Похідні 2h або 3н-бензо[e]індазол-1-ілкарбамату, їх отримання і їх застосування в терапії

1. Сполука, що відповідає формулі (І): X1 C2 2 (19) 1 3 85866 4 W означає атом кисню або сірки; в яких X1, Х2 , Х3, Х4 і Y є такими, як визначені в X1 , Х2 і Х3 означають, кожний незалежно один від загальній формулі (І) за п. 1, і в яких група Y знаодного, атом водню або галогену або С 1-С6ходиться відповідно в положенні (N2) і (N3) піраалкільну, С1-С6-алкоксигрупу; зольного циклу, Х4 означає атом водню; і похідне карбамоїлхлориду загальної формули Y знаходиться в положенні (N2) або (N3) і означає ClC(W)NR1R2, в якій W, R1 і R2 є такими, як визнаарильну групу, яка містить від 6 до 10 атомів вугчені в загальній формулі (І) за п. 1, в присутності лецю, або гетероарильну гр упу, яка включає від 5 основи до 6 ланок і містить від 1 до 2 гетероатомів; з отриманням після розділення сполук загальних при цьому арильна або гетероарильна група, моформул (Іа) і (Іb) жливо, заміщена одним або декількома атомами X1 X1 (C5) або групами, вибраними з атомів галогену, С1-С6(C5) X2 X2 алкільної і С 1-С6-алкоксигруп; (C4) (C4) зв'язок в положенні С 4-С5 є подвійним або простим; X3 N X3 N Y R1 і R2 означають, кожний незалежно один від одN Y N X4 X4 ного, арильну групу, яка містить від 6 до 10 атомів O O вуглецю, або С1-С6алкільну груп у; або R1 і R2 R1 R1 утворюють з атомом азоту, з яким вони зв'язані, N N гетероцикл, який включає від 4 до 7 ланок і містить W W R2 R2 атом азоту і, за необхідності, інший гетероатом і, (Ia), (Ib), можливо, заміщений однією або двома С 1-С6причому простий зв'язок в положенні С 4-С5 потім, алкільними групами; можливо, дeгідрують для утворення подвійного у вигляді основи або солі приєднання з кислотою, зв'язку. а також у вигляді гідрату або сольвату. 6. Спосіб отримання сполуки формули (Іа) 4. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, яка X1 відрізняє ться тим, що (C5) W означає атом кисню або сірки; X2 Х1 , Х2 і Х3 означають, кожний незалежно один від (C4) одного, атом водню або галогену або С 1-С6алкільну, С1-С6-алкоксигрупу; X3 N (Ia), Х4 означає атом водню; N Y X4 Y знаходиться в положенні (N3) і означає арильну O R1 груп у, яка містить від 6 до 10 атомів вуглецю, або N гетероарильну групу, яка включає від 5 до 6 ланок W і містить від 1 до 2 гетероатомів; R2 при цьому арильна або гетероарильна група, мов якій жливо, заміщена одним або декількома атомами W означає атом кисню або сірки; або групами, вибраними з атомів галогену, С1-С6X1 , Х2, Х3 і Х4 означають, кожний незалежно один алкільної і С 1-С6-алкоксигруп; від одного, атом водню або галогену або ціано, С1зв'язок в положенні С 4-С5 є подвійним або просС6-алкільну, С1-С6-фторалкільну, С1-С6-алкокси, тим; С1-С6-фторалкоксигрупу; R1 і R2 означають, кожний незалежно один від одY знаходиться в положенні (N2) і означає С1-С6ного, арильну групу, яка містить від 6 до 10 атомів алкільну, С1-С6-фторалкільну, арильну гр упу, яка вуглецю, С1-С6-алкільну групу; або R1 і R2 утворюмістить від 6 до 10 атомів вуглецю, або гетероариють з атомом азоту, з яким вони зв'язані, гетерольну груп у, яка включає від 5 до 6 ланок і містить цикл, який включає від 4 до 7 ланок і містить атом від 1 до 2 гетероатомів, азоту і, за необхідності, інший гетероатом і, можпри цьому арильна або гетероарильна група, моливо, заміщений однією або двома С 1-С6жливо, заміщена одним або декількома атомами алкільними групами; або групами, вибраними з атомів галогену, С1-С6у вигляді основи або солі приєднання з кислотою, алкільної, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6а також у вигляді гідрату або сольвату. алкіл-S(O)-, С1-С6-алкіл-S(O)2-, С1-С65. Спосіб отримання сполуки формули (І) за будьфторалкільної груп; яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що ввозв'язок в положенні С 4-С5 є подвійним або просдять у взаємодію тим; суміш, що складається з позиційних ізомерів загаR1 і R2 означають, кожний незалежно один від одльних формул (Va) і (Vb), ного, арильну групу, яка містить від 6 до 10 атомів X1 X1 X2 X2 + X3 N X4 N HO (Va) X3 N X4 Y N HO (Vb), Y вуглецю, бензильну або С 1-С6-алкільну груп у; або R1 і R2 утворюють з атомом азоту, з яким вони зв'язані, гетероцикл, який включає від 4 до 7 ланок і містить атом азоту і, за необхідності, інший гетероатом і, можливо, заміщений С1-С6-алкільною або бензильною групою; який відрізняється тим, що вводять у взаємодію сполуки загальної формули (Va) 5 85866 6 X1 , X2, Х3 і Х4 означають, кожний незалежно один від одного, атом водню або галогену або ціано, С1X2 С6-алкільну, С1-С6-фторалкільну, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкоксигрупу; (Va), Y означає арильну груп у, яка містить від 6 до 10 X3 N атомів вуглецю, або гетероарильну гр упу, яка включає від 5 до 6 ланок і містить від 1 до 2 гетеN X4 роатомів, HO при цьому арильна або гетероарильна група, моY в якій Х1, Х2, Х3, Х4 і Y є такими, як визначені вище жливо, заміщена одним або декількома атомами в загальній формулі (Іа), або групами, вибраними з атомів галогену, С1-С6і похідне карбамоїлхлориду загальної формули алкільної, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6ClC(W)NR1R2, в якій W, R1 і R2 є такими, як визнаалкіл-S(О)-, С1-С6-алкіл-S(О)2-, С1-С6чені вище в загальній формулі (Іа) за п. 1, в присуфторалкільної груп. тності основи, 9. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що причому простий зв'язок в положенні С 4-С5 потім, він містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. можливо, дегідрують для утворення подвійного 1-4 або сіль приєднання цієї сполуки з фармацевзв'язку. тично прийнятною кислотою, або гідрат або соль7. Сполука формули (Va) ват сполуки формули (І). X1 10. