Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, які мають активність інгібіторів оксиду азоту синтази, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб інгібування та спосіб лікування

1 ПОХІДНІ 6-фенілпіридил-2-амшу формули (І) де R1 та R2 вибрані, незалежно, з водню, гідрокси, метилу та метокси, і G являє собою групу формули .(А) (СН 2 ) т NR3R4 , (В) в якій п дорівнює нулю або одиниці, Y - NR R4, (Сі-Сє)алкіл або аралкіл, де арильний залишок згаданого аралкілу являє собою феніл або нафтил і алкіл є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим і містить від 1 до 6 атомів вуглецю і де згаданий (Сі-Сє)алкіл та арильний залишок згаданого аралкілу можуть мати від нуля до трьох замісників, що вибрані незалежно з галогену, нітро, гідрокси, ціано, аміно, (Сі-Скалкокси та (Сі-С^алкіламшо, X являє собою N, коли Y є (С-і-Сб)алкіл, аралкіл або заміщений (С-і-Сб)алкіл, і X є СН, коли Y є NR3R4, q є нуль, одиниця або два, m є нуль, одиниця або два, і 3 4 R та R вибрані незалежно з (Сі-Сє)алкілу, тетрапдронафталену та аралкілу, де арильний залишок згаданого аралкілу являє собою феніл або нафтил і алкіл є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і де згаданий (Сі-Сє)алкіл та згаданий тетрапдронафтален і арильний залишок згаданого аралкілу можуть мати від нуля до трьох замісників, що вибрані, незалежно, з галогену, нітро, гідрокси, ціано, аміно, (Сі-С^алкокси та ( d С^алкіламіно, або R3 та R4 утворюють, разом з азотом, до якого вони приєднані, піперазинове, піперидинове або піролідинове кільце, або азабіциклічне кільце, що містить від 6 до 14 членів у КІЛЬЦІ, в якому від 1 до З атомів азоту, а решта - атоми вуглецю і яке, необов'язково, може бути заміщеним одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки 2 Сполука згідно з п 1, в якій q є нуль або одиниця 3 Сполука згідно з п 1, в якій NR3R4 являє собою піперидинове, піперазинове або піролідинове кільце, або 3-азабіцикло[3 1 0]гекс-6-иламшове кільце, і де згадані піперазинове, піперидинове або піролідинове кільця, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, які незалежно вибрані з аміно, (Сі-Сб)алкіламіно, [ді(Сі-Сб)алкіл]амшо, фенілу, заміщеного 5-6членними гетероциклічними кільцями, що містять від 1 до 4 атомів азоту в КІЛЬЦІ, бензоілу, бензоілметилу, бензил карбонілу, феніламшокарбонілу, фенілетилу та феноксикарбонілу, і де фенільні залишки будь-якого з попередніх замісників, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, які незалежно вибрані 3 галогену, (Сі-Сз)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, нітро, аміно, ціано, СРзтаОСРз, або фармацевтично прийнятні солі цих сполук 4 Сполука згідно з п 1, в якій NR3R4 являє собою 4-фенілетилпіперазин-1 -іл, 4-метилпіперазин-1 -іл, фенетиламшо або 3-азабіцикло[31 0]гекс-6иламін 5 Сполука згідно з п 1, в якій NR3R4 являє собою групу формули О со о> ю 59379 н в якій NR 5 R 6 eNH 2 6 Сполука згідно з п 1, в якій (Сі-Сє)алкільні та арильні групи замісника Y та (Сі-Сб)алкільні, арильні та тетрапдронафталенові групи замісників R3 та R4, кожний незалежно має від нуля до двох замісників, вибраних незалежно з хлору, фтору, брому, йоду, нітро, гідрокси, ціано, аміно, ( d С^алкокси та (Сі-С4)алкіламшо 7 Сполука згідно з п 3, в якій згадані піперазинове, піперидинове та піролідинове кільця замісника NR3R4 мають від нуля до двох замісників і де феНІЛЬНІ залишки будь-якого зі згаданих замісників заміщені від одного до двох замісників 8 Фармацевтична композиція для інгібування оксиду азоту синтази (NOS) у ссавця, що містить ефективну для інгібування NOS КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 1 або 12 та фармацевтично прийнятний носій 9 Спосіб інгібування NOS у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцеві ефективної для інгібування NOS КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1 або 12 10 Фармацевтична композиція для лікування або попередження станів, вибраних з групи, до якої входять мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, пповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, розсіяний склероз , септичний шок, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність, блювота, епілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфін-викликана толерантність та синдром ВІДМІНИ, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардюмюпатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба Гантингтона, хвороба Паркінсона, глаукома, дегенерація СІТКІВКИ, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, яка містить ефективну для інгібування NOS КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 1 або 12 та фармацевтично прийнятний носій11 Спосіб лікування або попередження станів, вибраних з групи, до якої входять мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, пповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, розсіяний склероз, септичний шок, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність, блювота, епілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфінвикликана толерантність та синдром ВІДМІНИ, за пальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардюмюпатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба Гантингтона, хвороба Паркінсона, глаукома, дегенерація СІТКІВКИ, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, який полягає в призначенні згаданому ссавцеві ефективної для інгібування NOS КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1 або 12 12 ПОХІДНІ 6-фенілпіридил-2-амшу, вибрані з групи, до якої входять 6-[4-((2-(фенетил)-[2 2 1]біциклогепт-1ил)метил)феніл]піридин-2-іламш, 6-[4-((2-(3-азабіцикло[3 1 0]гекс-6-иламшо)[2 2 1]біциклогепт-1-ил)метил)феніл]-піридин-2їламін, 6-[2-(І\І-фенетиламшо)-5фенілциклогексилметил)метил)феніл]піридин-2їламін, 6-[4-((2-(фенетил)-[2 2 1]біциклогепт-1ил)метил)феніл]піридин-2-іламш, 6-[((2-(3-азабіцикло[3 1 0]гекс-6-иламшо)-5фенілциклогексилметил)метил)феніл]-піридин-2їламін, І\І-метил-(2-амінопірид-6-илбензиліден)оксиндол, І\І-метил-(2-амінопірид-6-илбензил)оксиндол, г\І-(2-диметиламіноетил)-(2-амшопірид-6илбензиліден)оксиндол, г\І-(2-диметиламіноетил)-(2-амшопірид-6илбензил)оксиндол, 6-[(І\І-5-ізоксазолілметил)-4-(піперидин-4іл)феніл]піридин-2-іламш, 6-[(І\І-ацетамідо)-4-(піперидин-4-іл)феніл]піридин2-іламш, 6-[(г\І-бензоілметил)-4-(піперидин-4іл)феніл]піридин-2-іламш, 6-[(І\І-(3,4-метилендюксибензил)-4-(піперидин-4іл)феніл]піридин-2-іламш, 6-[(г\І-(2-фурил)метил)-4-(піперидин-4іл)феніл]піридин-2-іламш, 6-[(І\І-(5-тіазоліл)метил)-4-(піперидин-4іл)феніл]піридин-2-іламш, 6-[(г\І-(2-піридил)метил)-4-(піперидин-4іл)феніл]піридин-2-іламш, 6-[(І\І(3-піридил)метил)-4-(піперидин-4іл)феніл]піридин-2-іламш, 6-[(І\І-(2-імідазоліл)метил)-4-(піперидин-4іл)феніл]піридин-2-іламш, 6-[(І\І-(4-імідазоліл)метил)-4-(піперидин-4іл)феніл]піридин-2-іламш, 6-[(І\І-(4-піридил)метил)-4-(піперидин-4іл)феніл]піридин-2-іламш, 6-[(г\І-(2-фурил)метил)-4-(піролідин-3іл)феніл]піридин-2-іламш, 8-[4-(6-амшопіридин-2-іл)феніл]-3-ізобутил-3азабіцикло[3 2 1]октан-8-ол, 8-[4-(6-амшопіридин-2-іл)феніл]-3-фуран-2ілметил-3-азабіцикло[3 2 1]октан-8-ол, 8-[4-(6-амшопіридин-2-іл)феніл]-3-бензил-3азабіцикло[3 2 1]октан-8-ол 59379 Даний винахід стосується певних похідних 6фенілпіридил-2-амшу, які проявляють активність інгібіторів оксиду азоту синтази (NOS), фармацевтичних композицій, що їх містять та їх використання в лікуванні та попередженні розладів центральної нервової системи, запальних захворювань, септичного шоку та інших розладів ВІДОМІ три ізоформи NOS - індукована форма (I-NOS) та дві утворені форми, що називаються, ВІДПОВІДНО, як нейрональна NOS (N-NOS) та ендотеліальна NOS (E-NOS) Кожний з цих ензимів проводить перетворення аргініну в цитрулін з одночасним утворенням молекули оксиду азоту (N0) у ВІДПОВІДЬ на різні подразнювачі Вважається, що надлишок утворення оксиду азоту (N0) за допомогою NOS відіграє роль в патології численних захворювань та станів у ссавців Наприклад, вважається, що N0, утворений I-NOS відіграє роль в захворюваннях, що включають системну гіпотензію, таку як токсичний шок, та терапії з певними цитокшами Було показано, що ракові пацієнти, яких лікували за допомогою ЦИТОКІНІВ, таких як штерлейкін 1 (IL-1), штерлейкін (1L-2) або (TNF) страждали від викликаного цитокшами шоку та гіпотензії внаслідок дії N0, що утворюється макрофагами, тобто індукуючою NOS (I-NOS), див Chemical & Engineering News Dec 20, p 33 (1993) Інгібітори I-NOS можуть змінювати це Також вважається, що I-NOS відіграє роль в патології захворювань центральної нервової системи, таких як ішемія Наприклад, було показано, інгібування INOS покращує церебральні ішемічні пошкодження у щурів, див Am J PhvsioL 268, р R286 (1995) Про супресію викликаного ад'ювантом артриту шляхом селективного інгібування I-NOS доповідалось в Eur J Pharmacol 273, р 15-24 (1995) Вважається, що NO N-NOS відіграє роль в захворюваннях, таких як ішемія, біль та опіатна толерантність Наприклад, інгібування N-NOS зменшує об'єм інфаркту після проксимальної оклюзм середньої церебральної артерії у щура, див J Cerebr Blood Flow Metab , 14, p 924-929 (1994) Також було показано, що інгібування N-NOS повинно бути