Поліморфна форма та аморфна форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду

УКРАЇНА (19) UA (11) 94428 (13) C2 (51) МПК C07D 413/14 (2006.01) A61K 31/5377 (2011.01) A61P 7/02 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ПОЛІМОРФНА ФОРМА ТА АМОРФНА ФОРМА 5-ХЛОР-N-({(5S)-2-ОКСО-3-[4-(3-ОКСО-4МОРФОЛІНІЛ)ФЕНІЛ]-1,3-ОКСАЗОЛІДИН-5-ІЛ}МЕТИЛ)-2-ТІОФЕНКАРБОКСАМІДУ 1 2 O O O O N H N N S * O N H N N * S Cl O (I) в аморфній формі, що характеризується наступ-1 ними сигналами в ближній ІЧ-області, [см ]: 4006, 4081, 4224, 4307, 4403, 4634, 4875, 5193, 5865, 6017, 6073, 6696, 7028, 8452, 8873. 4. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3 для лікування та/або профілактики захворювань. 5. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3 для запобігання згортанню крові in vitro. (I) C2 O O (13) O (19) Даний винахід стосується нової поліморфної форми та аморфної форми 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо3-[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин5-іл}метил)-2-тіофенкар-боксаміду, способу їх одержання, лікарських засобів, що їх містять, а також їх застосування при лікуванні захворювань. Сполука 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)-2тіофенкарбоксамід відома з WO 01/47919 і WO 2004/060887 та відповідає формулі (І): UA (11) O Cl у модификації II, що характеризується наступними -1 сигналами в ближній ІЧ-області, [см ]: 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582. 2. Сполука формули (І) за п. 1, що характеризується наступними кутами [2 тета] рентгенівської дифрактометрії: 12,8; 17,7; 18,1; 18,4; 19,0; 19,9; 20,8; 21,6; 22,1; 22,9; 24,1; 26,1; 26,4; 26,6; 27,2; 27,5; 28,8; 29,8; 31,0; 31,6; 32,9. 3. Сполука формули (І) 94428 (21) a200805521 (22) 22.09.2006 (24) 10.05.2011 (86) PCT/EP2006/009202, 22.09.2006 (31) 10 2005 047 563.9 (32) 04.10.2005 (33) DE (31) 10 2005 047 564.7 (32) 04.10.2005 (33) DE (46) 10.05.2011, Бюл.№ 9, 2011 р. (72) ГРУНЕНБЕРГ АЛЬФОНС, DE, ЛЕНЦ ЯНА, DE, БРАУН ГЕРХАРД АРНОЛЬД, DE, КАЙЛЬ БІРГІТ, DE, ТОМАС КРІСТІАН Р., DE (73) БАЄР ШЕРІНГ ФАРМА АКЦІЕНГЕЗЕЛЬШАФТ, DE (56) WO 01/47919 A1 DE 101 29 725 A1 WO 2004/060887 A WO 2005/068456 A (57) 1. Сполука формули (І) Сполука формули (І) є низькомолекулярним перорально застосовуваним інгібітором фактора Ха згортання крові, який може бути застосований для профілактики, вторинної профілактики та/або лікування різних тромбоемболічних захворювань (див. WO-А 01/47919, зміст якого через посилання включений обсяг охорони даного винаходу), зок 3 рема інфаркту міокарда, стенокардії (включаючи нестабільну стенокардію), реоклюзій та рестенозів після ангіопластики або аортокоронарного шунтування, апоплексичного нападу, транзиторних ішемічних нападів, периферійних артеріальних облітерувальних захворювань, емболії легеневої артерії або глибоких венозних тромбозів. Сполука формули (І) може бути одержана, як описано в WO 01/47919 та WO 2004/060887. При цьому сполуку формули (І) одержують в кристалічній модифікації, яку надалі позначають модифікацією І. Температура плавлення модифікації І становить 230°С, вона має характерну рентгенівську дифрактограму, ІЧ-спектр, спектр Рамана, спектр в дальній ІЧ-області та спектр в ближній ІЧобласті (табл. 1-6, фіг.1-6). Нещодавно з'ясували, що модифікація І характеризується в 4 рази меншою розчинність порівняно з модифікацією II. Несподівано виявили ще дві інші модифікації, гідрат, NMП-сольват та сполуку включення з ТГФ сполуки формули (І). Сполука формули (І) в модифікації II плавляться при температурі приблизно 203°С або їх температура переходу становить приблизно 195°С, температура переходу сполуки формули (І) в модифікації III становить приблизно 127°С. Гідрат містить близько 4% води, NMПсольват містить 18,5 % N-метилпіролідону, а сполука включення з ТГФ містить приблизно 5-7% тетрагідрофурану. Предметом