Лікарський засіб для лікування захворювань дихальних шляхів

1. Застосування сполук загальної формули 1 (21) a200710494 (22) 16.02.2006 (24) 11.05.2010 (86) PCT/EP2006/060033, 16.02.2006 (31) 10 2005 008 921.6 (32) 24.02.2005 (33) DE (46) 11.05.2010, Бюл.№ 9, 2010 р. R1 O OH MeSO2NH H N O N R2 R3 C2 (13) 90504 (11) R3 означає водень, фтор, ОН, метил або метоксигрупу. 4. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-3 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування обструктивних захворювань легенів, вибраних із групи, яка включає бронхіальну астму, дитячу астму, важку астму, гострий напад астми, хронічний бронхіт і хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), особливо краще для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування бронхіальної астми або для лікування ХОЗЛ. 5. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-3 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування емфізем легенів, причиною яких є ХОЗЛ або дефіцит інгібіторів α1-протеїнази. 6. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-3 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування рестриктивних захворювань легенів, вибраних із групи, яка включає алергічний альвеоліт, викликані професійними шкідливостями рестриктивні захворювання легенів, такі як асбестоз або силікоз, і рестрикцію внаслідок пухлин легенів, таких, наприклад, як лімфангіоз (Lymphangiosis carcinomatosa), бронхоальвеолярний рак і лімфоми. 7. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-3 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування інтерстиціаль UA у якій R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і являють собою водень, галоген або -С1-С4алкіл або спільно означають -С1-С6алкілен, і R3 означає водень, галоген, ОН, С1-С4алкіл або О-С1-С4алкіл, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, вибраних із групи, яка включає обструктивні захворювання легенів різного генезу, емфіземи легенів різного генезу, рестриктивні захворювання легенів, інтерстиціальні захворювання легенів, кістозний фіброз, бронхіти різного генезу, бронхоектазії, респіраторний дистрес-синдром у дорослих (РДСД) і всі форми набряку легенів. 2. Застосування сполук загальної формули 1 за п. 1, де R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і являють собою водень, фтор, хлор, метил, етил, пропіл або бутил або спільно означають -СН2-СН2-, -СН2СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2СН2-СН2-, а R3 означає водень, фтор, хлор, ОН, метил, етил, метоксигрупу або етоксигрупу. 3. Застосування сполук загальної формули 1 за п. 1, де R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і являють собою водень, метил, етил або пропіл або спільно означають -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, СН2-СН2-СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, а ,1 (19) HO Me Me 3 90504 4 них захворювань легенів, вибраних із групи, яка ких як бронхіт внаслідок бактеріальної або вірусної включає інфекційні пневмонії, наприклад, внасліінфекції, алергічний бронхіт і токсичний бронхіт. док інфекції вірусами, бактеріями, грибами, най10. Застосування сполук загальної формули 1 за простішими, гельмінтами або іншими збудниками, будь-яким з пп. 1-3 для приготування лікарського пневмоніт різного генезу, такий, наприклад, як асзасобу, призначеного для лікування набряків легепірація та недостатність лівих відділів серця, пронів, наприклад, токсичного набряку легенів після меневий пневмоніт або фіброз, колагенози, такі, аспірації або вдихання токсичних речовин і чужонаприклад, як червоний вовчак, системна склерорідних речовин. дермія або саркоїдоз, гранулематози, такі, напри11. Застосування сполук загальної формули 1 за клад, як хвороба Бека, ідіопатична інтерстиціальна будь-яким з пп. 1-10 у вигляді індивідуальних оппневмонія або ідіопатичний фіброз легенів (ІФЛ). тичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіо8. Застосування сполук загальної формули 1 за мерів, діастереомерів або рацематів, переважно у будь-яким з пп. 1-3 для приготування лікарського вигляді чистих енантіомерів або чистих діастереозасобу, призначеного для лікування кістозного мерів. фіброзу, відповідно муковісцидозу, бронхоектазії 12. Застосування сполук загальної формули 1 за або РДСД. будь-яким з пп. 1-10 у вигляді вільних основ або у 9. Застосування сполук загальної формули 1 за вигляді кислотно-адитивних солей з фармакологібудь-яким з пп. 1-3 для приготування лікарського чно прийнятними кислотами, а також можливо у засобу, призначеного для лікування бронхітів, тавигляді сольватів і/або гідратів. 13. Сполуки формули 1 R1 O OH MeSO2NH H N O N R2 R3 HO у якій R1 і R2 мають ідентичні або різні значення, переважно ідентичні значення, і являють собою етил або пропіл або спільно означають -СН2-СН2-, -СН2СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2СН2-СН2-, та R3 означає водень, фтор, хлор, ОН, метил, етил, метоксигрупу або етоксигрупу. 14. Сполуки формули 1 за п. 13, у яких R1 і R2 мають ідентичні або різні значення, переважно ідентичні значення, і являють собою етил або пропіл або спільно означають -СН2-СН2-, -СН2СН2-СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, а R3 означає водень, фтор, ОН, метил або метоксигрупу, краще водень. 