Спосіб отримання оптично активних alрha-арілалканових кислот

Изобретение к а с а е т с я оптически : активных к и с л о т , в ч а с т н о с т и п о л у ч е , ния о/-ариалкановых общей ф-лы I R ( R 2 CH-C(0)-OH, г д е R, - С Н 3 и л и и з о С^Н 7 ; R 2 - 6 - м е т о к с и - 2 - н а ф т и л , 5-бром- 6 - м е т о к с и - 2 - н а ф т и л или 4 - ( 2 - м е т и л п р о пил)фенил; 4-хлорфенил, которые н а х о дят применение в медицине. Цель и з о б ретения - повышение с т е р е о с е л е к т и в н о с ти п р о ц е с с а . Последний в'едут из ц и к лического к е т а л я ф-лы I I R 3 O-C-CH-O- ' -CR 2 CCHX-R 1 )-0-6*H-COR 4 , г д е Х-Н; R, и R2 имеют указанные з н а ч е н и я ; R, и R q - OR^-, R s - С 1 - С 4 - а л к и л , атомы углерода с о з в е з д о ч к о й о б а имеют к о н фигурацию R или S, с бромом или пербромидом тетра-н-бутиламмония при ( - 3 0 ) - ( + 3 0 ) ° С в инертном р а с т в о р и т е л е с получением соединения ф-лы I I с Х - В г , преимущественно состоящего и з одного и з возможных двух энантиомеров 1 чистых элимеров о Затем проводят п е р е группировку полученного продукта в среде 1,2-дихлорэтаиа или метиленхлорида при ( - 1 5 ) - ( + 5 0 ) ° С в присутствии тетрафторбората серебра с дальнейшим гидролизом при температуре от комнатной до 95°С. В этих условиях с е л е к т и в ность с и н т е з а с о с т а в л я е т 90-94%. 1 табл. Изобретение относится к усовершенствованному способу получения с/-арил алкановых к и с л о т , которые находят при менение в медицине. Цель и з о б р е т е н и я - повышение с т е р е о с е л е к т и в н о с т и процесса получения о п тически активных о(-арилалкановых кис лот. П р и м е р 1„ а . Получение диметилового эфира 2 - э т и л - 2 - ( 6 - м е т о к с и - 2 -нафтил)-1,3-диоксолан-4 (R), 5 ( R ) дикарбоновой кислоты. 1-(6-Метокси-2-нафтил)-пропан-1-он ( 4 6 , 5 г , 0 , 2 1 7 м о л ь ) , диметиловый эфир Ь ( + ) - в и н н о й кислоты ( 3 0 0 г ) и триметилортоформиат (94 г , 0,887 моль) постепенно нагревают д о полного р а с т ворения. После э т о г о прибавляют м е тансульфокислоту ( 1 , 4 8 г , 0,0154 моль) и полученный р а с т в о р к и п я т я т с о б р а т ным холодильником в течение 2 ч ; е г о охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь медленно прибавляют в 10%-ный р а с т в о р N a z C 0 3 (500 м л ) , (53) 547.39.07(088.8) (56) Патент ЕР № 101124, кл. С 07 С 67/475, опублик. 22.02.84. '1593567' экстрагируют метиленхлоридом и органические экстракты повторно промывают водой, Органическую фазу сушат над ' безводным сульфатом натрия и р а с т в о ритель выпаривают при пониженном д а в лении. Остаток перекристаллизовывают из метанола (250 м л ) . Полученный целевой продукт (51,68 г , 0,138 моль, выход 63,6%) имеет т . п л . 