даного винаходу є сполука формули (І) у модифікації II. Шляхом застосування згідно з винаходом сполуки формули (І) у модифікації II забезпечується підвищення розчинності у порівнянні з відомою модифікацією. Модифікація II сполуки формули (І) у порівнянні з модифікацією І, модифікацією III, гідратом, NMП-сольватом та сполукою включення з THF має чітко відрізну рентгенівську дифрактограму, ІЧспектр, спектр в дальній ІЧ-області, спектр в ближній ІЧ-області та спектр Рамана (фіг.2-6). Температура плавлення сполуки формули (І) у модифікації II становить 203°С, а температура переходу становить приблизно 195°С, таким чином вона чітко відрізняється від модифікації І (температура плавлення 230°С) та модифікації III (температура переходу приблизно 127°С). На відміну від цих форм, що не містять розчинник, гідрат сполуки формули (І), NMП-сольват сполуки формули (І) та сполука включення з ТГФ сполуки формули (І) при термогравіметричному аналізі (ТГА) демонструють втрати у масі 4%, 18,5% та відповідно 5-7% (фіг.1). Загально відомо, що кристалічні поліморфні форми гірше розчиняються у воді, ніж аморфна форма. Це призводить до зменшення біодоступності у порівнянні з аморфною формою. Предметом даного винаходу є також сполука формули (І) в аморфній формі. Шляхом застосування згідно з винаходом сполуки формули (І) в аморфній формі забезпечується досягнення максимальної бюдоступності. Аморфна форма сполуки формули (І) має характерну рентгенівську дифрактограму, спектр в дальній ІЧ-області, спектр в ближній ІЧ-області та спектр Рамана (фіг.8-12). Температура склування сполуки формули (І) в аморфній формі становить 94428 4 приблизно 83°С (ТШХ, фіг.7). Сполуку формули (І) згідно з винаходом у модифікації II або в аморфній формі використовують у фармацевтичних композиціях з високою чистотою. З метою стабілізації фармацевтична композиція містить в основному сполуку формули (І) у модифікації II або в аморфній формі та невелику кількість іншої форми, такої як, наприклад, іншої модифікації або сольвату сполуки формули (І). Переважно лікарський засіб містить понад 90 ваг. %, особливо переважно понад 95 ваг. % сполуки формули (І) у модифікації II або в аморфній формі, у перерахунку на загальну кількість сполуки формули (І), що входить до складу лікарського засобу. Ще одним предметом даного винаходу є застосування сполуки формули (І) у модифікації II або в аморфній формі для лікування та/або профілактики захворювань, переважно тромбоемболічних захворювань та/або тромбоемболічних ускладнень. До "тромбоемболічних захворювань" в рамках даного винаходу належать зокрема такі захворювання, як інфаркт міокарда з підвищенням сегменту ST (STEMI) або без підвищення сегменту ST (не-STEMI), стабільна стенокардія, нестабільна стенокардія, реоклюзія та рестеноз внаслідок коронарних інтервенцій, як, наприклад, ангіопластика або аортокоронарне шунтування, периферійні артеріальні облітерувальні захворювання, емболії легеневої артерії, глибокі венозні тромбози та тромбози ниркової вени, транзиторні ішемічні напади, а також тромботичний та тромбоемболічний крововилив у мозок. Тому сполука згідно з винаходом також є придатною для запобігання та лікування кардіогенних тромбоемболій, таких як, наприклад, ішемія мозку, апоплексичний напад та систематичні тромбоемболії і ішемії, у пацієнтів з гострим, переривчастим або уповільненим серцевим ритмом, наприклад, при мерехтінні передсердя, у пацієнтів з дефібриляцією серця, а також у пацієнтів із захворюваннями серцевих клапанів або із штучними серцевими клапанами. Крім того сполука згідно з винаходом є придатною для лікування розповсюдженого внутрішньосудинного згортання (РВЗ). Тромбоемболічні ускладнення виникають також при мікроангіопатичній гемолітичній анемії, екстракорпоральних кровообігах, таких як гемодіаліз, а також у випадку протезування серцевого