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку формули (І) за будьX2 яким з пп. 1-4 або фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват цієї сполуки, а також щонайме(Va), нше один фамацевтично прийнятний ексципієнт. X3 N 11. Застосування сполуки формули (І) за будьN яким з пп. 1-4 для отримання лікарського засобу, X4 HO призначеного для профілактики або лікування паY тології, в якій беруть участь рецептори бензодіав якій зепінів периферичного типу. X1 , Х2, Х3 і Х4 означають, кожний незалежно один 12. Застосування сполуки формули (І) за п. 11 для від одного, атом водню або галогену або ціано, С1отримання лікарського засобу, призначеного для С6-алкільну, С1-С6-фторалкільну, С1-С6-алкокси, профілактики або лікування периферичних невроС1-С6-фторалкоксигрупу; патій, порушень рухови х нейронів, нейродегенераY означає С1-С6-алкільну, С1-С6-фторалкільну, тивних захворювань центральної нервової систеарильну групу, яка містить від 6 до 10 атомів вугми, тривожних станів, епілепсії, порушень сну, лецю, або гетероарильну гр упу, яка включає від 5 гострої або хронічної ниркової недостатності, глодо 6 ланок і містить від 1 до 2 гетероатомів, мерулонефриту, діабетичної нефропатії, ішемії і при цьому арильна або гетероарильна група, мосерцевої недостатності, інфаркту міокарда, ішемії жливо, заміщена одним або декількома атомами нижніх кінцівок, коронарного вазоспазму, стенокаабо групами, вибраними з атомів галогену, С1-С6рдії, патологій, пов'язаних з серцевими клапанами, алкільної, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6запальних захворювань серця, побічних ефектів, aлкіл-S(O)-, С1-С6-aлкіл-S(O)2-, С1-С6пов'язаних з кардіотоксичними препаратами або з фторалкільної груп. наслідками операцій на серці, атеросклерозу і його 8. Сполука формули (Vb) тромбоемболічних ускладнень, рестенозу, відторX1 гнення трансплантатів, станів, пов'язаних з проліX2 ферацією або неправильною міграцією клітин гладенької мускулатури, пухлин і раку, шкірних (Vb), стресів, хронічних запальних захворювань, зокреY ма ревматоїдного поліартриту і легеневих запальX3 N них захворювань. N X1 X4 HO в якій Об'єктом винаходу є сполуки - похідні 2Н- або 3H-бензо[е]індазол-1-іл-карбамату, які мають спорідненість in vitro і in vivo до рецепторів бензодіазепінів периферичного типу (сайти ρ або PBR). Першим об'єктом винаходу є сполуки загальної формули (І), наведеної нижче. Іншим об'єктом винаходу є способи отримання сполук загальної формули (І). Іншим об'єктом винаходу є застосування сполук загальної формули (І), зокрема, в лікарських засобах або в фармацевтичних композиціях. Сполуки згідно з винаходом відповідають загальній формулі (І): 7 85866 в якій W означає атом кисню або сірки; Х1 , Х2 , Х3 і Х4 означають, кожен незалежно один від одного, атом водню або галогену або групу ціано, С1-С6-алкільну, С1-С6-фторалкільну, С1С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси; Υ знаходиться в положенні (N2) або (N3); коли Υ знаходиться в положенні (N2), Υ означає С1-С6-алкільну, С1-С6-фторалкільну, арильну або гетероарильну гр упу, коли Υ знаходиться в положенні (N3), Υ означає арильну або гетероарильну груп у. при цьому арильна або гетероарильна групи можливо заміщені одним або декількома атомами або групами, вибраними з атомів галогену, С1-С6алкільної, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6алкіл-S(O)-, С1-С6-алкіл-S(О)2-, С1-С6фторалкільної груп; зв'язок в положенні С4-С5 є подвійним або простим; R1 і R2 означають, кожен незалежно один від одного, арильну, бензильну або С 1-С6-алкільну груп у; або R1 і R2 утворюють з атомом азоту, з яким вони зв'язані, гетероцикл, можливо заміщений однією або декількома С 1-С6-алкільними або бензильними групами. У рамках даного винаходу розуміють під - C1-C2, де t і z можуть мати значення від 1 до 6, вуглецевий ланцюжок, який може містити від t до z атомів вуглецю, наприклад, під С1-3 - вуглецевий ланцюжок, який може містити від 1 до 3 атомів вуглецю; - алкілом: аліфатичну насичену лінійну або розгалужену гр упу. Як приклади можна назвати метильну, етильну, пропільну, ізопропільну, бутильну, ізобутильну, трет-бутильну, пентильну і т.п. групи; - фторалкілом: алкільну груп у, один або декілька атомів водню якої заміщені атомом фтор у; - алкокси: радикал -О-алкіл, в якому алкільна група є такою, як визначена вище; - фторалкокси: групу алкокси, один або декілька атомів водню якої заміщені атомом фтору; - алкілтіо: радикал -S-алкіл, в якому алкільна група є такою, як визначена вище; - гетероциклом: циклічну груп у, що містить від 4 до 7 ланок і що містить атом азоту і можливо інший герероатом, такий як азот, кисень або сірка. Як приклади гетероциклів можна назвати азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну, морфолінільну, тіоморфолінільну, азепінільну, піперазинільну або гомопіперазинільну групи; - арилом: ароматичну циклічну групу, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю, Як приклади арильних груп можна назвати фенільну або нафтильну гр упи; 8 - гетероарилом: ароматичну циклічну групу, що містить від 5 до 6 ланок і що містить від 1 до 2 гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка. Як приклади гетероарильних груп можна назвати піридинільну, тієнільну, фуранільну, піримідинільну, піразиншьну або піридазинільну гр упи; - ланкою: в циклічній групі означає зв'язок між двома сусідніми атомами; - атомом галогену: фтор, хлор, бром або йод. Сполуки загальної формули (І) можуть містити один або декілька асиметричних атомів вуглецю. Вони можуть мати форму енантіомерів або діастереоізомерів. Ці енантіомери і діастереоізомери, а також їх суміші включаючи рацемічні суміші відносяться до винаходу. Сполуки формули (І) можуть бути в формі основ або солей приєднання з кислотою. Такі солі приєднання відносяться до винаходу. Ці солі переважно отримують з фармацевтично прийнятними кислотами, але солі інших кислот, придатних, наприклад, для очищення або виділення сполуки формули (І), також відносяться до винаходу. Сполуки загальної формули (І) можуть бути в формі гідратів або сольватів, а саме в формі асоціацій або комбінацій з однією або декількома молекулами води або з розчинником. Такі гідрати або сольвати також відносяться до винаходу. З сполук формули (І), що є об'єктом винаходу, перша підгрупа сполук складається із сполук, в яких W означає атом кисню або сірки; і/або Х1, Х2 і Х3 означають, кожний незалежно один від одного, атом водню або галогену, більш конкретно фтору, хлор у або брому, або ціано, С1-С6алкільну, більш конкретно метильну, С1-С6алкокси, більш конкретно метоксигрупу; і/або Х4 означає атом водню; і/або Υ знаходиться в положенні (N2) або (N3); коли Υ знаходиться в положенні (N2), Υ означає С1-С6-алкільну, більш конкретно метильну або етильну, С1-С6-фторалкільну, більш конкретно трифторетильну, арильну, більш конкретно фенільну, або гетероарильну, більш конкретно піридинільну або піразинільну груп у; коли Υ знаходиться в положенні (N3), Υ означає арильну, більш конкретно фенільну, або гетероарильну, більш конкретно піридинільну або піримідинільну гр упу; при цьому арильна або гетероарильна група можливо заміщена одним або декількома атомами або групами, більш конкретно одним або двома атомами або групами, вибраними з атомів галогену, більш конкретно фтору, хлору, С1-С 6-алкільної, більш конкретно метальної, і С1-С6-алкокси, більш конкретно метоксигрупами; і/або зв'язок в положенні С4-С5 є подвійним або простим; і/або R1 і R2 означають, кожний незалежно один від одного, арильну, більш конкретно фенільну, С1-С6алкільну, більш конкретно метильну, етильну, нпропільну, трет-бутильну, ізопропільну груп у; або R1 і R2 утворюють з атомом азогу, з яким вони зв'язані гетероцикл, більш конкретно піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або піперазиніл, можливо 9 85866 10 заміщений однією або двома С 1-С6-алкільними, або групами, більш конкретно одним або двома більш конкретно метильними групами. атомами або групами, вибраними з атомів галогеЗ сполук формули (І), що є об'єктом винаходу, ну, більш конкретно фтору, хлору, С1-С 6-алкільної, друга підгрупа сполук складається із сполук, в більш конкретно метальної, і С1-С6-алкокси, більш яких: конкретно метокси груп, і/або W означає атом кисню або сірки; і/або зв'язок в положенні С4-С5 є подвійним або Х1 ,, Х2 і Х3 означають, кожний незалежно один простим; і/або від одного, атом водню або галогену, більш конкR1 і R2 означають, кожний незалежно один від ретно фтору, хлор у або брому, або С1-С6-алкільну, одного, арильну, більш конкретно фенільну, С1-С6більш конкретно метильну, С1-С6-алкокси, більш алкільну, більш конкретно метильну, етильну, конкретно метоксигрупу; і/або трет-бугильну, ізопропільну груп у; або R1 і R2 Х4 означає атом водню; і/або утворюють з атомом азоту, з яким вони зв'язані Υ знаходиться в положенні (N2) або (N3) і гетероцикл, більш конкретно піперидиніл, можливо означає арильну, більш конкретно фенільну або заміщений однією або двома С 1-С6-алкільними, гетероарильну, більш конкретно піридинільну, пібільш конкретно метильними групами. разинільну або піримідинільну груп у; Сполуки загальної формули (І) можна отримапри цьому арильна або гетероарильна група ти способами, які ілюструють наступні схеми. можливо заміщена одним або декількома атомами Відповідно до першого варіанту отримання або групами, більш конкретно одним або двома (схема 1) сполука загальної формули (II), в якій Х1, атомами або групами, вибраними з атомів галогеХ2 , Х3 і Х4 є такими, як визначені в загальній форну, більш конкретно фтору, хлору, С1-С 6-алкільної, мулі (І), вводять у взаємодію з метилкарбонатом в більш конкретно метильної, і С1-С6-алкокси, більш присутності каталітичної кількості основи, такою як конкретно метокси груп; і/або метанолат натрію або гідрид натрію для отриманзв'язок в положенні С4-С5 є подвійним або ня складного кетоефіру загальної формули (III). простим; і/або Конденсація складного кетоефіру (III) з гідразином, R1 і R2 означають, кожний незалежно один від наприклад, в полярному розчиннику, такому як одного, арильну, більш конкретно фенільну, С1-С6ДМФА або оцтова кислота, дозволяє виділити піалкільпу, більш конкретно метильну, етильну, нразол загальної формули (IV). Останній потім підпропільну, трет-бутильну, ізопропільну груп у; або дають неселективному N-заміщенню дією галогеR1 і R2 утворюють з атомом азоту, з яким вони ніду арилу або гетероарилу загальної формули Yзв'язані гетероцикл, більш конкретно піролідиніл, hal, в якій Υ є таким, як визначений в загальній піперидиніл, морфолініл або піперазиніл, можливо формулі (І), і hal є атомом галогену, такого як йод заміщений однією або двома С 1-С6-алкільними, або бром, в присутності основи, такої як карбонат більш конкретно метильними групами. калію або цезію або трифосфат калію, каталітичЗ сполук формули (І), що є об'єктом винаходу, ної кількості солі міді і діаміну [S.L. Buchwald, J. третя підгрупа сполук складається із сполук, в Am. Chem. Soc, 2001, 123, 7727]. яких: Потім отриману суміш, що містить позиційні W означає атом кисню або арки; і/або ізомери загальної формули (Va) і (Vb), в яких гр упа Х1 , Χ2 i Х3 означають, кожний незалежно один Υ знаходиться відповідно в положеннях 2 і 3 піравід одного, атом водню або галогену, більш конкзольного циклу, піддають дії похідного хлориду ретно фтору, хлор у або брому, або С1-С6-алкільну, карбамоїлу загальної формули CIC(W)NR1R2, в більш конкретно метильну, С1-С6-алкокси, більш якій W, R1 і R2 є такими, як визначені в загальній конкретно метоксигрупу; і/або формулі (І), в присутності основи, такої як карбоХ4 означає атом водню; і/або нат калію, гідрид натрію або триетиламін, до Υ знаходиться в положенні (N3) і означає ариотримання карбаматів загальних формул (Іа) і (Іb), льну, більш конкретно фенільну, або гегероарильякі на цій стадії відділяють методами, відомими ну, більш конкретно піридинільну або піримідиніфа хівцеві в даній галузі такими як хроматографія льну груп у; на колонці з силікагелем. при цьому арильна або гетероарильна група можливо заміщена одним або декількома атомами 11 Як альтернатива другий варіант отримання дозволяє отримувати сполуки загальної формули (Іа) (схема 2). 