15. Сполуки формули 1 за п. 13 або 14, вибрані із групи, яка включає N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропіл-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропіламіно]-1гідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід, N-[5-(2-{1,1-диметил-3-[спіро(циклогексан-1,4'-2Н3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-їл]пропіламіно}-1гідроксіетил)-2-гідроксифеніл]метансульфонамід, N-[5-(2-{1,1-диметил-3-[спіро(циклопропіл-1,4'-2Н3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-їл]пропіламіно}-1гідроксіетил)-2-гідроксифеніл]метансульфонамід, N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід, N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-6-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1 Me Me ,1 диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід, N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-7-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід, N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-8-метоксі-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід і N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-6-метоксі-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід. 16. Сполуки загальної формули 1 за будь-яким з пп. 13-15, представлені у вигляді індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів, діастереомерів або рацематів, краще у вигляді чистих енантіомерів або чистих діастереомерів. 17. Сполуки загальної формули 1 за будь-яким з пп. 13-15, представлені у вигляді вільних основ або у вигляді кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами, а також можливо у вигляді сольватів і/або гідратів. 18. Сполуки загальної формули 1 за будь-яким з пп. 13-17 як лікарський засіб. 19. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить сполуки формули 1 за будьяким з пп. 13-17. 5 Даний винахід стосується застосування сполук загальної формули 1 у якій залишки R1, R2 і R3 можуть мати зазначені у формулі винаходу та наступному описі значення, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, а також нових сполук формули 1, способу їх одержання та фармацевтичних композицій, що їх містять. Бетаміметики (β-адренергічні речовини) відомі з рівня техніки. Відносно цього можна послатися, наприклад, на публікацію US 4460581 або ЕР 43940, де запропоновані бетаміметики і їх застосування для терапії різних захворювань. Для медикаментозної терапії різних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські засоби, які мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається протягом тривалого проміжку часу забезпечити підтримку в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої речовини без необхідності зайво частого повторного введення лікарського засобу в організм. В іншому ж введення діючої речовини в організм із меншою періодичністю в значній мірі сприяє гарному самопочуттю пацієнта. Найбільш бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, який дозволяв би досягати необхідного терапевтичного ефекту при його однократному на день введенні в організм (тобто лікарський засіб, розрахований на однократний прийом на добу). Перевага, пов'язана із застосуванням лікарського засобу тільки один раз на добу, полягає в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому його звиканню до регулярного прийому медикаменту у визначений час доби. Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати бетаміметики, які, з одного боку, проявляли б терапевтичний ефект при лікуванні захворювань дихальних шляхів, а з іншого боку, мали б більш тривалу дію й тим самим могли б використовуватися для приготування лікарських засобів з більш тривалою дією. Задача даного винаходу полягала насамперед у тому, щоб запропонувати бетаміметики, які завдяки їх тривалій дії можна було б використовувати для приготування лікарського засобу, який для терапії астми потрібно було б вводити в організм один раз на добу. Поряд із зазначеними вище задачами ще одна задача даного винаходу полягала в тому, щоб запропонувати бетаміметики, які мали б не тільки особливо високу ефективність (сильну дію), але й високий ступінь вибірковості відносно β2-адренорецепторів. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що зазначені вище задачі дозволяють вирішити сполуки загальної формули 1. 90504 6 Відповідно до цього в даному винаході пропонується застосування однієї або декількох сполук, краще однієї сполуки, загальної формули 1 у якій R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і являють собою водень, галоген або -С1-С4алкіл або спільно означають -С1-С6алкілен і R3 являє собою водень, галоген, ОН, С1С4алкіл або -О-С1-С4алкіл, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, вибраних із групи, яка включає обструктивні захворювання легенів різного генезу, емфіземи легенів різного генезу, рестриктивні захворювання легенів, інтерстиціальні захворювання легенів, кістозний фіброз, бронхіти різного генезу, бронхоектазії, респіраторний дистрес-синдром у дорослих (РДСД) і всі форми набряку легенів. Переважно зазначене вище застосування сполук загальної формули 1, у якій R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і являють собою водень, фтор, хлор, метил, етил, пропіл або бутил або спільно означають -СН2-СН2, -CH2-CH2СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2СН2-СН2- та R3 означає водень, фтор, хлор, ОН, метил, етил, метоксигрупу або етоксигрупу. Краще далі зазначене вище застосування сполук загальної формули 1, у якій R1 і R2 мають ідентичні або різні значення і являють собою водень, метил, етил або пропіл або спільно означають -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, СН2-СН2-СН2СН2- або -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2- і R3 означає водень, фтор, ОН, метил або метоксигрупу. Краще застосування сполук загальної формули 1 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування обструктивних захворювань легенів, вибраних із групи, яка включає бронхіальну астму, дитячу астму, важку астму, гострий приступ астми, хронічний бронхіт та хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), а особливо краще відповідно