Похідні діоксан-2-алкіл карбаматів, спосіб їх отримання (варіанти) та їх застосування в терапії

1. Сполука формули (І) C2 2 (19) 1 3 82847 4. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що n дорівнює 2 або 3, у формі основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату, 5. Сполука формули (I) за будь-яким з пп. 1-4, яку вибрано з групи: 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(нафталін-1-іл)-1,3діоксан-2-іл]пропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-2-[5-(нафталін-1іл)-1,3-діоксан-2-іл]етилкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(нафталін-1іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат; 2,2,2-трифлуоретил транс-2-[5-(нафталін-1-іл)-1,3діоксан-2-іл]етилкарбамат; 2,2,2-трифлуоретил транс-3-[5-(нафталін-1-іл)-1,3діоксан-2-іл]пролілкарбамат; феніл транс-2-[5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]етилкарбамат; феніл транс-3-[5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2iл]пропілкарбамат; 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(4-хлорнафталін-1іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(4хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(6хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(6-метоксинафталін1-іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат; 2-аміно-2-оксоетил цис-3-[5-(6-метоксинафталін-1іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-2-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]етилкарбамат; 4-хлорфеніл транс-2-[5-(6-метоксинафталін-1-іл)1,3-діоксан-2-іл]етилкарбамат; 2,2,2-трифлуоретил транс-2-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]етилкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 2-(етиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 2-[(піридин-4-іл)метиламіно]-2-оксоетил транс-3-[5(6-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 2,2,2-трифлуоретил транс-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; феніл транс-3-[5-(6-метоксинафталін-1-іл)-1,3діоксан-2-іл]пропілкарбамат; 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(6циклопропілметоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 4-хлорфеніл транс-3-[5-(6циклопропілметоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 2,2.2-трифлуоретил транс-3-[5-(6циклопропілметоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(6фенілметоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 4 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(6-гідроксинафталін1-іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат; 2-{метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(6гідроксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(7-метоксинафталін1-іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(7метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 2,2,2-трифлуоретил транс-3-[5-(7метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; феніл транс-3-[5-(7-метоксинафталін-1-іл)-1,3діоксан-2-іл]пропілкарбамат; феніл транс-3-[5-(нафталін-2-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(нафталін-2іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат; 2,2,2-трифлуоретилтранс-3-[5-(нафталін-2-іл)-1,3діоксан-2-іл]пропілкарбамат у формі основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату, 6. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, яку вибрано з групи: 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(6-метоксинафталін1-іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 2-(етиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат; 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-2-[5-(нафталін-1іл)-1,3-діоксан-2-іл]етилкарбамат та 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат; у формі основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату. 7. Спосіб отримання сполуки формули (І) O O R1 (CH2) n O N H O R2 (І) , в якій R1 представляє феніл або нафталініл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С1С3)алкілом, (С1-С3)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бензилоксилом, (С3С5)циклоалкіл-Очи (С3-С6)циклоалкіл(С 1С3)алкоксилом; R2 представляє групу загальної формули CHR3CONHR4, у котрій R3 представляє атом гідрогену або метил, R4 представляє атом гідрогену або (С1-С3)алкіл, (С3-С5)циклоалкіл або (піридин-4-іл)метил; а n дорівнює числу від 1 до 3; спосіб включає етап, в якому перетворюють карбаматний естер загальної формули (Іа) 5 R3 O O (CH2 ) n R1 O O N H O 82847 R5 O (Іа) , у котрій R1, R3 та n визначено у загальній формулі (І), a R 5 представляє метил або етил, у сполуку загальної формули (I) безпосереднім амінолізом аміном загальної формули R4NH2, у котрій R4 визначено у загальній формулі (І), або гідролізом до кислоти загальної формули (Іа), у котрій R5 представляє атом гідрогену, а потім сполученням з аміном загальної формули R4NН2, у котрій R4 визначено у загальній формулі (І). 8. Спосіб отримання сполуки формули (І) O O (CH2 ) n N H O R1 R2 O (І) , у котрій R1 представляє феніл або нафталініл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С1С3)алкілом, (С1-С3)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бензилоксилом, (С3С6)циклоалкіл-Очи (С3-С6)циклоалкіл(С 1С3)алкоксилом; R2 представляє групу загальної формули CHR3CONHR4, у котрій R3 представляє атом гідрогену або метил, R4 представляє атом гідрогену або (С1-С3)алкіл, (С3-С5)циклоалкіл або (піридин-4-іл)метил, а n дорівнює числу від 1 до 3; спосіб включає етап, в якому перетворюють похідне оксазолідиндіону загальної формули (VI) O O (CH2) n (VI) O O R1 R3 N O , у котрій R1, R3 та n визначено у загальній формулі (І), у сполуку загальної формули (I) амінолізом аміном загальної формули R4NH2, де R4 визначено у загальній формулі (I). 