73-74°С. 10 [У J £ = + 3 3 , 0 4 ( c = U / C H C l 3 ) . ИК (нуйол): 1770, 1740 с м - ' (колебания С = 0) . ЯМР (CDC13-TMC, 200 МГц), ч . / м л н : 0,94 (триплет, ЗН, J = 7,5 Гц), 2,08 15 ( к в а р т е т , 2Н, J = 7,5 (Гц); 3,46 (синглет, ЗИ); 3,84 (синглет, ЗН); 3,90 (синглет, ЗН); 4,86 (32Н, АВквартет, J = 10,80, J = 6 Гц); 7 , 1 7,9 (мультиплет, 6Н). 20 Ь. Получение смеси диастереомеров диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан4 ( R ) , 5(Ю-Д,икарбоновой кислоты. К раствору соединения, полученного 25 в примере 1а (37,4 г, 0,1 моль), в 1,2-дихлорэтане (100 мл) прибавляют пербромид тетра-н-бутиламмония ( N / H ~ C 4 H 9 4 B 3 ) (46,2 г , 0,1 моль). Результирующую смесь выдерживают 30 при 20 С в течение 24 ч и затем медленно при перемешивании прибавляют в 10%-ный раствор Na^CO^ (200 м л ) . Его экстрагируют толуолом (2x200 мл) и объединенные органические экстракты промывают 2%-ным раствором NaHCO(3x100 м л ) . Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (48 г) очищают хроматографически на колонке с сили- 40 кагелем (элюеит гексен:диэтиловый эфир = 75:25) и получают 13 г (0,028 моль, выход 28%) целевой смеси диастереомеров. 45 Соотношение мезщу двумя д и а с т е р е омерами ( 1 : 2 ) , определенное с помощью 1Н-ЯМР (200 МГц), равно 6 7 : 3 3 . f Диастереомер 1 (RRS). " 'Н-ЯМР (CDC13-TMC), Д м . д . ч . / м л н ) : 50 1,68 (дублет, ЗН, J = 7,5 Гц); 3,54 (синглет, ЗН); 3,90 (синглет, ЗН); 4,08 (синглет, ЗН); 4,48 (квартет, ЇН, J = 7,5 Гц); 4,94 (2Н, АВ-квартет, J » 2 6 , 8 , J = 7^2 Г ц ) ; 7,1-8,0 (6Н, 55 мультиплет). Диастереомер 2 (RRR). 'Н-ЯМР (CUC13-TMC), ^ ( ч . / м л н ) : 1,64 (дублет, ЗН, J = 7,5 Гц); 3,58 (син 4 глет, ЗН); 3,89(синглет, ЗН); 4,08 (синглет, ЗН); 4,50 ( к в а р т е т , t H , J = » 7,5 Гц); 4,89 (2Н, АВ-квартет J = = 3 6 , 3 , J = 6,3 Г ц ) ; 7,1-8,0 (6Н, мультиллет). с . Получение диметилового эфира 2 і (В.)-окси-3-(Ю-Г2-|[Ь-метокси-2-нафтил_упропанол]бутандикарбоновой к и с л о ты. Смесь диастереомеров 1:2 6 7 : 3 3 , полученную в примере 1Ъ (5 г , -I 0,011 моль), растворяют вхлористом метилене (61 мл) и , поддерживая р а с т вор при 0°С в инертной атмосфере, к нему прибавляют тетрафторборат с е р е б ра (2,33 г, 0,012 м о л ь ) . Реакционную смесь выдерживают при 0 С в течение 30 мин, после чего температуре п о з воляют подняться до комнатной. Смесь фильтруют и осадок промывают хлористым метиленом. Органические фазы промывают водой и сушат надсульфатом натрия.Растворитель выпаривают ^ при пониженном давлении и получают смесь дгіастереомерньїх сложных эфиров (соотношение определяют с помощью ЯМР, 200 МГц, А:В = 62:38 (3,9 г, 0,01 моль, выход 91%). Диастереомер-A (RRS). 