до винаходу застосування для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування бронхіальної астми або ХОЗЛ. Краще далі застосування сполук загальної формули 1 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування емфізем легенів, причиною яких є ХОЗЛ або дефіцит інгібіторів α1протеїнази. Краще далі застосування сполук загальної формули 1 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування рестриктивних захворювань легенів, вибраних із групи, яка включає алергічний альвеоліт, викликані професійними шкідливостями рестриктивні захворювання легенів, такі як асбестоз або силікоз, і рестрикцію вна 7 90504 8 слідок пухлин легенів, таких, наприклад, як лімфаN-(5-{2-[1,1-диметил-3-(4-метил-2-оксо-4Ннгіоз (Lymphangiosis carcinomatosa), бронхоальвебензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропіламіно]-1олярний рак і лімфоми. гідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід, Краще далі застосування сполук загальної N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4Нформули 1 для приготування лікарського засобу, бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропіламіно]-1призначеного для лікування інтерстиціальних загідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід, хворювань легенів, вибраних із групи, яка включає N-(5-{2-[3-(4-етил-2-оксо-4Нінфекційні пневмонії, наприклад, внаслідок інфекбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1ції вірусами, бактеріями, грибами, найпростішими, диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гельмінтами або іншими збудниками, пневмоніт гідроксифеніл)метансульфонамід, різного генезу, такий, наприклад, як аспірація та N-(5-{2-[3-(4,4-диметил-2-оксо-4Ннедостатність лівих відділів серця, променевий бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1пневмоніт або фіброз, колагенози, такі, наприклад, диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2як червоний вовчак, системна склеродермія або гідроксифеніл)метансульфонамід, саркоїдоз, гранулематози, такі, наприклад, як хвоN-(2-гідрокси-5-{1-гідрокси-2-[3-(6-гідрокси-4,4роба Бека, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія диметил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1або ідіопатичний фіброз легенів (ІФЛ). диметилпропіламіКраще далі застосування сполук загальної но]етил}феніл)метансульфонамід та формули 1 для приготування лікарського засобу, N-(2-гідрокси-5-{1-гідрокси-2-[3-(6-метокси-4,4призначеного для лікування кістозного фіброзу, диметил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1відповідно муковісцидозу. диметилпропіламіКраще далі застосування сполук загальної но]етил}феніл)метансульфонамід. формули 1 для приготування лікарського засобу, Сполуки формули 1, так само як і конкретні запризначеного для лікування бронхітів, таких, назначені вище сполуки частково відомі з рівня техприклад, як бронхіт внаслідок бактеріальної або ніки. Відносно цього можна послатися насамперед вірусної інфекції, алергічний бронхіт і токсичний на публікації ЕР 43940 та US 4341778. бронхіт. Даний винахід стосується, крім того, нових Краще далі застосування сполук загальної сполук формули 1 як таких. До подібних сполук формули 1 для приготування лікарського засобу, належать насамперед ті сполуки формули 1, у призначеного для лікування бронхоектазій. яких Краще далі застосування сполук загальної R1 і R2 мають ідентичні або різні значення, формули 1 для приготування лікарського засобу, краще ідентичні значення, і являють собою етил призначеного для лікування РДСД. або пропіл або спільно означають -СН2-СН2-, -CH2Краще далі застосування сполук загальної CH2-CH2-, -СН2-СН2-СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2формули 1 для приготування лікарського засобу, СН2-СН2-, а призначеного для лікування набряків легенів, наR3 може означати водень, фтор, хлор, ОН, меприклад, токсичного набряку легенів після аспіратил, етил, метоксигрупу або етоксигрупу. ції або вдихання токсичних речовин і сторонніх Особливо кращі сполуки формули 1, у яких речовин. R1 і R2 мають ідентичні або різні значення, В особливо кращому варіанті даний винахід краще ідентичні значення, і являють собою етил стосується застосування сполук формули 1 для або пропіл або спільно означають -СН2-СН2-, -СН2приготування лікарського засобу, призначеного СН2-СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, а для лікування астми. Особливе значення має далі R3 може означати водень, фтор, ОН, метил зазначене вище застосування сполук формули 1 або метоксигрупу, краще водень. для приготування лікарського засобу, призначеноОсобливо кращі сполуки формули 1, у яких го для однократного на добу застосування при R1 і R2 мають ідентичні значення і являють солікуванні запальних і обструктивних захворювань бою етил або пропіл, а дихальних шляхів, найкраще для однократного на R3 може означати водень, фтор, ОН, метил добу застосування при лікуванні астми або ХОЗЛ. або метоксигрупу, краще водень. Даний винахід стосується далі способу лікуОсобливо кращі сполуки формули 1, у яких вання зазначених вище захворювань, який відрізR1 і R2 спільно означають -СН2-СН2-, -СН2-СН2няється тим, що в організм у терапевтично ефекСН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, а тивних кількостях вводять одну або декілька R3 може означати водень, фтор, ОН, метил вищевказаних сполук загальної формули 1. Даний або метоксигрупу, краще водень. винахід стосується також способу лікування астми, Особливо кращі сполуки формули 1, у яких R3 який відрізняється тим, що в організм у терапевтиозначає водень, a R1 і R2 можуть мати зазначені чно ефективних кількостях один раз на добу вводля них вище значення. дять одну або декілька вищевказаних