9. Спосіб отримання сполуки формули (І) O O R1 (CH 2) n O N H O R2 (І) , в якій R1 представляє феніл або нафталініл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С1С3)алкілом, (С1-С3)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бензилоксилом, (С3С6)циклоалкіл-Очи (С3-С6)циклоалкіл(С 1С3)алкоксилом; R2 представляє групу загальної формули CHR3CОNHR4, у котрій R3 представляє атом гідрогену або метал, 6 R4 представляє атом гідрогену або (С1-С3)алкіл, (С3-С5)циклоалкіл або (піридин-4-іл)метил; або 2,2,2-трифлуоретил, або (імідазол-2-іл)метил, або (бензимідазол-2-іл)метил, або феніл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або ціаногрупою, нітрогрупою, (С1-С3)алкілом, (С1-С3)алкоксилом, трифлуорметилом чи трифлуорметоксилом; а n дорівнює числу від 1 до 3, спосіб включає етап, в якому перетворюють амін загальної формули (ІI) O (CH2) n NH2 (II) O R1 , в якій R1 та n визначені у загальній формулі (I), із застосуванням карбонату загальної формули (III) U O O O (III) R2 , в якій U - атом гідрогену чи нітрогрупа, a R 2 визначено у загальній формулі (I). 10. Сполука загальної формули (Іа) R3 O O (CH2 ) n N H O R1 O O O R5 (Іа) , у котрій R1 представляє феніл або нафталініл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С1С3)алкілом, (С1-С3)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бeнзилоксилом чи (С3С6)циклоалкіл(С 1-С3)алкоксилом; R3 представляє атом гідрогену або метил; R5 представляє атом гідрогену або метил чи етил; а n дорівнює числу від 1 до 3. 11. Сполука загальної формули (VI) O O R1 (CH 2) R3 n N O (VI) O O , у котрій R1 представляє феніл або нафталініл, що, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С1С3)алкілом, (С1-С3)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бензилоксилом чи (С3С6)циклоалкіл(С 1-С3)алкоксилом; R3 представляє атом гідрогену або метил; а n дорівнює числу від 1 до 3. 12. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-6, у формі основи, солі, гідрату або сольвату, котрі є фармацевтично прийнятними, та, як варіант, один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. 13. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-6 у формі основи, солі, гідрату або сольвату, котрі є 7 82847 8 фармацевтично прийнятними, для їх застосування як медичного продукту. 14. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-6 у формі основи, солі, гідрату або сольвату, котрі є фармацевтично прийнятними, для отримання медичного продукту, призначеного для попередження чи лікування патологічного стану, у котрому залучено ендогенні канабіноїди та/або будь-який інший субстрат, метаболізований ферментом FAAH. 15. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-6 у формі основи, солі, гідрату або сольвату, котрі є фармацевтично прийнятними, для отримання медичного продукту, призначеного для попередження чи лікування гострого або хронічного болю, запаморочення, блювання, нудоти, розладів харчування, неврологічних та психіатричних патологічних станів, гострих або хронічних нейродегенеративних хвороб, епілепсії, розладів сну, серцево-судинних хвороб, ниркової ішемії, раку, розладів імунної системи, алергічних хвороб, паразитичних, вірусних або бактеріальних інфекційних хвороб, запальних хвороб, остеопорозу, офтальмологічних станів, легеневих станів, шлунково-кишкових хвороб або нетримання сечі. Винахід стосується похідних 1,3-діоксан-2ілалкілкарбамату, їх отримання та їх застосування у терапії. Сполуки винаходу загальної формули (І) винаходу. Сполуки загальної формули (І) можуть бути у формі гідратів або сольватів, тобто у формі асоціатів або комбінацій з одною або більше молекулами води або з розчинником. Такі гідрати та сольвати є також частиною винаходу. Сполуки, подібні сполукам винаходу, для котрих R2 представляє лінійний або розгалужений (С1-С4)алкіл, описано, як антиконвульсанти у [EP 0461958 та FR 2714056], У контексті винаходу: термін «(Ct-Cz), де t та z можуть мати значення 1-6» позначає карбоновий ланцюг, котрий може мати від t до z а томів карбону, наприклад «(C1C3)» позначає карбоновий ланцюг, котрий може мати від 1 до 3 атомів карбону; термін «алкіл» позначає лінійну або розгалужену, насичену аліфатичну груп у; наприклад (С1С3)алкіл представляє лінійний або розгалужений карбоновий ланцюг з 1-3 атомів карбону, більш конкретно метил, етил, пропіл або ізопропіл; термін «циклоалкіл» позначає циклічний алкіл; наприклад, (С3-С5)циклоалкіл представляє циклічний карбоновий ланцюг з 3 - 5 атомів карбону, більш конкретно циклопропіл, циклобутил або циклопентил; термін «алкокси» позначає алкілоксил, що містить лінійний або розгалужений насичений аліфатичний ланцюг; термін «атом галогену» позначає флуор, хлор, бром або йод. Серед сполук загальної формули (І), можна згадати кращі сполуки, котрі визначено так: R1 представляє нафталініл, що як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (С1С3)алкілом, (C1-С3)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бензил оксилом, (C3С6)циклоалкіл-Очи (С3-С6)циклоалкіл(С 1С3)алкоксилом; та/або R2 представляє будь-яку групу загальної формули CHR3CONHR4 у котрій R3 представляє атом гідрогену, а R4 представляє атом гідрогену або (С1С3)алкіл, переважно метил або етил, або (піридин4-іл)метил, або 2,2,2-трифлуоретил, або феніл, що як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або ціаногрупою, нітро в якій R1 представляє феніл або нафталініл, що як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або гідроксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, (C1-C3)алкілом, (C1-С3)алкоксилом, трифлуорметилом, трифлуорметоксилом, бензилоксилом, (C3С6)циклоалкіл-Очи (С3-С6)циклоалкіл(С 1С3)алкоксилом; R2 представляє груп у загальної формули CHR3CONHR4, у котрій R3 представляє атом гідрогену або метил, a R 4 представляє атом гідрогену або (C1-C3)алкіл, (С3С5)циклоалкіл або (піридин-4-іл)метил, або 2,2,2-трифлуоретил, або (імідазол-2-іл)метил, або (бензімідазол-2-іл)метил, або феніл, що як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену або ціаногрупою, нітрогрупою, (С1-С3)алкілом, (С1-С3)алкоксилом, трифлуорметилом або трифлуорметоксилом; а n дорівнює числу від 1 до 3, Сполуки загальної формули (І) можуть містити один або більше асиметричних карбонів. Вони можуть існувати у формі енантіомерів або діастереоізомерів. Сполуки загальної формули (І) можуть також існувати у формі цис або трансстереоізомерів. Ці енантіомери, діастереоізомери та стереоізомери, а також їх суміші, залучаючи рацемічні суміші, є частиною винаходу. Сполуки формули (І) можуть існувати у формі основ або кислотно-адитивних солей. Такі адитивні солі є частиною винаходу. Ці солі переважно отримують з фармацевтично прийнятними кислотами, але солі інших кислот, котрі застосовують, наприклад, для очищення або виділення сполуки формули (І), є також частиною 9 82847 групою, (С1-С3)алкілом, (С1-С3)алкоксилом, трифлуорметилом або трифлуорметоксилом; та/або n дорівнює 2 або 3, Сполуки, для котрих R1, R2 та n визначено вище, є особливо кращими. Прикладом кращих сполук можуть бути такі сполуки: 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(нафталін-1-іл)1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-2-[5(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл]етилкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат 2,2,2-трифлуоретил транс-2-[5-(нафталін-1-іл)1,3-діоксан-2-іл]етилкарбамат 2,2,2-трифлуоретил транс-3-[5-(нафталін-1-іл)1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат феніл транс-2-[5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]етилкарбамат феніл транс-3-[5-(нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(4хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5~(4-хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(6-хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2-аміно-2-оксоетил цис-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл) 1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-2-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]етилкарбамат 4-хлорфеніл транс-2-[5-(6-метоксинафталін-1іл)-1,3-діоксан-2-іл]етилкарбамат 2,2,2-трифлуоретил транс-2-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]етилкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2-(етиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(6метокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2-[(піридин-4-іл)метиламіно]-2-оксоетил транс3-[5-(6-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2,2,2-трифлуоретил транс-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат феніл транс-3-[5-(6-метоксинафталін-1-іл)-1,3діоксан-2-іл]пропілкарбамат 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(6циклопропілметокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 4-хлорфеніл транс-3-[5-(6циклопропілметокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2,2,2-трифлуоретил транс-3-[5-(6циклопропілметокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 10 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(6фенілметокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(6гідроксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетилтранс-3-[5-(6гідрокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2-аміно-2-оксоетил транс-3-[5-(7метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(7метокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2,2,2-трифлуоретил транс-3-[5-(7метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат феніл транс-3-[5-(7-метоксинафталін-1-іл)-1,3діоксан-2-іл]пропілкарбамат феніл транс-3-[5-(нафталін-2-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетилтранс-3-[5(нафталін-2-іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат 2,2,2-трифлуоретил транс-3-[5-(нафталін-2-іл)1,3-діоксан-2-іл]пропілкарбамат. Сполуки винаходу можна отримувати різними способами, ілюстрованими наступними схемами. Відтак, спосіб отримання (Схема 1) полягає у реакції аміну загальної формули (II), у котрій R1 та n визначено у загальній формулі (І), з карбонатом загальної формули (III), у котрій U представляє атом гідрогену або нітрогрупу, a R2 визначено у загальній формулі (І), у розчиннику, як-то толуол або дихлоретан, при температурі між 0 та 80°C. Карбонати загальної формули (III; можна отримувати будь-яким способом, що описано у літературі, наприклад реакцією спирту загальної формули HOR2 з феніл- або 4-нітрофенілхлороформіатом, у присутності основи, як-то триетиламін або діізопропілетиламін. Сполуки загальної формули (І), для котрої R2 представляє більш конкретно, як варіант, заміщений феніл (Ar), можна отримувати реакцією аміну загальної формули (II), що визначено вище, з арилхлороформіатом загальної формули (IIIa) у розчиннику, як-то дихлорметан або дихлоретан, у присутності основи, як-то триетиламін або діізопропілетиламін, при температурі між 0°C та температурою кипіння розчиннику під зворотним холодильником. 