'Н-ЯМР (CDC13-TMC, З Н , і = 6 , 8 ГцУАналитически чистый образец п о 3,56 (синглет, ЗН); 3,87 (синглет, лучают колоночной хроматографией на ЗН); 4,05 (синглет, ЗН); 4,48 (кварсиликагеле (элюент гексан:диэтиловый т е т , 1Н, J = 6,8 Гц); 4,91 (2Н, АВэфир ~ 1:1), и полученный продукт, к в а р т е т , J = 6 Г ц ) ; 7,28-8,24 (5Н, имеющий [ с / ] ^ 6 =+12,9° (с = 1, СНС1Э, ароматические протоны). этерифицируют с помощью диазометана. ЖХВД-анализ (жидкостная хроматограПолученный метиловый эфир анализифия высокого давления) был проведен в руют с помощью 1Н-ЯМР (200 МГц) с следующих условиях. Прибор фирмы Хъюлиспользованием оптически активного 15 лет-Паккар модель 1084/В с УФ-детекагента сдвига ( т р и с - ) 3 - І г е п т а ф т о р п р о тором с варьируемой длиной волны, успилоксиметил)-d-камфората Европия *' вия анализа: колонка B A K ЕЕ LABSRPS RWL III в CDC1 3 . ( 5 р ) , сферическая, 250x4,6 мм (внутЭнантиометрическое соотношение ренний д и а м е т р ) ; растворитель А: би(+) S i ( - ) - R = 6 2 : 3 8 . 20 дистиллированная вода, скорость протеП р и м е р 2 - а . Получение д и а с кания 0,9 мл/мин; растворитель В; метереомерной смеси диметилового эфира танол, скорость потока 1,1 мл/мин; 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метоксирастворитель А при 6 0 ° С , : растворитель -2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(К), 5(R) В при 40°С; температура колонки 50°С; дикарбоновой кислоты. длина волны (X) 254 нм; введение: К раствору диметилового эфира 210 мкл р а с т в о р а , содержащего 3 мг/мл -этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диобразца в ацетонитриле; времена удероксолан-4 ( R ) , 5 (R)-дикарбоновой живания: диастереомер 3 18,20 мин, дикислоты (3,74 г, 0,01 моль) в четыастереомер 4 19,90 мин. реххлористом углероде (70 мл), под30 Смесь диастереомеров 3 и 4 в соотдерживаемому при 0°С в инертной атмоношении 9 5 : 5 , полученную т а к , как описфере, по каплям в течение 1 ч присано выше, лримаіигусіфируют на силибавляют раствор брома (3,2 г, кагеле с использованием в качестве 0,02 моль) в четыреххлористом углероэлюента смеси диэтиловый эфир:гексак= де (7 м л ) , охлажденный до 0°С. Смесь 35 = 3 ; 7 . Собранные фракции раздельно выдерживают при 0°С в течение 2 ч , анализируют с помощью ЖХВД. Собирают после чего при интенсивном перемешисодержащие диастереомер 3 фракции, вании выливают в 10%-ный водный обнаруживающие диастереомерную чисто- s раствор Na^COj (250 мл) и экстрагируту более высокую, чем 99%. Раствориют хлористым метиленом (3x50 м л ) . 40 тель выпаривают под вакуумом и получаОбъединенные органические экстракты ют чистый диастереомер З о сушат над сульфатом натрия и р а с т в о -1 Н-ЯМР (200 МГц) (CDCl3-TMCi

П о л у ч е н и е с м е с и диастереомеров имеет конфигурацию ( S ) , как и д и а с т е - 50 диметилового эфира 2 - ( 1 - б Р о м е т и л ) - 2 реоизомер 1, что относится к алифати-5-(бром-б-метокси-2-нафтил)-1,3-дическому атому углерода, соединенному оксолан-4 (R), 5 ^ ) - д и к а р б о н о в о й кисс бромом. лоты. Диастереомер 3 (RRS). Воспроизводят реакцию, описанную в 1 Н-ЯМР (200 МГц) (CDC13-TMC), «f 55 примере 2а, с другими растворителями ( ч . / м л н ) : 1,66 (дублет, ЗН, J = и при других температурах в .