, X - ацетил и Арил представляет пСогласно еще одному аспекту настоящее нитрофенил, с каустической содой с получением изобретение предоставляет процесс получения соединения формулы I формы IV, который включает а) взаимодействие соединения формулы Ария Арил в которой Ms представляет метансульфонил, в которой R - метил, X - ацетил, и Арил - пнитрофенил, в) восстановление п-нитрофенильной группы 44698 в соединении формулы І в анилиновую группу с использованием формиата калия в присутствии палладия на активированном угле в качестве катализатора с получением соединения формулы І, в которой Арил представляет паминофенил, и с) кристаллизацию соединения формулы І, в которой Арил представляет п-аминофенил, из смеси воды и этанола, в которой число объемов воды на объем этанола составляет по крайней мере 1,1 -1,0 Стадия (а) данного процесса удобно проводится при температуре в интервале от 0 до 100°С Подходящие растворители включают алканолы, такие как метанол или этанол, и простые эфиры, такие кактетрагидрофуран На стадии (с) число объемов воды на объем этанола составляет предпочтительно в интервале от 1 15 до 2 0, более предпочтительно, от 1 2 до 1 8 объемов Соединение общей формулы VII может получаться с помощью многостадийного процесса, исходя из производного метилендиоксифенилкетона Данный процесс включает а) предоставление некоторого количества соединения, имеющего формулу о (II) в которой R представляет метил, в) асимметрическое восстановление соединения формулы II с получением соединения, имеющего формулу [ИИ с) взаимодействие соединения формулы III с п-нитробензальдегидным соединением формулы Арил СНО с получением изоманового соединения, имеющего формулу (IV) d) взаимодействие соединения формулы IV с окисляющим агентом с получением соединения формулы /рил (V) е) взаимодействие соединения формулы V с уксусным гидразидом с получением соединения формулы 10 f) взаимодействие соединения формулы VI с метансульфонилхлоридом и третичным амином с образованием соединения формулы VII Предпочтительный процесс включает на ранней стадии хиральное восстановление кетона в спирт В многостадийном процессе добавляются заместители для замыкания бензосконденсированного пиранового кольца, перед тем, как гидразиновый реагент вводится для открытия кольца и добавления необходимых азотных компонентов Наконец, вторичное кольцо замывается при добавлении сильного основания, и данное соединение восстанавливается и образуется желаемое соединение Наиболее предпочтительно первоначальной стадией в синтезе соединении формулы I из кетонов является стадия хирального восстановления Хиральное восстановление может проводиться при использовании специальных химических веществ или, предпочтительно, с использованием биологических агентов описанных ниже Установление стереохимии на ранней стадии в данном процессе является благоприятным и позволяет более поздним стадиям осуществляться на относительно энантиомерно чистом материале Это увеличивает, как производительность, так и энантиомерную чистоту Первая стадия данного процесса включает хиральное восстановление 3,4метилендиоксифенилацетона с получением фактически энантиомерно чистого спиртового производного 1,2-метилендиоксибензола Предпочтительно, образующийся энантиомер представляет или (+) стереоизомер спирта Альтернативно, первоначальная стадия может включать сочетание галоидного производного 1,2-метилендиоксибензола с энантиомерно обогащенным эпоксидом Это также приводит в результате к получению в высокой степени энантиомерного обогащенного спиртового производного 1,2метилендиоксибензола Материал, используемый для проведения хирального восстановления на начальной стадии, может быть или химическим или предпочтительно, биологическим В случае биологических агентов предпочтительными агентами являются восстанавливающие ферменты, причем, наиболее предпочтительными являются дрожжи из группы Zygosaccharomyces Другие биологические агенты, которые могут использоваться включают Pichia fermentans, Endomycopsis fibuhgera, Nematospora coryh, Saccharomyces sp , Candida famata, Saccharomyces pastonanus, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces 44698 12 11 uvarum, Candida utihs, Saccharomyces globosus, Арил - п-нитрофенил Kluyveromyces dobzhansk, Kluyveromyces lactis, Процесс может быть суммирован с Candida albicans, пекарские дрожжи, помощью следующих схем Zygosaccharomyces rouxii, Lactobacillus schemes acidophilus, Aureobasidium pullulans, Mortierella Scheme (I) isabellma, Rhizopus oryzae, Kloeckeva javamca, Hansemaspora valbyensis, Ostosporomyces octospon, Candida