ефективним в антиноцицепцм, що доведено активністю в ПІЗНІЙ фазі тестів на викликане формаліном облизування задньої лапи та викликану оцтовою кислотою абдомінальну констрикцію, див Br J Pharmacol, 110, р 219-224 (1993) І наприкінці, доповідалось про послаблення опюїдного синдрому ВІДМІНИ у гризунів шляхом інгібування NNOS, див Neuropsvchopharmacol , 13, р 269-293 (1995) Цей винахід стосується сполук формули R де R1 та R2 вибрані, незалежно, з водню, гідрокси, метилу та метокси, і G являє собою групу формули п X Y (А) в якій п дорівнює нулю або одиниці, Y - NR3R4, (Сі-Сє)алкіл або аралкіл, де арильний залишок згаданого аралкілу являє собою феніл або нафтил і алкіл є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим і містить від 1 до 6 атомів вуглецю і де згаданий (Сі-Сє)алкіл та арильний залишок згаданого аралкілу можуть мати від одного до трьох замісників, переважно від нуля до двох замісників, що вибрані незалежно з галогену (наприклад, хлор, фтор, бром або йод), нітро, гідрокси, ціано, аміно, (Сі-С4)алкокси та (Сі-С4)алкіламшо, X являє собою N, коли Y є (С-і-Сб)алкіл, аралкіл або заміщений (С-і-Сб)алкіл, і X є СН, коли Y є 3 4 NR R , q є нуль, одиниця або два, m є нуль, одиниця або два, і R3 та R4 вибрані незалежно з (Сі-Сє)алкілу, тетрапдронафталену та аралкілу, де арильний залишок згаданого аралкілу являє собою феніл або нафтил і алкіл є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і де згаданий ( d Сє)алкіл та згаданий тетрапдронафтален і арильний залишок згаданого аралкілу можуть, необов'язково, мати від одного до трьох замісників, переважно від нуля до двох замісників, що вибрані незалежно з галогену (наприклад, хлор, фтор, бром або йод), нітро, гідрокси, ціано, аміно, ( d С4)алкокси та (Сі-С4)алкіламшо, або R3 та R4 утворюють, разом з азотом, до якого вони приєднані, піперазинове, піперидинове або пірролідинове кільце або азабіциклічне кільце, що містить від 6 до 14 членів у КІЛЬЦІ, в якому від 1 до 3 атомів азоту, а решта - атоми вуглецю, прикладом такої азабіциклічної системи є 3азабіцикло[3 1 0 ]гекс-6-іламшове кільце, і де згадані піперазинове, піперидинове або піролідинове кільця, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з аміно, (Сі-Сб)алкіламшо, (ди-(Сі-Сб)алкіл]амшо, фенілу заміщеного 5-6 членними гетероциклічними кільцями, що містять від 1 до 4 атомів азоту в КІЛЬЦІ, бензоілу, бензоілметилу, бензилкарбонілу, феніламшокарбонілу, фенілетилу та феноксикарбонілу, і де фенільні залишки попередніх замісників необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з галогену, ( d Сз)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, нітро, аміно, ціано, CF3 та OCF3, лук та фармацевтично прийнятних солей цих спо Даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот вказаних сполук формули І Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот вищезгаданих основних сполук даного винаходу, є такі, що утворюють не 59379 токсичні солі приєднання, тобто, солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як пдрохлоридні, пдробромідні, пдройодидні, нітратні, сульфатні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні (наприклад, 1,1-метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)) солі Термін "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інакше, включає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають ЛІНІЙНИЙ, розгалужений або циклічний ланцюги або їх комбінацію Термін "один або більша КІЛЬКІСТЬ замісників", що використовується тут, стосується КІЛЬКОСТІ замісників, що дорівнює від одного до максимально можливої КІЛЬКОСТІ, що базується на КІЛЬКОСТІ до ступних місць зв'язку Термін "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інакше, включає хлор, фтор, бром та йод Прикладами переважних сполук згідно з винаходом є сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі, в яких NR3R4 є 4-фенілетил піперазин 1-іл, 4-метил піперазин 1-іл, фенетиламшо, або 3-азабіцикло[3 1 0]гекс-6-іламш Іншими переважними сполуками даного винаходу є сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі, в яких NR3R4 є групою формули R5R6N в якій NR 5 R 6 eNH 2 Іншими переважними сполуками даного винаходу є сполуки формули І, в якій G являє собою групу формули А, X є азотом і q дорівнює нулю Інші втілення даного винаходу стосуються сполук формули І, в якій q дорівнює нулю або одиниці Інші втілення даного винаходу стосуються сполук формули І, в якій G являє собою групу формули В і NR N4 не утворюють цикл Інші втілення даного винаходу стосуються сполук формули І, в якій G являє собою групу формули В, m дорівнює