85866 12 Він полягає в конденсації складного кетоефіру загальної формули (III), такій як визначена вище, з гідразином загальної формули Y-NH-NH2, в якій Υ є таким, як визначений в загальній формулі (І), наприклад, в полярному розчиннику, такому як ДМФА або оцтова кислота, і дозволяє виділити піразол загальної формули (Va), такий як визначений вище. Цей останній потім піддають ацилюванню дією похідного хлориду карбамоїлу загальної формули CIC(W)NR1R2, такої як визначена вище, в присутності основи, такої як карбонат калію, гідрид натрію або триетиламін, до отримання карбаматів загальної формули (Іа). Простий зв'язок в положенні С 4-С5 сполук загальної формули (І) можливо може бути дегідрований до отримання подвійного зв'язку методом, відомим фахівцеві наприклад, аналогічно з методом, описаним [Kozo, Shishido et al. Tetrahedron, 1989, 45, 18, 5791-5804]. Як альтернатива сполуки загальної формули (І), що містять простий зв'язок в положенні С4-С5, можна дегідрувати шляхом взаємодії з галогенуючим агентом, таким як N-бромсукцинімід, в присутності ініціатора, такого як 2,2'-азобіе(2-метилпропіонітрил). У цих умовах сполуки загальної формули (І), що містять простий зв'язок в положенні С4-С5, спочатку піддають галогенуванню, потім отриманий проміжний продукт піддають реакції елімінування до отримання сполуки (І), що містить подвійний зв'язок в положенні С 4-С5. Реактиви на схемах 1 і 2, спосіб отримання яких не описаний, є доступними в продажу або описані в літературі, або їх можна отримати методами, які там описані або які відомі фахівцеві в даній галузі. Сполуки загальної формули (II) можна отримати з комерційних джерел або отримати методами, описаними в літературі [Sims, J.J. et al. Tetrahedron Lett. 1971, 951]. Відповідно до іншого з своїх аспектів винахід відноситься також до сполук формул (Va) і (Vb). Ці сполуки можуть бути придатні як проміжні продукти синтезу сполук формули (І). Таблиця 1, що слідує нижче, ілюструє хімічні структури і фізичні властивості декількох сполук загальних формул (Va) і (Vb) згідно з винаходом. У колонці "PF" вказані точки плавлення продуктів. 13 У наступних прикладах описане отримання деяких сполук згідно з винаходом. Ці приклади не обмежують, а тільки ілюструють винахід. Номери сполук в прикладах відповідають номерам, наведеним в таблицях 1 і 2. Елементарні мікроаналізи, аналізи РХ-МС (рідинна хроматографія в поєднанні з мас-спектрометрією), спектрах ІК і ЯМР підтверджують стр уктури отриманих сполук. Приклад 1 (сполука 1) 7-фтор-2-(4-фторфеніл)-4,5-дигідро-2Нбензо[е]індазол-1-іл-N,N-діетилкарбамат 1.1 Метил-6-фтор-2-гідрокси-3,4дигідронафталін-1-ілоат У реактор об'ємом 2л вводять 12,66г (316ммоль) 60%-ного гідриду натрію в маслі 900мл толуолу і 17,69мл (210ммоль) диметилкарбонату. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години із зворотним холодильником. Потім вводять розчин 19г (115ммоль) 6-фтор-3,4-дигідро1Н-нафталін-2-ону в 350мл толуолу. Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 24 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до 0°С, потім підкисляють шляхом додавання 114мл оцтової кислоти. Вводять 114мл води і органічну фазу відділяють відстоюванням, промивають два рази 150мл води, потім 100мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Потім органічну фазу суша ть на сульфаті магнію, потім концентрують при зниженому тиску до отримання 26,1г продукту, який використовують як такий на наступній стадії. 1.2 7-фтор-2-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-4,5дигідро-2Н-бензо[е]індазол (Vа.2) У реактор об'ємом 100мл вводять 2 г (9ммоль) продукту, отриманого на стадії 1.1 і 2,73г (16,8ммоль) 4фтор фенілгідразинхлоргідрату. Суміш розчиняють в 100мл оцтової кислоти і нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин. Потім реакційну суміш о холоджують, після чого концентрують при зниженому тиску. Залишок обробляють в 150мл етилацетату і 100мл води. Органічну фазу відстоюють, промивають два рази по 100мл води, потім один раз 100мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу потім сушать на сульфаті магнію, після чого концент 85866 14 рують при зниженому тиску до отримання 3,5г цільового продукту. Точка плавлення· 220-221°С 1 H-ЯМР (ДМСО-d6): d (м.д.) 2,72 (д´д, 2Н), 2,95 (д´д, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 7,3 (м, 2Н), 7,75 (м, 3H). 1.3 7-фтор-2-(4-фторфеніл)-4,5-дигідро-2Нбензо[е]індазол-1-іл-Ν,Ν-діетилкарбамат (сполука 1) У реактор об'ємом 500мл вводять 3,5г (9ммоль) продукту, отриманого на стадії 1.2, 3,48г (25ммоль) карбонату калію і 2,66мл (21ммоль) Ν,Ν-діетилкарбамоїлхлориду. Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 24 годин, потім концентрують при зниженому тиску. Отриманий продукт обробляють в 100мл етилацетату. Органічну фазу промивають два рази по 100мл води, потім один раз 100мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу потім сушать на сульфаті магнію, після чого концентрують при зниженому тиску до отримання 5,96г необробленого продукту. Суміш очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексану і етилацетату. Таким чином, 2,2г цільового продукту виділяють і перекристалізовують в ізопропанолі і отримують 1,5г (3,77ммоль) кінцевого продукту. Точка плавлення: 141-142°С 1 H-ЯМР (CDCl3): d (м.ч.) 1,95 (т, 3H), 2,6 (т, 3H), 2,97 (т, 2Η), 3,98 (т, 2Η), 3,4 (кв, 2Н), 3,52 (кв, 2Н), 7,00 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н). Приклад 2 (сполука 2) 7-фтор-2-(4-фторфеніл)-2Н-бензо[е]індазол1-іл-N,N-дiетилкарбамат Розчин 0,7г (1,76ммоль) 7-фтор-2-(4фтор феніл)-4,5-дигідро-2Н-бензо[е]індазол-1-ілN,N-діетилкарбамату, отриманого на стадії 1.3 прикладу 1, і 1,2г (5,2ммоль) 2,3-дихлор-5,6диціано-1,4-бензохінону в 25мл толуолу перемішують протягом 2 годин, потім охолоджують. Суміш перекидають на 100мл етилацетату. Цю органічну фазу промивають два рази 100мл насиченого водного розчину гідрогенокарбонату 15 85866 16 натрію, 100мл води, потім 100мл насиченого воУ реактор об'ємом 2л вводять в інертній атдного розчину хлориду натрію. Органічну фазу мосфері 15,2г (68,8ммоль) продукту, отриманого відділяють відстоюванням, потім сушать на суна стадії 3.2, 16,95г (82,66ммоль) 4-йодпіридину, льфаті магнію і концентрують при зниженому 4,14мл (34,44ммоль) транс-1,2тиску. Очищають хроматографією на колонці з діаміноциклогексану, 1,31г (6,89ммоль) йодиду силікагелем (елюент: суміш метиленхлориду і міді і 36,55г (172,2ммоль) фосфату калію. Реакетилацетату) і перекристалізовують в ізопропаційну суміш суспендують в 690мл діоксану, нагрінолі і отримують 500мг (1,26ммоль) цільового вають із зворотним холодильником протягом 24 продукту. годин, потім охолоджують. Суміш концентрують Точка плавлення: 159-160°С при зниженому тиску, потім обробляють в 200мл 1 води. Цю водну фазу підкисляють до рН 5 шляH-ЯМР (ДМСО): d (м.