сполук загаОсобливо кращі сполуки формули 1, у яких R3 льної формули 1. Даний винахід стосується, крім означає фтор, a R1 і R2 можуть мати зазначені для того, способу лікування ХОЗЛ, який відрізняється них вище значення. тим, що в організм у терапевтично ефективних Особливо кращі сполуки формули 1, у яких кількостях один раз на добу вводять одну або деобидва R1 і R2 означають етил або пропіл, a R мокілька вищевказаних сполук загальної формули 1. же мати зазначені для нього вище значення. Особливо краще зазначене вище застосуванОсобливо кращі сполуки формули 1, вибрані із ня сполук загальної формули 1, вибраних із групи, групи, яка включає яка включає 9 90504 10 N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропілвідповідно діастереомерів, а найбільш кращі від4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропіламіно]-1повідно до винаходу R-енантіомери формули R-1. гідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід, Наступним об'єктом даного винаходу є зазнаN-[5-(2-{1,1-диметил-3-[спіро(циклогексан-1,4'чене вище застосування сполук формули 1. у ви2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]пропіламіно}-1гляді вільних основ або у вигляді кислотногідроксіетил)-2-гі дроксифені л] метансульфонамі адитивних солей з фармакологічно нешкідливими д, кислотами, а також необов'язково у вигляді сольN-[5-(2-{1,1-диметил-3-[спіро(циклопропіл-1,4'ватів і/або гідратів. 2Н-3',1'-б'ензоксазин)-2'-оксо-1-іл]пропіламіно}-1Наступним об'єктом даного винаходу є зазнагідроксіетил)-2-гідроксифеніл]метансульфонамід, чені вище нові сполуки формули 1 у вигляді вільN-(5-{2-[3-(4,4-діетил-2-оксо-4Нних основ або у вигляді кислотно-адитивних солей бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1з фармакологічно нешкідливими кислотами, а тадиметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2кож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідрагідроксифеніл)метансульфонамід, тів. N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-6-фтор-2-оксо-4НПід кислотно-адитивними солями з фармакобензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1логічно нешкідливими кислотами при цьому мадиметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2ються на увазі, наприклад, солі із групи, яка вклюгідроксифеніл)метансульфонамід, чає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-7-фтор-2-оксо-4Нгідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензодиметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2ат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрогідроксифеніл)метансульфонамід, оксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-nN-(5-{2-[3-(4,4-діетил-8-метоксі-2-оксо-4Нтолуолсульфонат, краще гідрохлорид, гідробробензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1мід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідрометансульфонат. гідроксифеніл)метансульфонамід і Серед перерахованих вище кислотноN-(5-{2-[3-(4,4-діетил-6-метоксі-2-оксо-4Надитивних солей особливо кращі відповідно до бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1винаходу солі соляної кислоти, метансульфонової диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2кислоти, бензойної кислоти та оцтової кислоти. гідроксифеніл)метансульфонамід. У контексті даного опису під алкільними груНаступним об'єктом даного винаходу є зазнапами маються на увазі, якщо не зазначено інше, чені вище нові сполуки загальної формули 1 як розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-4 лікарські засоби. Даний винахід стосується далі атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна застосування зазначених вище нових сполук форназвати метил, етил, пропіл або бутил. Для познамули 1. для приготування лікарського засобу, причення подібних груп, тобто метилу, етилу, пропілу значеного для лікування захворювань дихальних або ж бутилу, у деяких випадках використовуються шляхів, вибраних із групи, яка включає обструктитакож відповідні їм скорочені назви Me, Et, Prop вні захворювання легенів різного генезу, емфіземи або Ви. Якщо не зазначено інше, то до поняття легенів різного генезу, рестриктивні захворювання "пропіл" і "бутил" включені також всі можливі ізолегенів, інтерстиціальні захворювання легенів, мерні форми кожного з таких залишків. Так, наприкістозний фіброз, бронхіти різного генезу, бронхоклад, до поняття "пропіл" включений н-пропіл і ектазії, РДСД і всі форми набряку легенів. ізопропіл, до поняття "бутил" включений ізобутил, Наступним об'єктом даного винаходу є зазнавтор-бутил і трет-бутил і т.д. чене вище застосування сполук формули 1 у виПід алкіленовими групами маються на увазі, гляді індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгаіндивідуальних енантіомерів, діастереомерів або лужені алкільні містки із двома зв'язками та з 1-6 рацематів. Особливо краще при цьому зазначене атомами вуглецю. Як приклад при цьому можна вище застосування сполук формули 1 у вигляді назвати метилен, етилен, я-пропілен або нчистих енантіомерів, відповідно діастереомерів, а бутилен. найкраще відповідно до винаходу застосування RПод алкілоксигрупами (або ж -О-алкільними енантіомерів формули R-1 групами) маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, приєднані через атом кисню. Як приклад при цьому можна назвати метилокси-, етилокси-, пропілокси- або бутилоксигрупу. У деяких випадках для означення таких груп, тобто метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж бутилок1 2 3 у якій залишки R , R і R можуть мати зазнасигрупи, використовуються також відповідні їм чені для них вище значення. скорочені назви МеО-, ЕtO-, РrорО- або ВuО. Якщо Наступним об'єктом даного винаходу є зазнане зазначено інше, то до поняття "пропілоксигручені вище нові сполуки формули 1 у вигляді індипа" і "бутилоксигрупа" включені також всі можливі відуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуаізомерні форми кожного з таких залишків. Так, нальних енантіомерів, діастереомерів або рацематів. приклад, до поняття "пропілоксигрупа" включені нОсобливо кращі при цьому зазначені вище нові пропілоксигрупа й ізопропілоксигрупа, до поняття сполуки формули 1 у вигляді чистих енантіомерів, "бутилоксигрупа" включені ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа та трет-бутилоксигрупа й т.