guilhermondi, Candida parapsilosis, Candida tropicahs, Torulopsis taboadae, Torulopsis ethanohtolerans, Torulopsis ptarmigami, Torulopsis sonorensis, Tngonopsis vanabihs, Torulopsis enokii, Torulopsis methanothermo, SAF быстрорастворимые дрожжи, инакт дрожжи Ashland, Candida boidinn, Н X Candida blankn и дрожжи Red Star Желаемым промежуточным соединением, образующимся на начальной стадии является спиртовое замещенное производное 1,2метилендиоксибензола, причем, наиболее предпочтительным производным является (S)альфа-метил-1,3-бензодиоксол-5-этанол Желаемое промежуточное соединение, образующееся на начальной стадии, затем На схеме (I) начальная стадия процесса подвергается реакции Пиктет-Спенглера, которая включает добавление биологических агентов, предусматривает конвергентное слияние или наиболее предпочтительно, Zygosaccharomyces конденсацию бензодиазепиновых углеродных rouxii, для восстановления кетона в желаемый составляющих Предпочтительным реагентом спирт Для предотвращения гибели организма и является п-нитробензальдегид, хотя могут также для адсорбирования спирта, как только он использоваться другие реагенты известные образуется, к реакционной смеси может специалистам в данной области, такие как добавляться подходящее количество ацетали Предпочтительными промежуточными соединениями являются дигидробензопираны, адсорбентной смолы, такой как АД-7, ХАД-7, причем, наиболее предпочтительным HP2MGL (поперечно сшитые полиметакрилаты фирмы Ром энд Хаас), НР20 (полистирольные), соединением является 7,8-дигидро-7-метил-5-(4или SP 207 (бронированный полистирол фирмы нитрофенил)-5Н-1,3-диоксоло-бензо-[Ь]-пиран Мицубиси) Могут также использоваться другие Дигидробензопирановое производное затем аналогичные смолы окисляется в С-5 положении, давая гемикетальное производное общей формулы Схема о— " х ^ Предпочтительные окисляющие агенты включают перманганат калия, DDQ (2,3-дихлор5,6-дициано-1,4-бензохинон) или другие, причем, самым предпочтительным агентом является гидроокись натрия и сочетание с воздухом С-5-гемикеталь затем подвергается реакции с уксусным гидразидом в присутствии кислоты для того, чтобы получить гидразоновое промежуточное соединение На данной стадии бензопирановое кольцо раскрывается, так что гидразоновый компонент присоединяется к С5 углероду Реакция удобным образом переводится в дефлегмирующем ароматическом или протонном растворителе, при этом предпочтительный гидразон имеет общую формулу Арил в которой R представляет СНз, X - ацетил и о По схеме II начальная стадия процесса включает взаимодействие арил галогенид ного производного, такого как 4-бром-1,2(метилендиокси)-бензол, с углеводородным соединением щелочного металла (п ред поч итается втор-бути л л ити й) и энантиомерно чистым эпоксидом Альтернативно, арил галогенид может сначала превращаться в реагент Гриньяра по реакции с магнием, затем подвергаться реакции с энантиомерно чистым эпоксидом в присутствии иодида меди (І) в качестве катализатора Предпочитается (Э)-(-)-пропиленоксид И по схеме I и по схеме II целью является установление стереохимии С8 атома бензодиазепинового кольца как можно раньше По наблюдениям было замечено, что обе схемы достигают данной цели, и образуются энантиомерно обогащенные (ее) спирты с чистотой 98% Известно, что ^)-7-ацетил-5-(4аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3диоксоло-[4,5^] [2,3]-бензодиазепин является селективным антагонистом рецептора АМРА Таким образом, согласно еще одному аспекту 13 настоящее изобретение предоставляет использование формы IV для производства медикамента для блокирования АМРА рецепторов у млекопитающих, которым требуется такое лечение Было показано, что большое разнообразие физиологических функций подвержено влиянию избыточной или несоответствующей стимуляции нейротрансмии возбудительных аминокислот Считается, что (Р)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3]бензодиазепин обладает способностью лечить разнообразные нейрологические нарушения у млекопитающих, ассоциированных с данным состоянием, которые включают острые нейрологические нарушения, такие как церебральная недостаточность как следствие хирургического вмешательства с использованием искусственного кровообращения и пересадки органов, удар, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца и гипогликемические нейрональные повреждения Считается, что это соединение обладает способностью лечить множество хронических нейрологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз, деменция, вызванная СПИДом, окулярные повреждения и ретинопатия, и идиопатическая или вызванная лекарствами