11 82847 Згідно зі схемою 2, сполуки загальної формули (І), для котрої R2 представляє більш конкретно груп у загальної формули CHR3CONHR4 можна отримувати реакцією аміну загальної формули (II), що визначено вище, з карбон діоксидом у присутності основи, як-то цезій карбонат та засобом фазопереносу, як-то тетра-н-бутиламоній йодид, у розчиннику, як-то N,N-диметилформамід або Nметилпіролідон, а тоді з галогенацетамідом загальної формули (IV), у котрій V представляє атом хлору, брому або йоду, а R3 та R4 визначено у загальній формулі (І). Варіант (Схема 3) для отримання сполуки загальної формули (І), у котрій R2 представляє більш конкретно груп загальної формули CHR3CONHR4 полягає у реакції аміну загальної формули (II), що визначено вище, з карбонатом загальної формули (IIIb), у котрій U представляє атом гідрогену або нітрогрупу, R3 визначено у загальній формулі (І), a R5 представляє метил або етил. Карбаматний естер загальної формули (Ia), так отриманий, тоді перетворюють у сполуку загальної формули (І), безпосереднім амінолізом аміном загальної формули R4NH2, у котрій R4 визначено у загальній формулі (І), або гідролізом до кислоти загальної формули (Ia), у котрій R5 представляє атом гідрогену, а потім сполученням з аміном загальної формули R4NH2, у котрій R4 визначено у загальній формулі (І). Реакцію амінолізу можна проводити у розчиннику, як-то метанол або суміш розчинників, як-то метанол та тетрагідрофуран. Реакцію сполучення можна проводити будь-яким відомим з літератури способом, наприклад, застосовуючи ізобутилхлороформіат у присутності основи, як-то діізопропілетиламін. 12 Карбонати загальної формули (IIIb) можна отримувати способом, подібним до способу для карбонатів формули (III). Інший варіант (Схема 4) отримання сполуки загальної формули (І), у котрій R2 представляє більш конкретно групу загальної формули CHR3CONHR4, полягає у реакції похідного загальної формули (IIа), у котрій Z представляє гідроксил, мезилат або тозилат, або атом хлору, брому чи йоду, a Rx та n визначено у загальній формулі (І), з оксазолідиндіоном загальної формули (V), у котрій R3 визначено у загальній формулі (І), для отримання похідного оксазолідиндіону загальної формули (Vl). Коли Z представляє гідроксил, реакцію можна проводити в умовах Міцунобу (Synthesis, 1981, 1-28), наприклад дією діетил або діізопропіл азодикарбоксилату у присутності трифенілфосфін у. Коли Z представляє атом хлору, брому чи йоду, або мезилат чи тозилат, реакцію можна проводити у присутності основи, як-то 1,1,3,3-тетраметилгуанідин, натрій гідрид або натрій трет-бутоксид у розчиннику, як-то тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметилформамід, при температурі між 0°C та температурою кипіння під зворотним холодильником розчиннику. Похідне оксазолідиндіону загальної формули (Vl), так отримане, тоді перетворюють у сполуку загальної формули (І) амінолізом аміном загальної формули R4NH2, де R4 визначено у загальній формулі (І). Аміни загальної формули (II) можна отримувати способами, що описано у [патентних заявках EP 0461958, WO 97/20836 та WO 98/55474], як варіант, адаптованими способами, відомими фахівцям. Сполуки загальних формул (IIа), (IlIa), (IV) та (V), та також аміни R4NH2, коли їх спосіб отримання не описано, комерційно доступні або описано у літературі, або їх можна отримувати способами, котрі описано тут, або котрі відомі фахівцям. Сполуки загальної формули (Ia), у котрій R 1, R3 та n визначено у загальній формулі (І), a R5 представляє атом гідрогену або метил чи етил, та сполуки загальної формули (Vl), у котрій R1, R3 та n визначено у загальній формулі (І), є новими та є також частиною винаходу. їх застосовують, як синтетичні інтермедіати для отримання сполуки загальної формули (І). Наступні приклади ілюструють отримання деяких сполук винаходу. Ці приклади не є обмежувальними та ілюструють винахід. Мікроаналізи, ІЧспектри та спектри ЯМР та/або PX-MC (рідинна хроматографія у сполученні з мас-спектроскопією) 13 82847 підтверджують будову та чистоту отриманих сполук. Числа у дужках у заголовках прикладів відповідають числам у першій колонці нижченаведеної таблиці. Приклад 1 (сполука №61) 2-(Циклопропіламіно)-2-оксоетил транс-3-[5-(6метокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 1,1, Етил [(феноксикарбоніл)окси]ацетат 13,5мл (105,6ммоль) фенілхлороформіату додають краплями, при температурі довкілля до розчину 10г (96,15ммоль) етилгліколяту та 27мл (192,3ммоль) триетила-міну у 20мл толуолу та суміш перемішують при температурі довкілля протягом 2 годин. Утворену сіль відокремлюють та фільтрат концентрують під зниженим тиском. 20г маслянистого продукту отримують, їх застосовують без модифікації на наступному етапі. 1,2, Етил транс-[[[[3-[5-(6-метоксинафталін-1іл)-1,3-діоксан-2іл]пропіл]аміно]карбоніл]окси]ацетат Розчин 10г (33ммоль) транс-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропанаміну та 8,9г (39,8ммоль) етил [(феноксикарбоніл)окси]-ацетату, отриманого на етапі 1,1, у 500мл толуолу, гріють при 50°C протягом 12 годин. Суміші дають повернутися до температури довкілля, нерозчинний матеріал відокремлюють фільтруванням та фільтрат концентрують під зниженим тиском. Залишок вносять у дихлорметан та воду, водну фазу відокремлюють та екстрагують тричі дихлорметаном, і об'єднані органічні фази промивають насиченим водним розчином натрій хлориду та сушать сульфатом натрію. Після випарювання розчиннику залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 20/80 суміш етилацетату та циклогексан. Наприкінці, отримують 7г чистого продукту у формі масла котре кристалізується: Точка плавл.: 74-76°C. 1,3, транс-[[[[3-[5-(6-Метоксинафталін-1-іл)-1,3діоксан-2-іл]пропіл]аміно]карбоніл]окси]оцтова кислота 40мл 1H водного розчину натрій гідроксиду додають краплями до розчину 4г (9,27ммоль) етил