клапану. Крім того сполука згідно з винаходом може бути застосована також для профілактики та/або лікування атеросклеротичних захворювань судин та запальних захворюваннях, таких як ревматичні захворювання вестибулярного апарату, а також для профілактики та/або лікування хвороби Альцгеймера. Крім того сполука згідно з винаходом може бути застосована для уповільнення росту пухлин та утворення метастаз, при мікроангіопатії, обумовленій віком дегенерації жовтої плями, діабетичній ретинопатії, діабетичній нефропатії та інших захворювань мікросудин, а також для запобігання та лікування тромбоемболічних ускладнень, таких як, наприклад, венозні тромбоемболії, 5 у пацієнтів, хворих на рак, зокрема у таких, які зазнають великих хірургічних втручань або яких піддають хіміо- або радіотерапії. Крім того сполука згідно з винаходом може бути застосована для запобігання коагуляції ex vivo, наприклад, для консервування продуктів з додаванням крові та плазми, для очистки/попередньої обробки катетерів та інших медичних допоміжних засобів та пристроїв, для покриття штучних поверхонь застосовуваних in vivo або ex vivo медичних допоміжних засобів та пристроїв або у випадку біологічних проб, що містять фактор Ха. Ще одним предметом даного винаходу є застосування сполуки згідно з винаходом для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань. Ще одним предметом даного винаходу є застосування сполуки згідно з винаходом для одержання лікарського засобу для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань. Ще одним предметом даного винаходу є спосіб лікування та/або профілактики захворювань, зокрема зазначених вище захворювань, шляхом застосування антикоагуляційно ефективної кількості сполуки згідно з винаходом. Ще одним предметом даного винаходу є спосіб запобігання згортанню крові in vitro, зокрема у випадку консервованої крові або біологічних проб, що містять фактор Ха, який відрізняється тим, що додають антикоагуляційно ефективну кількість сполуки згідно з винаходом. Ще одним предметом даного винаходу є лікарські засоби, що містять сполуку згідно з винаходом та одну або кілька інших активних речовин, зокрема для лікування та/або профілактики зазначених вище захворювань. Придатними для комбінування активними речовинами є, наприклад, переважно такі: засоби, що знижують рівень ліпідів у крові, зокрема інгібітори HMG-CoA-(3-гідрокси-3метилглютарил-коензим А)-резуктази; коронарні терапевтичні засоби/вазодилятатори, зокрема інгібітори АПФ (ангіотензин-перетворювального-ферменту); антагоністи рецептору All (ангіотензин II); антагоністи адренорецептору; антагоністи альфа-1адренорецептору; діуретики; блокатори кальцієвого каналу; речовини, які обумовлюють підвищення рівня циклічного гуанізинмонофосфату (цГМФ), такі як, наприклад, стимулятори розчинної гуанілатциклази; активатори плазміногену (тромболітики/фібринолітики) та сполуки, що збільшують тромболіз/фібриноліз, такі як інгібітори активаторінгібітору плазміногену (ПАІ-інгібітори) або інгібітори інгібітору тромбін-активованого фібринолізу (ТАФІ-інгібітори); антикоагуляційно ефективні речовини (антикоагулянти); речовини, що уповільнюють накопичення пластинок крові (інгібітори накопичення пластинок крові, інгібітори накопичення тромбоцитів); а також антагоністи рецептора фібриногену (глюкопротеїн-ІІb/ІІІа-антагоністи). Ще одним предметом даного винаходу є лікарські засоби, що містять сполуку згідно з вина 94428 6 ходом зазвичай разом із однією або кількома інертними нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, а також їх застосування для описаних вище цілей. Сполука згідно з винаходом може проявляти систематичну та/або локальну дію. З цією метою її вводять відповідним чином, наприклад, перорально, парентерально, легеневим способом, назально, під язик, на язик, за щоку, ректально, дермально, трансдермально, кон'юктивально, у