ч.) 1,04 (т, 3H), 1,21 (т, хом послідовного введення добавок оцтової кис3H), 3,28 (кв, 2Н), 3,55 (кв, 2Н), 7,45 (м, 3H), 7,7 лоти. Суспензію перемішують протягом 30 хви(м, 5Н), 7,9 (д´д, 1Н). лин, потім отриманий осад фільтрують, Приклад 3 (сполуки 3 і 4) промивають водою, потім суша ть при зниженому Хлоргідрату 7-хлор-2-(піридин-4-іл)-4,5тиску і отримують 16,6г (55,7ммоль) цільового дигідро-2Н-бензо[е]індазол-1-іл-Ν,Νпродукту N-арилювання в формі суміші ізомерів. діетилкарбамат (сполука 3) і хлоргідрату 7-хлорРХ-МС: 2 піки при 60,4% і 38%, що відповіда3-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-3H-бензо[е]індазол-1ють [МН]+=298. іл-N,N-діетилкарбамат (сполука 4) 3.4 Хлоргідрату 7-хлор-2-(піридин-4-іл)-4,53.1 Метил-6-хлор-2-гідрокси-3,4дигідро-2Н-бензо[е]індазол-1-іл-Ν,Νдигідронафталін-1-ілоат діетилкарбамат (сполука 3) і хлоргідрату 7-хлорУ реактор об'ємом 2л вводять 10,1г 3-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-3H-бензо[е]індазол-1(252ммоль) 60%-ного гідриду натрію в маслі іл-N,N-діетилкарбамат (сполука 4) 621мл толуолу і 14,18мл (163ммоль) диметилкаУ реактор об'ємом 2л вводять в інертній атрбонату. Реакційну суміш перемішують протягом мосфері 13г (43,66ммоль) суміші ізомерів, отри1 години із зворотним холодильником. Потім ввоманої на стадії 3.3, 18,1г (131ммоль) тонкоподять розчин 15,2г (84ммоль) 6-хлор-3,4-дигідродрібненого карбонату калію і 11,07мл 1Н-нафталін-2-ону в 268мл толуолу. Реакційну (87,32ммоль) Ν,Ν-діетилкарбамоїлхлориду. Реасуміш нагрівають із зворотним холодильником кційну суміш суспендують в 1л ацетонітрилу, напротягом 24 годин. Потім реакційну суміш охологрівають із зворотним холодильником протягом джують до 0°С, потім підкисляють шляхом дода24 годин, потім охолоджують. Реакційну суміш вання 92мл оцтової кислоти. Вводять 114мл води концентрують при зниженому тиску. Отриманий і органічну фазу відділяють і відстоюють, промипродукт обробляють в 300мл етилацетату і вають три рази 150мл води, потім 100мл насиче300мл води. Органічну фазу відстоюють, проминого водного розчину хлориду натрію. Потім орвають два рази по 200мл води, потім один раз ганічну фазу сушать на сульфаті магнію, потім 200мл насиченого водного розчину хлориду наконцентрують при зниженому тиску. Залишок трію. Органічну фазу потім сушать на сульфаті очищають хроматографією на колонці з силікагемагнію, після чого концентрують при зниженому лем (елююючи сумішшю циклогексану і дихлортиску. Отриманий продукт містить обидва ізомери метану) і отримують 12,8г (53,6ммоль) цільового положення (сполуки 3 і 4). їх розділяють хроматопродукту, який використовують як такий на награфією на колонці (300г силікагелю Merck 15-40 ступній стадії. мікрон, елюенти: суміш і гептану і етилацетату). 3.2 7-хлор-1-гідрокси-4,5-дигідро-2НХлоргідрату 7-хлор-2-(піридин-4-іл)-4,5бензо[е]індазол дигідро-2Н-бензо[е]індазол-1-іл-Ν,ΝУ реактор об'ємом 2л вводять 28г (117ммоль) діетилкарбамат (сполука 3) продукту, отриманого на стадії 3.1, і 28,6мл Продукт №3, виділений таким чином, пере(586,6ммоль) гідразинмоногідрату. Суміш розчитворюють в хлоргідрат шля хом розчинення в няють в 782мл оцтової кислоти і нагрівають із розчині 0,1н. соляної кислоти в ізопропанолі. зворотним холодильником протягом 4 годин ПоРозчин концентрують досуха при зниженому тистім реакційну суміш охолоджують, після чого конку. Розтирають в порошок в простому етиловому центрують при зниженому тиску. Отриманий проефірі потім фільтрують і сушать при зниженому дукт обробляють в 300мл етилацетату і 300мл тиску, отримують 2,3г (5,79ммоль) кінцевого проводи Органічну фазу відстоюють, промивають дукту. два рази по 200мл води, потім один раз 200мл Точка плавлення: 250-251°С насиченого водного розчину хлориду натрію. Ор1 H-ЯМР (ДМСО): d (м.ч.) 1,08 (т, 3H), 1,31 (т, ганічну фазу потім сушать на сульфаті магнію, 3H), 2,98 (м, 4Н), 3,3 (кв, 2Н), 3,68 (кв, 3H), 7,27 після чого концентрують при зниженому тиску. (д, 1Н), 7,38 (дхд, 1Н), 7,46 (дхд, 1Н), 7,92 (д, 2Н), Отриманий залишок розтирають в порошок в 8,87 (д, 2Н). 200мл простого етилового ефіру, потім фільтруХлоргідрату 7-хлор-3-(піридин-4-іл)-4,5ють і отримують 25г (113,3ммоль) цільового продигідро-3H-бензо[е]індазол-1-іл-Ν,Νдукту. діетилкарбамат (сполука 4) Точка плавлення: 232-233°С. Продукт №4, виділений таким чином, пере3.3 7-хлор-1-гідрокси-2-(піридин-4-іл)-4,5творюють в хлоргідрат шля хом розчинення в дигідро-2Н-бензо[е]індазол і 7-хлор-1-гідрокси-3розчині 0,1н. соляної кислоти в ізопропанолі. (піридин-4-іл)-4,5-дигідро-2Н-бензо[е]індазол Розчин концентрують досуха при зниженому тис 17 85866 18 ку. Розтирають в порошок в простому етиловому фазу відстоюють, потім промивають водою ефірі фільтрують і сушать при зниженому тиску і (50мл). Цю органічну фазу підкисляють до рН 5 отримують 6,2г (15,62ммоль) кінцевого продукту. шляхом послідовного введення добавок оцтової Точка плавлення: 224-226°С кислоти. Отриманий осад фільтрують і промива1 ють водою, потім суша ть при зниженому тиску і H-ЯМР (ДМСО): d (м.ч.) 1,18 (т, 3H), 1,29 (т, отримують 0,2г (0.68ммоль) очікуваного продукту 3H), 3,02 (т, 2Н), 3,31 (м, 4Н), 3,51 (кв, 2Н). 7,20 N-арилювання. Органічну фазу сушать на суль(д, 1Н), 7,32 (дхд, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 8,98 (д, 2Н). фаті магнію, потім концентрують при зниженому тиску. Отриманий продукт очищають хроматогПриклад 4 (сполука 5) рафією на колонці з силікагелем (елюенти: суміш Хлоргідрату 8-метокси-3-(піридин-4-іл)-4,5дихлорметану і метанолу) і отримують додатково дигідро-3H-бензо[е]індазол-1-іл-Ν,Ν0,57г (1,94ммоль) цільового продукту Nдіетилкарбамат 4.1 Метил-6-метокси-2-гідрокси-3,4арилювання. 1 дигідронафталін-1-ілоат H-ЯМР (ДМСО-d6): d (м.ч.) 2,89 (д´д, 3H), У реактор об'ємом 1л вводять 3,4г 3,09 (д´д, 2Н). 3,73 (с, 3H). 6,2 (д´д, 1Н), 7,1 (м, (85,12ммоль) 60%-ного гідриду натрію в маслі 2Н), 7,48 (м, 2Η), 8,6 (м, 2Н). 