транс-[[[[3-[5-(6-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан2-іл]пропіл]аміно]-карбоніл]окси]ацетату, отриманого на етапі 1,2, у 40мл диметоксіетану, та суміш перемішують при температурі довкілля протягом 2 годин. Суміш концентрують під зниженим тиском, залишок розчиняють у мінімумі води, 1H хлоридну кислоту додають до рН 4, водну фазу екстрагують тричі дихлорметаном, органічну фазу відокремлюють та сушать сульфа том натрію, та концентрування проводять під зниженим тиском. Отримують 3г кислоти. Точка плавл.: 114-116°С. 1,4, 2-(Циклопропіламіно)-2-оксоетил транс-3[5-(6-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат Розчин 0,169г (1,24ммоль) ізобутилхлороформіату у 5мл тетрагідрофурану додають краплями в інертній атмосфері до розчину 0,5г (1,24ммоль) транс-[[[[3-[5-(6-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан2-іл]пропіл]аміно]-карбоніл]окси]оцтової кислоти, 14 отриманої на етапі 1,3, та 0,65мл (3,70ммоль) N,Nдіізопропілетиламіну у 10мл тетрагідрофурану, охолодженого приблизно до -20°C, підтримуючи температур реакційного середовища нижче -15°С. Перемішують при цій температурі протягом 1 години, тоді повільно додають розчин 0,078г (1,36ммоль) циклопропіламіну у 5мл тетрагідрофурану, та перемішування продовжують при -15°С протягом 1 години, а тоді при 20°C протягом 10 годин. Концентрування проводять під зниженим тиском, залишок вносять у етилацетат та воду, органічну фазу відокремлюють, промивають насиченим водним розчином натрій хлориду та сушать сульфатом натрію, концентрування проводять під зниженим тиском, а твердий продукт перекристалізовують з етанолу. Наприкінці, отримують 0,258г чистого продукту. Точка плавл.: 176°С. 1Н ЯМР: (CDCI3) δ(млн-1) 8,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,20 (широк m, 1H); 5,05 (широк m, 1H); 4,70 (t, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,35 (m, 2H); 3,95-3,90 (m, 6Н); 3,30 (m, 2Н); 2,75 (m, 1Н); 1,75 (m, 4Н); 0,80 (m, 2Н); 0,55 (m, 2Н). Приклад 2 (сполука №49) 2-Аміно-2-оксоетил-транс-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 20г (66ммоль) транс-3-[5-(6-метоксинафталін1-іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропанаміну, 64г (198ммоль) цезій карбонату та 73,14г (198ммоль) тетра-нбутиламоній йодиду у суспензії у 400мл N,Nдиметилформаміду уводять у тригорлу круглодонну колбу на й л в інертній атмосфері. Струм карбон діоксиду пропускають через суспензію з енергійним перемішуванням протягом 2 годин. 18,5г (198ммоль) хлорацетаміду у розчині у 70мл N,Nдиметилформаміду тоді додають краплями та струм карбон діоксиду підтримують протягом 5 годин, а перемішування продовжують при температурі довкілля протягом ночі. Солі відокремлюють фільтруванням, фільтрат концентрують під зниженим тиском, залишок вносять в етилацетат та воду, та органічну фазу відокремлюють та промивають 0,1H водним розчином хлоридної кислоти, тоді насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату та насиченим водним розчином натрій хлориду. Органічну фазу суша ть сульфатом натрію та фільтрат концентрують під зниженим тиском, залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 95/5 сумішшю етилацетату та метанолу, та утворений твердий продукт перекристалізовують з етилацетату. Отримують 6,5г чистого продукту. Точка плавл.: 148-150°C. 1Н ЯМР: (ДМСО) δ (млн -1) 8,15 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,25 (m, 4H); 7,15 (широк m, 1Н); 4,75 (t, 1H); 4,35 (s, 2H); 4,25 (dd, 2H); 3,95 (dd, 2H); 3,90 (s+m, 4H); 3,05 (m, 2Н); 1,60 (m, 4Н). Приклад 3 (сполука №3) 2-(Метиламіно)-2-оксоетил транс-2-(5-феніл1,3-діоксан-2-іл)етилкарбамат 3,1, Етил транс-[[[[2-(5-феніл-1,3-діоксан-2іл)етил]аміно]карбоніл]окси]ацетат Спосіб застосовують з прикладу 1, 2, 3 1г (4,8ммоль) транс-2(5-феніл-1,3-діоксан-2-іл)етанаміну та 1,1г 15 82847 (4,8ммоль) етил [(феноксикарбоніл)окси]ацетату, 0,740г естеру отримують у формі масла. 3,2, 2-(Метиламіно)-2-оксоетил транс-2-(5феніл-1,3-діоксан-2-іл)етилкарбамат 3,3мл (6,7ммоль) розчину метиламіну (2M у те трагідрофуран) додають краплями, до розчину 0,70г (2,1ммоль) етил транс-[[[[2-(5-феніл-1,3-діоксан-2іл)етил]аміно]-карбоніл]окси]ацетату, о триманого на етапі 3,1, у 4мл метанолу, та суміш перемішують при температурі довкілля протягом 12 годин. Концентрування проводять під зниженим тиском, та залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 90/10 сумішшю дихлорметану та метанолу. Отримане масло розтирають у діізопропіловому етері та отримують 0,450г чистого продукту. Точка плавл.: 89°C. 1Н ЯМР: (CDCI3) δ (млн -1) 7,35-7,20 (m, 3H); 7,15 (dd, 2H); 6,15 (широк m, 1H); 5,45 (широк m, 1Н); 4,75 (t, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (dd, 2H); 3,80 (dd, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,20 (m, 1Н); 2,85 (d, 3H); 1,90 (m, 2Н). Приклад 4 (сполука №63) 1Н-Імідазол-2-ілметил-транс-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 4,1, Феніл (1-трифенілметил-1Н-імідазол-2іл)метилкарбонат Отримання проводять, як описано у прикладі 1,1, 3 3г (8,80ммоль) 1-трифенілметил-1Німідазол-2-метанолу [J. Het. Chem., (1995), 32, 903906] та 1,1мл (8,80ммоль) фенілхлороформіату, отримують 3,9г продукту, котрий застосовують немодифікованим на наступному етапі. 4,2, (1-Трифенілметил-1Н-імідазол-2-іл)метил транс-3-[5-(6-метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат Отримання проводять, як описано у прикладі 1,2, 3 2,5г (8,28ммоль) транс-3-[5-(6метоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропанаміну та 3,8г (8,28ммоль) феніл (1трифенілметил-1Н-імідазол-2-іл)метилкарбонату, отриманого на етапі 4,1, 3,2г твердого продукту отримують в аморфній формі. 