соответст- 6,8 Гц); 3,52 (синглет, ЗН); 3,88 вии с описанной ниже методикой. (синглет, ЗН); 4,05 (синглет, ЗН; К раствору диметилового эфира 4,46 (квартет 1Н, J = 6,8 Гц); 4,96 2-этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-ди-' 7 . 1593567 8 шивании и при -15°С в инертной атмосфере , прибавляют тетрафторборат с е ребра (1,17 г, 0,006 моль). Реакционную смесь выдерживают при с. -15 С в течение 2 ч , после чего о с тавляют нагреваться до комнатной тем-ггературы в течение приблизительно 1 ч и отфильтровывают. Органическую фазу І промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают целевой продукт ( 2 , 2 г , 0,0047 моль, выход 94%) в виде смеси двух диастереомеров, названных С и D, с соотношением С:D=84:16, определенным с помощью 'к-ЯМР, 200 МГц. Т Н-ЯМР (CDC13-TMC): диастереомер С (RRS) - данные подтверждают у к а з а н Молярный выход 90-95%. ную структуру: данные,, относящиеся 20 к алифатической части аналогичны данП р и м е р З . а . Получение дименым для диастереомера А, описанным в тилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5~ -бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диокпримере 2 . солан-4 ( R ) , 5 (К)-дикарбоновой к и с Диастереоиэомер D (RRR) - данныелоты. * хорошо согласуются с данной структурой: 25 данные, относящиеся к алифатической К раствору диметилового эфира части, аналогичны данным для д и а с т е 2-этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диреомера В, описанным в примере. оксолан-4 ( К ) , 5 (Я)-дикарбоновой кислоты (70 г , 0,187 моль) в 1,2-диДиастереомер С выделяют в чистой хлорэтане (175 мл), поддерживаемому форме перекристаллизацией из метанопри -30°С, в инертной атмосфере и при л а , т . п л . 124-126°С; Го/ ] г£ = +60,2 ° перемешивании в течение 2 ч прибавля(с = 1%, в СНС1 3 ). ют раствор брома (59,8 г , 0,374 моль) с . Получение а ( + ) - 2 - ( 5 - б р о м - 6 - м е в 1,2-дихлорэтане (140 м л ) . Реакционтокси-2~иафтил)пропионовой кислоты. ную смесь выдерживают при -30 С до I. Смесь лиметилового эфира 2 ( R ) полного превращения исходного продук- 35 -акси-3^)-[2-(5-бром-6--метокси-2'-нафт а , после чего медленно, по каплям, тилпропаноил) ] бутандикарбоновой к и с при интенсивном перемешивании прибавлоты (диастереомер С по примеру 4Ь, ляют к 10%-ному раствору карбоната н а т 0,5 г ; 1,065 ммоль), гидроокиси н а т рия (1000 мл)„ Органическую фазу о т рия (0,170 г , 4,26 ммоль), воды 40 деляют, промывают водой, сушат над ( 2 , 5 мл) и метанола ( 3 , 5 нпУ выдержисульфатом натрия и растворитель выпавают при перемешивании при комнатной ривают под вакуумом. Смесь двух д и а с температуре в течение 18 ч« Смесь р а з тереомеров 3:4 получают (94 г , бавляют водой и экстрагируют дихлорме0,177 моль, выход 95%) с соотношением таном. Водную фазу подкисляют концент8 5 : 1 5 . Указанное выше соотношение оп- 45 рированной НС1 и экстрагируют дихлорределяют с помощью ЖХВД и 1Н-ЯМР. метаном. После этого органическую фазу промывают