180мл толуолу і 4,78мл (56,75ммоль) диметилка4.4 8-метокси-3-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-3Hрбонату. Реакційну суміш перемішують протягом бензо[е]індазол-1-іл-N,N-діегилкарбамат (сполука 1 години із зворотним холодильником. Потім вво5) дять розчин 5г (28,37ммоль) 7-метокси-3,4У реактор об'ємом 0,1л вводять в інертній дигідро-1Н-нафталін-2-ону в 100мл толуолу і поатмосфері 0,77г (2,63ммоль) продукту, отриманотім перемішують. Реакційну суміш нагрівають із го на стадії 4.3, 1,09г (7,88ммоль) тонкоподрібнезворотним холодильником протягом 24 годин. ного карбонату калію і 0,67мл (5,25ммоль) Ν,ΝПотім реакційну суміш охолоджують до 0°С, потім діетилкарбамоїлхлориду. Реакційну суміш супідкисляють шляхом додавання 30мл оцтової спендують в 30мл ацетонітрилу, нагрівають із кислоти. Вводять 30мл води і відділену органічну зворотним холодильником протягом 24 годин, фазу відстоюють, промивають два рази 50мл потім охолоджують. Реакційну суміш концентруводи, потім 50мл насиченого водного розчину ють при зниженому тиску. Отриманий продукт хлориду натрію. Потім органічну фазу сушать на обробляють в 100мл етилацетату і 100мл води. сульфаті магнію, потім концентрують при знижеОрганічну фазу відстоюють, промивають два раному тиску. Залишок очищають хроматографією зи по 50мл води, потім один раз 50мл насиченого на колонці з силікагелем (елюентхуміш метиленводного розчину хлориду натрію. Органічну фазу хлориду і гептану) і отримують 3,9г (16,64ммоль) потім сушать на сульфаті магнію, після чого концільового продукту, який використовують як такий центрують при зниженому тиску Отриманий прона наступній стадії. дукт очи щають хроматографією на колонці (90г 4.2 1 -гідрокси-8-метокси-4,5-дигідро-2Нсилікагелю Merck 15-40 мікрон, елюенти:cуміш бензо[е]індазол гептану і етилацетату). Виділений таким чином У реактор об'ємом 0,5л вводять 3,9г продукт перeкристалізовують в ізопропанолі по(16,65ммоль) продукту, отриманого на стадії 4.1, і тім повторно розчиняють в розчині 0,1н. соляної 4,06мл (83,24ммоль) гідразинмоногідрату. Суміш кислоти в ізопропанолі Розчин концентрують дорозчиняють в 166мл оцтової кислоти і нагрівають суха при зниженому тиску. Розтирають в порошок із зворотним холодильником протягом 4 годин. в простому етиловому ефірі фільтр ують і сушать Потім реакційну суміш о холоджують, після чого при зниженому тиску і отримують 234мг концентрують при зниженому тиску. Отриманий (0,59ммоль) цільового продукту. продукт обробляють в 100мл етилацетату і Точка плавлення: 225-227°С 1 100мл води. Органічну фазу відстоюють, промиH-ЯМР (ДМСО): d (м.ч.) 1,15 (т, 3H), 1,3 (т, вають два рази по 100мл води, потім один раз 3H), 2,92 (т, 2Н), 3,2-3,4 (м, 4Н), 3,51 (кв, 2Н), 3,71 100мл насиченого водного розчину хлориду на(с, 3H), 6,8 (м, 2Н), 7,2 (д, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 8,82 трію. Органічну фазу потім сушать на сульфаті (д, 2Н). магнію, після чого концентрують при зниженому Приклад 5 (сполука 82) тиску. Отриманий залишок розтирають в порошок Хлоргідрату 7-хлор-4,5-дигідро-3-(піридин-4в 50мл простого етилового ефіру, потім фільтруіл)-3H-бензо[е]індазол-1-іл-Ν,Νють і отримують 2,4г (11,1ммоль) цільового продіізопропілкарбамат дукту. У реактор об'ємом 1л в інертній атмосфері 4.3 1-гідрокси-8-метокси-2-(піридин-4-іл)-4,5вводять по краплях і при 0°С в суспензію 0,4г дигідро-3H-бензо[е]індазол (10,04ммоль) гідриду натрію в 17мл диметилфоУ реактор об'ємом 0,1л вводять в інертній рмаміду, 23г (7,72ммоль) суміші ізомерів, отриатмосфері 1,2г (5,55ммоль) продукту, отриманого маної на стадії 3.3 прикладу 3, в розчині в 30мл на стадії 4.2, 1,36г (6,66ммоль) 4-йодпіридину, диметилформаміду. Перемішують протягом 1 0,33мл (2,77ммоль) транс-1,2години при кімнатній температурі потім вводять діаміноциклогексану, 0,105г (0,55ммоль) йодиду по краплях 1,39г (8.5ммоль) Ν,Νміді і 2,94г (13,87ммоль) фосфату калію. Реакційдіізопропілкарбамоїлхлориду в 30мл диметилфону суміш суспендують в 55мл діоксану, нагрівармаміду. Реакційну суміш перемішують протягом ють із зворотним холодильником протягом 24 18 годин при кімнатній температурі потім конценгодин, потім охолоджують. Потім суміш оброблятрують при зниженому тиску. Отриманий продукт ють в 1л суміші 1/1 води і етилацетату. Органічну обробляють в 300мл етилацетату і 300мл води. 19 85866 20 рН водної фази доводять до 5 шляхом додаванють в 300мл дихлорметану і 2мл концентрованоня оцтової кислоти. Органічну фазу відстоюють, го водного розчину аміаку. Органічну фазу віддіпромивають два рази по 200мл води, потім один ляють, промивають 200мл води, потім 200мл раз 200мл насиченого водного розчину хлориду насиченого водного розчину хлориду натрію. Орнатрію. Органічну фазу потім сушать на сульфаті ганічну фазу потім сушать на сульфаті магнію, магнію, після чого концентрують при зниженому після чого концентрують при зниженому тиску. тиску. Отриманий продукт очищають хроматогОтриманий продукт очищають хроматографією рафією на колонці (300г силікагелю Merck 15-40 на колонці з оксидом алюмінію (елюенти:суміш мікрон, елюенти:суміш дихлорметану і етилацедихлорметану і метанолу), потім на колонці з тату). Виділений таким чином продукт перетвокремнеземом (елюенти:суміш дихлорметану і рюють в хлоргідрат шляхом розчинення в розчині етилацетату). 0,1н. соляної кислоти в ізопропанолі. Розчин конВиділений таким чином продукт перетворюцентрують досуха при зниженому тиску. Розтиють в хлоргідрат шляхом розчинення в розчині рають в порошок в простому етиловому ефірі 0,1н. соляної кислоти в ізопропанолію Розчин фільтрують і сушать при зниженому тиску і отриконцентрують досуха при зниженому тиску. Розмують 1,2г (2,6ммоль) цільового продукту. тирають в порошок в простому етиловому ефірі, Точка плавлення: 237-269°С фільтрують і сушать при зниженому тиску і отри1 мують 1,2г (2,6ммоль) цільового продукту. H-ЯМР (ДМСО): d (м.ч.) 1,29 (м, 12Н), 3,02 Точка плавлення: 234-248°С (м, 2Н), 3,19 (м, 2Н), 3,91 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 7,2 1 (д, 1Н), 7,35 (дхд, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,6 (д, 2Н), 8,7 H-ЯМР (ДМСО): d (м.