4,3, 1Н-Імідазол-2-ілметил транс-3-[5-(6метокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат Розчин 0,6мл (2,83ммоль) трифлуороцтової кислоти у 2мл дихлорметану додають краплями, при температурі довкілля до розчину 1,9г (2,83ммоль) (1-трифенілметил-1Н-імідазол-2іл)метил транс-3-[5-(6-метоксинафталін-1-іл)-1,3діоксан-2-іл]пропілкарбамату, отриманого на етапі 4,2, у 150мл дихлорметану, та суміш перемішують при температурі довкілля протягом 12 годин. Концентрування проводять під зниженим тиском, залишок вносять у дихлорметан та насичений водний розчин натрій гідрокарбонату, органічну фазу відокремлюють, промивають насиченим водним розчином натрій хлориду та сушать сульфатом натрію, концентрування проводять під зниженим тиском, а залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 98/2/0,2 сумішшю дихлорметану, метанолу та водного аміаку. Після перекристалізації з етилацетату отримують 0,820г чистого продукту. Точка плавл.: 130-132°C. 16 1 H ЯМР: (CDCI3) δ (млн -1) 10,0 (широк m, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,00 (s, 2H); 5,15 (m+s, 3H); 4,70 (t, 1H); 4,30 (m, 2H); 3,95-3,90 (m, 6H); 3,30 (m, 2H); 1,85 (m, 4H). Приклад 5 (сполука №46) 2-Аміно-2-оксоетил-транс-3-[5-(4хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 5,1,транс-3-[5-(4-Хлорнафталін-1-іл)-1,3діоксан-2-іл]-1-пропанол 0,75мл (10ммоль) 2,3-дигідрофурану та тоді 0,25мл концентрованого водного розчину хлоридної кислоти (37%) додають до розчину 1,18г (5ммоль) 2-(4-хлорнафталін-1-іл)-1,3-пропандіол у 10мл діоксану. Суміші дають реагувати протягом ночі при температурі довкілля та тоді додають 5мл води. Суміш перемішують протягом 5 годин та тоді розбавляють 25мл води та 50мл дихлорметану. Суміш відокремлюють після осадження та водну фазу екстрагують 50мл дихлорметану. Органічні фази промивають 25мл насиченого водного розчину натрій хлориду, суша ть сульфатом натрію та концентрування проводять під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 70/30 та тоді 60/40 сумішшю циклогексану та етилацетату. Після перекристалізації з діізопропілового етеру отримують 0,557г продукту у формі білих кристалів. Точка плавл.: 127-129°С. 5,2, транс-3-[5-(4-Хлорнафталін-1-іл)-1,3діоксан-2-іл]пропіл метансульфонат Розчин 0,256г (2,23ммоль) мезилхлориду у 2мл дихлорметану додають краплями до розчину 0,530г (1,72ммоль) транс-3-[5-(4-хлорнафталін-1іл)-1,3-діоксан-2-іл]-1-пропанолу, отриманого на етапі 5,1 та 0,48мл (3,45ммоль) триетиламіну у 8мл дихлорметану, охолодженого до 0°C в інертній атмосфері. Реакційну суміш перемішують при 0°C протягом 1 години. 25мл води та 50мл дихлорметану додають. Суміш відокремлюють після осадження та водну фазу екстрагують 50мл дихлорметану. Органічні фази промивають 25мл насиченого водного розчину натрій хлориду, сушать сульфатом магнію та концентрування проводять у вакуумі для отримання 0,66г продукту у формі білого твердого продукту застосовують без модифікації на наступному етапі. 5,3, транс-3-[3-(5-(4Хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл)пропіл]-1,3оксазолідин-2,4-діон Суміш 0,660г (1,71ммоль) транс-3-[5-(4хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл]пропіл метансульфонат, отриманий на етапі 5,2, 0,208г (2,05ммоль) 1,3-оксазолідин-2,4-діон [J. Med. Chem., 1991, 34, 1542-1543] та 0,396г (3,43ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанідин у 10мл тетрагідрофурану гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі в інертній атмосфері. Залишок вносять у 100мл у етилацетату та 25мл води. Відокремлення проводять після осадження. Органічну фаз у промивають 25мл води та тоді 25мл насиченого водного розчину натрій хлориду. Водні фази знов екстрагують 50мл етилацетату. Органічні фази об'єднують, суша ть сульфа том натрію та концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 17 82847 70/30 та тоді 60/40 суміш циклогексану та етилацетату, для отримання 0,483г продукту у формі білого твердого продукту. Точка плавл.: 125-127°C. 5,4,2-Аміно-2-оксоетил-транс-3-[5-(4хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 0,470г (1,20ммоль) транс-3-[3-(5-(4хлорнафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2-іл)пропіл]-1,3оксазолідин-2,4-діон, отриманий на етапі 5,3, розчиняють у 3,5мл тетрагідрофурану та 7мл 7H розчину водного аміаку у метанол додають. Суміші дають реагувати протягом ночі при температурі довкілля та тоді випарюють досуха, та перекристалізацію проводять з суміш ізопропанолу та діізопропілового етеру, для отримання 0,388г продукту у формі білих кристалів. Точка плавл.: 176-178°С. PX-MC: М+Н = 407 1 H ЯМР (ДМСО) δ (млн -1): 8,35 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,8 (m, 3H); 7,4 (d, 1H); 7,25 (m, 2Н); 7,15 (s, 1Н); 4,75 (t, 1H); 4,3 (s, 2H); 4,2 (m, 2Н); 4,0-3,9 (m, 3H); 3,05 (t, 2H); 1,65 (m, 2Н);1,6 (m, 2Н). Приклад 6 (сполука №67) 4-Хлорфеніл-транс-3-[5-(6циклопропілметокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 0,205г (0,60ммоль) транс-3-[5-(6циклопропілметоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропіламіну додають невеликими порціями при температурі довкілля, до розчину 0,110мл (0,78ммоль) 4-хлорфенілхлороформіату та 0,205мл (1,2ммоль) N,N-діізопропілетиламіну у 6мл дихлорметану. Суміш перемішують при температурі довкілля протягом 16 годин, тоді проводять промивку 5мл насиченого розчину натрій гідрокарбонату. Фази відокремлюють та органічну фазу фільтрують через гідрофобний спечений скляний фільтр. Фільтрат концентрують під зниженим тиском та залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 80/20 сумішшю циклогексану та етилацетату. Після