Спосіб одержання 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду

1. Спосіб одержання 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду формули (І) взаємодією гідрохлориду 4-{4-[(5S)-5-(амінометил)-2оксо-1,3-оксазолідин-3-іл]феніл}морфолін-3-ону (VII) з 5-хлортіофен-2-карбонілхлоридом (IV), який відрізняє ться тим, що взаємодію здійснюють в розчиннику, який вибирають з групи, що містить етер, спирт, кетон і воду, або в їх суміші, з використанням неорганічної основи. 2. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що взаємодію здійснюють в кетоні або в суміші кетону і води як розчинника. 3. Спосіб за пунктом 1 або 2, який відрізняється тим, що взаємодію здійснюють з гідроксидом натрію, карбонатом натрію або гідрокарбонатом натрію як неорганічною основою. 4. Спосіб за будь-яким із пунктів 1-3, який відрізняється тим, що взаємодію здійснюють в суміші ацетон/вода як розчиннику з використанням карбонату натрію як основи. 5. Спосіб за будь-яким із пунктів 1-4, який відрізняється тим, що беруть розчин карбонату натрію і додають реагенти при температурі від 10 до 15°С, після чого реакційну суміш перемішують при 50°С. C2 2 (19) 1 3 84591 4 амінофеніл)-3-морфолінону і 5-хлортіофен-2({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3карбонілхлориду. оксазолідин-5-іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду (І). 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4Однак, цей спосіб, описаний в WO-A 01/47919, морфол1нт)феніл]-1,3-оксазолщин-5-іл}-метил)-2має різні недоліки при здійсненні реакції, що має тіофенкарбоксамід описується в [WO-A 01/47919] і несприятливий вплив при одержанні сполуки фовідповідає формулі (І) рмули (І) в промислових масштабах. [DE 10300111.5] описує альтернативний спосіб синтезу сполуки формули (І) виходячи з 5хлортіофен-2-карбонілхлориду (IV), гідрохлориду (2S)-3-амінопропан-1,2-діолу (VIII) і 4-(4амінофеніл)-3-морфолінону (III): Сполука формули (І) діє як інгібітор коагулюючого фактору Xa і може використовуватись для профілактики і/або лікування тромбоемболічних розладів, зокрема, інфаркту міокарда, стенокардії (включаючи нестабільну стенокардію), реоклюзій і рестенозу після ангіопластики або аортокоронарного шунтування, інсульту, рецидивуючого ішемічного нападу, периферично-артеріальних оклюзивних захворювань, легеневих емболій або тромбозів глибоких вен. WO-A 01/47919 також описує спосіб одержання сполуки формули (І) в грамовому масштабі виходячи з тих же самих вихідних сполук 2-[(23)-2оксиранілметил]-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діону (II), 4-(4амінофеніл)-3-морфолінону (III) і 5-хлортіофен-2карбонілхлориду (IV): В цьому випадку, 5-хлортіофен-2карбонілхлорид (IV) взаємодіє з гідрохлоридом (2S)-3-амінопропан-1,2-діолу (VII) з утворенням 5хлортіофен-2-карбонової кислоти ((S)-2,3дигідроксипропіл)-аміду (IX). Вподальшому, (IX) перетворюють у 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти ((S)-3-бром-2-гідроксипропіл)амід (X), який потім взаємодіє з 4-(4-амінофеніл)-3-морфоліноном (III) з утворенням 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти {(R)-2-гідрокси-3-[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніламіно]-пропіл}аміду (Xl). На кінець, (Xl) взаємодіє з фосгеном або еквівалентом фосгену з утворенням 5-хлор-М-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)-2тіофенкарбоксаміду (І). Цей альтернативний синтез можна здійснити в промислових масштабах, хоча частково використовуються токсичні розчинники або реагенти. Це є недоліком само по собі і, крім того, ці токсичні речовини повинні видалятись з кінцевого продукту (І) до нижчої максимально допустимої межі продукту з регулятивних причин, що значно збільшує витрати. Тому ціллю представленого винаходу було забезпечення спрощеного способу одержання сполуки (І) придатного для промислового використання, уникнення використання токсичних розчинВ цьому випадку, 2-[(2S)-2-оксиранілметил]ників або реагентів, особливо на останніх стадіях 1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон (II) реагує з 4-(4способу. амінофеніл)-3-морфоліноном (III) з утворенням 2Неочікувано було встановлено, що можна мо((2Р)-2-гідрокси-3-{[4-(3-оксо-4-морфолініл)дифікувати деякі параметри