водой, сушат и раствориЪ." Получение диметилового эфира тель выпаривают под вакуумом. Получен2(іО-окси-3(іО-[2-(5-бром-6-метоксиную таким образом сырую кислоту очи-2-нафтил)пропаноил }-бутандикарбоновой щают хроматографированием на силикакислоты. геле (элюент гексан:диэтиловый эфир К раствору диметилового эфира 8 : 2 ) . Получают 3(+)-2-(2-бром-6-меток2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метоксиси-2-нафтил)щ>опионовую кислоту -2-нафтил)-1,3-диоксолан-4(£0 , 5 ( R ) ( 0 , 3 г , 0,96 ммоль, выход 90%) в чис- дикарбоновой кислоты (2,66 г, 55 той форме, т . п л . 155-157°С; [ о 0 ^ й ~ 0,005 ноль; соотношение диастереоме«+20,5° (с-0,5% в СНС1 3 ). Исходя из ров 3 и 4 , определенное с помощью этой кислоты дебромированием по спосо-* ЖХВД, равно 85:15) в 1,2-дихлорэтане бу, описанному в патенте Бельгии (20 мл), поддерживаемому при перемеоксолан-4(Я) , 5(Ю-дикарбоновой кислоты (0,01 моль) в растворителе, указанном в таблице (70 м л ) , поддерживаемому в инертной атмосфере при температуре, также указанной в таблице, прибавляют раствор брома (0,02 моль) в том же самом растворителе ( 7 , 0 м л ) , предварительно охлажденный до той же самой температуры,что и указанная выше JQ смесь-. Полученную таким образом р е акционную смесь выдерживают при указанной температуре до достижения практически полной конверсии. Затем ее обрабатывают т а к , как описано в ^с примера 2 а . , Соотношение между диастереомерами 3 и 4 указано в таблице. . 10 1593567 постепенно нагревают до 180°С (внеш8922689, получают Naproxen, имеющий няя баня) при давлении 0,1 мм рт.ст. оптическую чистоту такую же, как и опПолучают целевой продукт (33,6 г, тическая чистота исходного 5-бром0,084 моль, выход 80%), имеющий слепроиэводного. дующие свойства: I I . Смесь диметилового эфира Ы]&+20,59° (с-1%, CHClj). 2(К)-окси-3(К)-[2-(5-бром-6-метоксиИК (чистый): 1770, 1740 см-'(коле-2-нафтил)пропаноил]бутандикарбоновой бания С=0) . кислоты (диастереомер С, полученный ! Н-ЯМР (CDC13-TMC), /(ч./мин): по примеру ЗЬ; 0,2 г, 0,426 ммоль), J O 0,95 (триплет, ЗН, J = 6,4 Гц); 1,02 1,2-диметоксиэтана (3 мл) и концент(триплет, ЗН, J = 7,3 Гц); 1,3 (трипрированной НС1 (3 мл) выдерживают лет, ЗН, J = 7,3 Гц); 2,08 (квартет, при 95°С в течение 2 ч. После этого 2Н, J = 7,3 Гц); 4,82 (АВ-квартет, 2Н, реакционную смесь охлаждают до комJ ~ 5,94 Гц); 7,8 (6Н, ароматические натной температуры, разбавляют водой протоны). и экстрагируют хлористым метиленом. Ь, Получение диэтилового эфира Органическую фазу промывают водой и 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2экстрагируют 10%-ным раствором бикар-нафтил)-1,3-flHOKcanaH-4(R) , 5(R)-njnбоната натрия. Щелочные водные экстракты подкисляют концентрированной 20 карбоновой кислоты в виде смеси диастереоизомеров. соляной кислотой и экстрагируют хлоК раствору диэтилового эфира _ ристым метиленом. Органические экст2-этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диракты