болезнь Паркинсона Настоящее изобретение предоставляет также использование формы IV для производства медикаментов для лечения этих расстройств Считается, что данное соединение обладает способностью лечить множество других нейрологических нарушений млекопитающих, которые связаны с глютаматной дисфункцией, такие как мышечные спазмы, конвульсии, мигрени, мочевое недержание, психоз, толерантность лекарств и отторжение их, беспокойство или страх, рвота, мозговая эдема, хронические боли, и поздняя или запоздалая дискинезия Данное соединение полезно также в качестве анальгетического агента Следовательно, настоящее изобретение предоставляет также использование формы IV для производства лекарств для лечения этих нарушений Термин "эффективное количество", используемый, здесь, относится к количеству формы IV, которое способно блокировать рецептор возбудительной аминокислоты АМРА Конкретная доза соединения, которая назначается для приема согласно данному изобретению, будет конечно определяться в зависимости от конкретных обстоятельств, включающих назначаемое соединение, способ назначения, конкретное состояние, подвергаемое лечению, и аналогичные факторы Данная форма может назначаться с помощью множества способов, включающих оральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, или интраназальный способы Альтернативно, 44698 14 данная форма может назначаться путем непрерывного вливания Типичная суточная доза содержит примерно от 0 01мг/кг до 30мг/кг активного соединения данного изобретения Предпочтительные суточные дозы составляют примерно от 0 05мг/кг до 24мг/кг, более предпочтительно, примерно от 0 1 до 20мг/кг Форма IV обычно назначается пациентам в виде фармацевтических композиций Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, которая включает форму IV и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель При изготовлении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивается с носителем, или разбавляется носителем, или вводится внутрь носителя, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым, или жидким материалом, который действует как носитель, эксципиент, или среда для активного ингредиента Композиции могут быть в форме, например, таблеток, пилюль, порошков, эликсиров, саше, облаток, суспензий, аэрозолей, мягких и твердых желатиновых капсул и стерильно упакованных порошков Некоторые примеры подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, камедь (акации), фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, метил целлюлозу, метили пропилгид роксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло Готовые формы препаратов могут дополнительно включать смазочные агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консервирующие или предохраняющие агенты, подслащивающие агенты или вкусовые или ароматизирующие агенты Композиции изобретения могут формироваться таким образом, чтобы обеспечить быстрое, отсроченное или задержанное или замедленное высвобождение активного ингредиента после назначения пациенту с помощью процедур хорошо известных в данной области техники Композиции предпочтительно формируются в виде единичных дозированных форм, причем, каждая доза содержит примерно от 5 до 5000мг, более предпочтительно примерно от 25 до 3000мг активного ингредиента Наиболее предпочтительные единичные дозированные формы содержат примерно от 100 до 2000мг активного ингредиента Термин "единичная дозированная форма" относится к физически дискретной единице, подходящей в виде разовой дозы для людей и других млекопитающих, причем, каждая единица содержит заданное количество активного материала, вычисленное с таким расчетом, чтобы давать желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем 15 Следующие ниже примеры иллюстрируют данное изобретение Пример 1 Синтез (5)-альфа-метил-1,3-бензодиоксол-5этанола 1эквив 3,4метилендиоксифенилацетона, 0 45эквив динатрийфосфата, 0 ОЗэквив фосфорной кислоты, 12 5 объемов АД-7 смолы и 5 8 объемов воды смешивалось вместе и перемешивались в течение 15-60 минут при 20 - 25°С Добавлялось 2 27эквив глюкозы, и добавляется Z rouxii ATCC 14462 в количестве 1 5г клеточной пасты на грамм кетона (то есть 0 375грамма/грамм на сухой основе) Данная смесь разбавлялась водой до 25 объемов, а затем осторожно перемешивалась при 33 - 35°С в течение 8 - 1 6 часов Смесь фильтровалась через сито из нержавеющей стали размером 10Омеш (примерно 150 микрон), и смола, которая задерживалась ситом, промывалась 25 объемами воды, разделенными на 4 отдельные порции Продукт, который адсорбировался на смоле, затем десорбировался со смолы 25 объемами