Похідні n-гетероциклічних сполук як інгібітори синтази оксиду азоту (nos)

Винахід стосується серії N-гетероциклічних сполук та їх похідних для застосування як інгібіторів синтази оксиду азоту (NOS) і способів лікування різноманітних захворювань з використанням цих сполук. Монооксид азоту (NO) приймає участь у ряді різних фізіологічних процесів, включаючи розслаблення гладеньких м'язів, інгібування згортання крові, передачу нервового імпульсу, регуляцію імунної відповіді та ерекцію. Оксид азоту продукується в різних умовах всіма клітинами ссавців, що мають ядро. З аномаліями в продукуванні NO пов'язують ряд патологічних станів, включаючи інсульт, інсулін-залежний діабет, гіпотензію, викликану септичним шоком, ревматоїдний артрит і розсіяний склероз. Оксид азоту синтезується в біологічних тканинах ферментом, синтазою оксиду азоту (NOS), який використовує Н АДФН і молекулярний кисень для окислення L-аргініну до цитр уліну та оксиду азоту. Синтеза оксиду азоту (NOS) існує принаймні в трьох ізоформах, які належать до двох первинних груп (ферментів): конститутивної та індуцибельної. Ідентифіковано дві конститутивні ізоформи, залежні від кальцію і кальмодуліну, іодна індуцибельна ізоформа. Конститути вними ізоформами є (1) ізоформа нервової тканини, NOS-1 або nNOS, яка виявлена в мозку і скелетних м'язах і (2) ендотеліальна ізоформа, NOS-3 або eNOS, яка експресується в ендотелії кровоносних судин, епітелії бронхів та в мозковій тканині. Ці конститутивні форми не є мішенню для інгібіторів NOS за даним винаходом. Індуцибельна ізоформа (NOS2 або iNOS) експресується всіма клітинами ссавців, які мають ядро, після впливу (на них) запальних цитокінів або ліпополісахариду. Насамперед, заслуговує на увагу присутність цієї форми в макрофагах та епітеліальних клітинах легень. Індуцибельна ізоформа не стимулюється кальцієм і не блокується антагоністами кальмодуліну. Вона містить декілька міцно зв'язаних кофакторів, включаючи ФМН, ФАД і тетрагідробіоптерин. Оксид азоту, який генерується індуцибельною формою NOS, приймає участь у патогенезі запальних процесів. У піддослідних тварин гіпотензія, індукована ліпополісахаридом або фактором некрозу пухлини а, може бути знята інгібіторами NOS. Умови, які призводять до гіпотензії, індукованої цитокінами, включають септичний шок, гемодіаліз та терапію інтерлейкіном у онкологічних хворих. Передбачається, що інгібітор iNOS буде ефективним при лікуванні цитокін-індукованої гіпотензії. Крім того, останні дослідження свідчать про участь NO у патогенезі запального процесу, і, отже, інгібітори NOS можуть виявити лікувальну дію при запальному захворюванні кишечнику, церебральній ішемії та артриті. Крім того, інгібітори NOS можуть знайти застосування при лікуванні респіраторного дистрес-синдрому (ARDS) у дорослих і міокардиту, та можуть використовува тися як ад'юванти для короткочасного пригнічення імунітету при трансплантаційній терапії. У зв'язку з різноманітністю та широким діапазоном функцій NO у фізіології терапевтична дія на процеси, пов'язані з NO, викликають очевидний інтерес. Оскільки продукування ендогенного NO є результатом дії близьких, але різних ізоферментів, вибіркове інгібування ізоферментів NOS дозволяє здійснювати більш спрямовану терапію з незначними побічними ефектами. Першим аспектом винаходу є сполуки формули (Ya), формули (Yb) і формули (Yc); n і m кожен незалежно означають ціле число від 1 до 4, А означає-С(О)OR1 або -C(O)N(R1)R2; кожен W означає N або СН; кожен R1 незалежно означає водень, алкіл, арил або аралкіл; кожен R2 незалежно означає водень, С0-С20алкіл, -(CH2)n-N(R1)2, гетероциклілалкіл (необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом або алкокси), аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, алкокси або -N(R1)2); R4 означає гідрокси, ціано, гетероцикліл, -N(R1)R2, -N(R1)-C(O)-R1, -N(R1)-C(O)OR1, -N(R1)-S(O)t-R1 або N(R1)-C(O)-N(R1)2; R5 означає водень, галоген, алкіл, арил, аралкіл або галогеналкіл; у формі окремого стереоізомеру або їх суміші, або їх фармацевтично прийнятної солі. Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (IV) де АА означає амінокислоту, Χ, Υ і Ζ незалежно один від одного означають N або C(R19), U означає N або C(R5), за умови, що U означає N лише в тому випадку, якщо X означає N, а Ζ і Υ означають C(R19); W означає N або СН, R1 і R2 незалежно один від одного вибирають із групи, яка включає водень, необов'язково заміщений С 1С20алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, -[С0-С8алкіл]-R9, -[C2-C8алкеніл]-R9, [C2-C8алкініл]R9, -[C2C8алкіл]-R10 (необов'язково заміщений групою гідрокси), -[C1-C8]-R11 (необов'язково заміщений групою гідрокси) і необов'язково заміщений гетероцикліл; або R1 і R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають необов'язково заміщений Nгетероцикліл; R5 вибирають із групи, яка включає водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений арил, -OR16,-S(O)tR16 , -N(R16)R21,-N(R16)C(O)N(R1)R16 , -N(R16)C(O)OR16, N(R16)C(O)R16, -[С0-С8алкіл]-С(О)OR16, -[C 0-C8алкіл]-C(H)[C(O)R16]2 і -[С0-С8алкіл]-С(О)N(R1)R16, кожен R9 незалежно один від одного вибирають із групи, яка включає галогеналкіл, циклоалкіл (необов'язково заміщений галогеном, ціано, алкілом або алкокси), карбоцикліл (необов'язково заміщенийодним або більше замісниками, вибраними з групи, яка включає галоген, алкіл і алкокси) і гетероцикліл (необов'язково заміщений алкілом, аралкілом або алкокси), кожен R10 незалежно один від одного вибирають із групи, яка включає галоген, алкокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений аралкокси, необов'язково заміщений -S(O)tR22, ациламіно, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, (трифенілметил)аміно, гідрокси, меркапто і алкілсульфонамідо; кожен R11 незалежноодин відодного вибирають із групи, яка включає ціано, ді(алкокси)алкіл, карбокси, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моноалкіламінокарбоніл і діалкіламінокарбоніл; кожен R16 незалежноодин відодного означає водень, алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл або циклоалкіл; R19 означає водень, алкіл (необов'язково заміщений групою гідрокси), циклопропіл, галоген або алогеналкіл; кожен R21 означає водень, алкіл, циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл,-C(O)R22 або-SO2R22: або R21 разом з R1 і атомом азоту, до якого вони приєднані, означають необов'язково заміщений Nгетероцикліл; або R21 разом з R16 і атомом азоту, до якого вони приєднані, означають необов'язково заміщений Nгетероцикліл; кожен R22 незалежно означає алкіл, циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл; і t дорівнює 0, 1 або 2: у формі окремого стереоізомеру або їх суміші, або їх фармацевтично прийнятної солі. Іншим аспектом винаходу є фармацевтичні композиції, які включають сполуку формули (Ya), формули (Yb) і формули (Yc), описану ви ще, і фармацевтично прийнятний носій. Іншим аспектом винаходу є способи лікування стану, викликаного аномалією в продукуванні оксиду азоту, які включають введення ссавцю із станом, викликаним аномалією в продукуванні оксиду азоту, терапевтично ефективної кількості вищеописаної сполуки формули (Ya), формули (Yb) і формули (Yc). Визначення термінів Якщо не вказано інше, нижчеописані терміни, що використовуються в даному тексті і пунктах формули винаходу, мають такі значення. "Алкіл" означає радикал з прямим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, який складається лише з атомів вуглецю і водню, і який не містить ненасичених зв'язків, що має від одного до восьми атомів вуглецю, і приєднаний до залишку молекули простим зв'язком, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил(ізопропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилетил (трет-бутил) і т.п. Алкільні радикали, які мають більше восьми атомів вуглецю позначаються в тексті заявки символом "[Сx-Сyалкіл]", де x і y вказують число присутніх атомів вуглецю. Алкільний радикал може бути необов'язково заміщенийодним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає галоген, гідрокси, алкокси, карбокси, ціано, карбоніл, алкоксикарбоніл, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, нітро, алкілтіо, амідино, арил, гетероцикліл, арилокси, аралкокси, ациламіно, амінокарбоніл, моноалкіламінокарбоніл і діалкіламінокарбоніл. "Алкеніл" означаєодновалентний або двовалентний радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається лише з атомів вуглецю і водню, що містить принаймніодин подвійний зв'язок і має від одного до восьми атомів вуглецю, наприклад, етеніл, проп-1-еніл, бут-1-еніл, пент-1-еніл, пента-1,4-дієніл і т.п. "Алкініл" означаєодновалентний або двовалентний радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається лише з атомів вуглецю і водню, що містить принаймніодин потрійний зв'язок і має відодного до восьми атомів вуглецю, наприклад, етиніл, проп-1-ініл, бут-1-иніл, пент-1-иніл, пент-3-иніл і т.п. "Алкокси" означає радикал формули-ORa, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, метокси, етокси, пропокси і т.п. "Алкоксикарбоніл" означає радикал формули-C(O)ORa, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл і т.п. "Алкоксикарбонілалкіл" означає радикал формули-Ra-C(O)ORa, де кожен Ra незалежно означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, 2-(метоксикарбоніл)етил, 3-(етоксикарбоніл)пропіл, 4(н-пропоксикарбоніл)бутил і т.п. "Алкілсульфоніламіно" означає радикал формули-N(H)S(O)2-Ra, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламїно та ін. "Алкілсульфоніл" означає радикал формули-S(O)2-Ra, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл і т.п. "Алкілтіо" означає радикал формули-S-Ra, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо і т.