двом і NR3N4 не утворюють цикл (тобто, коли N, R і R4 є частиною тієї само циклічної структури) Інші втілення даного винаходу стосуються сполук формули І, в якій G являє собою групу формули В, m дорівнює одиниці і NR3N4 не утворюють цикл Інші втілення даного винаходу стосуються сполук формули І, в якій G являє собою групу формули В, m дорівнює нулю і NR3N4 не утворюють цикл Інші втілення даного винаходу стосуються сполук формули І, в якій G являє собою групу формули В, m дорівнює нулю Інші втілення даного винаходу стосуються сполук формули І, в якій G являє собою групу формули А, і як р, так і п дорівнюють одиниці Інші втілення даного винаходу стосуються сполук формули І, в якій G являє собою групу формули А, р дорівнює одиниці, q дорівнює нулю і п 8 дорівнює одиниці Інші втілення даного винаходу стосуються сполук формули І, в якій G являє собою групу формули В і m дорівнює одиниці Інші втілення даного винаходу стосуються сполук формули І, в якій G являє собою групу формули А, р дорівнює одиниці Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження станів, вибраних з групи мігрень, запальні захворювання (наприклад, астма), удар, гострий та хронічний біль, пповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність (наприклад, залежність від ЛІКІВ, алкоголю та нікотину), блювота, епілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфін-викликана толерантність та симптоми ВІДМІНИ, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардюмюпатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба Хантингтона, хвороба Паркінсона, глаукома, дегенерація СІТКІВКИ, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, яка містить КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану, та фармацевтично прийнятний носій Даний винахід також стосується способу лікування або попередження стану, вибраного з групи, що складається з мігрені, запальних захворювань (наприклад, астми), удару, гострого та хронічного болю, пповолемічного шоку, травматичного шоку, реперфузивної травми, хвороби Крона, виразкового коліту, септичного шоку, розсіяний склерозу, недоумства, пов'язаного зі СНІДом, нейродегенеративних захворювань, нейротоксичності, хвороби Альцгеймера, хімічної залежності та схильності (наприклад, залежності від ЛІКІВ, алкоголю та нікотину), блювоти, епілепсії, неспокою, психозу, травми голови, респіраторного дистрес-синдрому дорослих (ARDS), морфін-викликаноітолерантності та синдрому ВІДМІНИ, запальних захворювань внутрішніх органів, остеоартриту, ревматоїдного артриту, овуляції, дилатаційної кардюміопатм, гострого ушкодження спинного мозку, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, глаукоми, дегенерації СІТКІВКИ, діабетичної нейропатм, діабетичної нефропаті та раку у ссавця, у тому числі людини, який полягає в призначенні згаданому ссавцю КІЛЬКОСТІ сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування оксиду азоту синтази (NOS) у ссавця, у тому числі людини, яка містить ефективну для інгібування NOS КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або и фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятний носій Даний винахід також стосується способу інгібування NOS у ссавця, у тому числі людини, який полягає в призначенні згаданому ссавцю КІЛЬКОСТІ 9 сполуки формули І або и фармацевтично прийнятної солі, ефективної для інгібування NOS Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження станів, вибраних з групи мігрень, запальні захворювання (наприклад, астма), удар, гострий та хронічний біль, пповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність (наприклад, залежність від ЛІКІВ, алкоголю та нікотину), блювота, епілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS),морфін-викликана толерантність та симптоми ВІДМІНИ, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардюмюпатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба Хантингтона, глаукома, дегенерація СІТКІВКИ, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, яка містить КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або и фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для інгібування, та фармацевтично прийнятний носій 59379 10 це описано в наступних реакційних схемах та дискусії Якщо не вказано інакше, R1, R2, R3, R4, R , R6, 7 ft Ч R , R і R та структурна формула І в реакційних схемах та дискусії, що витікає з них, такі, як визначено вище T&OC ,N o« , H C - K t u CO O HH B , Даний винахід також стосується способу лікування або попередження стану вибраного з групи, що складається з мігрені, запальних захворювань (наприклад, астми), удару, гострого