промывают водой, сушат над оксолан-4 (R), 5 (К)-дикарбоновой киссульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полу- 25 лоты (2 г, 0,005 моль) в четыреххлочают оптически чистую Б(+)-2-(5-бром- ' ристом углероде (35 мл) прибавляют раствор брома (1,6 г, 0,01 моль) в -6-метокси-2-нафтил)-пропионовую кисчетыреххлористом углероде (3,5 мл) в ілоту (0,117 г, 0,38 ммоль, выход 90%) инертной атмосфере при 20 С. Смесь вы[»4 Гц, J CH-CH*= 7,1 Г ц ) ; 2,42 (дублет, 2Н, J - 7,1 Г ц ) ; 3,15 (дублет, 1Н, J = ! = 7,05 Г ц ) ; 3,32 (синглет, ЗН); 3,78 (синглет, ЗН); 3,8 (квартет, 1Н, J = - 7,1 Г ц ) ; 4,67 (двойной дублет, 1Н, т Т о п , і _ И 7 / Л С ГЧіЛ • 5,36 (дублет, HI, J = 2,3 Гц); 7,027,16 (АА ;ВВ ', 4И, ароматические протоны. Диастереомер J (RRR). ^ С И (синглет, ЗН); J СИ-сн-г 6 » 9 3,85 (синглет, ЗК); 4,28 (дублет, 1Н, J = 1,8 Гц); 4,87 (АВ-квартет, 2Н, J = 6,2 Гц); 7,3-7,5 (АА; ВВ ', 4Н, ароматические протоны), ЖХВД-анализ проводят следующим образом» Прибор Хьюллет-Паккард модель 1090 с УФ-детектором с варьируемой длиной волны (модель 1040 DAD). Условия анализа: колонка BROWNLEE LABS RP8 (5 мкм) со сферическим носителем, 250x4,6 мм (внутренний диаметр) ; растворитель А - бидистиллированная вода; растворитель В - метанол; поток 1,7 мл/мин; содержание растворителя В 63%J температура колонки 40°С; длина волны (А) 230 нм, введение: 5 мкл раствора, содержащего 0,5 мг/мл продукта в метаноле; время удерживания: диастереоизомер 21 11,71 мин, диастереоизомер 22 12,85 мин. d. Получение диметилового эфира -3-метилбутаноил ]бутандикарбоновой кислоты,, Раствор тетрафторбората серебра (1,6 г, 8,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) в течение 20 мин прибавляют к смеси диметилового эфира 2-(1-бром-2-мєтилпропил)-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4(Я), 5(К)-дикарбоновой кислоты (диастереоизомер 21) (3 г, 6,9 ммоль), воды (0,2 г) и 1,2-дихлорэтана (18 мл) при ?0 С. Реакционную смесь нагревают при 50°С в т е чение 7 ч, охлаждают до 20 С и выливают в воду (50 мл). Смесь фильтруют на цеолите и осадок промывают дихлор 1Ъ 26 1593567 метаном (30 м л ) . Органическую фазу (дублет, 1Н, J = 10,4 Г ц ) ; 4,65 (дуботделяют, промывают водой, сутат над л е т , 1Н, Зм~с«= 2,1 Гц); 5,33 (дубсульЛатом натрия и концентрируют под л е т , 1Н, J = 2,1 Гц); 7 , 0 - 7 , 2 7 (AA'DR', вакуумом. Очисткой сырого реакцион4Н, ароматические протоны). ного продукта ( 2 , 3 г) колоночной 'Н-ЯМР анализ, проведенный для с о хроматографией (силикагель, элюент ответствуюгіего диметилового эфира, гексян:диэтиловый эфир = 1:1) получаполученного реакцией с диаэометаном, ют чистый диастереомер К диметиловопоказывает, что присутствует только го эфира 2 ( R ) - O K C H - 3 ( R ) - [ 2 - ( R ) - ( 4 диастереомер К (RRS). -хлорфенил)-3-метилбутаноил ]бутандиП р и м е р 11. Получение ( + ) - 2 карбоновой кислоты ( 1 , 9 5 г, 5,2 