вухо або у вигляді імплантату чи стенту. Для таких видів застосування сполука згідно з винаходом може бути використана у відповідних формах. Для перорального застосування згідно з рівнем техніки придатними є швидко функціонуючі та/або модифіковані форми, які вивільнюють застосовувану згідно з винаходом сполуку та до складу яких сполука формули (І) входять у кристалічній модифікації II або в аморфній формі, такі як, наприклад, таблетки (не покриті або покриті оболонками, наприклад, оболонками, стійкими до шлункового соку, або оболонками, які повільно розчиняються або не розчиняються взагалі, які контролюють вивільнення застосовуваної згідно з винаходом сполуки), таблетки або плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), які швидко розчиняються у ротовій порожнині, драже, грануляти, гранули, порошки, суспензії або аерозолі. Парентеральне застосування може відбуватися при виключенні стадії всмоктування (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, інтраспінально або інтралюмбально) або за умови включення стадії всмоктування (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, у шкіру, перкутанно або внутрішньобрюшинно). Придатними для парентерального застосування є такі форми, як ін'єкційні та інфузійні композиції у формі суспензій, ліофілізатів або стерильних порошків. Для інших видів застосування придатними є, наприклад, лікарські засоби для інгаляції (а саме порошкові інгалятори, розпилювачі), таблетки під язик, на язик або за щоку, плівки/облатки або капсули, супозиторії, композиції для вух або очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, мікстури "бовтушки"), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти. Перевагу надають пероральному або парентеральному застосуванню, зокрема пероральному застосуванню. Застосовувана згідно з винаходом сполука може бути переведена у згадані форми застосування. Це можна здійснювати відомими способами шляхом змішування з інертними нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. До таких допоміжних речовин належать носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори та диспергатори або змочувальні агенти (наприклад, додецилсульфатнатрію, олеат поліоксисорбіту), зв'язувальні агенти (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні та при 7 родні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як оксиди заліза) та речовини, що коригують смак та/або запах. Загалом виявили, що при парентеральному застосуванні для досягнення необхідних результатів кількість активної речовини переважно становить приблизно від приблизно 0,001 до 1 мг/кг ваги тіла, переважно від приблизно 0,01 до 5 мг/кг ваги тіла. При пероральному застосуванні дозування становить приблизно від 0,01 до 100 мг/кг, переважно приблизно від 0,01 до 20 мг/кг та особливо переважно від 0,1 до 10 мг/кг ваги тіла. Крім того, в разі потреби, можна відступати від вказаних кількостей залежно від ваги тіла, форми застосування, індивідуальної реакції на активну речовину, виду композиції та моменту або інтервалу її застосування. Так, наприклад, у деяких випадках достатнім може виявитися застосування меншої кількості, ніж вказана вище мінімальна гранична кількість, а у інших випадках необхідно перевищувати максимальну граничну кількість. У випадку застосування більших кількостей варто розподілити цю кількість на кілька окремих доз для застосування протягом дня. Ще одним предметом даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І) у модифікації II, згідно з яким сполуку формули (І) у модифікації І розчиняють в інертному розчиннику, а активну речовину шляхом додавання осаджувального засобу осаджують при температурі від 0°С до 80°С, переважно від 20 до 25°С. Осад ізолюють та сушать. Таким чином одержують сполуку формули (І) у модифікації II. Крім того предметом винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І) у