та хронічного болю, пповолемічного шоку, травматичного шоку, реперфузивної травми, хвороби Крона, виразкового коліту, септичного шоку, розсіяний склерозу, недоумства, пов'язаного зі СНІДом, нейродегенеративних захворювань, нейротоксичності, хвороби Альцгеймера, хімічної залежності та схильності (наприклад, залежності від ЛІКІВ, алкоголю та нікотину), блювоти, епілепсії, неспокою, психозу, травми голови, респіраторного дистрес-синдрому дорослих (ARDS), морфін-викликаної толерантності та синдрому ВІДМІНИ, запальних захворювань внутрішніх органів, остеоартриту, ревматоїдного артриту, овуляції, дилатаційної кардюміопатм, гострого ушкодження спинного мозку, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, глаукоми, дегенерації СІТКІВКИ, діабетичної нейропатм, діабетичної нефропаті та раку у ссавця, у тому числі людини, який полягає в призначенні згаданому ссавцю КІЛЬКОСТІ сполуки формули І або и фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для інгібування NOS Сполуки формули І мають хіральні центри і тому можу існувати в різних енантюмерних та діастереомерних формах Даний винахід стосується всіх оптичних ізомерів та всіх стереоізомерів сполук формули І та їх суміші, а також всіх фармацевтичних композицій та способів лікування, визначених вище, що містять або застосовують їх, ВІДПОВІДНО Вищевказана формула І охоплює сполуки, ідентичні описаним, але за обставин, що один або більше атомів водню, вуглецю або інших атомів заміщені їх ізотопами Такі сполуки можуть бути корисні як ДОСЛІДНИЦЬКІ та діагностичні засоби при вивченні фармакокінетики метаболізму та в тестах на зв'язування Сполуки формули І можуть бути одержані, як агітування вщновле-ікя 59379 11 нс л 2 NHt HH OC ,» 12 Вихідними матеріалами, що використовуються в процесах, описаних в схемах 1-5, є або комерційно доступні, що ВІДОМІ з даної галузі техніки, або легко отримувані з відомих сполук з використанням методів, які зрозумілі для фахівця даної галузі Згідно ЗІ схемою І, сполука формули II одержується реакцією 1,4-дибромбензолу з органолітієвим реагентом, переважно, бутиллітієм, при температурі від -100°С до приблизно 0°С з наступним додаванням 2-(2,5-диметилпірроліл)піридину при температурі від приблизно 0°С до приблизно 50°С в ефірному розчиннику, переважно діетиловому ефірі, протягом приблизно 1-24 годин Сполуку III одержують взаємодією II з похідними борної кислоти формули p-OHC(CH2)rn2(C6H3R1R2)B(OH)2 в розчиннику, що містить спирт, переважно етанол, необов'язково змішаний з водою, та галогенований вуглеводень, при температурі від приблизно 25°С до приблизно 150°С протягом 1-24 годин, з використанням каталізатору на основі паладію, або у стані металічного паладію або зі ступенем окислення 2, зазвичай з фосфіновими лігандами, переважно тетракіс-трифенілфосфін палладій Сполуку IV одержують реакцією III з тозілметилізоціанідом в присутності t-бутоксиду калію та етанолу в ефірному розчиннику, такому як 1,2диметоксиетан, при температурі від приблизно 100°С до приблизно 100°С протягом від 1 до 24 годин Сполуку V одержують з IV основним гідролізом нітрилу з використанням гідроксиду лужного металу у водному розчиннику на основі спирту, такому як водний етанол, при температурі від приблизно 25°С до приблизно 125°С протягом від ЗО хвилин до 48 годин Сполуку VI одержують з V шляхом взаємодії з аміаком, первинним або вторинним аміном формули R3R4NH з відщепленням води під дією депдратуючого агенту, такого як карбодммід, наприклад, г\І-етил-І\І(диметиламшопропіл)карбодимід, в розчиннику, тобто, в галогенованому вуглеводні або N,Nдіалкіламіді, такому як диметилформамід, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 100°С протягом від 1 до 48 годин Сполуку VII одержують з VI деблокуванням з використанням пдроксиламш пдрохлориду у водному або спиртовому розчиннику, переважно водному етанолі, при температурі від приблизно 25°С до приблизно 100°С протягом від 1 до 48 годин, і може включати деблокування захисної групи, такої як t-бутоксикарбонільна група, взаємодією з трифтороцтовою кислотою або ВІДПОВІДНОЮ полігалогенованою оцтовою кислотою або газоподібним галідом водню, таким як НСІ, в галогенованому вуглеводні, ефірному розчиннику або етилацетаті при температурі від приблизно 70°С до приблизно 100°С протягом від приблизно 10 хвилин до 24 годин Кінцеву сполуку в схемі 1, IB, в якій G=B одержують відновленням VII бораном, триалкілбораном, аланом або літій-алюміній гідридом в ефірному розчиннику, такому як етиловий ефір або тетрапдрофуран, при температурі від приблизно 100°С до приблизно 100°С