реакцій синтезу опифеніл]аміно}пропіл)-1 Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діону (V). саного в [WO-A 01/47919] для одержання сполуки Потім, (V) перетворюють використовуючи еквіваформули (І), необов'язково, в більших кількостях і лент фосгену у 2-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4з більшим виходом і чистотою. морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}-метил)-1 Представлений винахід також стосується споН-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (Vl). Елімінування фталімісобу одержання 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3дної захисної групи дає 4-{4-[(58)-5-(амінометил)-2оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5оксо-1,3-оксазолідин-3-іл]феніл}морфолін-3-он іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду формули (І) шля(VII), який в кінці кінців взаємодіє з 5-хлортіофен-2хом взаємодії гідрохлориду 4-{4-[(5S)-5карбонілхлоридом (IV) з утворенням 5-хлор-М 5 84591 6 (амінометил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл]феніл} завершення реакції, на відміну від [опису WO-A морфолін-3-ону (VII) з 5-хлортіофен-201/47919], до реакційної суміші при підвищеній карбонілхлоридом (IV), який відрізняється тим, що температурі додають водну хлорводневу кислоту реакцію проводять в розчиннику, який вибирають з до рН в інтервалі від 1 до 4, переважно, від 2 до 3. групи, що містить етер, спирт, кетон і воду або в їх Додавання проводять при підвищеній температурі, суміші з використанням неорганічної основи. переважно при температурі в інтервалі від 50 до Прикладами придатних і переважних розчин60°С. Таким чином, амінометилоксазолідинон (VII) ників, які можна згадати є: етери, такі як тетрагідвиділяють чистим у формі його гідрохориду, який в рофуран, діоксан, діізопропіловий етер або метилданому випадку представляє собою кристали, які трет-бутиловий етер; спирти, такі як метанол, еталегко фільтруються простим чином. нол, ізопропанол, н-пропанол, н-бутанол, ізобутаНедолік способу, описаного в [WO-A нол, втор-бутанол або трет-бутанол; кетони, такі 01/47919], в якому неочищений амінометилоксаяк метилетилкетон, метилізобутилкетон або ацезолідинон (VII), одержаний після концентрування тон або вода або суміші двох або декількох згадареакційної суміші, безпосередньо використовують них розчинників. в наступній реакції з хлортіофенкарбонілхлоридом Особливо переважними розчинниками є кето(IV), полягає в тому, що побічні компоненти цієї ни або суміші кетонів з водою, особливо ацетону реакції, які містяться в неочищеному амінометилоабо, переважно, суміші ацетону з водою. ксазолідиноні (VII), перешкоджають одержанню Прикладами придатних і переважних неорганікінцевого продукта (І) та додатково забруднюють чних основ, які можна згадати є: гідроксиди лужних цей продукт (І). На відміну від цього, використання металів (наприклад, натрію і калію) і лужноземеамінометилоксазолідинону (VII), виділеного згідно льних металів (наприклад, кальцію і магнію), карв винаходом у вигляді твердого гідрохлориду в бонати лужних металів і лужноземельних металів чистій формі, покращує можливість управління або бікарбонати лужних металів і лужноземельних реакцією при здійсненні подальшої взаємодії з металів. хлортіофенкарбонілхлоридом (IV), при цьому вдаОсобливо переважними неорганічними осноється уникнути небажаних побічних реакцій та вами є гідроксид натрію, карбонат натрію або бікаодержати чистий продукт, завдяки чому можна не рбонат натрію, особливо, карбонат натрію. здійснювати затратне хроматографічне очищення. Реакцію гідрохлориду амінометилоксазолідиОксазолідинонметилфталімід (Vl) одержують, нону (VII) з хлортіо фенкарбонілхлоридом (IV) пеяк вже описано в [WO-A 01/47919], шляхом цикліреважно проводять в суміші ацетон/вода, як роззації гідроксиаміносполуки (V) використовуючи чинник, використовуючи карбонат натрію, як еквівалент фосгену, наприклад, і переважно з N.Nоснову. карбонілдіімідазолом. Однак, умови реакції відрізСпіввідношення ацетон/вода в цьому випадку няються від тих, що описані в [WO-A 01/47919], цю може змінюватись в широкому інтервалі, і перевареакцію проводять у відсутності диметиламінопіжно складає від 0,5 до 1,5 (об/об), зокрема 0,9 -1,1 ридину, як каталізатору, і