п. "Амідино" означає радикал формули-C(NH)-NH2. "Аміно" означає радикал формули-NH2. "Амінокарбоніл" означає радикал формули-C(O)NH2. "Аміносульфоніл" означає радикал формули-S(O)2NH2. "Арил" означає радикал феніл або нафтил. Арильний радикал може бути необов'язково заміщенийодним або більше замісниками, вибраними з групи, яка включає гідрокси, меркапто, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, фенілалкіл, фенілалкеніл, алкокси, фенокси, фенілалкокси, галогеналкіл, галогеналкокси, форміл, нітро, ціано, циклоалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, феноксіалкіл, фенілалкоксіалкіл, амідино, уреїдо, алкоксикарбоніламіно, аміно, моноалкіламіно; діалкіламіно, монофеніламіно, монофенілалкіламіно, сульфоніламіно, алкілсульфоніламіно, аміноалкіл, моноалкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, монофеніламіноалкіл, монофенілалкіламіноадкіл, ацил, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбоніл, моноалкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілалкіл, моноалкіламінокарбонілалкіл і діалкіламінокарбонілалкіл, як вказано в контексті заявки. "Аралкіл" означає радикал формули-RaRb, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, a Rb означає арильний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, бензил і т.п. Арильний радикал може бути необов'язково заміщений, як описано вище. "Арилокси" означає радикал формули-ORb, де Rb означає арильний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, фенокси і нафтокси і т.п. Арильний радикал може бути необов'язково заміщений, як описано вище. "Арилоксикарбоніл" означає радикал формули-C(O)ORb, де Rb означає арильний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, феноксикарбоніл. "Аралкокси" означає радикал формули-ORc, де Rc означає аралкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, бензилокси і т.п. Аралкільний радикал може бути необов'язково заміщений, як описано вище. Аралкоксикарбоніл означає радикал формули-C(O)ORc, де Rc означає аралкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, бензилоксикарбоніл і т.п. Аралкільний радикал може бути необов'язково заміщений, як описано вище. "Ариламінокарбоніл" означає радикал формули-C(O)N(Rb)H, де Rb, означає арильний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, феніламінокарбоніл і т.п. Арильний радикал може бути необов'язково заміщений, як описано вище. "Ариламіносульфоніл" означає радикал формули-S(O)2N(Rb)H, де Rb означає арильний радикал, який має значения, вказані вище, наприклад, феніламіносульфоніл і т.п. Арильний радикал може бути необов'язково заміщений, як описано вище. "Арилсульфоніл" означає радикал формули-S(O)2-Rb, де Rb означає арильний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, фенілсульфоніл і т.п. Арильний радикал може бути необов'язково заміщений, як описано вище. "Арилсульфоніламінокарбоніл" означає радикал формули-C(O)N(H)S(O)2Rb, де Rb означає арильний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, фенілсульфоніламінокарбоніл і т.п. Арильний радикал може бути необов'язково заміщений, як описано вище. "Ацил" означає радикал формули-C(O)-Ra і-C(O)-Rb, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, a Rb означає арильний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, ацетил, пропіоніл, бензоїл і т.п. "Ациламіно" означає радикал формули-N(H)-C(O)-Ra і-N(H)-C(O)-Rb, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, a Rb означає арильний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, ацетиламіно, бензоїламіно і т.п. "Алкілен" означає двовалентний радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається лише з атомів вуглецю і водню, який не містить ненасиченого зв'язку і має відодного до восьми атомів вуглецю, наприклад, метилен, етилен, пропілен, н-бутилен і т.п. Радикал алкілен може бути необов'язково заміщенийодним або більше замісниками, вибраними з групи, яка включає алкіл, гідрокси,-N(R16)R21 абоC(Ο)Ν(R1)R16, де R1 , R16 і R21 мають значення, вказані вище в Короткому описі винаходу. "Циклоалкіл" означає стабільний 3-10-членний моноциклічний або біциклічний насичений радикал, який складається лише з атомів вуглецю і водню, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклобутил, циклогексил, декалініл і т.п. Якщо в описі заявки конкретно не вказано інше, слід вважати, що термін "циклоалкіл" включає радикали циклоалкіл, необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає алкіл, галоген, гідрокси, аміно, ціано, нітро, алкокси, карбокси й алкоксикарбоніл. "Карбокси" означає радикал формули-С(О)ОН. "Карбоксіалкіл" означає радикал формули Ra-С(О)ОН, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, карбоксиметил, 2-карбоксіетил, 3-карбоксипропіл і т.п. "Ді(алкокси)алкіл" означає радикал формули-Ra(-ORa)2, де кожен Ra незалежно означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, і де-ORa групи можуть бути зв'язані з будь-яким атомом вуглецю в групі Ra, наприклад, 3,3-диметоксипропіл, 2,3-диметоксипропіл і т.п. "Діалкіламіно" означає радикал формули-N(Ra)Ra, де кожен Ra незалежно означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, диметиламіно, діетиламіно, (метил)(етил)аміно і т.п. "Діалкіламінокарбоніл" означає радикал формули-C(O)N(Ra)Ra, де кожен Ra незалежно означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, диметиламінокарбоніл, метилетиламінокарбоніл, діетиламінокарбоніл, дипропіламінокарбоніл, етилпропіламінокарбоніл і т.п. "Діалкіламіносульфоніл" означає радикал формули-S(O)2N(Ra)Ra, де кожен Ra незалежно означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, диметиламіносульфоніл, метилетиламіносульфоніл, діетиламіносульфоніл, дипропіламіносульфоніл, етилпропіламіно-сульфоніл і т.п. "Галоген" означає бром, хлор, йод або фтор. "Галогеналкіл" означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, заміщенийодним або більше радикалами галоген, які мають значення, вказані вище, наприклад, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторетил, 1-фторметил-2-фторетил, 3-бром-2-фторпропіл, 1-бромметил-2-брометил і т.п. "Галогеналкокси" означає радикал формули –ORd, де Rd означає радикал галогеналкіл, який має значення, вказані вище, наприклад, трифторметокси, дифторметокси, трихлорметокси, 2,2,2-трифторетокси, 1-фторметил-2-фторетокси, 3-бром-2-фторпропокси, 1-бромметил-2-брометокси і т.п. "Гетероцикліл" означає стабільний 3-15-членний циклічний радикал, який включає атоми вуглецю і відодного до п'яти гетероатомів, вибраних із групи, яка включає атоми азоту, кисню і сірки. Для цілей даного винаходу радикал гетероцикліл може бути моноциклічною, біциклічною і трициклічною системою, яка може включати коденсовані або місточкові циклічні системи, а атоми азоту, вуглецю або сірки в радикалі гетероцикліл необов'язково можуть знаходитися в окисленій формі, атом азоту необов'язково може утворювати четвертинну амонієву основу, а радикал гетероцикліл може бути частково або повністю насиченим або ароматичним. Радикал гетероцикліл може бути приєднаний до основного фрагмента за кожним з гетероатомів або атомом вуглецю, який забезпечує утворення стабільної сполуки. Приклади радикала гетероцикліл включають, не обмежуючись лише перерахованими, азепініл, азетинідил, акридиніл, бензімідазоліл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензопіраніл, бензофураніл, бензотієніл, карбазоліл, циннолініл, декагідроізохіноліл, діоксоланіл, фурил, ізотіазоліл, хінуклідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, індолізиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, нафтиридиніл, оксадіазоліл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, 2оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, оксазоліл, оксазолідиніл, пергідроазепініл, піперидиніл, піперазиніл, 4-піперидоніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піроліл, піролідиніл, піразолил, піразолідиніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл. піридазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, хінуклідиніл. ізохінолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, тіадіазоліл, триазоліл. тетразоліл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тетрагідроізохіноліл, тієніл, тіоморфолініл, тіоморфолінілсульфоксид і тіоморфолінілсульфон. Радикал гетероцикліл може бути необов'язково заміщений R6, який має значення, вказані в Короткому описі винаходу, або може бути необов'язково заміщенийодним або більше замісниками, вибраними з групи, яка включає гідрокси, меркапто, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, фенілалкіл, фенілалкеніл, алкокси, фенокси, фенілалкокси, галогеналкіл, галогеналкокси, форміл, нітро, ціано, амідино. циклоалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл. феноксіалкіл, фенілалкоксіалкіл. амідино, уреїдо, алкоксикарбоніламіно, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, монофеніламіно, монофенілалкіламіно, аміноалкіл, моноалкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, монофеніламіноалкіл, монофенілалкіламіноалкіл, алкілкарбоніл, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбоніл, моноалкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілалкіл, моноалкіламінокарбонілалкіл, діалкіламінокарбонілалкіл і імідазоліл, як вказано в контексті заявки. "Гетероциклілалкіл" означає радикал формули-Ra-Re, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, a Rе означає радикал гетероцикліл, який має значення, вказані вище, наприклад, 2(1,3-бензодіоксол-5-іл)етил і 3-(1,4-бензодіоксан-6-іл)пропіл і т.п. "Моноалкіламіно" означає радикал формули-N(H)Ra, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно і т.п. "Моноалкіламінокарбоніл" означає радикал формули-C(O)N(H)Ra, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, пропіламінокарбоніл і т.п. "Моноалкіламіносульфоніл" означає радикал формули-S(O)2N(H)Ra, де Ra означає алкільний радикал, який має значення, вказані вище, наприклад, метиламіносульфоніл, етиламіносульфоніл, пропіламіносульфоніл і т.д. "N-гетероцикліл" означає радикал гетероцикліл, який має значення, як вказано вище, що містить принаймніодин атом азоту і приєднаний до основного фрагмента через атом азоту. Радикал N-гетероцикліл може містити до трьох додаткових гетероатомів. Приклади радикала N-гетероцикліл включають піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, азетидиніл, індоліл, піроліл, імідазоліл, тетрагідроізохіноліл, пергідроазепініл, тетразоліл, триазоліл, оксазиніл і т.