протягом від приблизно ЗО хвилин до 24 годин, і необов'язково з використанням фториду цезію і карбонату лужного або лужно-земельного металу у водному спиртовому 14 13 59379 розчиннику, при температурі від приблизно 25°С етанолі, при температурі від приблизно 25°С до до приблизно 125°С протягом 1-72 годин приблизно 125°С протягом приблизно 1-72 годин Згідно ЗІ схемою 2 сполуку VIII одержують взаСполуки формули ІА-b можуть бути перетвоємодією II з 3-піридилборною кислотою на палларені у ВІДПОВІДНІ сполуки, в яких Y є іншим, ніж дієвому каталізаторі, або у металічному стані, або бензил, використанням процесів, описаних вище у стані зі ступенем окислення два, з лігандами, що для перетворенням сполук формули ІА-а в аналозазвичай складаються з триалкіл- або триарилфогічні сполуки, в яких Y є іншим, ніж бензил сфінів, такому як тетракіс-трифенілфосфін паллаЗгідно ЗІ схемою 4 сполуку формули XII одердій, у водно-спиртовому розчиннику при темперажують з 6-бромо-2-(2,5-диметилпірроліл)піридину турі від приблизно 25°С до приблизно 125°С прота 4-формілфенілборноі кислоти в присутності тягом приблизно 1-48 годин Сполуку IX одержупаладієвого каталізатору, або у стані металічного ють з VIII алкілуванням алкіл- або аралкілгалідом паладію, або у стані зі ступенем окислення два, з або сульфонатом, в ефірному, спиртовому, воднолігандами, що зазвичай складаються з триалкілспиртовому розчиннику або розчиннику на основі або триарилфосфшів, такому як тетракісдіалкіламшу, такому як диметилформамід, при трифенілфосфш паладій, у водно-спиртовому розтемпературі від приблизно 0°С до приблизно чиннику при температурі від приблизно 25°С до 125°С протягом приблизно від ЗО хвилин до 72 приблизно 125°С протягом приблизно 1-48 годин годин, з наступним відновленням реагентом на Сполуку XIII одержують потім з XII шляхом взаєоснові борпдриду або алюмшійпдриду, такого як модії XII з енаміном кетону або альдегіду, зазвинатрій борпдрид, в ефірному, спиртовому, водночай з морфолін- або піролідиненаміном, в аромаспиртовому розчиннику, зазвичай в метанолі, при тичному вуглеводневому, вуглеводневому або температурі від приблизно 0°С до приблизно галогенованому вуглеводневому розчиннику, пе125°С протягом приблизно 1-72 годин Кінцеву реважно толуолі, при температурі від приблизно сполуку на схемі 2, сполуку ІА-а, в якій G=A, n=1 і 25°С до приблизно 150°С протягом приблизно 1q=0 одержують з IX деблокуванням за допомогою 72 годин, з наступною стадією водного гідролізу, пдроксиламін пдрохлориду в спиртовому або водзазвичай у водній хлороводневій кислоті, і потім носпиртовому розчиннику, зазвичай в водному відновленням воднем або форміатом амонію в етанолі, при температурі від приблизно 25°С до присутності каталізатору на основі благородного приблизно 125°С протягом приблизно 1-72 годин металу, такого як паладій, в ефірному, галовуглеводневому, спиртовому або водно-спиртовому В процесі на схемі 2 переважними значеннями розчиннику при температурі від 0°С до 100°С проY у формулах IX та ІА-а є бензил Сполуки формутягом часу приблизно від ЗО хвилин до 24 годин ли ІА-а, в якій Y є бензил, можуть бути перетворені Кінцеву сполуку схеми 4, ІА, в якій G=A, q=1, Х=СН у ВІДПОВІДНІ сполуки, в яких Y є іншим, ніж бензил, і Y=NR3R4, одержують відновним амінуванням дебензилуванням з використанням водню або фосполуки XIII аміаком, первинним аміном або вторміату амонію в присутності каталізатору на основі ринним аміном в присутності реагенту на основі благородного металу, такого як паладій, в ефірногідриду бору, такого як натрій ціаноборпдрид або му, галовуглеводневому, спиртовому або воднонатрій триацетоксиборпдрид, в ефірному, галовугспиртовому розчиннику при температурі від 0°С до леводневому, спиртовому або водно-спиртовому 100°С приблизно часу від ЗО хвилин до 24 годин, з розчиннику при температурі від 0°С до 100°С пронаступним відновним амінуванням алкіл- або аратягом часу приблизно від 1 до 72 годин, з наступлкільним альдегідом в присутності реагенту на ним деблокуванням пдроксиламінпдрохлоридом в основі борпдриду, такого як натрій ціаноборпдрид спиртовому або водно-спиртовому розчиннику, або нітрій триацетоксиборпдрид, в ефірному, газазвичай у водному етанолі, при температурі від ловуглеводневому, спиртовому або водноспиртоприблизно 25°С до приблизно 125°С протягом вому розчиннику при температурі від 0°С до 100°С приблизно 1-72 годин приблизно часу від 1 до 72 годин Згідно ЗІ схемою 3 сполуку X одержують відновним амінуванням 2-(4бромфенілметил)піперидину бензальдегідом та реагентом на основі борпдриду, таким як натрій ціаноборпдрид