модифікації II, згідно з яким сполуку формули (І) у модифікації І розчиняють в інертному розчиннику та суміш зберігають переважно при підвищеній температурі, зокрема при температурі від 30°С до температури кип'ятіння розчинника зі зворотнім холодильником до повного випаровування розчинника і викристалізовування активної речовини. Таким чином одержують сполуку формули (І) у модифікації II. Крім того предметом винаходу є також спосіб одержання сполуки формули (І) у модифікації II, згідно з яким сполуку формули (І) в аморфній формі суспендують в безводному органічному розчиннику та перемішують або струшують до досягнення бажаного ступеню перетворення, зокрема до кількісного перетворення у модифікацію II. Одержаний кристалізат ізолюють та сушать. Таким чином одержують сполуку формули (І) у модифікації II. Як інертні розчинники використовують нижчі спирти, такі як, наприклад, метанол, етанол, нпропанол, ізопропанол, н-бутанол, втор-бутанол, ізобутанол, 1-пентанол, або кетони, такі як ацетон, або алкани, такі як н-пентан, циклопентан, нгексан, циклогексан, або тетрагідрофуран, або ацетонітрил, або толуол, або етилацетат, або 1,4діоксан, або суміші зазначених розчинників, або суміші зазначених розчинників з водою. Перевагу надають ацетону, тетрагідрофурану, 1-пентанолу 94428 8 або сумішам зазначених розчинників. Як осаджувальні засоби придатними є інертні безводні розчинники, які складно розчиняють активну речовину, такі як, наприклад, н-гептан, циклогексан або толуол. Перевагу надають н-гептану. Переважно сполуку формули (І) у модифікації II одержують шляхом розчинення сполуки формули (І) у модифікації І в ацетоні або тетрагідрофурані та осадження активної речовини шляхом додавання н-гептану при температурі від 0 до 80°С, переважно від 20 до 25°С. Осад ізолюють та сушать. Таким чином одержують сполуку формули (І) у модифікації II. Крім того переважно сполуку формули (І) у модифікації II одержують шляхом розчинення сполуки формули (І) у модифікації І в 1,4-діоксані та зберігання при підвищеній температурі, зокрема при температурі від 30°С до температури кип'ятіння розчинника зі зворотним холодильником до повного випаровування розчинника та викристалізовування активної речовини. Таким чином одержують сполуку формули (І) у модифікації II. Крім того переважно сполуку формули (І) у модифікації II одержують також шляхом суспендування сполуки формули (І) в аморфній формі в інертному безводному розчиннику та перемішування або струшування до досягнення бажаного ступеню перетворення у модифікацію II при температурі від 20 до 25°С. Одержаний кристалізат ізолюють та сушать. Таким чином одержують сполуку формули (І) у модифікації II. Ще одним предметом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули (І) в аморфній формі, згідно з яким розплавляють сполуку формули (І) в кристалічній формі та потім швидко охолоджують. Таким чином одержують сполуку формули (І) в аморфній формі. Переважно сполуку формули (І) в аморфній формі одержують шляхом розплавляння сполуки формули (І) в кристалічній формі при температурі щонайменше 230°С, зокрема при температурі від 240 до 250°С, та швидкого охолодження. Таким чином одержують сполуку формули (І) в аморфній формі. При цьому із кристалічних форм модифікацій І, II та III використовують переважно модифікацію І або II, зокрема модифікацію І. Шляхом швидкого охолодження температуру сполуки (І) переважно доводять до або наближають до кімнатної температури, наприклад, до температури від приблизно 15 до 30°С, зокрема від 20 до 25°С. Швидке охолодження здійснюють переважно протягом кількох секунд, наприклад, протягом приблизно 5 секунд. Для швидкого охолодження застосовують переважно миттєве охолодження. Сполука формули (І) у модифікації III може бути одержана шляхом розчинення сполуки формули (І) у модифікації І в інертному