п., які необов'язково можуть бути заміщені, як описано вище для радикалів гетероцикліл. Крім необов'язкового заміщення замісниками, перерахованими вище для радикала гетероцикліл, радикал N-гетероцикліл може бути необов'язково заміщений R6, як описано вище в Короткому описі винаходу. "Фенілалкіл" означає алкільний радикал, який має значення, як вказано вище, заміщений радикалом феніл, наприклад, бензил і т.п. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що нижчеописана подія або обставини можуть відбутися або можуть не відбутися, і в опис включені приклади, у яких вищезгадана подія або обставина відбувається, і приклади, у яких вони не відбуваються. Наприклад, "необов'язково заміщений арил" означає, що арильний радикал може бути заміщений або незаміщений, і в опис включені як заміщені арильні радикали, так і радикали, які не мають замісників. Термін "-[C2-C8алкіл]-R10 (необов'язково заміщений групою гідрокси)" означає, що алкіл є необов'язково заміщеним. Те ж саме стосується терміну "-[C1-C8алкіл]-R11 (необов'язково заміщений групою гідрокси)". Термін "необов'язково заміщений-S(O)t22" означає, що всі замісники R22 є необов'язково заміщеними. "Фенілалкеніл" означає радикал алкеніл, який має значення, як вказано вище, заміщений фенільним радикалом. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає солі, одержані з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот або основ, включаючи як неорганічні кислоти і основи, так і органічні кислоти і основи. Якщо сполуки за даним винаходом є основами, солі одержують з використанням фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні та органічні кислоти. Придатні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук за даним ; винаходом включають солі оцтової, бензолсульфонової (бесилат), бензойної, камфорсульфонової, лимонної, етенсульфонової, фумарової, глюконової, глутамінової, бромистоводневої, хлористоводневої, ізетіонової (2-гідроксіетансульфонової), молочної, малеїнової, яблучної, мигдальної, метансульфонової, слизевої, азотистої, памової, пантотенової, фосфорної, янтарної, сірчаної, винної, паратолуолсульфонової кислот і т.п. Якщо сполуки містять кислотний боковий ланцюг, придатні фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі сполук за даним винаходом включають солі металів, таких, як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій і цинк, або органічні солі з використанням лізину, Ν,Ν'дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну (N-метилглюкаміну) і прокаїну. "Терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість сполуки за винаходом, яка при введенні в організм людини, що підлягає лікуванню, достатня для виявлення лікувальної дії, як вказано нижче, при станах, викликаних аномальним продукуванням оксиду азоту. Кількість сполуки за винаходом, яка становить "терапевтично ефективну кількість" буде змінюватись залежно від сполуки, стану і тяжкості захворювання, віку хворого, який підлягає лікуванню, і може бути визначено фахівцем у даній галузі на основі власного досвіду та опису даного винаходу. Термін "лікування" або "терапія", який використовується у даному тексті, включає терапію захворювань людини, викликаних аномальним продукуванням оксиду азоту, яка включає (І) профілактику стан у, насамперед у людей, схильних до захворювання, яке ще не діагностується; (II) пригнічення порушення, тобто запобігання розвитку захворювання; (III) ослаблення захворювання, тобто стимуляція регресії захворювання. Вихід кожної реакції, описаної в тексті заявки, виражається у відсотках від теоретичного виходу. Більшість сполук, описаних у тексті заявки, мають один або декілька асиметричних центрів і тому можуть утворювати енантіомери, діастереомери та інші стереоізомерні форми, які можуть бути позначені прийнятими термінами абсолютної стереохімії (R)-або (S)-, або (D)- або (L)-, як прийнято для позначення амінокислот Передбачається, що даний винахід включає всі можливі ізомери, а також їх рацемічні та оптично чисті форми. Оптично активні (R)-і (S)-, або (D)-і (L)-ізомери можуть бути одержані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів, або можуть бути розділені відомими методами. Якщо сполуки, описані в тексті заявки, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, і, якщо не вказано інше, мається на увазі, що сполуки включають Ε і Ζ геометричні ізомери. Аналогічним чином мається на увазі, що сполуки включають всі таутомерні форми. Номенклатура, яка використовується в тексті заявки, є модифікованою формою номенклатурної системи ІЮПАК, де сполуки за винаходом названі похідними аміду. Наприклад, така сполука за винаходом у тексті заявки названа 2-[[3-[(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил]амінопропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6метилпіримідин-4-іл]аміно]-N,N-діетилацетамід. Якщо не вказано інше, передбачається, що назви сполук включають будь-який окремий стереоізомер, енантіомер, рацемат або їх суміш. Оксид азоту, утворений індуцибельною формою синтази оксиду азоту (і-NOS), приймає участь у патогенезі багатьох запальних та аутоімуних захворювань, а також захворювань, що звичайно не вважаються запальними, алеоднак можуть відбуватися за участю цитокінів, що стимулюють i-NOS на місцевому рівні. Отже, сполуки за винаходом, окремо або в сполученні з іншими фармацевтичними агентами, є придатними для лікування ссавців, переважно людини, у стані, викликаному аномалією в продукуванні оксиду азоту. Такі стани включають (але не обмежуючись лише ними): Розсіяний склероз (Parkinson J.F. і ін., Моl. Med. (1997), т.75, стор.174-186), інсульт або церебральну ішемію (Iadecola С. і ін., J. Neurosci. (1997), т.17, стор.9157-9164), хворобу Альцгеймера (Smith М.А. і ін., J. Neurosci. (1997), т.17, стор.2653-2657; Wallace M.N. і ін., Exp. Neurol. (1997), т.144, стор.266-272), ВІЛасоційовану деменцію (Adamson D.C. і ін.. Science. (1996), т.274, стор.1917-1921), хворобу Паркінсона (Hunot S. і ін., Neuroscience (1996), т.72, стор.355-363), менінгіт (Koedel U. і ін., Ann. Neurol. (1995), т.37, стор.313-323), велику кардіоміопатію та застійну серцеву недостатність (Satoh Μ. і ін., J. Am. Coll. Cardiol. (1997), т.29, стор.716-724), атеросклероз (Wilcox J.N. і ін., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. (1997), т.17, стор.2479-2488), рестеноз або стеноз імплантату, септичний шок і гіпотензію (Petros А. і ін., Cardiovasc. Res. (1994), т.28, стор.34-39), геморагічний шок (Thiemermann С. і ін., Proc. Natl. Acad. Sci. (1993), т.90, стор.267-271), астма (Barnes P.J., Ann. Med. (1995), т.27, стор.389-393; Flak Т.А. і ін., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1996), т.154, стор.S202-S206), респіраторний дистрес-синдром дорослих, пошкодження легень димом або твердими частинками (Ischiropoulos N. і ін.. Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), т.150, стор.337-341; Van Dyke K., Agents Actions (1994), т.41, стор.44-49), пневмонію, викликану патогенними мікроорганізмами (Adier N, і ін., J. Ехр. Med. (1997), т.185, стор.1533-1540), травми різної етіології (Thomae K.R. і ін.. Surgery (1996), т.119, стор.61-66), ревматоїдний артрит і остеоартрит (Grabowski P.S. і ін., Br. J. Rheumatol. (1997), т.36, стор.651-655), гломерулонефрит (Weinberg J.B. і ін., J. Exp. Med. (1994), т.179, стор.651-660), системний червоний вовчок (Belmont Н.М. і Ін.. Arthritis Rheum. (1997), т.40, стор.1810-1816), запальні захворювання кишечнику, такі, як виразковий коліт і хвороба Крона (Godkin A.J. і ін., Eur. J. Clin. Invest. (1996), т.26, стор.867-872; Singer I.I. і ін., Gastroenterology (1996), т.111, стор.871-885), інсулін-залежний цукровий діабет (McDaniel MX. і ін., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1996), т.211, стор.24-32), діабетичну невропатію або нефропатію (Sugimoto К., Yagihashi S., Micro vase. Res. (1997), т.53, стор.105-112; Amore А. і ін., Kidney Int. (1997), т.51, стор.27-35), гостре і хронічне відторгнення трансплантованого органу (Worrall N.K.. і ін., Transplantation (1997), т.63, стор.1095-1101), васкулопатію трансплантата (Russell M.E. і ін., (1995), т.92, стор.457-464), гомологічну хворобу (реакцію "трансплантат проти хазяїна") (Kichian К. і ін., J. Immunol. (1996), т.157, стор.2851-2856), псоріаз та інші запальні шкірні захворювання (Bruch-Gerharz D. і ін., J. Exp. Med. (1996), т.184, стор.2007-2012) і рак (Thomsen L.L. і ін., Cancer Res. (1997), т.57, стор.3300-3304). Сполуки за даним винаходом можуть бути також використані в терапії чоловічих та жіночих репродуктивних функцій, якщо вони використовуються окремо або в сполученні з іншими лікувальними засобами, які звичайно призначаються при подібних показаннях. Приклади включають (не обмежуючись перерахованим): пригнічення запліднення, внутрішньоматковій сприйнятливості й імплантації (окремо або в сполученні з антагоністом прогестерону), посткоїтальну контрацепцію (окремо або в сполученні з антагоністом прогестерону), стимуляцію аборту (у сполученні з антипрогестином, а потім у сполученні з простагландином), контроль і ведення пологів і розродження, терапію цервікальної недостатності (окремо або в сполученні з прогестероном або прогестином), терапію ендометріозу (окремо або в сполученні с іншими лікувальними засобами, включаючи агоністи/антагоністи РФЛГ (релізінг-фактора лютеїнізуючого гормону), антипрогестини або прогестини при послідовному або супровідному введенні). Див., наприклад, такі статті: Chwalisz К. і ін., J. Soc. Gynecol. Invest. (1997), т.4, №1 (додаток), стор.104а, де обговорюється пригнічення запліднення, внутрішьоматковій сприйнятливості й імплантації, або посткоїтальна контрацепція, при використанні окремо або в сполученні з антагоністом прогестерону; Chwalisz К. і ін., Prenat. Neonat. Med. (1996), т.1, стор.292-329, де обговорюється стимуляція аборту, при застосуванні в сполученні з антипрогестином, а потім у сполученні з простагландином, і контроль та ведення пологів і розродження; і Chwalisz К. і ін.. Hum. Reprod. (1997), т.12, стор.101-109, де обговорюється терапія цервікальної недостатності при застосуванні окремо або в сполученні з прогестероном або прогестином. Для фа хівця в даній галузі техніки також очевидно, що сполуки за даним винаходом включають 1-заміщені імідазоли. Цей клас сполук раніше був описаний як гем-зв'язувальні інгібітори ферментів сімейства