ч.) 1,42 (м, 12Н), 4,02 (д, 2Н). (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 7,6 (дхд, 1Н) 7,8 (м, 3H), 7,92 Приклад 6 (сполука 84) (д, 2Н), 8,15 (д, 1Н), 8,79 (д, 2Н). Хлоргідрату 7-хлор-3-(піридин-4-іл)-3HНижченаведена таблиця 2 ілюструє хімічні бензо[е]індазол-1-іл-N,N-діізопропілкарбамат структури і фізичні властивості декількох сполук У реактор об'ємом 100мл вводять 1,65г загальної формули (І) згідно з винаходом. (3,38ммоль) 7-хлор-4,5-дигідро-3-(піридин-4-іл)У колонці «Сіль» цієї таблиці «НСl» означає 3H-бензо[е]індазол-1-іл-N,Nхлоргідрат, «-» означає сполуку в стані основи. діізопропілкарбамату, отриманого методом, опиМолярні відношення кислота:основа вказані в тій саним в прикладі 5, 1,105г (6,21ммоль) Nже колонці. У колонці «PF» вказані точки плавбромсукциніміду і 0,127г (0,78ммоль) 2,2'лення продуктів, при цьому аморфні сполуки азобіс(2-метилпропіонітрилу). Суміш розчиняють охарактеризовані результатами їх аналізу шляв 40мл тетрахлориду вуглецю, перемішують прохом мас-спектрометрії (MS). тягом 24 годин із зворотним холодильником при зниженому тиску. Отриманий продукт обробля 21 85866 22 23 85866 24 25 85866 26 27 Сполуки згідно з винаходом піддавали фармакологічним випробуванням, які виявили, що вони представляють інтерес як речовини, що мають терапевтичну активність. Сполуки згідно з винаходом мають також властивість розчинятися у воді яка сприяє їх високій активності in vivo. Дослідження зв'язування [3H]Ro5-4864 з рецепторами периферичного типу бензодіазепінів (сайти ρ або PBR) Визначали спорідненість сполук згідно з винаходом до сайтів ρ або PBR (сайти зв'язку периферичного типу з бензодіазепінами). Рецептори сайтів p селективно мітили в ниркових мембранах щура, інкубованих в присутності [3H]Ro5-4864. Спорідненість сполук згідно з винаходом відносно вказаних рецепторів досліджували in vitro. Використовували самців щурів Sprague Dawley (Iffa Credo) вагою від 180 до 300мг. Після обезголовлювання витягували нирку і тканину гомогенізували при 4°С за допомогою гомогенізатора PolytronÔ протягом 2 хвилин з швидкістю, що дорівнює 6/10 максимальної швидкості в 35 об'ємах фосфа тного буфера Na2HPO4 50мМ, з рН, доведеним до 7,5 з допомогою NaH2PO4. 85866 28 Мембранний гомогенат фільтрували через газ (sur gaze) і піддавали десятиразовому розведенню буфером. [3H]Ro5-4864 (специфічна активність: 70-90Кі/мМоль; New England Nuclear) в концентрації 0,5нМ інкубували в присутності 10мкл мембранного гомогенату в кінцевому об'ємі що дорівнює 1мл, буфера, що містить сполуку, що тестується. Після інкубування протягом 3 годин при 0°С мембрани відділяли фільтруванням через фільтри Whatman GF/BTM, промивали 2 рази за допомогою 4,5л буфера холодного інкубування (0°С). Кількість радіоактивності на фільтрі вимірювали рідинною сцинтиграфією. Для кожної концентрації сполуки, що досліджується, визначали процент інгібування зв'язку [3H]Ro5-4864, потім концентрацію СІ50, концентрацію, яка інгібує специфічне зв'язування на 50%. Значення СІ50 сполук згідно з винаходом, що мають найбільшу активність, складали від 0,5нМ до 300нМ. Зокрема, сполуки 14, 20 і 56 в таблиці 2 мають значення СІ50 1,6нМ, 2,8нМ і 1,4нМ відповідно. Сполуки згідно з винаходом є таким чином лігандами, що мають спорідненість до рецепторів бензодіазепінів периферичного типу. 29 85866 30 Дослідження нейропротекторної активності Сполуки згідно з винаходом можна також виТест на виживання рухови х нейронів після користовувати для отримання лікарських засобів, розтину лицьового нерва щура у віці 4 днів призначених для профілактики і/або лікування Після ураження лицьового нерва чотиридентривоги, епілепсії і порушень сну. Дійсно, ліганди ного щура мотонейрони лицьового ядра піддавасайтів p або PBR стимулюють продукування нейли нейронній смерті шляхом апоптозу. Оцінку росіероїдів, таких як прегненолон, дегідроепіандвиживання нейронів проводили гістологічними ростерон і 3-альфагідроксі-5-альфапрегнан-20методами і підрахунком нейронів. он, сприяючи переходу холестерину ззовні всеПроводили анестезію чотириденних щурів редину мітохондріальної мембрани. Ці нейростепентобарбіталом (3мг/кг шляхом i.p.). роїди модулюють активність макромолекулярного Правий лицьовий нерв витягували і розрізали комплексу GABAA-канал хлорид і таким чином на його виході з шилососкоподібного отвору. Щуможуть продукувати активність, що пригнічує рят, що прокинулися, повертали матері і протятривогу, протисудомну і седативн у. гом 7 днів проводили лікування шляхом перораСполуки згідно з винаходом можна і акож вильного і внутрішьноочеревинного введення доз користати при лікуванні гострої або хронічної нивід 1 до 10мг/кг один або два рази на день. ркової недостатності гломерулонефриту, діабеЧерез 7 днів після розтину тварин обезголовтичної нефропатії, ішемії і серцевої недостатності лювали і заморожували мозок в ізопентані при інфаркту міокарда, ішемії нижніх кінцівок, вазос40°С. Лицеве ядро повністю розрізали кріостатом пазму коронарних судин, стенокардії, патології, на секції розміром 10мкм. Мотонейрони забарвпов'язаної з серцевими клапанами, запальних лювали фіолетовим крезилом і підраховували з захворювань серця, побічних ефектів, пов'язаних з кардіотоксичними препаратами або з наслідкавикористанням програми HistoÔ (BiocomÔ ). У цій моделі сполуки згідно з винаходом підми операцій на серці атеросклерозу і його тромбоемболічних ускладнень, рестенозу, відторгненвищували виживання нейронів на 38-78%. Нижче ня трансплантатів, станів, пов'язаних з в таблиці 3 наведені результати тесту на вижипроліферацією або неправильною міграцією клівання рухових нейронів відносно сполук 14, 20 і тин гладенької мускулатури. 