або натрій триацетоксиборпдрид, в ефірному, галовуглеводневому, спиртовому або водноспиртовому розчиннику при температурі від 0°С до 100°С приблизно часу від 1 до 72 годин Сполуку XI одержують із сполуки X взаємодією сполуки X з органолітієвим реагентом, зазвичай бутиллітієм, з наступним додаванням одержаного органолітієвого реагенту до 2-(2,5диметилпірроліл)піридину в ефірному розчиннику, такому як етиловий ефір, при температурі від приблизно -70°С до приблизно 100°С протягом приблизно від ЗО хвилин до 48 годин Кінцеву сполуку на схемі 3, ІА-b, в якій G=A, n=1 q=1 і Y є бензилом, одержують із сполуки XI деблокуванням пдроксиламін пдрохлоридом в спиртовому або водно-спиртовому розчиннику, зазвичай у водному Згідно ЗІ схемою 5 сполуку XIV одержують з 3(4-бромфеніл)глутаровоі кислоти дегідратацією за допомогою оцтового ангідриду або подібного депдратуючого реагенту, з наступною взаємодією з бензиламіном в вуглеводневому, ароматичному вуглеводневому або галогенованому вуглеводневому розчиннику, при температурі від приблизно 25°С до приблизно 180°С протягом приблизно 148 годин, з наступною дегідратацією за допомогою оцтового ангідриду або подібного депдратуючого реагенту, при температурі від приблизно 25°С до приблизно температури кипіння протягом приблизно 1-48 годин Сполуку XV одержують відновленням XIV бораном, боран мети л сульфід ом, аланом або ЛІТІЙ алюміній гідридом в ефірному або вуглеводневому розчиннику, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 100°С протягом приблизно від ЗО хвилин до 48 годин Сполуку XVI одержують зі сполуки XV реакцією сполуки XV з органолітієвим реагентом, зазвичай бутиллітієм, з 16 15 59379 наступним додаванням одержаного органолтєвоцевтично прийнятні солі можуть бути призначені го реагенту до 2-(2,5-диметилпірроліл)піридину в будь-яким шляхом - оральним, парентеральним ефірному розчиннику, такому як етиловий ефір, або необхідним Загалом ці сполуки найбільш бапри температурі від приблизно -70°С до приблизно жано призначати у дозах в інтервалі від приблизно 100°С протягом приблизно від ЗО хвилин до 48 0,01 до приблизно 250мг на день, в одиничній або годин Кінцеву сполуку схеми 5, ІА-d, в якій G=A, розподіленій дозах (тобто від 1 до 4 доз на день), Y=H, q=0 і X=N, одержували дебензилуванням хоча зміни обов'язково будуть траплятися в залесполуки XVI з використанням водню або форміату жності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого лікуамонію в присутності каталізатору на основі блають, та вибраного конкретного шляху призначенгородного металу, такого як паладій, в ефірному, ня Однак, найбільш бажано використовувати рігаловуглеводневому, спиртовому або водному вень доз, що лежить в інтервалі від приблизно спиртовому розчиннику при температурі від 0°С до 0,07мг до приблизно 21 мг на кг ваги тіла в день 100°С протягом часу від ЗО хвилин до 24 годин, з Зміни, МІЖ ТИМ, можуть траплятися в залежності наступним деблокуванням пдроксиламшпдрохловід виду тварини, яку лікують, та її індивідуальної ридом в спиртовому або водно-спиртовому розреакції на згаданий медикамент, а також від типу чиннику, зазвичай водному етанолі, при темперавибраної фармацевтичної композиції і періоду чатурі від приблизно 25°С до приблизно 125°С просу та інтервалу, в яких дане призначення провотягом приблизно 1-72 годин дять В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш Сполука формули ІА-d, яку одержано з виконіж адекватними, в той час, як в інших випадках ристанням процесів, вказаних на схемі 5, може можуть бути застосовані ще вищі дози без виклибути перетворена в аналогічні сполуки, в яких Y є кання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при алкілом або аралкілом, відновним амінуванням умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на алкіл- або аралкілальдепдом в присутності реагедекілька малих доз для призначення протягом дня нту на основі борпдриду, такого як натрій ціаноборпдрид або натрій триацетоксиборпдрид, в ефірАктивні сполуки винаходу можуть бути приному, галовуглеводневому, спиртовому або воднозначені самостійно або в комбінації з фармацевспиртовому розчиннику при температурі від 0°С до тично прийнятними носіями або розбавниками 100°С протягом часу приблизно від 1 до 72 годин будь-яким з трьох заздалегідь вказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в однораОдержання інших сполук формули І, не спезовій або багаторазовій дозах Більш конкретно, цифічно описане в наступному експериментальнові терапевтичні агенти даного винаходу можуть ному розділі, може бути проведено з використанбути призначені у