цитохрому Р450 (Maurice Μ. і ін., FASEB J, (1992), т.6, стор.752-758), що приймають участь у механізмі дії на додаток до синтезу оксиду азоту (Chabin R.N.M. і ін.. Biochemistry (1996), т.35, стор.9567-9575). Таким чином, сполуки за даним винаходом можуть бути використані як інгібітори окремих членів сімейства цитохрому Р450, які представляють терапевтичний інтерес, включаючи, але не обмежуючись лише ними, ферменти Р450, які приймають участь у біосинтезі стероїдів і ретиноїдов (Masamura та ін., Breast Cancer Res. Treat. (1995), т.33, стор.19-26; Swart P. і ін., J. din. Endocrinol. Metab. (....), т.77; стр.98-102; Docks P. і ін., Br. J. Dermatol. (1995), т.133, стор.426-432) і в біосинтезі холестерину (Burton P.M. і ін., Biochem. Pharmacol. (1995), т.50, стор.529-544; і Swinney D.C. і ін., Biochemistry (1994), т.33, стор.4702-4713). Сполуки на основі імідазолу можуть також мати протигрибкову активністю (Ao yama Y. та ін., Biochem. Pharmacol. (1992), т.44, стор.1701-1705). Інгібувальну активність сполук за винаходом відносно Р450 можна визначити завдяки використанню відповідних систем аналізу, специфічних відносно тестованої ізоформи Р450. Такі аналізи включені в перераховані вище статті. Щеодним додатковим прикладом ізоформи цитохрому Р450 ссавців, яка може бути інгібована сполуками за даним винаходом, є цитохром Р450 3А4, який може бути ідентифікований способом, аналогічним до методу, описаному в статті Yamazaki і ін., Carcinogenesis (1995), т.16, стор.2167-2170. Синтази оксиду азоту є комплексом ферментів, які каталізуюють перетворення L-аргініну в оксид азоту (N0) і цитрулін. Процес каталізу відбувається через дві послідовні стадії окислення гуанідинової групи аргініну. Для аналізу сполук за винаходом використовують метод визначення активності синтази оксиду азоту з використанням клітин, який заснований на вимірюванні вмісту нітриту, що є продуктом окислення оксиду азоту, у кондиціонованому середовищу клітинної культури. Надійно встановлено, що мишині моноцитарні клітинні лінії RAW 264.7 і J774 мають властивість продукувати >10мкМ нітриту у відповідь на імуностимуляцію. Індукція iNQS у клітинній лінії мишей RAW 264.7 Клітинну лінію макрофагів миші RAW 264.7одержували з АТСС (Rockville, Marylend) і підтримували в середовищі RPMI 1640, що містить 10% фетальної телячої сироватки (ФБС), 5000од./мл пеніциліну і стрептоміцину, і 2мМ глутаміну (підтримуюче середовище). Активність NOS вимірювали флуоресцентним аналізом продукту окислення оксиду азоту, нітриту, (див. Diamani і ін., Talanta (1986) т.33, стор.649-652). Індукцію iNOS (індуцибельна синтаза оксиду азоту) стимулюють обробленням клітин ліпополісахаридом і γінтерфероном. Метод аналізу описаний нижче. Клітини збирали, розбавляли підтримуючим середовищем до концентрації 500000клітин/мл і висівали в 96-лункові планшети по 100мкл у лунку. Планшети інкубували при 37°С протягом ночі в атмосфері, яка містить 5% СО2. Потім середовище замінювали на 90мкл середовища ВМЕ, що містить 10% ФБС, 100од./мл пеніциліну, 100мкл стрептоміцину, 2мМ глутаміну, 100од./мл інтерферону-g 2мкг/мл ліпополісахариду. У чотири лунки додавали Ν-гуанідинометил-L-аргінін (негативний контроль) до кінцевої концентрації 200мкМ, використовуючи 10мкл 2мМ розчину в 100мМ HEPES, рН 7,3, +0,1% ДМСО, а в чотири лунки додавали лише буферний розчин, 100мМ HEPES/0,1% ДМСО (позитивний контроль). Аналізовані сполуки розчиняли в HEPES/ДМСО при концентрації, яка десятикратно перевищує кінцеву концентрацію, і 10мкл одержаного розчину переносили в лунки 96-лункового планшета. Планшети інкубували при 37°С впродовж 17год в атмосфері, яка містить 5% СО2. Утворений в культуральному середовищі нітрит визначали за такою методикою: у кожну лунку додавали 15мкл розчину 2,3-діамінонафталіну (10мкг/мл у 0,75Μ НСl) і інкубували при кімнатній температурі протягом 10хв. Додавали 15мкл 1н. NaOH і при хвилі збудження 365нм вимірювали випромінювання флуоресценції при 405нм. Ферментативну активність у лунках з ферментом розраховували у відсотках у порівнянні з контрольними лунками з використанням позитивного та негативного контролю. У цьому методі аналізу відношення інтенсивності сигналу до шуму становило >10. При тестуванні цим методом сполуки за винаходом виявляли здатність інгібувати продукування оксиду азоту. Для визначення здатності сполук за винаходом виліковувати стани, викликані аномальним продукуванням оксиду азоту, такі, як артрит, можуть бути використані різні варіанти випробувань in vivo. Нижче наводиться опис випробувань з використанням щурів. Дія сполук за винаходом на артрит у щурів, індукований ад'ювантом Самцям щурів лінії Lewis вводили внутрішньошкірно (проксимальна чверть хвоста)одмл Mycobacterium butyricum у неповному ад'юванті Фрейда (10мг/мл). Розчинник (підкислений фізіологічний розчин, 1мл/кг) або сполуку за винаходом (3, 10 або 30мг/кг) вводили підшкірно b.i.d.), починаючи з наступного дня після імунізації ад'ювантом, і продовжували введення до закінчення експерименту (N=10 щурів у кожній групі). Клінічні показники (див. нижче) оцінювали на всіх кінцівках три рази на тиждень у процесі всього експерименту. Щурів забували методом евтаназїї через 34-35 днів після імунізації. Під час евтаназії проводили радіологічну оцінку (див. нижче) задніх лап, відбирали зразок крові для клінічного аналізу і визначення вмісту лікувального засобу (лише у групи, яка одержувала високу дозу, через 6 або 12год після одержання останньої дози),одержували зріз печінки для визначення можливої токсичності, і консервували задні кінцівки для гістопатологічного аналізу. Клінічні показники на кожній кінцівці оцінювали за такою шкалою: відсутність ознак запалення помірне почервоніння, перші ознаки припухлості, гнучкий суглоб помірне почервоніння, помірна припухлість, гн учкий суглоб почервоніння, істотна припухлість та викривлення лапи, перші ознаки зрощення суглоба 4 почервоніння, значне здуття, викривлення лапи, повне зрощення суглоба Радіологічні показники на кожній задній кінцівці оцінювали за шкалою 0-3 для кожної з таких ознак: припухлість м'яких тканин втрата хрящової тканини ерозія гетеротропне окостеніння При тестуванні цим методом сполуки за винаходом виявляли здатність виліковувати артрит, який спостерігався в піддослідних щурів. Для фа хівця в даній галузі те хніки є очевидним, що існує безліч способів визначення активності ізоформ NOS (iNOS, nNOS і eNOS), які можуть бути використані для визначення біологічної активності сполук за даним винаходом. Ці способи включають аналіз нативних ізоформ NOS у тканинах ex vi vo (Mitchell і ін., Br. J. Phannacol. (1991), т.104, стор.289-291; Szabo і ін., Br. J. Pharmacol. (1993), т.108, стор.786-792; Joly і ін.. Br. J. Pharmacol (1995). т.115, стор.491-497), а також у первинних клітинних культурах і клітинних лініях (Forstermann і ін., Eur. J. Pharmacol. (1992), т.225, стор.161-165; Radmoski і ін., Cardiovasc. Res. (1993), т.27, стор.1380-1382; Wang і ін., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), Т.268, стор.552-557). Для фахівця в даній галузі техніки є очевидним, що рекомбінантні ферменти NOS можуть бути експресовані в гетерологічних клітинах з використанням кДНК NOS при тимчасовий трансфекції (Karlsen і ін. Diabetes 995), 44, стор.753-758), при стійкій трансфекції (McMillan і ін., Рrос. Natl. Acad. Sci.(1992), т.89, стор.11141-11145; Sessa і ін., J.Biol. Chem. (1995), T.270, стор.17641-17644) або при трансфекції лізуючим вірусом (Busconi & Michel, Моl. Pharmacol. (1995), т.47, стор.655-659; List і ін., Biochem. J. (1996), Т.315, стор.57-63). Гетерологічна експресія може бути здійснена в клітинах ссавців (МсМіlаn і ін., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), т.89, стор.11141-11145), клітинах комах (Busconi & Michel, Моl. Pharmacol. (1995), т.47, стор.655-659; List і ін., Biochem. J. (1996), т.315, стор.57-63), дріжджів (Sari і ін., Biochemistry (1996), т.35, стор.7204-7213) або бактерій (Roman і ін., Proc. Natl. Acad. Sci.(1995), т.92, стор.8428-8432; Martasek та ін., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), т.219, стор.359-365). Будь-яка з цих гетерологічних систем може бути використана для розроблення систем аналізу iNOS, nNOS і eNOS, придатних для визначення біологічної активності сполук за даним винаходом. Для забезпечення пацієнта ефективною дозою сполуки за винаходом можуть використовува тися будь-які придатні способи введення. Наприклад, можуть використовуватися пероральний, ректальний, парентеральний (підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний), черезшкірний та ін. способи. Лікарські форми включають таблетки, пастилки, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, пластири і т.п. Фармацевтичні композиції за даним винаходом включають сполуки за винаходом як активний інгредієнт, а також можуть включати фармацевтично прийнятний носій або необов'язково інші терапевтичні інгредієнти. Носії, такі, як крохмалі, цукри та мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, замаслювачі, в'яжучі речовини, дезінтегруючі засоби і т.