ацетона Раствор продукта в ацетоне затем отпаривался досуха под вакуумом, давая указанной в заголовке промежуточное соединение в виде желтого масла средней вязкости Выход на месте был 97 - 100%, в то время как выход выделенного продукта был 85 90% Активность составляла 80 - 95% и ЕЕ 100% Пример 2 Синтез (5RS,7S)-7,8-flHrnflpo-7-MeTHn-5-(4нитрофенил)-5Н-1,3-диоксоло-[4,5-С] [2]бензопирана Указанные выше промежуточное соединение растворялось в 4 64 объемах толуола, фильтровалось через гифло и промывалось 1 55 объемами толуола Добавлялось 1 05 эквивалента п-нитробензальдегида и 1 05эквив концентрированной соляной кислоты, и смесь нагревалась до 55 - 65°С и перемешивалась 1 час Затем производилась замена растворителя при 250мм Hq, при этом толуол заменялся 12 4 объемами смеси 93% изопропанол/7% вода Объем во время данной замены растворителя варьирует от 11 - 14 объемов, и конечный объем был примерно 11 объемов Смесь охлаждалась до 0 - 10°С и перемешивалась в течение 1 часа Иглообразные кристаллы продукта отфильтровывались и промывались 2 раза 1 85 объемами изопропанола и сушились под вакуумом при 50 - 60°С Выход целевого соединения ин ситу был 95+%, в то время как выход выделенного продукта был 87 - 93% Активность была 99+% и ЕЕ -100% Пример 3 Альтернативный синтез (3)-альфа-метил-1,3бензодиоксол-5-этанола 3 47грамм 4 бром-1,2-(метилендиокси)бензола растворялось в 100мл тетрагидрофурана при -78°С, затем добавлялось 13 9мл 1 ЗМ втор-бутиллития в циклогексане для потребления арилгалогенида менее, чем через 30 минут С помощью шприца добавлялся 1 ООграмм (S)-(-)OKHCH пропилена в 2 мл ТГФ, и 44698 16 раствор перемешивался в течение 45 минут Раствор затем подогревался до 23°С в течение 16 часов Реакционная смесь выливалась в ЗМ раствор хлористого аммония, и продукт отделялся с помощью экстракции этилацетатом Объединенные экстракты сушились над сульфатом магния, фильтровались через флорисил и кон центри вались с помощью роторного испарения Остаточное масло очищалось с помощью хроматографии на силикагеле и элюировалось смесью 50 50 гексана и диэтилового эфира, давая 1 40г (45%) названного в заголовке промежуточного продукта Р спет [а]365 + 117 2° (с 10, СНСІ3) ТСХ Rf = 0 26 (50 50 гексан эфир), ИК (СНСІ3) 1 13 3598, 3012, 2973, 28 1490, 1249, 1041 см , С ЯМР (СДСІз) d 147 75, 146 19, 132 26, 122 27, 109 68, 108 30, масс спектр, m/z (FD, M+) 180 Анализ для С10Н12О3 Вычислено С 66 65, Н 6 71 Найдено С 66 42, Н 6,66 Пример 4 Альтернативный синтез (5RS,7S)-1,8дигидро-7-метил-5-(4-нитрофенил)-5Н-1,3диоксоло-[4,5-С] [2]-бензопирана 244 грамма п-нитробензальдегида добавлялось к раствору 300 грамм промежуточного соединения, образовавшегося на стадии биокатализируемого восстановления примера 1 в 4 45л толуола По каплям на протяжении 15 - 20 минут добавлялось 166 5мл концентрированной соляной кислоты, и получающаяся в результате смесь нагревалась до 60°С в течение 2 5 часов Смесь охлаждалась до комнатной температуры и концентрировалась с помощью роторного испарения Добавлялось Зл этанола, и смесь концентрировалась до твердого вещества Добавлялась еще одна Зл порция этанола, и смесь перемешивалась в течение 1 часа Суспензия охлаждалась на протяжении ночи, и кристаллический продукт отделялся с помощью фильтрования в вакууме Осадок на фильтре промывался этанолом, а затем сушился в вакуумной печи при 40 - 60°С, давая 450г (86%) не совсем белого твердого вещества, которое по данным определения представляло изомерную смесь указанного выше в заголовке оптически активного промежуточного вещества Р спет [а]зб5 + 55° (с 0 4, СНСІз) Пример 5 Синтез (5RS,7S)-7,8-flHrnflpo-7-MeTHn-5-(4нитрофенил)-5Н-1,3-диоксоло-[4,5-С] [2]бензопиран-5-ола 350 грамм изомерного промежуточного соединения из примера 4 добавлялось к раствору 731мл диметилсульфоксида и 2923мл диметилформамида Смесь охлаждалась до 8 12°С и через смесь пропускался сжатый воздух Добавлялось 117 5мл 50% водной гидроокиси натрия в виде одной порции, и получающаяся смесь перемешивалась в течение 4 5 часов Реакционная смесь добавлялась с помощью трубочки на протяжении 30 - 60 минут к 8 25л перемешиваемого 1 норм, раствора соляной кислоты при 10 - 15°С Получающийся в результате осадок отфильтровывался и 44698 17 промывался 3 литрами воды, а затем подвергался воздушной сушке до постоянного веса (384г) Влажный осадок переносился в пример 6 без дальнейшей сушки Р спет Данные регистрировались по 3 1 изомерной смеси ТСХ Rf = 0 19 (75 25 гексан етилацетат), ИК (СНСІз) 3605, 3590, 3015, 3000, 2960, 2910, 1608, 1522, 1484, 1352, 1240, 1042 см 1 1 Н ЯМР (СДСІз, 300МГц) d (главный изомер) 8 16 (д, 2Н, J = 6 9Гц), 7,73 (д, 2Н, J = 6,9Гц), 6,55 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5 83 (с, 1Н), 4,38 (м , 1Н), 2 70 (м , 2Н), 1,39 (д , ЗН, J = 6 3Гц), d (второстепенный изомер) 8 27 (д , 2Н, J = 8 9Гц), 7 90 (д , 2Н, J = 8 6Гц), 6 87 (с , 1Н), 6 73 (с , 1Н), 6 03 (с, 1Н), 6 02 (с, 1Н), 3 95 (м , 1Н), 2 7 (смутный, м , 2Н), 1 24 (д , ЗН, J = 6,71 Гц), масс спектр, m/z (FD, М+) 329 Анализ для C17H15NO6 Вычислено С 62 01, Н 4 59, N 4 25 Найдено С 62 22, Н 4 79, N 4 29 Пример 6 Синтез (З)-уксусная ки ел ота-[[6-(2гидроксипропил)-1,3-бензодиоксол-5-ил] (4нитрофенил)-метилен]гидразида К 350г влажного осадка на фильтре из примера 5 в 2300мл этанола добавлялось 94 5г уксусного гидразида и 1мл концентрированной соляной кислоты Получающийся в результате раствор нагревался до температуры дефлегмации в течение 2 5 часов Смесь охлаждалась до комнатной температуры и концентрировалась до желтой пены с помощью роторного испарения Концентрат растворялся в 4 9л этилацетата и промывался 1 5л насыщенного бикарбоната натрия, а затем 1 5л солевого раствора Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия, фильтровалась и концентрировалась, давая 373г желтой пены (91%) Данный материал идентифицировался как 1 1 неразделимая смесь изомеров названного в заголовке соединения (97%) чистый по данным ВЭЖХ) Р спет Данные регистрировались по 1 1 изомерной смеси Т пл 167,8 - 169 7°С, ТСХ Rf = 0 55 (этилацетат), ИК (СНСІз) 3590, 3485, 3310, 1694, 1673, 1520, 1485, 1346 см 1 1 Н ЯМР (СДСІз, 300МГц) d 8 64, 8 50 (с , 1Н, NH), 8 18 (д , 2Н, Аг-Н), 7 74, 7 71 (д , 2Н, J = 8, Аг-Н), 6,99, 6 95 (с , 1Н, Аг-Н), 6 52, 6 50 (с , 1Н, Аг-Н), 6 06, 6 05 (д , 2Н, J = 5, О2СН2), 2 44 (с , ЗН, СНз), 3 87 (м , 1Н, СН), 2 4 - 2 2 (м, 2Н, СН2), 1 12, 1 10, (д , ЗН, СНз) 13С ЯМР (СДСІз, 75МГц) d 209 94 (С), 173 38, 173 43 (С), 149 38, 149 62 (С), 148 31, 148 58 (С), 148 58 (С), 147 90, 14818 (С), 147 54 (С), 142 5, 143 04 (С), 132 64 (С), 127 53, 127 61 (СН), 123 75, 123 77 (СН), 122 86, 123 27 (С), 112 13 (СН), 110 55 (СН), 108 03, 10810 (СН), 108 10 (СН), 10183 (СН2), 6751, 68 08 (СН), 42 37, 42 97 (СН2), 23 48, 23 83 (СН3), 23 48, 23 83 (СНз), 20 47, 20 55 (СН3), [а] 5 8 9 + 103 8° (с 1, СНСІз), масс спектр, m/z (FD, M+) 385 Анализ для C19H19N3O6 Вычислено С 59 22, Н 4 97, N 10 90 Найдено С 58 99, Н 5 04, N 10 68 Пример 7 Синтез (З)-уксусная ки ел ота-[[6-[2[(метилсульфонил)-оксо]-пропил]-1,3 18 бензодиоксол-5-ил]-(4-нитрофенил)-метилен]гидразида 340г промежуточного соединения примера 6 растворялось в 2380мл метиленхлорида Раствор охлаждался до 0, -10°С, и добавлялось 187мл триэтиламина Затем добавлялось 78 2мл метансульфонилхлорида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 15 30 минут Добавлялось 510мл воды Отделившаяся органическая фаза промывалась 460мл 1норм раствора соляной кислоты, а затем 500мл солевого раствора Метиленхлоридный раствор подогревался до 35 - 45°С, и на протяжении 90 минут добавлялось 4760мл гексана Смесь медленно охлаждалась до комнатной температуры, а затем охлаждалась далее до 0 - 5°С Продукт отделялся с помощью фильтрования и сушился в вакуумной печи при 40 - 50°С, давая 356 2г (87%) изомерной смеси названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества Р спет Данные, зарегистрированные по 3 1 изомерной смеси Тпл 150 5 - 152 5°С, ТСХ Rf = 0 80 и 0 73 (этилацетат), ИК (СНСІз) 1696, 1520, 1486, 1346, 1175, 1041, 923 с м 1 , 1Н ЯМР (СДСІз, 300МГц) d 8 44 (с, 1Н, NH), 8 20 (д , 2Н, J = 8 8Гц, Аг-Н), 7 73 (д , 2Н, J = 8 6Гц), 6 94 (д,1Н, J = 2 7Гц, Аг-Н), 6 57 (д , 1Н, 2 6Гц, Аг-Н) 6,08 (д , J = 5,4Гц), 4 77 (м , 1Н, СН), 2 90 (с, ЗН, SCH3, главный), 2 83 (с, ЗН, SCH3, второстепенный), 2 66 - 2 57 (м , 2Н, СН2), 1 30 (д , ЗН, СНз, второстепенный), 1 26 (д , ЗН, СНз, главный), масс спектр, m/z (FD, M+) 385 Анализ для C 20 H 2 iN 3 O 8 S, Вычислено С 51,83, Н 4 57, N 9 07, S 6 92 Найдено С 52 05, Н 4 53, N 8 84, S 6 96 Пример 8 Синтез ^)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3]бензодиазепина 325г промежуточного соединения примера 7 растворялось в 3174мл метанола К перемешиваемому раствору добавлялось 38 1мл 50% раствора каустической соды Получающаяся смесь перемешивалась в течение 4 часов К смеси добавлялось 6348мл воды, и содержимое перемешивалось в течение 3 часов, после чего получающийся в результате осадок отделялся с помощью вакуумного фильтрования Материал сушился в вакуумной печи при 45 - 55°С, давая 255г (97%) названного в заголовке соединения, которое было на 97 6% чистым по % области ВЭЖХ 221 г высушенного материала