промивки у 5мл діізопропілового етеру отримують 0,176г білого твердого продукту. PX-MC: М+Н = 496 Точка плавл.: 159-162°C 1 H ЯМР (CDCI3) δ (млн-1) 8,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,45-7,20 (m, 4H); 7,20-7,00 (m, 4Н); 5,30 (широк m, 1Н); 4,75 (t, 1H); 4,35 (dd, 2H); 4,10-3,80 (m, 5Н); 3,50-3,25 (m, 2Н); 1,95-1,70 (m, 4Н); 1,45-1,20 (m, 1Н); 0,80-0,65 (m, 2Н); 0,50-0,30 (m, 2Н). Приклад 7 (сполука №68) 2,2,2-Трифлуоретил транс-3-[5-(6циклопропілметокси-нафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропілкарбамат 0,075мл (1,01ммоль) 2,2,2-трифлуоретанолу додають краплями при температурі довкілля до суспензії 0,205г (1,01ммоль) 4нітрофенілхлороформіату та 0,555г (2,02ммоль) N,N-діізопропіламіноетилполістиролу (Ps-DIEA, 2% DVB, ти тр = 3,66ммоль/г) у 7,1мл дихлорметану. Суміш перемішують стр ушуванням при температурі довкілля протягом 16 годин. Смолу фільтрують через патрон зі спеченим скляним фільтром та промивають 4мл дихлорметану. Фільтрат концентрують під зниженим тиском та отриманий ма 18 слянистий залишок вносять у 3,5мл 1,2дихлоретану. 0,134мл (0,78ммоль) N,Nдіізопропілетиламіну та 0,205г (0,6ммоль) 3-[5-(6циклопропілметоксинафталін-1-іл)-1,3-діоксан-2іл]пропіламіну тоді додають. Реакційну суміш гріють при 60°C протягом 16 годин. Після охолодження промивку проводять 20мл 1H розчину натрій гідроксиду. Фази відокремлюють та органічну фазу фільтрують через гідрофобний спечений скляний фільтр. Фільтрат концентрують під зниженим тиском та залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи 80/20 сумішшю циклогексану та етилацетату. Після промивки у 5мл діізопропілового етеру отримують 0,076г білого твердого продукту. PX-MC: М+Н = 468 Точка плавл.: 105-107°C 1 H ЯМР: (CDCI3) δ (млн -1) 8,15 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 5,15 (широк m, 1Н); 4,75 (t, 1H); 4,50 (q, 2H); 4,30 (dd, 2H); 4,10-3,80 (m, 5Н); 3,40-3,20 (m, 2Н); 1,90-1,65 (m, 4Н); 1,45-1,20 (m, 1Н); 0,75-0,60 (m, 2Н); 0,50-0,35 (2Н). Наступна таблиця ілюструє хімічну будову та фізичні властивості деяких сполук згідно з винаходом. Сполуки у таблиці мають транс-конфігурацію на діоксановому кільці, з за винятком сполук 37 та 50, котрі мають цис-конфігурацію, та сполук 6, 9, 11, 13, 18, 20, 21 та 43, котрі є у формі суміші цис та транс стереоізомерів. Усі сполуки у таблиці є у формі основ. 19 82847 20 Сполуки винаходу піддані фармакологічним тестам для визначення їх інгібіторної дії на фермент FAAH (Гідролаза амідів жирних кислот). Інгібіторну активність продемонстровано радіоферментним аналізом на основі виміру продукту гідролізу FAAH (етано-ламіну [1-3H]) анандаміду [етаноламін 1-3H] [Life Sciences (1995), 56, 19992005 та Journal of Pharmacology та Experimented Therapeutics (1997), 283, 729-734]. Відтак, мозки мишей (без мозжечку) видаляють та зберігають при -80°C. Гомогенати мембран отримують негайно перед аналізом гомогенізацією тканин на Politron у 10мМ буфері Трис-НСІ (рН 8,0), що містить 150мМ NaCI та 1мМ ЕДТА. Ферментну реакцію тоді проводять у 70мкл буферу, що містить альбумін коров'ячої сироватки без жирних кислот (1мг/мл). Сполуки при різних концентраціях, анандамід [етаноламін 1-3H] (специфічна активність 1520Кі/ммоль) розбавляють до 10мкМ нерадіоміченого анандаміду та препарат мембран (400мкг замороженої тканини на аналіз) додають послідовно. Після 15 хвилин при 25°C ферментну реакцію зупиняють додаванням 140мкл суміші хлороформ/метанол (2:1). Суміш перемішують протягом 21 82847 10 хвилин та тоді центрифугують протягом 15 хвилин при 3500g. Аліквоту (30мкл) водної фази, що містить етаноламін [1-3H] підраховують сцинтиляцією у рідині. У цих умовах найактивніші сполуки винаходу виявляють значення IK50 (концентрація, котра інгібує на 50% активність контрольного ферменту FAAH) між 0,005 та 1мкМ. Отже виявлено, що сполуки згідно з винаходом мають інгібіторну активність стосовно ферменту FAAH. Активність сполук винаходу in vi vo оцінено у тесті на аналгезію. Відтак, інтрапери-тональне (і.п.) застосування PBQ (фенілбензохінон, 2мг/кг у розчині 0,9% NaCI, що містить 5% етанолу) до самців OF1 мишей масою 25-30г викликає абдомінальні пульсації, в середьому 30 вигинів або скорочень протягом 5-15 хвилин після ін'єкції. Тестсполуки застосовують перорально або і.п. у суспензії у Tween 80 при 0,5% за 30 хвилин, 60 хвилин або 120 хвилин перед застосуванням PBQ. У цих умовах найпотужніші сполуки винаходу зменшують на 50 - 70% пульсацій, індукованих PBQ, у межах доз між 1 та 30мг/кг. Фермент FAAH [Chemistry та Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121] каталізує гідроліз ендогенних похідних амідів та естерів різних жирних кислот, як-то N-арахідоноїлетаноламіну (анандамід), Nпалмітоїлетаноламіну, N-олеоїлетаноламіну, олеаміду або 2-арахідоноїлгліцерину. Ці похідні виявляють різну фармакологічну активність взаємодією, серед іншого, з канабіноїдними та вінілоїдними рецепторами. Сполуки винаходу блокують цей руйнівний шлях обміну та збільшують тканинні рівні цих ендогенних субстанцій. їх можна застосовувати з огляду на це у попередженні та лікуванні будь-якого патологічного стану, у котрому залучено ендогенні канабіноїди та/або будь-як інший субстрат, метаболізований ферментом FAAH. Можна, наприклад, згадати такі хвороби та стани: біль, зокрема, гострий або хронічний біль нейрогенного типу: мігрень, невропатичний біль, залучаючи форми, асоційовані з вірусом герпесу та з діабетом; гострий або хронічний біль, асоційований із запальними хворобами: артрит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, спондиліт, подагра, васкуліт, хвороба Крона, синдром