п., придатні у випадку твердих препаратів (таких, як порошки, капсули і таблетки), призначених для перорального введення, причому тверді препарати в даному випадку переважні в порівнянні з рідкими формами. Способи приготування таких препаратів відомі в даній галузі техніки. Завдяки простоті прийому таблетки і капсули представляють собою найбільш переважні форми стандартних доз для перорального прийому, у яких використовують тверді фармацевтичні носії. При необхідності таблетки можуть бути покриті оболонкою за стандартною методикою у водному або неводному середовищі. На додаток до звичайних вищеописаних лікарських форм, сполуки за даним винаходом можна також вводити у формі з постійним або пролонгованим вивільненням та у формі систем доставки. Фармацевтичні композиції за даним винаходом для перорального введення можуть представляти собою дискретні форми, такі, як капсули, саше (облатки) або таблетки, кожна з який містить певну кількість активного інгредієнта, а також порошок або гранули, або розчин або суспензію у водному середовищі, неводному середовищі, в емульсії "масло у воді", або в рідкій емульсії "вода в маслі". Такі композиції можуть бути приготовлені за будь-яким методом, відомим у фармацевтиці, але всі методи включають стадію введення активного інгредієнта в контакт із носієм, який складається з одного або більше необхідних інгредієнтів. Звичайно композиції готують рівномірним і ретельним змішуванням активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями або одночасно з тим та іншим, а потім при необхідності переробленням в бажану форму. Переважною групою сполук формули (Ya), формули (Yb) і формули (Yc), описаних вище в Короткому описі винаходу, є сполуки формули (Yc), де n дорівнює 1, m дорівнює 2 або 3, А означає -C(O)OR 1 або -C(O)N(R1)R2, кожен W означає СН, R1 означає водень або алкіл, R2 означає водень, алкіл,-(СН)n-N(R1)2, необов'язково заміщений гетероциклілалкіл або необов'язково заміщений аралкіл. Серед цієї підгрупи сполук, переважним класом є ті сполуки, де R 4 означає –N(R1)R2, де R1 означає водень або алкіл, a R2 означає гетероциклілалкіл, вибраний із групи, яка включає (1,3-бензодіоксол-5-іл)метил або (1,4-бензодіоксан-6-іл)метил. Серед цього класу сполук, переважні сполуки вибирають із групи, яка включає: етиловий ефір 2-[[3-[[(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил](метил)аміно]пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6метилпіримідин-4-іл]аміно]оцтової кислоти, 2-[[3-[[(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил](метил)аміно]пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]N,N-діетилацетамід, 2-[[3-[[(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил](метил)аміно]пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]N-(2-диметиламіноетил)ацетамід, 2-[[3-[[(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил](метил)аміно]пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4іл]аміно]ацетамід, 2-[[3-[(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил]амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N,Nдіетилацетамід, 2-[[3-[(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил]амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-Nметилацетамід, 2-[[3-[(1,4-бензодіоксан-6-іл)метил]амінопропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-Nметилацетамід, 2-[[3-[(1,4-бензодіоксан-6-іл)метил]амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]aмінo]-N,Nдієтилацетамід, 2-[[3-[(1,4-бензодіоксан-6-іл)метил]амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]ацетамід і 2-[[3-[(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил]амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]ацетамід. Переважною підгрупою сполук є сполуки, у яких R4 означає гетероцикліл. У цьому класі сполук переважні сполуки вибирають із групи, яка включає: 2-[[піридин-3-ілметил][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетамід, 2-[[2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл][(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол5-іл)етил]ацетамід і 2-[[2-(1Н-імідазол-1-iл)-6-метилпіримідин-4-іл][2-(морфолін-4-іл)етил]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетамід. У цій підгрупі сполук іншим переважним класом сполук є сполуки, у яких R4 означає гідрокси, ціано,N(R1)R2,-N(R1)-C(O)-R1,-N(R1)-C(O)OR1,-N(R1)-S(O)t-R' або-N(R1)-C(O)-N(R1)2, де кожен R1 і кожен R2 незалежно один від одного означають водень, алкіл або аралкіл. У цьому класі сполук переважні сполуки вибирають із групи, яка включає 2-[[3-гідроксипропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетамід, 2-[[2-ціаноетил][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(диметиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(ацетиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(метилсульфоніламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3бензодіоксол-5-іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(метоксикарбоніламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3бензодіоксол-5-іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(фенілметиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетамід, 2-[[3-амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетамід, 2-[[3-амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(4-метоксифеніл)етил]ацетамід, 2-[[3-(метилсульфоніламіно)пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(4метоксифеніл)етил]ацетамід, 2-[[3-(метоксикарбоніламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(4метоксифенил)етил]ацетамід, 2-[[3-(фенілметиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(4метоксифеніл)етил]ацетамід, 2-[[3-(ацетиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(4метоксифеніл)етил]ацетамід; 2-[[3-амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4-бензодіоксан-6іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(метоксикарбоніламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4бензодіоксан-6-іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(ди(фенілметил)аміно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4бензодіоксан-6-іл)етил]ацетамiд, 2-[[3-(ацетиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4-бензодіоксан-6іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(метилсульфоніламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4бензодіоксан-6-іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(диметиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]aмінo]-N-[2-(1,4-бензодіоксан-6іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(диметиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(4метоксифеніл)етил]ацетамід, 2-[[3-(уреїдо)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(4-метоксифеніл)етил]ацетамід, 2-[[3-(фенілметиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4-бензодіоксан-6іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(фенілметиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(2,3дигідробензофуран-5-іл)етил]ацетамід, 2-[[3-амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(2,3-дигідробензофуран-5іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(диметиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(2,3-дигідробензофуран5-іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(ацетиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(2,3-дигідробензофуран5-іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(метоксикарбоніламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(2,3дигідробензофуран-5-іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(метилсульфоніламіно)пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(2,3дигідробензофуран-5-іл)етил]ацетамід, 2-[[3-(уреїдо)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4-бензодіоксан-6іл)етил]ацетамід і 2-[[3-(уреїдо)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(2,3-дигідробензофуран-5іл)етил]ацетамід. Одержання сполук за даним винаходом. На схемах 1-4 представлені способиодержання сполук формули (Yc). Аналогічним способом можуть бутиодержані сполуки формули (Ya) і формули (Yc). Сполуки формул (Y1), (Y2), (Y4) i (Y5) є комерційними препаратами або їх можна одержати за методиками, описаним у тексті заявки, або за способами, які відомі фахівцям у даній галузі те хніки. Кожний з R1, R2, m і n незалежно має значення, описані вище в Короткому описі винаходу для сполук формули (Ya), формули (Yb) і формули (Yc), a R5 і W також мають значення, описані вище в Короткому описі винаходу для сполук формули (Ya), формули (Yb) і формули (Yc). Вищезгаданий синтез можна проводити в такий спосіб: До етилового ефіру N-ціаноетилгліцину (15,9г, 102ммоля) (сполука формули (Y2)), розчиненому в ДМСО (70мл), додавали 4-хлор-6-метил-2-метилсульфонілпіримідин (18,5г, 9ммоль) (сполука формули (Y1)) і діізопропілетиламін (18мл, 100ммолів). Після перемішування протягом 16год температуру реакційної суміші підвищували до 70°С і додавали імідазол (26,г, 0,39моля). Після перемішування протягом 1 доби реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і виливали в льодяну воду. Твердий осад, що утворюється, відфільтровували у вакуумі і збирали на паперовому фільтрі, при цьому одержували 9,9г етилового ефіру 2-[(2-ціаноетил)[2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]оцтової кислоти (сполука формули (Yc1)). До етилового ефіру 2-[(2-ціаноетил)[2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]оцтової кислоти (4,51г, 14,4ммоля), розчиненому в ТГФ (250мл), додавали LiOH (0,91г, 21,7ммоля) і воду (30мл). Після перемішування протягом 18год основну кількість розчинника видаляли у вакуумі і додавали 1н. НСl (21,7мл, 21,7ммоля). Твердий осад, що утворюється, відфільтровували у вакуумі і збирали на паперовому фільтрі, при цьомуодержували 3,17г 2-[(2-ціаноетил)[2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]оцтової кислоти (сполука формули (Yc2)). До 2-[(2-ціаноетил) [2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]оцтової кислоти (1,53г, 5,3ммоля), суспендованої у ДМФ (25мл), додавали карбонілдіімідазол (0,87г, 5,4ммоля). Після перемішування протягом 2год додавали діетиламін (1,0мл, 9,7ммоля) (сполука формули (Y4)). Після перемішування протягом 18год реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар відділяли, сушили (Na2SO4) і розчинник видаляли у вакуумі, при цьому одержували 0,91г 2-((2-ціаноетил)[2-(1Н-імідазол-1-іл)-6метилпіримідин-4-іл]аміно]-N,N-діетилацетаміду (сполука формули (Yc3)). Аналогічним способом із відповідно заміщених вихідних матеріалів одержували такі сполуки формули (Yc3) та їх похідні: 2-[(2-ціаноетил)[2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-метилацетамід, 2-[(2-ціаноетил)[2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4-бензодіоксан-6іл)етил]ацетамід. Через розчин 2-[(2-ціаноетил)[2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N,N-діетилацетаміду (0,22г, 0,65ммоля) у МеОН (25мл) пропускали газоподібний аміак. Потім додавали нікель Ренея (0,8г) і суміш витримували в атмосфері азоту при тиску 50фунт/кв.