тетрагідрофурану, як (об/об). розчинника, але згідно з винаходом без каталізаТаким чином можна уникнути використання тора в N-метилпіролідоні або толуолі, переважно в карциногенного піридину, який використовується толуолі, як розчиннику. Також можливо виділити як розчинник і основа в способі описаному в WO-A одержаний оксазолідинонметилфталімід (Vl) шля01/47919. Також можна згідно з винаходом уникнухом простого фільтрування, замість складного ти досить складної хроматографічної очистки прохроматографічного очищення. дукту (І). Пдроксиамін (V) одержують, як вже також опиСпосіб згідно з винаходом проводять, перевасано в [WO-A 01/47919], шляхом взаємодії (S)жно, шляхом завантаження у реактор водного розепоксифталіміду (II) з аніліноморфоліноном (III) у чину карбонату натрію, в який спочатку вводять водному етанолі як розчиннику при температурі ацетон і потім гідрохлорид амінометилоксазолідиреакції 60°C. Однак, на відміну від описаного в нону (VII) і надалі хлортіофенкарбонілхлорид (IV). [WO-A 01/47919], співвідношення етанол/вода Додавання реактантів переважно проводять при (об/об) згідно з винаходом становить від 1:1 до 1:3, температурі в інтервалі від 0 до 20°С, зокрема від переважно 1:2 (об/об), замість 9:1, при цьому бі10 до 15°C. Після завершення додавання, реакльше немає необхідності дозувати едукт (II). Заційну суміш перемішують при температурі в інтермість цього, реакційну суміш перемішують при валі від 40 до 55°C, переважно приблизно при температурі в інтервалі від 55 і 65°C протягом від 24 до 48 годин, переважно приблизно 36 годин. 50°C. Після охолодження до кімнатної температуВ переважному втіленні представленого винари, продукт можна виділити простим фільтруванходу, кристалічну затравку продукту реакції (V) ня. вводять в реакційну суміш через одну або дві гоВ переважному втіленні представленого винадини після початку реакції, так що продукт реакції ходу, неочищений продукт сполуки формули (І), починає викристалізовуватись. який одержують за допомогою фільтрування опиВ особливо переважному втіленні представсаного вище, перекристалізують для додаткового леного винаходу, реакційну суміш кип'ятять із звоочищення з оцтової кислоти на наступній стадії. ротнім холодильником до кінця часу реакції, при Амінометилоксазолідинон (VII) одержують, як цьому суспензія залишається, і потім знову охоловже описувалось в [WO-A 01/47919], шляхом елімінування фталімідної захисної групи в оксазоліджують до температури реакції в інтервалі від 55 динонметилфталіміді (Vl) використовуючи метилдо 65°C. амін в етанолі, як розчиннику. Однак, після 7 84591 8 Це нагрівання до кипіння повторюють, коли кристалізуватись. Після охолодження до 20°C, необхідно, нагрівання переважно повторюють двіпродукт реакції, що випав у осад, відфільтровують чі. з відсмоктуванням, промивають метанолом і потім Синтез вихідного (3)-епоксифталіміду (II) описушать. сується, наприклад, в [A. Gu tea it et al. Tetrahedron Вихід: 875г; еквівалентно 82,7% від теорії. Asym. 1996, 7, 1641]. Крім того, речовина є комерТемпература плавлення: розкладення вище ційно доступною, наприклад від Daiso Ltd., Japan. 280°C. 1 Синтез вихідного аніліноморфолінону (III) опиH ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): 3,25 (м, 2Н), 3,72 сується детально, наприклад, в [WO-A 01/47919], (м, 2Н), 3,98 (м, 3H), 4,42 (м, 3H)1 4,97 (м, 1Н), 7,42 сторінка 55 - 57 або в [DE 10342570.5]. (д, 2H1 J=9,0 Гц), 7,57 (д, 2Н, J=9,0 Гц), 8,44 (с (ш), Окремі стадії способу згідно з винаходом мож3H) м.ч. на проводити при атмосферному, підвищеному г) 5-Хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфоабо пониженому тиску (наприклад від 0,5 до 5бар). лініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}-метил)-2-тіофенЯкщо не вказано інше, загалом використовується карбоксамід (І) атмосферний тиск. 1-а Стадія: 5-хлортіофен-2-карбонілхлорид Винахід розривається детально нижче з вико(IV) ристанням переважних характерних втілень, але 3,00кг 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти (коне обмежується ними. Якщо не вказано інше, всі мерційно доступний) суспендують в 8,48кг толуолу кількісні дані приведені в вагових відсотках. і нагрівають до 75-80°C. При цій температурі, по Синтез 