дополнительно очищался с помощью повторного суспендирования в 1105мл этанола, который нагревался до температуры дефлегмации Получающаяся в результате смесь охлаждалась до комнатной температуры, и осадок отделялся с помощью вакуумного фильтрования Изолят сушился в вакуумной печи при 45 - 55°С, давая 199г (90%) названного в заголовке соединения, которое было 100% чистоты по данным анализа активности ВЭЖХ Пример 9 Синтез формы IV ^)-7-ацетил-5-(4аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3диоксоло-[4,5-п] [2,3]-бензодиазепина 19 44698 20 К 5г промежуточного соединения примера 8 в следующую стадию 50мл этанола добавлялось 0 5г 10% Pd/C, Пример 12 увлажненного водой Перемешиваемая Синтез (З)-уксусная ки ел ота-[[6-[2суспензия обрабатывалась раствором 4г [(метилсульфонил)-окси]-пропил]-1,3формиата калия в 4мл воды Получающаяся бензодиоксол-5-ил]-(4-нитрофенил)-метилен]смесь перемешивалась в течение 2 5 часов, а гидразида затем фильтровалась над гифло Фильтрат Метиленхлорид ный раствор, содержащий концентрировался до 10 - 20мл с помощью промежуточное соединение примера 11, перегонки, и медленно добавлялось 22мл воды охлаждался до 0, -5°С, и добавлялось 10мл для подогревания (78°) раствора Получающаяся триэтиламина Медленно добавлялось 4,1мл смесь нагревалась до 90°, а затем медленно метансульфонилхлорида для поддержания охлаждалась до комнатной температуры температуры реакции = 0°С К получающемуся Продукт отделялся с помощью вакуумного раствору добавлялось 1,5 объема воды фильтрования и промывался 10 - 20мл воды Органическая фаза отделялась и промывалась Отделенное твердое вещество сушилось под 2 5 объемами 1норм раствора соляной кислоты вакуумом при 50°С, давая 4 17г (93%) указанного Органическая фаза отделялась и в заголовке конечного соединения, которое концентрировалась до половины имело 100% чистоту по данным анализа ВЭЖХ первоначального объема с помощью атмосферной перегонки Продукт осаждался Мзб5 - -303 7 (с = 1, метанол) добавлением к раствору при 45°С по каплям Позднее было найдено, что продукт, который гептана (21 объема гептана к органическому был кристаллическим, оказался формой IV концентрату) Перемешиваемая смесь Пример 10 охлаждалась до 20 - 25°С в течение 1 часа, Синтез (5RS,7S)-7,8-flHrnflpo-7-MeTHn-5-(4затем охлаждалась до 0 - 5°С в течение 1 - 2 нитрофенил)-5Н-1,3-диоксоло-[4,5-С] [2]часов Осадок отделялся с помощью вакуумного бензопиран-5-ола фильтрования и промывался 3 объемами 41 15г промежуточного соединения примера 4 смеси гептан метиленхлорид, затем сушился в (получаемого по реакции кетонного вакуумной печи при 45 - 50°С Поучалось 17 43г восстановления с использованием Z гоихм) названного в заголовке промежуточного продукта растворялось в растворе 75мл (78%) в виде оптически активной смеси изомеров диметилсульфоксида и 75мл гидразона, которая была на 97 7% чистой по диметилформамида Раствор охлаждался до 7 данным анализа активности ВЭЖХ 9°С, а затем аэрировался 40% кислородом в азоте Добавлялось 7,62г 50% гидроокиси натрия Пример 13 в воде, и получающаяся в результате смесь Синтез (Р)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5перемешивалась в течение 3 - 4 часов Реакция (4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3]прерывалась, и при поддержании температуры = бензодиазепина 12°С добавлялось 120мл толуола с 17,5г промежуточного соединения примера последующим добавлением смеси 45мл воды и 12 суспендировалось в 175мл этилового спирта 10мл соляной кислоты Фазы разделялись, и К перемешиваемой смеси добавлялось 1 7г органический слой промывался 75мл 10% порошкообразной гидроокиси натрия водяного раствора тиосульфата натрия Получающаяся смесь перемешивалась в течение Органический слой, содержащий указанное в 1 часа К смеси добавлялось 88мл воды, и заголовке промежуточное соединение, содержимое перемешивалось в течение 1 часа, по истечение которого получающийся в переносился на следующую стадию результате осадок отделялся с помощью Пример 11 вакуумного фильтрования и промывался 175мл Синтез (З)-уксусная ки ел ота-[[6-(2воды Вещество сушилось в вакуумной печи при гидроксипропил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]-(470°С, давая 12,2г (86%) названного в заголовке нитрофенил)-метилен]-гидразида соединения, которое имело 99,9% чистоту по К толуольному раствору промежуточного данным анализа активности ВЭЖХ соединения примера 10 добавлялось 4 26г Пример 14 уксусного гидразида и 0 01 объема соляной кислоты Получающаяся в результате смесь Синтез (Р)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9нагревалась до дефлегмации в