дюйм. Після завершення реакції за даними ТСХ реакційну суміш відфільтровували у вакуумі через целіт і розчинник видаляли у вакуумі. До залишку, розчиненому в МеОН (10мл), додавали піперональ (0,29г, 1,9ммоля) і NaBH(OAc)3 (0,40г, 1,9ммоля). Після перемішування протягом 18год розчинник випарювали і залишок розподіляли між етилацетатом і водним розчином бікарбонату. Органічний шар відділяли, сушили (Na2SO4) і розчинник видаляли у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі в ацетонітрилі/гідроксиді амонію (19:1)одержували 2-[[3-[(1,3-бензодіоксол-5іл)метил]амінопропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N,N-діетилацетамід (сполуку формули (Yc4)); Я МP (CDCl 3): 8,4 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,5 (d, 1), 6,05 (ушир., 1), 5,85 (s, 2), 4,3 (s, 2), 3,85 (s, 2), 3,65 (ушир, 2), 3,4 (m, 4), 2,95 (t, 2), 2,3 (s, 3), 2,2 (m, 2), 1,25 (t, 3), 1,1 (t, 3) част./млн. Аналогічним способом з відповідно заміщених ви хідних матеріалів одержували такі сполуки формули (Yc4) та їх похідні: 2-[[3-[(1,4-бензодіоксан-6-іл)метил]амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-Nметилацетамід; ЯМP (CDCl3): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1),7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,25 (ушир., 1), 4,25 (s, 4), 4,15 (ушир., 2), 3,7 (s, 2), 3,6 (s, 2), 2,8 (d, 3), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1, 85 (m, 2) част./млн; 2-[[3-((1,3-бензодіоксол-5-іл)метил]амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-Nметилацетамід; ЯМР (ДМСО-d6): 8,4 (s, 1), 8,0 (m, 1), 7,8 (s, 1),7,05 (s, 1), 6,9 (s, 1), 6,8 (m, 2), 6 S65 (s, 1), 6,3 (ушир., 1), 5,95 (s, 2), 4,1 (ушир., 2), 3,6 (s, 2), 3,55 (ушир., 2), 3,3 (ушир, 3), 2,6 (m, 2), 2,3 (s, 3), 1,75 (m, 2) част./млн; 2-[[3-[(1,4-бензодіоксан-6-іл)метил]амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N,Nдіетилацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,4 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,6 (m, 2), 6,3 (ушир., 1), 4,4 (s, 2), 4,25 (s, 4), 3,7 (s, 2), 3.6 (m, 2), 3,4 (q, 4), 2,7 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,35 (t, 3), 1,15 (t, 3) част./млн; 2-[(3-[(1,4-бензодіоксан-6-іл)метил]амінопропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метил-піримідин-4-іл]аміно]ацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 ( ушир., 1), 6,0 (ушир.,1), 4 ,2 (s, 4), 4,15 (s, 2), 3,65 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) част./млн; 2-[[3-[(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил]амінопропіл][2-(1H-імідазол-1-іл-)6-метилпіримідин-4-іл]аміно]ацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,5 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 (ушир., 1), 5,95 (s, 2), 5,4 (ушир., 1), 4,15 (s, 2), 3.7 (ушир, 2), 3,6 (s, 2), 2,75 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) част./млн. Сполуки формули (Y4), де R2 означає 2-(1,4-бензодіоксан-6-іл)етил, можуть бути одержані в такий спосіб і введені в реакцію зі сполукою формули (Yc2) дляодержання сполук формули (Yc3), які потім можуть бути введені в реакцію, як описано вище, з утворенням сполук формули (Yc4): До 1,4-бензодюксан-6-карбоксальдегіду (10,0г, 60ммолів) в оцтовій кислоті (50мл) додавали нітрометан (6,3мл, 1,9екв.) і ацетат амонію (5,1г, 1,1екв.). Після нагрівання при 110°С впродовж 4год суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали воду і твердий осад збирали фільтруванням. Тверду речовину кристалізували з хлористого метилену/гексану (1:1, 45мл), при цьомуодержували 7,6г (61%) 6-(2нітроетеніл)-1,4-бензодіоксану. До порції твердої речовини (3,58г), розчиненої в MeOH/EtOH/AcOEt (1:1:1,450мл), додавали 10% Pd/C (1,7г) і конц. НСl (3,3мл, 2,3екв.)·Після струшування в апараті Парра для гідрування при 45фунт/кв.дюйм протягом 5год каталізатор видаляли фільтруванням через целіт і промивали метанолом. Після випарювання фільтрату одержували 3,59г (96%) гідрохлориду 1,4-бензодіоксан-6-етан аміну. В іншому варіанті сполуки формули (Y3) можуть вступати в реакцію як описано нижче з утворенням сполук формули (Yc3), де R1 і R2 обидва означають водень, причому ці сполуки можуть потім вступати в реакцію зі сполукою формули (Y5) з утворенням сполук формули (Yc4). Через суспензію етилового ефіру 2-[(2-ціаноетил)[2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]оцтової кислоти (2,3г, 7,3ммоля) у МеОН (50мл). охолоджену на бані сухий лід/ацетон, пропускали NH3. Реактор герметично закривали і нагрівали на масляній бані при 65°С впродовж 2 діб. Реакційну суміш о холоджували на бані сухий лід/ацетон і реактор відкривали Тверду речовину відділяли фільтруванням у вакуумі, при цьомуодержували 1,7г 2-[(2-ціаноетил)[2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилтримідин-4-іл]аміно]ацетаміду. На схемі 2 представлений інший спосібодержання сполук формули (Yc). Аналогічним способом можуть бутиодержані сполуки формули (Ya) і формули (Yb). Сполуки формул (Υ1), (Υ6), (Υ7), (Υ9) і (Υ5) є комерційними препаратами або їх можна одержати за методиками, описаними в тексті заявки, або за способами, відомими спеціалістам в даній галузі техніки. Кожен із R1, R2, m і n незалежно мають значення, як вказано вище в Короткому описі винаходу для сполук формули (Ya), формули (Yb) і формули (Yc), a R 4, R5 і W також мають значення, описані вище в Короткому описі винаходу для сполук формули (Ya), формули (Yb) і формули (Yc). Вищезгаданий синтез можна проводити в такий спосіб. До гідрохлориду гомопіпероніламіну (2,14г, 10,6ммоля) (сполука формули (Y7)) у СН 2Сl2 (20мл), охолодженому на льодяній бані, додавали триетиламін (3,1мл, 21ммоль) і хлорацетилхлорид (0,85мл, 10ммолів) (сполука формули (Υ6)). Після нагрівання до температури навколишнього середовища і перемішування протягом 16год у реакційну суміш додавали 1н. НСІ. Органічний шар відділяли, промивали водним бікарбонатом, сушили (Na2SO4) і розчинник видаляли у вакуумі, при цьомуодержували 1,8г 2-хлор-N[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)етил]ацетаміду (сполука формули (Y8)). До 2-хлор-N-[2-(13-бензодіоксол-5-іл)етил]ацетаміду (0,45г, 1,9ммоля) у етанолі (10мл) додавали 3амінопропанол (0,72мл, 9,4ммоля) (сполука формули (Υ9)). Після нагрівання реакційної суміші на масляній бані при 60°С впродовж 1 доби реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили (Na2SO4) і розчинник видаляли у вакуумі, при цьому одержували 0,44г 2-[(3-гідроксипропіл)аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)етил]ацетаміду (сполука формули (Y10)). Аналогічним способом з відповідно заміщених ви хідних матеріалів одержували такі сполуки формули (Y10): 2-[(3-піридинілметил)аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)етил]ацетамід, 2-[[2-(4-морфолініл)етил]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)етил]ацетамід, 2-[(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)етил]ацетамід. До 2-[(3-гідроксипропіл)аміно]-N-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)ацетаміду (0,44г, 6ммоля), розчиненому в ДМСО (5мл), додавали 4-хлор-6-метил-2-метилсульфонілпіримідин (0,31г, 1,5ммоля) (сполука формули (Y1)) і діізопропілетиламін (0,55мл, 3,1ммоля). Після перемішування протягом 16год температуру реакційної суміші підвищували до 70°С і додавали імідазол (0,47г, 6,9моля). Після перемішування протягом 1 доби реакційну суміш о холоджували до температури навколишнього середовища і розподіляли між водою і етилацетатом. Органічний шар відділяли, сушили (Na2SO4) і розчинник видаляли у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі в СН2Сl2/МеOН одержували 2-[[3-гідроксипропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3бензодіоксол-5-іл)етил]ацетамід (сполука формули (Yc5)). Аналогічним способом з відповідно заміщених вихідних матеріаліводержували такі сполуки формули (Yc5) та їх похідні: 2-[[піридин-3-ілметил][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,6 (s, 1), 8,45 (s, 2), 8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,7 (d, 1), 7,35 (ушир., 1), 7,05 (s, 1), 6,8 (ушир., 2), 6,6 (ушир., 2), 6,0 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,2 (m, 2), 3,3 (m, 2), 2,6 (m, 2), 2,3 (s, 3) част./млн; 2-[[2-ціаноетил][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,55 (d, 1), 6,3 (t, 1), 6,2 (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (s, 2), 3,9 (t, 2), 3,55 (t, 2), 2,8 (t, 2), 2,75 (t, 2), 2,45 (s, 3) част./млн; етиловий ефір 2-[[3-[[(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил](метил)аміно]пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6метилпіримідин-4-іл]аміно]оцтової кислоти; ЯМР (CDCl3): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,4 (ушир., 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (m, 4), 3,6 (m, 2), 3,4 (s, 2), 2,4 (t, 2), 2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (t, 3), 1,2 (t, 3) част./млн; 2-[[2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл][2-(морфолін-4-іл)етил]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,3 (ушир., 1), 6,15 (s, 2), 5,7 (ушир., 2), 4,0 (m, 4), 3,45 (m, 8), 2,6 (m, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (m, 4) част./млн; і 2-[[2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл][(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол5-іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3) 8,75 (s, 1), 8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,15 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (m, 2), 6,55 (d, 1), 6,4 (m, 2), 6.2 (ушир., 1), 6,0 (s, 2), 5,9 (s, 2), 4 ,65 (ушир., 2), 4,1 (ушир., 2), 3,4 (m, 2), 2,3 (s, 3) част./млн. В іншому варіанті сполуки формули (Y10) та їх похідні одержували в такий спосіб: Аналогічно до того, як описано вище для сполук формули (Yc3), до 2-[(2ціаноетил)(диметилетоксикарбоніл)аміно]оцтової кислоти (8,3г, 39ммолів), розчиненої в СН2Сl2 (100мл), додавали карбонілдіімідазол (6,2г, 38ммолів). Після перемішування протягом 30хв додавали гідрохлорид гомопіпероніламіну (8,0г, 41ммоль) і діізопропілетиламін (7,5мл, 43ммоля). Після перемішування протягом 18год основну кількість розчинника видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між етилацетатом і 1н. НСl. Органічний шар відділяли, промивали водним бікарбонатом і сольовим розчином, сушили (Na2SO4) і розчинник видаляли у вакуумі, при цьому одержували 13г 2-[(2-ціаноетил)(диметилетоксикарбоніл)аміно]-N-[21,3-бензодиоксол-5-іл)етил]ацетаміду. До 2-[(2-ціаноетил)(диметилетоксикарбоніл)аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)етил]ацетаміду (14г, 37ммолів) у СН 2Сl2 (75мл), охолодженому на льодяній бані, додавали трифтооцтову кислоту (50мл). Після перемішування протягом 1год льодяну баню видаляли і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали з ефіром, при цьому утворювався твердий осад. Тверду речовину збирали фільтруванням, при цьомуодержували 12г трифторацетату 2-[(2-ціаноетил)аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)етил]ацетаміду, сполука формули (Υ10). В іншому варіанті сполуки формули (Y10) та їх похідні одержували в такий спосіб: До N-метил-b-аланіннітрилу (50г, ммоль) в ацетонітрилі додавали піперонілхлорид (50г, ммоль). Після перемішування протягом 18год розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в СН 2Сl2, промивали водним розчином карбонату, сушили (MgSO 4) і розчинник видаляли в вакуумі. Залишок розчиняли в метанолі, насиченому аміаком (600мл), і додавали нікель Ренея (10г). Після струшування в атмосфері водню при 20фунт/кв.