запаленого кишечнику; гострий або хронічний периферійний біль; запаморочення, блювота, нудота, зокрема після хемотерапії; розлади харчування, зокрема, анорексія та кахексія різної природи; неврологічні та психіатричні патологічні стани: дрижання, дискінезія, дистонія, еластичність, примусово-нав'язлива поведінка, синдром Туретта, усі форми депресії та тривожності будь-якої природи та причини, розлади настрою, психози; гострі або хронічні нейродегенеративні хвороби: хвороба Паркінсона, хвороба Альцгецмера, сенільна деменція, хорея Гентингтона, ураження, асоційовані з церебральною ішемією та з черепною та мозковою травмою; епілепсія; 22 розлади сну, залучаючи зупинку дихання у сні; серцево-судинні хвороби, зокрема, гіпертензія, серцеві аритмії, артеріосклероз, серцевий напад, серцеві ішемії; ниркова ішемія; рак: доброякісні пухлини шкіри, папіломи та пухлини мозку, пухлини простати, пухлини мозку (гліобластоми, медулоепітеліоми, медулобластоми, нейробластоми, пухлини ембріонного походження, астроцитоми, астробластоми, епендіоми, олігодендрогліоми, пухлини нервових сплетінь, нейроепітеліоми, епіфізарні пухлині, епендимобластоми, злоякісн менінгіоми, саркоматоз, злоякісні меланоми, шваноми); розлади імунної системи, зокрема, аутоімунні хвороби: псоріаз, червоний вовчак, хвороби сполучної тканини або колагенові хвороби, синдром Сьоргена, анкілозуючий спондилоартрит, недиференційований спондилартрит, хвороба Бекхета, гемолітичні аутоімунні анемії, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, амілоз, відторгнення трансплантату, хвороби, що уражують плазмоцитну лінію; алергічні хвороби: безпосередня або запізніла гіперсенситивність, алергічний риніт або кон'юнктивіт, контактний дерматит; паразитичні, вірусні або бактеріальні інфекційні хвороби: СНІД: менінгіт Запальні хвороби, зокрема, хвороби суглобів: артрит, ревматоїдний артрит, ос-теоартрит, спондиліт, подагра, васкуліт, хвороба Крона, синдром запаленого кишечнику; остеопороз; стани очей: гіпертензія очей, глаукома; стани легенів: хвороби дихальних шляхів, бронхоспазми, кашель, астма, хронічний бронхіт, хронічна обструкція дихальних шляхів, емфізема; шлунково-кишкові хвороби: синдром запаленого кишечнику, кишкові запальні розлади, виразки, діарея, шлунково-стравохідний рефлюкс; неутримання сечі та запалення сечового міхура. Застосування сполуки згідно з винаходом для отримання медичного продукту для попередження чи лікування вищезгаданих патологічних станів є невід'ємною частиною винаходу. Об'єктом винаходу є також медичні продукти, котрі містять сполуку формули (І), або сіль, або гідрат чи сольват, котрі є фармацевтично прийнятними, сполуки формули (І). Ці медичні продукти знаходять застосування у терапії, зокрема, у попередженні та лікуванні вищезгаданих патологічних станів. Згідно з іншим аспектом представлений винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять, як активну складову, принаймні одну сполуку згідно з винаходом. Ці фармацевтичні композиції містять ефективну дозу сполуки згідно з винаходом, або сіль, або гідрат чи сольват, котрі є фармацевтично прийнятними, вказаної сполуки та, як варіант, один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. Вказані наповнювачі вибирають залежно від фармацевтичної форми та від способу застосу 23 82847 вання зі звичайних наповнювачів, котрі відомі фахівцям. У фармацевтичних композиціях представленого винаходу для перорального, суб-лінгвального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, місцевого, локального, інтратекального, інтраназального, трансдермального, пульмонального, внутрішньоочного або ректального застосування, активну складову формули (І) вище, або її, як варіант, сіль, або гідрат чи сольват, можна застосовувати у формі для застосування одиничними дозами як суміш зі звичайними фармацевтичними наповнювачами до тварин та до людей для попередження або лікування вищезгаданих розладів або хвороб. Придатні форми для застосування одиничними дозами залучають пероральні форми, як-то таблетки, м'які чи тверді желатин капсули, порошки, гранули, жувальні гумки та пероральні розчини або суспензії, форми для сублінгвального, букального, інтратрахеального, внутрішньоочного та інтраназального застосування та для застосування інгаляціями, форми для підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного або інтратекального застосування та форми для ректального або вагінального застосування. Для місцевого застосу Комп’ютерна в ерстка І.Скворцов а 24 вання сполуки згідно з винаходом можна застосовувати у кремах, мазях або лосьйонах. Наприклад, форма для застосування одиничними дозами сполуки згідно з винаходом у формі таблетки може містити такі компоненти: сполука згідно з винаходом 50,0мг маніт 223,75мг натрій-кроскармелоза 6,0мг кукурудзяний крохмаль 15,0мг гідроксипропілметилцелюлоза 2,25мг магній стеарат 3,0мг Вказані форми одиничних доз містять таку дозу, щоб забезпечити добове застосування 0,0120мг активної складової на кг маси тіла, залежно від фармацевтичної форми. Можуть бути окремі випадки, у котрих є придатними вищі або нижчі дози; такі дози також охоплено винаходом. Згідно зі звичайною практикою прийнятну дозу для кожного пацієнт визначає лікар залежно від способу застосування та маси та реакції вказаного пацієнта. Згідно з іншим аспектом винахід також стосується способу лікування патологічних станів, визначених вище, котрий залучає застосування ефективної дози сполуки згідно з винаходом, одної з її фармацевтично прийнятних солей, або сольвату або гідрату вказаної сполуки. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601