56 з таблиці 2. Крім того, опубліковані нові дані показують, що рецептор бензодіазепінів периферичного тиТаблиця 3 пу, очевидно, відіграє фундаментальну роль в регуляції клітинної проліферації і в процесах кан№ 14 20 56 церизації. Звичайно в порівнянні з нормальними % підвищення виживання 38% 59% 74% тканинами підвищена щільність рецепторів беннейронів (10мг/кг ро) зодіазепінів периферичного гину спостерігається в різних видах п ухлин і раку. Результати випробувань показують, що споУ людських астоцитомах рівень експресії релуки згідно з винаходом, що мають найбільшу цептора бензодіазепінів периферичного типу коактивність, сприяють нейропротекції. релює із ступенем злоякісності пухлини, індексом Таким чином, сполуки згідно з винаходом проліферації і виживання пацієнтів. У пухлинах можна використовувати для отримання лікарсьмозку людини збільшення кількості рецепторів ких засобів, зокрема, для отримання лікарського бензодіазепінів периферичного типу використозасобу, призначеного для профілактики або лікувують як критерій діагностики при медичній візування патології в якій беруть участь рецептори алізації і як терапевтичну мішень для кон'югатів, периферичного типу бензодіазепінів. утворених з ліганду рецептора бензодіазепінів Таким чином, винахід відповідно до іншого периферичного типу і цитостатичного препарату. свого аспекту відноситься до лікарських засобів, Підвищена щільність рецепторів бензодіазепінів які містять сполуку формули (І) або сіль приєдпериферичного типу також спостерігається в карнання останньої і фармацевтично прийнятної циномах яєчників і в злоякісних пухлинах молочкислоти або гідрату або сольвату. ної залози. Відносно останніх було показано, що Ці лікарські засоби знаходять застосування в рівень експресії рецепторів бензодіазепінів петерапії зокрема, для профілактики і/або лікування риферичного типу пов'язаний з агресивним потеневропатій різних типів, таких як травматичні або нціалом пухлини; до того ж присутність агоніста ішемічні невропатії, інфекційна, алкогольні діаберецептора бензодіазепінів периферичного типу тичні медикаментозні або генетичні невропатії, а стимулює ріст ракової лінії молочної залози. також ураження рухових нейронів, такі як хребтоСукупність цих результатів, яка вказує на фуві аміотрофії і боковий аміотрофічний склероз. Ці нкцію делеції рецептора бензодіазепінів перифелікарські засоби також знаходять застосування в ричного типу в процесах канцеризації, є основолікуванні нейродегенеративних захворювань положною для пошуку синтетичних специфічних центральної нервової системи або гострого типу, лігандів рецептора бензодіазепінів периферичнотаких як порушення мозкового кровообігу і черепго типу, здатних блокува ти його дію. но-мозкові травми, або хронічного типу, таких як Таким чином, сполуки можна використовувааутоімунні захворювання (розсіяний склероз), ти для лікування пухлин і раку. хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона і Рецептори бензодіазепінів периферичного будь-яке інше захворювання, при якому застосутипу присутні також на рівні шкіри, і в зв'язку з вання нейропротекторних/нейротрофних чинників цим сполуки згідно з винаходом можна застосоповинно мати терапевтичний ефект. 31 85866 32 вувати для профілактики або лікування шкірних вказаної вище формули (І), або можливо її сіль, стресів. сольват або гідрат, можна вводити в формі для Під шкірним стресом розуміють різні ситуації, разового прийому, в суміші з класичними фармаякі можуть викликати порушення, зокрема, на цевтичними ексципієнтами, тваринам або людині рівні епідермісу незалежно від агента, який видля профілактики або лікування вказаних порукликає цей стрес. Цей агент може бути вн утрішень або захворювань. шнім і/або зовнішнім по відношенню до організму, До прийнятних форм для разового введення таким як хімічний або що містить вільні радикали відносяться форми для перорального введення, агент, або зовнішнім, таким як ультрафіолетове такі як таблетки, м'які або тверді желатинові капвипромінювання. сули, порошки, гранули і розчини або суспензії Таким чином, сполуки, що застосовуються для перорального прийому, форми для введення згідно з винаходом, призначені для профілактики сублінгвального, перорального, інтратрахеальноабо лікування шкірних подразнень, лишаю, ериго, внутрішньоочного, інтраназального, шляхом теми, спотворення чутливості відчуття печії, шкіінгаляції, форми для місцевого, черезшкірного, рного зуду і/або зуду слизових, старіння і можуть підшкірного, внутрішньом'язового або внутріштакож застосовуватися при шкірних порушеннях, ньовенного введення, форми для ректального таких як псоріаз, захворювання, що викликають введення або імплантати. Для місцевого застосузуд, герпес, фотодeрматози, атопічні дерматити, вання можна застосовувати сполуки згідно з виконтактні дерматити, ліхен, пруриго, зуд, укуси находом в складі кремів, гелів, мазей або лоськомах, при фіброзах і інших порушеннях дозрійонів. вання колагенів, при імунологічних порушеннях Як приклад форма для разового введення або при дерматологічних захворюваннях, таких сполука згідно з винаходом в формі таблетки як екзема. може містити наступні компоненти: Сполуки згідно з винаходом можна також виСполука згідно з винаходом 50,0мг користовувати для профілактикиі лікування хроМаніт 223,75мг нічних запальних захворювань, зокрема, ревмаНатрієва кроскарамелоза 6,0мг тоїдного поліартриту і легеневих запальних Кукур удзяний крохмаль 15,0мг захворювань. Гідроксипропілметилцелюлоза 2,25мі Відповідно до іншого свого аспекту даний виСтеарат магнію 3,0мг нахід відноситься до фармацевтичних композиВказані разові форми мають дозування, що цій, що містять як активну речовину сполуки згідзабезпечує добову дозу від 0,001 до 20мг активно з винаходом. Ці фармацевтичні композиції ної речовини на кг маси тіла відповідно до галемістять ефективну дозу щонайменше однієї спонової форми. луки згідно з винаходом або фармацевтично В окремих випадках може вимагатися більші прийнятну сіль, гідрат або сольват вказаної споабо менші дозування, такі дозування не виходять луки, а також щонайменше один фармацевтично за рамки винаходу. Відповідно до традиційної прийнятний ексципієнт. Вказані ексципієнти випрактики дозування, що вимагається для кожного бирають відповідно до фармацевтичної форми і пацієнта. Визначається лікарем в залежності від необхідного способу введення з традиційних ексспособу введення, маси тіла і індивідуальної реаципієнтів, відомих фахівцеві. кції даного пацієнта. У фармацевтичних композиціях згідно з даВідповідно до іншого свого аспекту даний виним винаходом для перорального, сублінгвальнахід відноситься також до способу лікування ного, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішвказаних патологій, який включає в себе введенньовенного, місцевого, локального, ня пацієнту е фективної дози сполуки згідно з виінтратрахеального, інтраназального, черезшкірнаходом або однієї з її фармацевтично прийнятного або ректального введення активну речовину них солей або гідратів або сольватів. Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601