5-хлор-N-({(58)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4краплям протягом 85 хвилин додають 2,63кг тіоніморфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}-метил)-2лхлориду, після чого перемішують при 75-80°С тіофенкарбоксаміду (І) протягом 30 хвилин і потім при температурі кипіна) 2-((2R)-2-гідрокси-3-{[4-(3-оксо-4-морфоліня до припинення виділення газу. Після охолоніл)феніл]аміно}пропіл)-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діодження, реакційну суміш переганяють при понину(V) женому тиску з поступовим збільшенням 1173г 2-[(2S)-2-оксиранілметил]-1 Н-ізоіндолвнутрішньої температури (до максимум 60°C) для 1,3(2Н)діону (II) і 4-(4-амінофеніл)-3-морфолінону видалення надлишку тіонілхлориду і толуолу з (III) змішують при 20°C з 6,7л води і 14,4л етанолу. одержанням приблизно 30% розчину хлориду кисСуспензію нагрівають до 58-60°С, і одержаний лоти в толуолі. розчин перемішують протягом 36 годин. Через 2 2-а Стадія: 5-Хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксогодини, до реакційної суміші додають 5 г кристалі4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)чного 2-((2R)-2-гідрокси-3-{[4-(3-оксо-42-тіофенкарбоксамід (І) - Неочищений продукт морфолініл)феніл]аміно}пропіл)-1 Н-ізоіндол1160г гідрохлориду 4-{4-[(5S)-5-(амінометил)1,3(2Н)-діону (V), після чого починає кристалізува2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл]феніл}морфолін-3-ону тись продукт. Після охолодження до 26 0C, про(VII), 350мл води і 2,7л ацетону послідовно додадукт реакції, що випав у осад, відфільтровують з ють до розчину 464г карбонату натрію в 5,95л вовідсмоктуванням, промивають етанолом і потім ди при 10°C. При 8-12°C додають 2535г 5сушать. хлортіофен-2-карбонілхлориду (IV) (30% розчин в Вихід: 1522г; еквівалентно 81,4% від теорії. толуолі) і ще 517мл толуолу. Реакційну суміш наТемпература плавлення: 215°C. грівають до 50°C, додають 2700мл ацетону і суміш б) 2-({(5S)-2-oксо-3-[4-(3-оксо-4-морфоліперемішують при 50-53°C протягом ще 30 хвилин. ніл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)-1 H-ізоінПісля охолодження до 26°С, продукт реакції, що дол-1,3(2Н)-діон (Vl) випав у осад, відфільтровують з відсмоктуванням і 2641г 2-((2R)-2-гідрокси-3-{[4-(3-оксо-4промивають водою і ацетоном. морфолініл)феніл]аміно}пропіл)-1 H-ізоіндолВихід: 1998г розчинниквмісного неочищеного 1,3(2Н)-діону (V) суспендують в 22л толуолу і, при продукту. 19°C, додають 1300г N,N-карбонілдіімідазолу. РеВміст вологи становить 24,3%, що відповідає акційну суміш потім нагрівають із зворотнім холорозрахованій сухій вазі 1505г або 98,7% від теорії. дильником протягом однієї години і потім при 3-я Стадія: 5-Хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо60°С, додають 4,5л етанолу. Після охолодження 4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)до 25-30°C, продукт реакції, що випав у осад, від2-тіофенкарбоксамід (І) - перекристалізація фільтровують з відсмоктуванням, промивають 2120г розчинниквмісного неочищеного продукетанолом і потім сушать. ту (вміст залишкової вологи 9,4%) суспендують в Вихід: 2756г; еквівалентно 97,9% від теорії. 12кг оцтової кислоти і нагрівають до 110-115°С. Температура плавлення: 220,5°С. Одержаний розчин перемішують при цій темперав) 4-{4-[(5S)-5-(Амінометил)-2-оксо-1,3турі протягом 10 хвилин і потім, після очисного оксазолідин-3-іл]феніл}морфолін-3-он (VII) 1360г фільтрування, охолоджують до 20°С. Продукт, що 2-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]випав у осад, відфільтровують з відсмоктуванням, 1,3-оксазолідин-5-іл}метил)-1 Н-ізоіндол-1,3(2Н)промивають оцтовою кислотою і водою і потім судіону (Vl) суспендують в 10,2л етанолу при 22°С і шать. додають 1103г розчину метиламіну (40% у воді). Вихід: 1818г; еквівалентно 94,7% від теорії (з Реакційну суміш нагрівають до 60-63°C і одержарозрахунку на суху вагу неочищеного продукту). ний розчин перемішують при цій температурі проТемпература плавлення: 230°С. тягом 2 годин. Після охолодження до 55-60°С, додають загалом 2348г розчину соляної кислоти (20% у воді) до рН 2,7, після чого продукт починає 9 Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 84591 Підписне 10 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601