розчиннику, наприклад, ацетоні. У розчин додають воду та зберігають при кімнатній температурі до повного випаровування розчинника. Таким чином одержують сполуку формули (І) у модифікації III. Гідрат сполуки формули (І) може бути одержаний шляхом розчинення сполуки формули (І) у 9 модифікації І в суміші етанол:вода (1:1). Розчин зберігають при температурі приблизно -20°С до випаровування розчинника. Таким чином одержують гідрат сполуки формули (І). ΝΜΠ-сольват сполуки формули (І) може бути одержаний шляхом суспендування сполуки формули (І) у модифікації І в 1-метил-2-піролідоні та перемішування при кімнатній температурі. Через 2 дні суміш фільтрують, а одержаний продукт сушать. Таким чином одержують ΝΜΠ-сольват сполуки формули (І), причому вміст ΝΜΠ становить 18,5 ваг. %. Сполука включення з ТГФ сполуки формули (І) може бути одержана шляхом розчинення сполуки формули (І) у модифікації І в тетрагідрофурані. Розчин зберігають при кімнатній температурі до випаровування розчинника. Таким чином одержують сполуку включення з ТГФ сполуки формули (І). Всі показники в % у дослідженнях та прикладах, якщо не зазначено нічого іншого, відносяться до ваг. %; частини відносяться до ваг. частин. Співвідношення розчинників, розріджувачів та показники концентрації розчинів рідина/рідина відповідно відносяться до об'єму. Приклади виконання Термограму одержують з використанням диференційного сканувального калориметру DSC 7 або Pyris-1 та термогравіметричного аналізатора TGA 7 фірми Perkin-Elmer. Рентгенівська дифрактограма реєструється в трансмісійному дифрактометрі STOE. ІЧ-спектри, спектри в дальній ІЧобласті і спектри в ближній ІЧ-області та спектри Рамана реєструють за допомогою ІЧспектрометрів Fourier 66v (ІЧ-спектр, спектр в дальній ІЧ-області), IFS 28/N (спектр в ближній ІЧобласті) та RFS 100 (спектр Рамана) фірми Bruker. Приклад 1: 5-хлор-N(((5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо4-морфолініл)феніл1-1,3-оксазо-лідин-5-іл}метил)2-тіофенкарбоксамід у модифікації І Одержання зазначеної у заголовку сполуки у модифікації І описане в WO 01/47919 та WO 2004/060887. Приклад 2: Одержання 5-хлор-N-(((5S)-2-оксо3-[4-(3-оксо-4-морфолініл)-феніл]-1,3-оксазолідин5-іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду в модифікації II Приклад 2.1 208 г хлортіофенкарбонової кислоти суспендують в 1100 мл толуолу та нагрівають до 7580°С. При цій температурі протягом 2 годин по краплях додають 112 мл тіонілхлориду. Одержану реакційну суміш протягом наступних 2 годин перемішують до завершення процесу виділення газу. При цьому внутрішню температуру 5°-стадіями підвищують до 100-110°С. Суміш охолоджують, а розчин хлориду кислоти випаровують на ротаційному випарнику. 350 г гідрохлориду оксаміну суспендують в 2450 мл ΝΜΠ, додають 385 мл триетиламіну та перемішують протягом 15 хвилин. Суміш охолоджують до 10°С, додають розчин хлориду кислоти і 70 мл толуолу та перемішують. У суспензію додають 350 мл водопровідної води та нагрівають до 82°С. Після фільтрування активну речовину осаджують з використанням 3,5 л води та перемішують протягом 2 годин. Сушку здійснюють у вакуумі 94428 10 при 70°С. Приклад 2.2 Приблизно 200 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду у модифікації І розчиняють в приблизно 80 мл тетрагідрофурану гарячим способом. Розчин фільтрують та розділяють на 2 частини. В одну частину при кімнатній температурі додають н-гептан до осадження активної речовини. Залишок відфільтровують та сушать при кімнатній температурі. Потім досліджують на рентгенівському дифрактометрі та одержують сполуку із заголовку в модифікації II. Приклад 2.3 Приблизно 200 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду у модифікації І розчиняють в приблизно 40 мл 1-пентанолу гарячим способом. Розчин фільтрують та розділяють на 2 частини. В одну частину додають н-гептан