дюйм протягом 6год реакційну суміш фільтр ували через целіт і розчинник видаляли у вакуумі, при цьомуодержували 65г N-(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил)-N-метил-1,3-пропандіамiну. До N-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-N-метил-1,3-пропандіаміну (33г, 0,15 моля) у СН 2Сl2 (500мл) додавали етилгліоксалат (30мл 50%-ного розчину в толуолі, 0,15моля) і триацетоксиборгідрид натрію (40г, 0,19моля). Після перемішування протягом 4год, реакційну суміш промивали водним розчином карбонату калію і розчинник видаляли у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі в СН2Сl2/МеОН/гідроксид амонію одержували 14г етилового ефіру 2-[[3-[(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)аміно]пропіл]аміно]оцтової кислоти (сполука формул (Y10)). На схемі 3 представлений інший спосібодержання сполук формули (Y10). Аналогічним способом з відповідно заміщених вихідних матеріалів можуть бути одержані сполуки формули (Ya) і формули (Yb). Сполуки формули (Yc3)одержували за методиками, описаними у тексті заявки. Кожний з R 1, R2, m і n незалежно має значення, описані вище в Короткому описі винаходу для сполук формули (Ya), формули (Yb) і формули (Yc), a R5 і W також мають значення, описані вище в Короткому описі винаходу для сполук формули (Ya), формули (Yb) і формули (Yc). Вищеописаний синтез можна проводити в такий спосіб: Через розчин 2-[(2-ціаноетил)[2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетаміду (2,5г, 5,8ммоля) (сполука формули (Yc3)) у МеОН (50мл) пропускали аміак. Додавали нікель Ренея (1,0г 50%-ної суспензії) і реакційну суміш завантажували в апарат Парра для гідрування при 50 фунт/кв.дюйм. Після струшування протягом 16год тиск знижували до нормального і реакційну суміш фільтрували у вакуумі через целіт. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок хроматографували на силікагелі (CH3CN/NH4OH 9:1), при цьому одержували 2-[[3-амінопропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)етил]ацетамід (сполука формули (Yc6)) у вигляді твердої речовини білого кольору; ЯМР (ДМСО-d6, 90°С): 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (s, 1), 6,6 (d, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,6 (ушир., 2), 3,3 (m, 2), 2,75 (t, 2), 2 ,6 (t, 2), 2,3 (s, 3), 1,8 (m, 2) част./млн. Аналогічним способом з відповідно заміщених ви хідних матеріалів одержували такі сполуки формули (Yc6) та їх похідні: 2-[[3-амінопропіл] [2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(4-метоксифеніл)етил]ацетамід; ЯМР (ДМСO-d6, 90°С): 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), : 7,05 (m, 3), 6,75 (d, 2), 6,45 (s, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,55 (t, 2), 3,3 (m, 2), 3,2 (s, ! 2), 3,6 (m, 4), 2,3 (s, 3) част./млн; 2-[[3-амінопропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4-бензодіоксан-6іл)етил]ацетамід; ЯМР (ДМСО-d6): 8,42 (ушир., 1), 8,08 (ушир., 1), 7,80 (ушир., 1), 7,02 (s, 1), 6,65 (m, 4), 4,16 (m, 6), 4,05 (ушир., 1), 3,65 (ушир., 1), 3,45 (ушир., 2), 3,15 (ушир, 2), 2,59 (т, 4), 2,35 (s, 3), 1,62 (т, 2) част./млн і 2-[[3-амінопропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(2,3-дигідробензофуран-5іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,46 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,80 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,52 (d, 1), 6,18 (ушир., 1), 4,46 (t, 2), 4,06 (ушир., 2), 3,60 (ушир, 2), 3,45 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,78 (ушир, 2), 2,65 (m, 2), 2,39 (s, 3), 1,70 (ушир, 4) част./млн. Сполуки формули (Yc6) можуть бути використані для одержання сполук формули (Yc6)), (Yc7), (Yc8) і (Yc9), як описано нижче: До 2-[(3-амінопропіл)[2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетаміду (0,3г, 0,7ммоля) (сполука формули (Yc6)), розчиненому в МеОН (10мл), додавали формалін (0,15мл, 2,0ммоля) і триацетоксиборгідрид натрію (0,37г, 1,7ммоля). Після перемішування протягом 16год розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розподіляли між етилацетатом і водним розчином бікарбонату. Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, сушили (Na2SO4) і розчинник видаляли у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі в ацетонітрилі/гідроксиді амоніюодержували 0,14г 2-[[3(диметиламіно)пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетаміду (сполуку формули Yc8)); Я МР (CDCl 3): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,45 (s, 2), 6,4 (d, 1), 6,2 (m, 1), 5,9 (s, 2), 4,15 (s, 2), 3,55 (m, ; 2), 3,5 (q, 2), 2,6 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,25 (s, 6), 1,7 (m, 2) част./млн. До 2-[(3-амінопропіл)[2-1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетаміду (50мг, 0,11ммоля) (сполука формули (Yc6)) у метанолі (2мл) додавали бензальдегід (0,2 Μ розчин у метанолі, 68мкл, 0,14ммоля). Після перемішування протягом 15 хв додавали боранпіридиновий комплекс (0,2 Μ розчин у метанолі, 0,14ммоля). Через 2год розчин випарювали. Залишок розподіляли між водою і етилацетатом. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані фракції в етилацетаті промивали сольовим розчином, сушили над сульфа том натрію і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан, 2:1), при цьомуодержували 2-[(3-(фенілметиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]aмінo]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)етил]ацетамід (сполуку формули (Yc8)) у вигляді твердої речовини білого кольору; ЯМР (CDCl3): 8,65 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7.2 ( ушир., 5), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,55 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,1 (ушир., 2), 5,9 (s, 2), 3,95 (ушир., 2), 3,5 (ушир., 6), 2,7 (m, 1), 2,35 (s, 6) част./млн. Аналогічним способом з відповідно заміщених ви хідних матеріалів одержували такі сполуки формули (Yc8) та їх похідні: 2-[[3-(фенілметиламіно)пропіл] [2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин4-іл]аміно]-N-[2-(4метоксифеніл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,2 ( ушир., 5), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (ушир., 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,6 ( ушир., 2), 3,45 (dd, 2), 2,7 (m, 4), 2,35 (s, 3), 1,8 (s, 2) част./млн; 2-[[3-(диметиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]aмінo]-N-[2-(4метоксифеніл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,45 (s, 1), 7,75 ; (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (d, 2), 6,6 (d, 2), 6,3 (ушир., 1), 6,25 (ушир., 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 4), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,2 (s, 6), 1,75 (m, 2) част./млн; 2-[[3-(ди(фенілметил)аміно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4бензодіоксан-6-іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,45 (s, 1), 7,70 (s, 1), 7,35 (m, 10), 7,04 (s, 1), 6,62 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,06 (ушир., 1), 5,96 (ушир., 1), 4,15 (ушир., 4), 3,92 (ушир., 2), 3,60 (s, 4), 3,45 (m, 4), 2,62 (t, 2), 2,50 (t, 2), 2,30 (s, 3), 1,72 (m, 2) част./млн; 2-[[3-(фенілметиламіно)пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4-бензодіокеан-6іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,25 (m, 6), 7,05 (s, 1), 6,60 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (4, 1), 6,20 (ушир. 1), 4,10 (m, 6), 3,70 (ушир., 4), 3,40 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,60 (t 2), 2,40 (s, 3), 1,90 ( ушир., 1), 1,76 (m, 2) част./млн; 2-[[3-(диметиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4-бензодіоксан-6іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,65 (d, 1), 6,50 (s, 1), 6,42 (s, 1), 6,30 (t, 1), 6,16 (ушир., 1), 4,12 (m, 6), 3,50 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,62 (t, 2), 2,56 (s, 6), 2,40 (s, 3), 2,10 (m, 2) част./млн; 2-[(3-(фенілметиламіно)пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]aмінo]-N-[2-(2,3дигідробензофуран-5-іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,46 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,30 (m, 6), 7,10 (s, 1), 6,82 (s, 1), 6,68 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,25 (ушир., 1), 4,46 (t, 2), 4,10 (ушир, 2), 3,70 (ушир., 2), 3,62 (ушир., 2), 3,45 (m, 2), 3,05 (t, 2), 2,65 (m, 4), 2,40 (s, 3), 1,78 (m, 2) част./млн і 2-[[3-(диметиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(2,3-дигідробензофуран5-іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,45 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,50 (d, 1), 6,16 (ушир., 2), 4,50 (t, 2), 4,10 (s, 2), 3,52 (m, 4), 3,05 (t, 2), 2,76 (m, 2), 2,68 (m, 2), 2,62 (s, 6), : 2,42 (s, 3),2,10(m, 2) част./млн. До 2-[(3-амінопропіл)[2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5 іл)етил]ацетаміду (0,3г, 0,7ммоля) (сполука формули (Yc6), розчиненому в піридині (5мл), додавали оцтовий ангідрид (0,10мл, 1,0 ммоль). Після перемішування протягом 16год реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар відділяли, промивали водою і сольовим розчином, сушили (Na2SO4) і розчинник видаляли у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі в СН 2Сl2 