течение 3 5 дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3]часов с удалением воды с помощью ловушки бензодиазепина Дина-Старка Реакционная смесь При использовании продукта примера 13 получалось целевое соединение с помощью концентрировалась с помощью вакуумной экспериментальной процедуры, той же самой, перегонки до 1 объема Концентрат разбавлялся что описана в примере 9 105мл метиленхлорида и промывался 50 - 55мл каждого из насыщенного раствора бикарбоната Пример 15 натрия и солевого раствора Органический Синтез (Р)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5раствор сушился над сульфатом магния (4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3](0,25вес %) и фильтровался через осадок гифло бензодиазепина Фильтр прополаскивался 1 объемом 1 05г (З)-уксусная кислота-[[6-[2-(гидрокси)метиленхлорида Объединенная органическая пропил]-1,3-бензодиоксол-5-ил]-(4-нитрофенил)фаза, содержащая указанное в заголовке метилен]-гидразида и 0,78г трифенилфоефина в промежуточное соединение, переносилась на 70мл тетрагидрофурана охлаждалось до 0°С По 44698 22 21 каплям на протяжении 15 минут добавлялось охлаждался до комнатной температуры Осадок собирался фильтрованием и сушился в 0 57г диэтилазодикарбоксилата в 5мл вакуумной печи при 60°С, давая 0,51 г (50%) тетрагидрофурана Получающаяся смесь названного в заголовке продукта (100% ЕЕ), перемешивалась в течение 2 часов, затем который имел чистоту 98,3% по данным анализа подогревалась до комнатной температуры в ВЭЖХ активности течение 2 часов Смесь переносилась в делительную воронку, и раствор промывался Пример 16 -18 1 норм HCI, водой и солевым раствором 0 5мл суспензии замороженных дрожжей, Органическая фаза сушилась над сульфатом содержащей микроорганизм указанный в магния, фильтровалась и концентрировалась с таблице 1, добавлялось к 50мл солодовопомощью роторного испарения Остаток дрожжевой среды в 250мл колбе После элюировался через силикагельную колонку (1 1 встряхивания в течение 48 часов 1,0мл культуры этилацетат гексан) Фракции, содержащие добавляется к дополнительным 50мл среды и требуемое соединение, концентрировались до встряхивается еще в течение 48 часов желтого масла, которое затвердевало при Добавляется 3,4-метилендиоксифенилацетон до стоянии Желтое кристаллическое вещество тех пор, пока конечная концентрация не будет суспендировалось в 30мл метиленхлорида и 10г/л, наряду с 1 мл 10% глюкозы Культуры гексана (3 7) при 0°С Осадок удалялся инкубируются и встряхиваются в течение 24 фильтрованием, и фильтрат концентрировался часов, затем анализируются с помощью ВЭЖХ до желтой пены Остаток суспендировался в на присутствие хирального спиртового 10мл этанола, который подогревался до промежуточного продукта примера 1 температуры дефлегмации, затем медленно Пример № Микроорганизм 16 Candida famata (С f ) 17 Zygosaccharomyces rouxn (Zr) 18 Mortierrela isobellma (M і) Пример 19 Синтез формы I (Р)-7-ацетил-5-(4аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3диоксоло-[4,5-п] [2,3]-бензодиазепина (Р)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3]бензодиазепин (38,93г) гидрировался в 730мл (19 объемов) 2В-3 этанола с использованием 7,79г 10% палладия на угле и при 1 атмосфере водорода Когда анализ ВЭЖХ показал, что исходный материал израсходовался, катализатор удалялся фильтрованием, и фильтрат выпаривался, давая 38,7г сырого продукта Сырой продукт растворялся в 220мл (5,7 объемов) 1 1 смеси вода этанол с помощью нагревания до кипения Смесь оставлялась охлаждаться, и продукт осаждался при температуре близкой к комнатной Получающаяся в результате густая, плохо перемешивающаяся суспензия перемешивалась при комнатной температуре, а затем охлаждалась на водно-ледяной бане Твердое вещество отделялось с помощью фильтрования и сушилось в вакуумной печи при 55°С на протяжении ночи, давая 31,6г очищенного продукта Еще одна перекристаллизация с использованием тех же условий давала 28,7г (80%) продукта после сушки под вакуумом в течение 3 дней при 65°С и 3 дней при комнатной температуре Продукт сушился очень медленно, и в этот момент в образце все еще было 1,6% этанола Анализ с помощью дифракции рентгеновских лучей (XRD), ЯМР в твердом состоянии (SS ЯМР) и дифференциальная Источник ATCC 26418 ATCC 14462 N RRL 1557 % конверсии 00 Таблица 1 % ЕЕ — 77 8 99 5 17 94 3 сканирующая калориметрия (DSC) указывали на то, что образовалась полиморфная форма I Пример 20 Синтез формы II (Р)-7-ацетил-5-(4аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3диоксоло-[4,5-п] [2,3]-бензодиазепина (Р)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3]бензодиазепин (8 63г) гидрировался в 170мл (19 объемов) 2В-3 этанола с использованием 0,86г 10% палладия на угле и 4,59г карбоната аммония в 5мл воды в качестве источника переноса водорода Когда анализ ВЭЖХ указывал на то, что исходное вещество израсходовалось, катализатор удалялся с помощью фильтрования, и фильтрат выпаривался, давая 8,19г сырого продукта Сырой продукт растворялся в 50мл (6 0 объемов) 1 1 смеси вода этанол при нагревании до кипения Смесь оставлялась охлаждаться до комнатной температуры, а затем охлаждалась в ванне из смеси льда и воды Твердое вещество отделялось фильтрованием и сушилось в вакуумной печи при 60°С на протяжении ночи, давая 7 41 г (93%) очищенного продукта Крупные кристаллы содержали 5,0% этанола (ГХ) и 4 2% воды (KF) Анализ с помощью XRD, SS ЯМР и DSC указывал, что образовалась форма II полиморфа Пример 21 Синтез формы III (Р)-7-ацетил-5-(4аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3диоксоло-[4,5-п] [2,3]-бензодиазепина (Р)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3] 44698 24 23 бензодиазепин (2,04г) гидрировался в 20мл (10 фильтрованием и сушилось в вакуумной печи объемов) 2В-3 этанола с использованием 0,20г при 50°С в течение 24 часов, давая 19,8г (85%) 10% палладия, на угле и 1,47г формиата калия в очищенного продукта Анализ показал 4мл воды в качестве источника переноса необнаруживаемый уровень этанола (ГХ) и 1 0% водорода Когда анализ ВЭЖХ показывал, что воды (KF) исходный материал израсходовался, Анализ XRD, SS ЯМР и DSC указывал на то, что образовалась форма IV полиморфа катализатор удалялся фильтрованием, и фильтрат выпаривался, давая 2 09г сырого Пример 23 продукта Сырой продукт растворялся в 12мл Альтернативный синтез (3)-альфа-метил-1,3(6,0 объемов) 1 1 смеси вода этанол при бензодиоксол-5-этанола нагревании до кипения Смесь оставлялась К суспензии магниевых стружек (17г) в 50мл охлаждаться и затравливалась кристаллами тетрагидрофурана добавлялся по каплям формы II примерно при 40°С После достижения раствор 5-бром-1,3-бензодиоксола (93,6г) После комнатной температуры смесь охлаждалась в завершения добавления смесь разбавлялась ванне из смеси льда и воды Твердое вещество 250мл тетрагидрофурана и получающаяся смесь отделялось фильтрованием и сушилось в перемешивалась на протяжении ночи 13мл вакуумной печи при 50°С в течение 24 часов, раствора (0.78М) переносилось в круглодонную давая 1,45г (77%) очищенного продукта Анализ колбу, содержащую иод ид меди (I) (0,12г) показал 0,05% этанола (ГХ) и 0 75% воды (KF) Получающаяся смесь охлаждалась до -50°С, и Несмотря на использование затравки медленно добавлялся раствор (S)-(-)кристаллами формы II полиморфа, анализ XRD, пропиленоксида в Змл тетрагидрофурана, а SS ЯМР и DSC показал, что образовалась форма затем перемешивался в течение 10 минут Смесь III полиморфа разбавлялась эфиром Отделенная органическая фаза промывалась водой и солевым раствором Пример 22 Водные промывки воды экстрагировались Синтез формы IV (Р)-7-ацетил-5-(4эфиром (2 х), а объединенные органические аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3растворы сушились над сульфатом магния, диоксоло-[4,5-п] [2,3]-бензодиазепина фильтровались и концентрировались Остаток (Р)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4очищался с помощью хроматографии на нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-[4,5-п] [2,3]силикагеле (50% эфир в пентане), давая 1 66 г бензодиазепин (25 2г) гидрировался в 250мл (10 желаемого продукта (91%) Анализ хиральной объемов) 2В-3 этанола с использованием 2 Ог ВЭЖХ показал, что оптическая чистота вещества 10% палладия на угле и 18 Ог формиата калия в было 98 3% 20мл воды в качестве источника переноса водорода Когда анализ ВЭЖХ показывал, что Пример 24 исходный материал израсходовался, Фармацевтическая готовая препаративная форма катализатор удалялся фильтрованием Фильтрат концентрировался с помощью перегонки до тех Активный 1мг 10мг 50мг 100мг пор, пока не оставалось примерно 70мл (3 ингредиент объема) этанола К раствору при дефлегмации Крахмал 444 5мг 435 8мг 396 2мг 346 6мг добавлялась вода (93мл, 4 объема) Смесь Силиконовая 4 49мг 4 22мг 3 84мг 3 36мг оставлялась охлаждаться и затравливалась жидкость кристаллическим продуктом примера 9 при 80°С Ингредиенты смешивались и заполнялись в Получающаяся в результате суспензия твердые желатиновые капсулы размером О до оставлялась охлаждаться до комнатной веса содержимого 450мг температуры, и перемешиваться на протяжении ночи Твердое вещество отделялось ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90