до осадження активної речовини. Залишок відфільтровують та сушать при кімнатній температурі. Потім досліджують на рентгенівському дифрактометрі та одержують сполуку із заголовку в модифікації II. Приклад 2.4 Приблизно 200 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду у модифікації І розчиняють в приблизно 40 мл 1,4-діоксану гарячим способом. Розчин фільтрують та розділяють на 2 частини. Одну частину зберігають при 50°С в сушильній шафі до випаровування розчинника. Залишок досліджують на рентгенівському дифрактометрі та одержують сполуку із заголовку в модифікації II. Приклад 2.5 Приблизно 50 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду в аморфній формі, одержаного розплавленням у нагрівачі KoflerHeizbank при температурі приблизно 240°С та подальшим миттєвим охолодженням до кімнатної температури, суспендують в приблизно 2 мл етанолу та протягом 0,5 годин перемішують при 25°С. Кристалізат ізолюють та сушать. Залишок досліджують на рентгенівському дифрактометрі та одержують сполуку із заголовку в модифікації II. Приклад 2.6 Приблизно 100 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду у модифікації І розчиняють в приблизно 50 мл ацетону гарячим способом. Розчин фільтрують та у крижаній бані додають н-гептан до осадження активної речовини. Залишок відфільтровують та сушать при кімнатній температурі. Потім досліджують на рентгенівському дифрактометрі та одержують сполуку із заголовку в модифікації II. Приклад 3: Одержання 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо3-[4-(3-оксо-4-морфолініл)-феніл]-1,3-оксазолідин5-іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду в модифікації III Приблизно 120 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду в модифікації І 11 94428 розчиняють в приблизно 50 мл ацетону гарячим способом. Розчин фільтрують, додають приблизно 50 мл води та залишають при кімнатній температурі до випаровування розчинника. Залишок досліджують термоаналітично та одержують сполуку із заголовку в модифікації III. Приклад 4: Одержання гідрату 5-хлор-N({(5S)2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3оксазолідин-5-іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду Приблизно 400 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду в модифікації І розчиняють в приблизно 60 мл суміші етанол:вода (1:1) гарячим способом та фільтрують. Частину розчину зберігають у холодильній шафі при температурі приблизно -20°С до випаровування розчинника. Залишок представляє собою гідрат сполуки із заголовку. Приклад 5: Одержання ΝΜΠ-сольвату 5-хлорN-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]1,3-оксазолідин-5-іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду Приблизно 3,5 г 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}ме 12 тил)-2-тіофенкарбоксаміду в модифікації І суспендують в 10 мл 1-метил-2-піролідону та перемішують при кімнатній температурі. Через кілька годин додають ще приблизно 20 мл ΝΜΠ. Через 2 дні суспензію відсмоктують, а залишок сушать при кімнатній температурі. Потім залишок досліджують термоаналітично та одержують ΝΜΠ-сольват сполуки із заголовку, причому вміст ΝΜΠ становить 18,5 ваг. %. Приклад 6: Одержання сполуки включення з ТГФ 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)-2-тіофенкарбоксаміду Приблизно 400 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл} метил)-2-тіофенкарбоксаміду в модифікації І розчиняють в приблизно 50 мл тетрагідрофурану гарячим способом та фільтрують. Частину розчину зберігають при кімнатній температурі до випаровування розчинника. Залишок досліджують термоаналітично та одержують сполуку включення з ТГФ сполуки із заголовку. Таблиця 1 Диференційна сканувальна калориметрія та термографіметрія Модифікація І Модифікація II Модифікація І Темп, плавл. [°С] Точка переходу [°С] Втрата у масі [ваг. %] 230 0,1 203 192 0,1 127