одержували 0,14г 2-[[3(ацетиламіно)пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3-бензодіоксол-5іл)етил]ацетаміду (сполуку формули (Yc7)); ЯМР (ДМСО-d6): 8,4 (s, 1), 8,05 (t, 2), 7,85 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,7 (m, 2), 6,6 (m, 1), 6,2 : (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (m, 2), 3-3,6 (m, 6), 2,6 (m, 2), 2,3 (m, 3), 1,8 (s, 3), 1,65 (m, 2) част./млн. Аналогічним способом із відповідно заміщених вихідних матеріалів одержували такі сполуки формули (Yc7) та їх похідні: 2-[[3-(метилсульфоніламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,3бензодіоксол-5-іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,45 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,55 (m, 2), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,15 ( ушир., 1), 5,95 (ушир, 1), 5,85 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,65 (ушир., 2), 3,45 (m,·2), 3,2 (dd, 2), 2,9 (s, 3), 2,65 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m, 2) част./млн; 2-[[3-(метоксикарбоніламіно)пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]амшо]-N-[2-(1,3бензодіоксол-5-іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,55 (d, 1), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,3 (ушир., 1), 6,1 (ушир., 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 4) част./млн; 2-[[3-(метилсульфоніламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(4метоксифеніл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,95 (d, 2), 6,7 (d, 2), 6,25 ( ушир., 1), 6,15 (ушир, 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 3), 3,6 (ушир, 2), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,95 (s, 3), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) част./млн; 2-[[3-(метоксикарбоніламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(4метоксифеніл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,7 (d, 2), 6 ,2 (ушир, 1), 6,1 (ушир., 1), 4,05 (s, 2), 3,75 (s, 3), 3,65 (s, 2), 3,5 (s, 3), 3,2 (m, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (m, 4) част./млн; 2-[[3-(ацетиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]aмінo]-N-[2-(4метоксифеніл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (ушир., 1), 6,1 (s, 1), 4,05 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 4), 3,25 (dd, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,9 (s, 3), 1,8 (m, 2) част./млн; 2-[[3-(метоксикарбоніламіно)пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4бензодіоксан-6-іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,60 (s, 1), 7,78 (s, 1), 7,08 (s, 1), 6,64 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,44 (d, 1), 6,25 (ушир., 1), 6,15 (s, 1), 5,05 (ушир., 1), 4,12 (m, 6), 3,65 (s, 3), 3,45 (m, 4), 3,20 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,80 (m, 2) част./млн; 2-[[3-(ацетиламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4-бензодіоксан-6іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,50 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,62 (d, 1), 6,58 (ушир., 1), 6,45 (s, 1), 6,42 (d, 1), 6,15 (s, 1), 4,10 (m, 6), 3,55 (m, 4), 3,30 (m, 2), 2,64 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,92 (s, 3), 1,82 (m, 2) част./млн; 2-[[3-(метилсульфоніламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4бензодіоксан-6-іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,03 (s, 1), 6,65 (d, 1), 6,50 (s, 1), 6,42 (d, 1), 6,18 (ушир., 1), 5,80 (ушир., 1), 4,20 (m, 6), 3,65 ( ушир., 2), 3,48 (m, 2), 3,20 (m, 2), 2,92 (s, 3), 2,65 (m, 2), 2,40 (s, 3), 1,90 (m, 2) част./млн; 2-[[3-(ацетиламіно)пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно-N-[2-(2,3-дигідробензофуран-5іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,46 (s, 1), 7,76 (8, 1), 7,05 (s, 1), 6,86 (s, 1), 6,72 (d, 1), 6,55 (d, 1), 6,45 (ушир., 2), 6,13 (s, 1), 4,50 (t, 2), 4,08 (s, 2), 3,55 (m, 4), 3,30 (q, 2), 3,06 (t, 2), 2,66 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,93 (s, 3), 1,85 (m, 2) част./млн; 2-[[3-(метоксикарбоніламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(2,3дигідробензофуран-5-іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,84 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,26 (ушир., 2), 6,10 (s, 1), 5,08 (ушир., 1), 4,50 (t, 2), 4,06 (s, 2), 3,65 (s, 3), 3,50 (m, 4), 3,22 (q, 2), 3,04 (t, 2), 2,66 (t, 2), 2,42 (s, 3), 1,80 (m, 2) част./млн і 2-[[3-(метилсульфоніламіно)пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(2,3дигідробензофуран-5-іл)етил]ацетамід; ЯМР (CDCl 3): 8,44 (s, 1), 7,74 (s, 1), 7,02 (s, 1), 6,86 (s, 1), 6,72 (d, 1), 6,52 (m, 2), 6,19 (s, 2), 5,80 (ушир., 1), 4,50 (t, 2), 4,10 (s, 2), 3,62 ( ушир., 2), 3,46 (q, 2), 3,20 (q, 2), 3,06 (t, 2), 2,95 (s, 3), 2,66 (t, 2), 2,38 (s, 3), 1,86 (m, 2) част./млн. До 2-[(3-амінопропіл)[2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(4метоксифеніл)етил]ацетаміду (135мг, 0,32ммоля) (сполука формули (Yc6)) у піридині (1,5мл) додавали розчин ціанату калію (64мг, 0,76ммоля) у воді (1,5мл). Суміш перемішували і нагрівали на масляній бані при 80°С ' впродовж ночі. Суміш виливали у воду й екстрагували етилацетатом (3x20мл). Об'єднані фракції в етилацетаті промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (CH3CN/NH4OH, 9:1), при цьомуодержували 2-[[3-(уреїдо)пропіл] [2(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(4-метоксифеніл)етил]ацетамід (сполуку формули (Yc9)) у вигляді твердої речовини білого кольору; ЯМР (ДМСО-d6, 90°С): 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (d, 2), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 2), 6,4 (s, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,25 (m, 2), 3,05 (m, : 2), 2,65 (t, 2), 2,3 (s, 3), 1,7 (m, 2) част./млн. Аналогічним способом з відповідно заміщених ви хідних матеріалів одержували такі сполуки формули (Yc9) та їх похідні: 2-[[3-(уреїдо)пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(1,4-бензодіоксан-6іл)етил]ацетамід; ЯМР (ДМСO-dб ): 8,42 (ушир., 1), 8,08 (t, 1), 7,80 (ушир., 1), 7,05 (s, 1), 6,60 (m, 3), 6,03 (ушир., 1), 5,45 (ушир., 1), 4,18 (ушир., 6), 3 ,40 (т, 6), 3,00 (т, 2), 2,55 (т, 2), 2,35 (ушир., 3), 1,7 (т, 2) част./млн і 2-[[3-(уреїдо)пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N-[2-(2,3-дигідробензофуран-5іл)етил]ацетамід; ЯМР (ДМСО-d6): 8,45 (ушир., 1), 8,12 (ушир., 1), 7,80 (ушир., 1), 7,00 (т, 2), 6,82 (т, 1), 6,60 (ушир., 1), 6,10 (ушир., 1), 5,42 (ушир., 1), 4,42 (t, 2), 4,14 (т, 2), 3,00-3,60 (т, 10), 2,60 (т, 2), 2,30 (s, 3), 1,68 ( т, 2) част./млн. На схемі 4 представлений інший спосіб одержання сполук формули (Yc). Аналогічним чином можуть бути одержані сполуки формули (Ya) і формули (Yb). Сполуки формули (YclO)одержували за методиками, описаними у тексті заявки. Кожний з R1, R2, m і n незалежно має значення, описані вище в Короткому описі винаходу для сполук формули (Ya), формули (Yb) і формули (Yc), a R5 і W також мають значення, описані вище в Короткому описі винаходу для сполук формули (Ya), формули (Yb) і формули (Yc). Вищеописаний синтез можна проводити в такий спосіб: До етилового ефіру 2-[[3-[(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)аміно](метил)-пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6метилпіримідин-4-іл]аміно]оцтової кислоти (2,2г, 4,6ммоля) (сполука формули (Yc10), розчиненому в ТГФ (50мл), додавали LiОН (0,34г, 8,1ммоля) і воду (10мл). Після перемішування : протягом 16год розчинник видаляли у вакуумі і додавали 1н. НСl (8,1мл, 8,1ммоля). Розчинник видаляли у вакуумі, при цьому одержували 2-[[3-[(13-бензодіоксол-5-ілметил)(метил)аміно]пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4іл]аміно] оцтову кислоту (сполука формули (Ye11)). До 2-[[3-[(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)(метил)аміно]пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4іл]аміно]оцтової кислоті (0,35г, 0,8ммоля) (сполука формули (Ye11), суспендованої у ДМФ (5мл), додавали карбонілдіімідазол (0,14г, 0,8ммоля). Після перемішування протягом 20хв додавали діетиламін (0,25мл, 2,4ммоля). Після перемішування протягом 18год реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар відділяли, промивали водою, сушили (Na2SO4) і розчинник видаляли у вакуумі, при цьомуодержували 0,91г необхідного продукту. Після хроматографії на силікагелі в СН 2Сl2/МеOН одержували 2-[[3-[[(1,3-бензоді-оксол-5-іл)метил](метил)аміно]пропіл][2-(1Н-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]-N,Nдіетилацетамід; ЯМР (CDCl3): 8,4 (s, 1), 7,85 (s, 1), 7,1 (m, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,4 (ушир., 1), 5,95 (s, 2), 4,4 (ушир., 2), 3,6 (ушир., 2), 3,4 (m, 6), 2,45 (t, 2), 2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,3 (t, 3), 1,15 (t, 3) част./млн. Аналогічним чином одержували такі сполуки формули (Yc12) та їх похідні: 2-[[3-[[(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил](метил)аміно]пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4-іл]аміно]N-(2-диметиламіноетил)ацетамід; ЯМР: (CDCl 3): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,8 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,25 (ушир., 1), 5,95 (s, 2), 4,15 (ушир., 2), 3,6 (ушир., 2), 3,4 (s, 2), 3,35 (m, 2), 2,4 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (t, 2), 2,2 (s, 3), 2,0 (ушир., 6), 1,8 (m, 2), 1,6 (m, 2) част./млн і 2-[[3-[[(1,3-бензодіоксол-5-іл)метил](метил)аміно]пропіл][2-(1H-імідазол-1-іл)-6-метилпіримідин-4іл]аміно]ацетамід; ЯМР (ДМСО-d6): 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,5 (s, 1), 7,1 (m, 2), 6,8 (m, 3), 6,3 (ушир., 1), 6,0 (s, 2), 5,4 (ушир., 1), 4,1 (m, 2), 3,4 (m, 4), 2,4 (t, 2), 2,3 (s, 3), 2,1 (s, 3), 1,75 (m, 2) част./млн. Хоча даний винахід описаний з посиланням на конкретні варіанти здійснення винаходу, для фахівця в даній галузі техніки є очевидним, що в межах суті та обсягу винаходу можливі різноманітні зміни та еквівалентні заміни. Крім того, з урахуванням конкретної ситуації, матеріалу, композиції речовин, способу, стадії або стадій способу, можливі модифікації об'єкта, суті та обсягу даного винаходу. Передбачається, що всі подібні модифікації знаходяться в межах обсягу п унктів формули винаходу.