д. 11 90504 12 У деяких випадках у даному описі замість означення "алкілоксигрупа" використовується також еквівалентне йому поняття "алкоксигрупа". Відповідно до цього для означення таких груп, як метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж бутилоксигрупа, у деяких випадках використовуються Ця сполука відома з ЕР 43940. (R)- і (S)еквівалентні їм поняття метоксі-, етокси-, пропокенантіомери сполуки із цього прикладу можна си-, відповідно бутоксигрупа. одержувати традиційними, відомими з рівня техніПід галогеном у контексті даного опису маєтьки методами. ся на увазі фтор, хлор, бром або йод. Якщо не Приклад 5: N-(2-гідрокси-5-{1-гідрокси-2-[3-(6зазначено інше, то фтор, хлор і бром є кращими гідрокси-4,4-диметил-2-оксо-4Нгалогенами. бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1Пропоновані у винаході сполуки можна одердиметилпропіламіжувати у відповідності або за аналогією із уже віно]етил}феніл)метансульфонамід домими з рівня техніки методами. Відповідні способи одержання подібних сполук відомі, наприклад, з публікації ЕР 43940 або US 4460581, які відносно цього в повному обсязі включені в даний опис як посилання. В наведених нижче прикладах більш докладно розглянуті відомі з рівня техніки сполуки, які відпоЦя сполука відома з ЕР 43940. (R)- і (S)відно до даного винаходу несподівано можуть енантіомери сполуки із цього прикладу можна ефективно використовуватися для терапії зазнаодержувати традиційними, відомими з рівня технічених вище захворювань дихальних шляхів. ки методами. Приклад 1: N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(4-метил-2Приклад 6: N-(2-гідрокси-5-{1-гідрокси-2-[3-(6оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропіламіно]-1метокси-4,4-диметил-2-оксо-4Нгідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1-диметилпропіламіно] етил}феніл)метансульфонамід Ця сполука відома з ЕР 43940. Індивідуальні діастереомери сполуки із цього прикладу можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. Приклад 2: N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропіламіно]-1гідроксіетилІ-2-гідроксифеніл)метансульфонамід Ця сполука відома з ЕР 43940. (R)- і (S)енантіомери сполуки із цього прикладу можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. Приклад 3: N-(5-(2-[3-(4-етил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід Ця сполука відома з ЕР 43940. Індивідуальні діастереомери сполуки із цього прикладу можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. Приклад 4: N-(5-(2-[3-(4,4-диметил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід Ця сполука відома з ЕР 43940. (R)- і (S)енантіомери сполуки із цього прикладу можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. У наведених нижче прикладах синтезу більш докладно розглянуте одержання нових, пропонованих у винаході сполук. Однак представлені нижче приклади, які носять винятково ілюстративний характер, використовуються для більш докладного пояснення даного винаходу й не обмежують його обсяг описаними нижче конкретними варіантами його здійснення. Метод ВЕРХ (метод А): колонка Symmetry C18 (фірма Waters): 3,5мкм; 4,6 150мм; температура колонки: 20°С; градієнт: ацетонітрил/фосфатний буфер (рН 7) у співвідношенні 20:80 80:20 за 30хв; швидкість потоку: 1,0мл/хв; виявлення на довжині хвилі 220 і 254нм. Синтез проміжних продуктів 1-8 Проміжний продукт 1: 1-(3-аміно-3метилбутил)-4,4-дипропіл-1,4дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он а) 4-(2-амінофеніл)гептан-4-ол До розчину 7,00мл (54,0ммоль) метилового ефіру антранілової кислоти в абсолютному ТГФ (70мл) при 0°С протягом 30хв по краплях додають 13 90504 14 90мл (180,0ммоль) пропілмагнійхлориду (2мі. Розтиранням залишку з діізопропіловим ефіром молярного в діетиловому ефірі). Суміш перемішуодержують продукт у вигляді гігроскопічного гідроють протягом години при кімнатній температурі та хлориду. потім змішують із 100мл 3-молярного водного розВихід: 2,60г (73%). чину хлориду амонію й етилацетатом. Фази роздіПроміжний продукт 2: 1-(3-аміно-3ляють і водну фазу ретельно екстрагують етиламетилбутил)-4,4-діетил-7-фтор-1,4цетатом. Об'єднані органічні фази промивають дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он розчином гідрокарбонату калію та насиченим розчином хлориду натрію й сушать над сульфатом натрію. Сирий продукт без додаткового очищення використовують у реакції на наступній стадії. Вихід: 6,70г (60%). б) трет-бутиловий ефір {3-[2-(1-гідрокси-1пропілбутил)феніламіно]-1,1диметилпропіл}карбамінової кислоти а) 3-(2-аміно-4-фторфеніл)пентан-3-ол До розчину 3,10г (14,05ммоль) 4-(2Зазначену сполуку одержують аналогічно амінофеніл)гептан-4-олу та 3,60г (17,88ммоль) проміжному продукту 1а взаємодією метилового трет-бутилового ефіру (1,1-диметил-3ефіру 2-аміно-4-фторбензойної кислоти й етилмаоксопропіл)карбамінової кислоти в метанолі гнійброміду в дихлорметані при -78°С з наступним (40мл) і оцтовій кислоті (6мл) додають 1,40г нагріванням до кімнатної температури. (22,27ммоль) ціаноборгідриду натрію. Суміш проВихід: 4,1г (99%). тягом 16год. перемішують при кімнатній темпераб) трет-Бутиловий