ммоль, -(S)-(4-хлорфенил)-3-метилмасляной выход 75,9%). кислотьь 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCi 3 -TMC), J 1 Смесь диастереомера К (примерно ( ч . /млн): 0,68 (дублет, ЗН, J^^cM = j10d) ( 0 , 9 г, 2,3 ммоль), 1,4-диокса= 6,9 Г ц ) ; 1,06 (дублет, ЗН, J ' на (16 мл) и концентрированной = 6,2 Г ц ) ; 2,33 (мультиплет, 1Н, НС1 (16 мл) нагревают при перемеши= 10 6 » вании и при 90** С в течение 18 ч . Ре3 *22 акционную смесь охлаждают до комнатCK-CH 20 ной температуры, разбавляют водой J = 1 10,b Г ц ) ; 3,30 (синглет, ЗН); (30 мл) и экстрагируют дихлорметаном 3,77 (синглет, ЗН); 4,63 (двойной (3x20 м л ) . Органическую фазу э к с т р а дублет, 1Н, J C H . C H = 2,6 Г ц ) ; 5,36 (дубгируют 10%-ным водным раствором бикарл е т , 1Н, J e H . C H = 2,6 Г ц ) ; 7 , 2 1 - 7 , 2 8 боната натрия (5x10 м л ) . Водную фазу (AA'BBJ 4H, ароматические протоны). ?«. подкисляют концентрированной ІЇС1 до е„ Получение 2 ( R ) - O K C H - 3 ( R ) - [ 2 - ( S ) рН 1 и экстрагируют дихлорметаном -(4-хлорфенил)-3-метилбутаноил]6утан(5x10 м л ) . Соединенные органические дикарбоновой кислоты. фазы промывают водой, сушат над сульСмесь диметилового эфира 2 ( R ) - O K C H фатом натрия и концентрируют под в а -3(R)-[2-(S)-(4-хлорфенил)-3-метилбукуумом Q таноил [[бутандикарбоновой кислоты (диОчисткой сырого реакционного проастереомер К) (1,0 г , 2,6 ммоль) дукта (0,25 г) колоночной хроматогра1,2-диметоксиэтана (18,3 мл) и конфией (силикагель, элюент г е к с а н : д и центрированной НС1 (18,3 мл) нагревают этиловый эфир = 80:20) получают чиспри перемешивании и 70°С в течение тую 2(S)-(4-хлорфенил)-3-метилмасля1 ч . Реакционную смесь охлаждают до 35 ную кислоту ( 0 , 2 г ) , [etj 1° =+38,6 '• комнатной температуры, выпивают в в о (с - 1%, хлороформ). ду (50 мл) и экстрагируют дихлормеП р и м е р 12. а . Получение диастаном(2х50 мл) о Органическую фазу тереоизомерной смеси соединения - диэкстрагируют 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (1x50 м л ) . Водную 40 норм-бутилового сложного эфира 2 - ( 1 -бромзтнл)-2-(З-бромо-б-метокси-2фазу подкисляют концентрированной нафтил)-1,3-диоксолан-4^) , 5(R)-nnНС1 до рН 1 и экстрагируют дихлормекарбоновой кислоты а таном (3x50 м л ) . Соединенные органи1 " ~ ~ ческие фазы промывают водой, сушат В соответствии с этим примером к над сульфатом натрия, фильтруют и раствору ди~норм.-бутилового сложноконцентрируют под вакуумом. го эфира 2-этил-2-(6-метокси-2-нафКристаллизацией остатка ( 0 , 8 г) потил)-1 ,3-диоксолан-4(К) , 5^)~дикарлучают чистую 2 - ( R ) - O K C H - 3 ( R ) - [ 2 - ( S ) боновой кислоты (4,58 г, 0,01 моль) -(4-хлорфенил)-3-метилбутаноилJбутанв четыреххлористом углероде (70 мл), 4 дикарбоновую кислоту (0,4 г , 50 который содержится при О С в атмосфе1,16 ммоль, выход 45%), т . п л . 173ре инертного газа, производят добавГ/5°С. ление по каплям в течение 1 ч охлаж'Н-ЯМР (300 МГц, CDC13-TMC)|