великій КІЛЬКОСТІ різних дозованям комбінацій реакцій, описаних вище, що зрозуних форм, тобто вони можуть бути скомбіновані з мілі фахівцю в даній галузі різними фармацевтично прийнятними носіями у В кожній з реакцій, що обговорювалися або формі таблеток, капсул, пігулок, твердих льодяниілюструвалися вище, тиск не є критичним, якщо не ків, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, супозитовказано інакше Тиск від приблизно 0,5 атмосфери ріїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних до приблизно 5 атмосфер загалом є прийнятним, і суспензій, розчинів для ІН'ЄКЦІЙ, еліксирів, сиропів і оточуючий тиск, тобто 1 атмосфера, є переважт ін Такі носи включають тверді розбавники або ним, як фактично зручний наповнювачі, стерильне водне середовище та різСполуки формули І ("активні сполуки даного ні нетоксичні органічні розчинники і т д Більш ТОГО, винаходу"), що є основними за природою, здатні оральні фармацевтичні композиції можуть бути утворювати велику КІЛЬКІСТЬ різних солей з різними прийнятно підсолоджені і/або ароматизовані Занеорганічними та органічними кислотами Хоча ці галом терапевтично ефективні сполуки даного солі повинні бути фармацевтично прийнятними винаходу присутні в таких дозованих формах з для призначення тваринам, на практиці часто барівнями концентрації, що лежать в межах від прижано спочатку виділити сполуку формули І з реакблизно 5,0ваг % до 70ваг % ційної суміші, як фармацевтично прийняту сіль, і потім просто перетворити останню в сполуку у вигляді вільної основи обробкою лужним реагентом і потім перетворити вказану вільну основу в фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти Солі приєднання кислот активних основних сполук даного винаходу легко одержуються обробкою основної сполуки як правило еквівалентною КІЛЬКІСТЮ вибраної мінеральної чи органічної кислоти в середовищі водного розчинника або приданого органічного розчинника, такого як метанол чи етанол Обережним випаровуванням розчинника легко отримують бажану тверду сіль Активні сполуки даного винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі корисні як NOS інгібітори, тобто вони мають здатність інгібувати NOS ензими у ссавців і, таким чином, вони здатні діяти як терапевтичні агенти при лікуванні раніше згаданих розладів та захворювань у ссавця, що страждає Активні сполуки даного винаходу та їх фарма Для орального призначення таблетки, що містять ріноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, пдрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом різноманітними дезштегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапюковий крохмаль), алпнінова кислота та певні комплексні силікати, разом зі зв'язуючими гранулювання, такими як полівшілпіролідон, цукроза, желатин та акація Додатково змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах, переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, актив 17 59379 ний інгредієнт може бути скомбінований з різноманітними підсоложуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини активної сполуки даного винаходу або в кунжутному чи арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі Водні розчини повинні бути придатно забуферені (переважно, рН більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розбавник спочатку робиться ІЗОТОНІЧНИМ Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ІН'ЄКЦІЙ Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ІН'ЄКЦІЙ Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в даній галузі Крім того, також можливо призначати активні сполуки даного винаходу місцево при лікуванні запальних захворювань шкіри, і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, желе, гелів, паст, пластирів, мазей і т ш у ВІДПОВІДНОСТІ ЗІ стандартною фармацевтичною практикою Здатність сполук формули І інгібувати NOS може бути визначена з використанням методів, описаних в літературі Здатність сполук формули І інгібувати ендотеліальну NOS може бути визначена з використанням методів, описаних Schmidt et al в Ргос Natl Acad Sci USA, 88, PP 365-369 (1991) та Pollock etal в Ргос Natl Acad Sci USA, 88, pp 10480-10484 (1991) Здатність сполук формули І інгібувати індукуюючу NOS може бути визначена з використанням методів, описаних Schmidt et al в Ргос Natl Acad Sci USA, 88, pp 365-369 (1991) та Garvey et al в J Biol Chem 269, pp 26669-26676 (1994) Здатність сполук формули І інгібувати нейрональну NOS може бути визначено з використанням методики, описаної Bredt and Snyder в Ргос Natl Acad Sci USA, 87, 682-685(1990) Із ста сполук формули І, що бути досліджені, всі показали ICSO