ефір (3-[2-(1-етил-1турі, розбавляють етилацетатом, промивають 0,5гідроксипропіл)-5-фторфеніламіно]-1,1молярним розчином гідросульфату калію та насидиметилпропіл)карбамінової кислоти ченим розчином хлориду натрію, сушать над суЗазначену сполуку одержують аналогічно льфатом натрію й концентрують у вакуумі. Сирий проміжному продукту 16 виходячи з 3-(2-аміно-4продукт без додаткового очищення використовуфторфеніл)пентан-3-олу та трет-бутилового ефіру ють у реакції на наступній стадії. (1,1-диметил-3-оксопропіл)карбамінової кислоти. Вихід: 6,00г (кількісний вихід). Сирий продукт очищають колонковою хроматогв) трет-Бутиловий ефір [1,1-димeтил-3-(2-оксорафією (силікагель, дихлорметан/метанол у спів4,4-дипропіл-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1відношенні 100:0 98:2). іл)пропіл]карбамінової кислоти Вихід: 7,70г (99%). До розчину 6,00г (15,28ммоль) третв) трет-Бутиловий ефір [3-(4,4-діетил-7-фторбутилового ефіру {3-[2-(1-гідрокси-12-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1пропілбутил)феніламіно]-1,1диметилпропілікарбамінової кислоти диметилпропіл}карбамінової кислоти та 5,32мл Зазначену сполуку одержують аналогічно (38,21ммоль) триетиламіну в абсолютному ТГФ проміжному продукту їв виходячи із трет(80мл) при 0°С повільно по краплях додають бутилового ефіру {3-[2-(1-етил-1-гідроксипропіл)-58,85мл (16,81ммоль) розчину фосгену (20мас.% у фторфеніламіно]-1,1-диметилпропіл}карбамінової толуолі). Суміш перемішують протягом 2год. при кислоти. кімнатній температурі, розбавляють етилацетатом, Вихід: 4,20г (51%). змішують із льодом і підлуговують насиченим водг) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-діетил-7-фторним розчином аміаку. Водну фазу ретельно екст1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он рагують етилацетатом і об'єднані органічні фази Зазначену сполуку одержують аналогічно промивають насиченим розчином хлориду натрію, проміжному продукту 1г у вигляді вільної основи сушать над сульфатом натрію та концентрують у виходячи із трет-бутилового ефіру [3-(4,4-діетил-7вакуумі. Після колонкової хроматографії (силікафтор-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1гель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 6:1) диметилпропіл]карбамінової кислоти. одержують продукт у вигляді жовтого масла. Вихід: 2,90г (96%) Вихід: 4,57г (71%). MC (ESI): [M+H]+=309. г) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-дипропіл-1,4Проміжний продукт 3: 1-(3-аміно-3дигідробензо [d][1,3] оксазин-2-он метилбутил)-спіро(циклопропіл-1,4'-2Н-3',1'Розчин 4,20г (10,03ммоль) трет-бутилового бензоксазин)-2'-он ефіру [1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропіл-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропіл]карбамінової кислоти в 35мл мурашиної кислоти перемішують протягом 24год. при кімнатній температурі та потім зливають на лід. Водну фазу підлуговують насиченим водним розчином аміаку й ретельно екстраа) 1-(2-дибензиламінофеніл)циклопропанол гують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти До розчину 18,5г (55,8ммоль) метилового ефіпромивають розчином хлориду натрію, сушать над ру 2-дибензиламінобензойної кислоти в 150мл сульфатом натрію та концентрують у вакуумі. ЗаТГФ при кімнатній температурі повільно по краплишок розчиняють в етилацетаті (50мл) і змішують лях додають 2,45мл (8,4ммоль) тетраізопропілату із 4мл соляної кислоти в етилацетаті (насичений титану. Після перемішування протягом години дорозчин). Розчин упарюють, двічі змішують із неведають 40,9мл (122,7ммоль) етилмагнійброміду (3ликою кількістю етанолу та концентрують у вакуумолярний розчин у діетиловому ефірі). Після цього 15 90504 16 суміш перемішують ще протягом години, додають ще 4мл 3-молярного розчину етилмагнійброміду та перемішують протягом 2год. Далі реакційну суміш змішують із насиченим розчином хлориду амонію й екстрагують етилацетатом. Водну фазу змішують із 1-молярною соляною кислотою до утворена) 3-(2-амінофеніл)пентан-3-ол ня прозорого розчину та екстрагують етилацетаДо розчину 7,77мл (60ммоль) 2том. Об'єднані органічні фази промивають амінометилбензойної кислоти в 130мл ТГФ при розчином гідрокарбонату натрію й розчином хло40°С по краплях додають 100мл 3-молярного розриду натрію, сушать над сульфатом натрію та чину етилмагнійброміду в діетиловому ефірі. Суконцентрують. Залишок очищають хроматографіміш залишають перемішуватися на ніч із нагріванєю (гексан/етилацетат у співвідношенні 20:1). ням до кімнатної температури, після чого Одержаний таким шляхом продукт являє собою змішують із насиченим розчином хлориду амонію, жовте масло. підкисляють 1-молярною соляною кислотою й ексВихід: 10,0г (54%). трагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази б) 1-(2-амінофеніл)циклопропанол екстрагують водою, сушать над сульфатом натрію 9,90г (30,1ммоль) 1-(2та концентрують. Таким шляхом одержують темдибензиламінофеніл)циклопропанолу розчиняють но-червоне масло, яке кристалізується і яке безв 70мл метанолу та гідрують у присутності 1г папосередньо використовують у наступній реакції. ладію на вугіллі (10%-ого) при тиску водню 3 бар. Вихід: 10,9г. Після цього каталізатор відокремлюють вакуумMac-спектроскопія: [М+Н]+=180. фільтрацією, фільтрат концентрують і залишок б) трет-Бутиловий ефір {3-[2-(1-етил-1очищають хроматографією (силікагель, циклогекгідроксипропіл)феніламіно]-1,1сан/етилацетат у співвідношенні 5:1). Одержаний диметилпропіл}карбамінової кислоти таким шляхом продукт являє собою білу тверду До 5,70г (31,8ммоль) 3-(2-амінофеніл)пентанречовину. 3-олу та 2,63мл (47,7ммоль) оцтової кислоти в Вихід: 1,80г (40%). 18мл метанолу при кімнатній температурі додають в) трет-Бутиловий ефір {3-[2-(13,16г (47,7ммоль) ціаноборгідриду натрії. Після гідроксициклопропіл)феніламіно]-1,1цього повільно по краплях додають розчин 7,04г диметилпропіл}карбамінової кислоти (35ммоль) трет-бутилового ефіру (1,1-диметил-3Зазначену сполуку одержують аналогічно оксопропіл)карбамінової кислоти в 18мл метанолу. проміжному продукту 16 з 1,77г (11,86ммоль) 1-(2По завершенні цієї операції додавання перемішуамінофеніл)циклопропанолу та 3,15г (15,66ммоль) ють протягом чотирьох годин, змішують із 1трет-бутилового ефіру (1,1-диметил-3молярною соляною кислотою (виділення газу) і оксопропіл)карбамінової кислоти. Одержаний сипотім підлуговують водним розчином аміаку. Далі рий продукт очищають колонковою хроматографіекстрагують етилацетатом, об'єднані органічні єю (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідфази промивають розчином хлориду натрію та ношенні 4:1). Одержаний таким шляхом продукт сушать над сульфатом натрію, а потім видаляють являє собою жовте масло. розчинник. Залишок очищають колонковою хромаВихід: 2,60г. тографією (силікагель, градієнт суміші дихлормег) трет-Бутиловий ефір {1,1-диметил-3тан/метанол з 0,1% аміаку). Одержаний таким [спіро(циклопропіл-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'шляхом продукт являє собою жовте масло. оксо-1-іл]пропіл}карбамінової кислоти Вихід: 4,25г (37%). Зазначену сполуку одержують аналогічно Mac-спектроскопія: [М+Н]+=365. проміжному продукту їв виходячи з 2,60г в) трет-Бутиловий ефір [3-(4,4-діетил-2-оксо(7,74ммоль) трет-бутилового ефіру {3-[2-(14Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1гідроксициклопропіл)феніламіно]-1,1диметилпропілікарбамінової кислоти диметилпропіл}карбамінової кислоти. До розчину 3,50г (9,6ммоль) трет-бутилового Однак у цьому випадку продукт не очищають ефіру {3-[2-(1-етил-1-гідроксипропіл)феніламіно]колонковою хроматографією. Одержаний таким 1,1-диметилпропіл}карбамінової кислоти та 3,37мл шляхом продукт являє собою жовте масло. (24ммоль) триетиламіну в 35мл ТГФ при 0-5°С Вихід: 2,60г. додають 2,91г (9,6ммоль) трифосгену. Після цього д) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-спіро(циклопропілзалишають перемішуватися на ніч при кімнатній 1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-он температурі й осад, що утворився, відокремлюють Зазначену сполуку одержують аналогічно вакуум-фільтрацією. Фільтрат концентрують і маспроміжному продукту 1г взаємодією 3,10г ло, що залишилося, безпосередньо використову(8,60ммоль) трет-бутилового ефіру {1,1-диметилють у наступній реакції. 3-[спіро(циклопропіл-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'Вихід: 3,33г. оксо-1-іл]пропіл}карбамінової кислоти та 30мл муMac-спектроскопія: [М+Н]+=391. рашиної кислоти. Одержаний таким шляхом прог) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-діетил-1,4дукт являє собою жовте масло. дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он Вихід: 2,10г (94%). До розчину 3,20г трет-бутилового ефіру [3Проміжний продукт 4: 1-(3-аміно-3(4,4-діетил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)метилбутил)-4,4-діетил-1,41,1-диметилпропіл]карбамінової кислоти (приблидигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он зно 75%-ого) в 25мл дихлорметану при охоло 17 90504 18 дженні на льодяній бані по краплях додають 25мл слоти. Після колонкової хроматографії (силікагель, трифтороцтової кислоти. Далі суміш перемішують гексан/етилацетат у співвідношенні 7:1) одержупротягом 2год. при кімнатній температурі, після ють продукт у вигляді безбарвного масла. чого відганяють розчинники й залишки кислоти Вихід: 2,65г (66%). видаляють шляхом повторної спільної перегонки з Rf=0,50 (силікагель, гексан/етилацетат у співтолуолом. Для вивільнення вільної основи заливідношенні 4:1). шок змішують із 1-молярним розчином їдкого наг) трет-Бутиловий ефір {1,1-диметил-3тру та екстрагують етилацетатом. Органічні фази [спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'сушать над сульфатом натрію й концентрують. оксо-1-іл]пропіл}карбамінової кислоти Вільну основу розчиняють в 8мл метанолу та зміЗазначену сполуку одержують аналогічно шують із розчином соляної кислоти в діетиловому проміжному продукту 1г із трет-бутилового ефіру ефірі. Суміш залишають перемішуватися на ніч, {3-[2-(1-гідроксициклогексил)феніламіно]-1,1після чого осад, що утворився, відокремлюють диметилпропіл}карбамінової кислоти. вакуум-фільтрацією та промивають діетиловим Вихід: 2,60г (92%). ефіром. Rf=0,38 (силікагель, гексан/етилацетат 4:1). Вихід: 2,15г (гідрохлорид). д) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-спіро(циклогексанMac-спектроскопія: [М+Н]+=291. 1,4'-2Н-3'б1'-бензоксазин)-2'-он Проміжний продукт 5: 1-(3-аміно-3Зазначену сполуку одержують аналогічно метилбутил)-спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'проміжному продукту 1г із трет-бутилового ефіру бензоксазин)-2'-он [1,1-диметил-3-(спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'бензоксазин)-2'-оксо-1-іл)пропіл]карбамінової кислоти. Вихід: 1,80г (92%). Rf=0,10 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 95:5:0,5). MC(ESI): [M+H]+=303. Проміжний продукт 6: 1-(3-аміно-3а) 1-(2-нітрофеніл)циклогексанол метилбутил)-4,4-діетил-8-метокси-1,4До розчину 20,0г (80,32ммоль) 2дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он нітройодбензолу в 150мл ТГФ при -50°С в атмосфері азоту по краплях додають 40,16мл (80,32ммоль) фенілмагнійхлориду (2-молярного в ТГФ). Після 15-хвилинного перемішування швидко додають 9,98мл (96,30ммоль) циклогексанону. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури, перемішують протягом двох годин і змішують із розчином хлориду амонію. Водну фазу відокреа) 3-(2-аміно-3-метоксифеніл)пентан-3-ол млюють і ретельно екстрагують етилацетатом. Зазначену сполуку одержують аналогічно Об'єднані органічні фази промивають розчином проміжному продукту 1а взаємодією метилового хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію та ефіру 2-аміно-3-метоксибензойної кислоти та етиконцентрують. Після колонкової хроматографії лмагнійброміду в дихлорметані при -78°С КТ. (силікагель, гексан/етилацетат у співвідношенні Вихід: 5,20г (92%) 20:1) одержують продукт у вигляді коричневого ВЕРХ-МС: Rt=12,85хв. (метод А). масла. MC(ESI): [М+Н]+=210. Вихід: 5,20г (29%) б) трет-Бутиловий ефір {3-[2-(1-етил-1Rf=0,26 (силікагель, гексан/етилацетат у співгідроксипропіл)-6-метоксифеніламіно]-1,1відношенні 10:1). диметилпропіл}карбамінової кислоти MC(ESI): [M+H-H2O]+=204. Зазначену сполуку одержують аналогічно б) 1-(2-амінофеніл)циклогексанол проміжному продукту 16 виходячи з 3-(2-аміно-35,20г (16,45ммоль) 1-(2метоксифеніл)пентан-3-олу та трет-бутилового нітрофеніл)циклогексанолу в 70мл етанолу протяефіру (1,1-диметил-3-оксопропіл)карбамінової кигом 4год. гідрують у присутності нікелю Ренея при слоти. Сирий продукт очищають колонковою хрокімнатній температурі та при тиску водню 3 бар. матографією (силікагель, циклогексан/етилацетат Після цього каталізатор відфільтровують через у співвідношенні 4:1). целіт і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок Вихід: 4,60г (47%). осаджують із гексану. в) трет-Бутиловий ефір [3-(4,4-діетил-8Вихід: 1,53г (49%). метоксі-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1Rf=0,38 (силікагель, гексан/етилацетату співдиметилпропіл]карбамінової кислоти відношенні 4:1). Зазначену сполуку одержують аналогічно MC(ESI): [M+H-H2O]+=174. проміжному продукту їв виходячи із третв) трет-Бутиловий ефір {3-[2-(1бутилового ефіру {3-[2-(1-етил-1-гідроксипропіл)-6гідроксициклогексил)феніламіно]-1,1метоксифеніламіно]-1,1диметилпропіл}карбамінової кислоти диметилпропіл}карбамінової кислоти. Зазначену сполуку одержують аналогічно Вихід: 4,60г (94%). проміжному продукту 16 з 1-(2г) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-діетил-8амінофеніл)циклогексанолу та трет-бутилового метокси-1,4-дигідро-бензо[d][1,3]оксазин-2-он ефіру (1,1-диметил-3-оксопропіл)карбамінової ки 19 90504 20 Зазначену сполуку одержують аналогічно метоксибензойної кислоти з 5 еквівалентами етипроміжному продукту 1г у вигляді вільної основи лмагнійброміду в дихлорметані при -78°С КТ. виходячи із трет-бутилового ефіру [3-(4,4-діетил-8Одержаний таким шляхом продукт являє собою метоксі-2-оксо-4Н-бензо [d][1,3] оксазин-1-іл)-1,1коричневе масло. диметилпропіл]карбамінової кислоти. Вихід: 4,47г (97%). Вихід: 3,00г (93%). б) трет-Бутиловий ефір {3-[2-(1-етил-1MC(ESI): [M+H]+=321. гідроксипропіл)-4-метоксифеніламіно]-1,1Проміжний продукт 7: 1-(3-аміно-3диметилпропіл)карбамінової кислоти метилбутил)-4,4-діетил-6-фтор-1,4Зазначену сполуку одержують аналогічно дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он проміжному продукту 16 з 4,45г (21ммоль) 3-(2аміно-5-метоксифеніл)пентан-3-олу та 5,66г (28ммоль) трет-бутилового ефіру (1,1-диметил-3оксопропіл)карбамінової кислоти. Одержаний таким шляхом продукт являє собою коричневе масло. Вихід: 6,00г (72%). в) трет-Бутиловий ефір [3-(4,4-діетил-6а) 3-(2-аміно-5-фторфеніл)пентан-3-ол метоксі-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1Зазначену сполуку одержують аналогічно диметилпропіл]карбамінової кислоти проміжному продукту 1а з метилового ефіру 2Зазначену сполуку одержують аналогічно аміно-5-фторбензойної кислоти та етилмагнійбропроміжному продукту їв з 6,00г (15,2ммоль) третміду. Одержаний продукт очищають хроматограбутилового ефіру {3-[2-(1-етил-1-гідроксипропіл)-4фією (силікагель, циклогексан/етилацетат у співметоксифеніламіно]-1,1відношенні 8:1). диметилпропіл}карбамінової кислоти. Одержаний Вихід: 6,00г (74%). таким шляхом продукт являє собою жовте масло. б) трет-Бутиловий ефір{3-[2-(1-етил-1Вихід: 3,10г (48%). гідроксипропіл)-4-фторфеніламіно]-1,1г) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-діетил-6диметилпропіл}карбамінової кислоти метокси-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он Зазначену сполуку одержують аналогічно Зазначену сполуку одержують аналогічно проміжному продукту 16 виходячи з 3-(2-аміно-5проміжному продукту 1г з 3,10г (8,5ммоль) третфторфеніл)пентан-3-олу та трет-бутилового ефіру бутилового ефіру [3-(4,4-діетил-6-метоксі-2-оксо(1,1-диметил-3-оксопропіл)карбамінової кислоти. 4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1Сирий продукт очищають колонковою хроматогдиметилпропіл]карбамінової кислоти. Продукт вирафією (силікагель, гексан/етилацетат у співвідділяють у вигляді вільної основи та не переводять ношенні 6:1 -2:1). у гідрохлорид. Одержаний таким шляхом продукт Вихід: 4,50г (41%). являє собою жовте масло. в) трет-Бутиловий ефір [3-(4,4-діетил-6-фторВихід: 2,20г (98%). 2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1Приклад 7: N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4диметилпропіл]карбамінової кислоти дипропіл-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1Зазначену сполуку одержують аналогічно іл)пропіламіно]-1-гідроксіетил}-2проміжному продукту 1у із трет-бутилового ефіру гідроксифеніл)метансульфонамід {3-[2-(1-етил-1-гідроксипропіл)-4-фторфеніламіно]1,1-диметилпропіл}карбамінової кислоти. Однак у цьому випадку продукт не очищають колонковою хроматографією. Одержаний таким шляхом продукт являє собою безбарвне масло. Вихід: 4,8г. г) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-діетил-6-фтор1.4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он Зазначену в заголовку сполуку одержують у вигляді вільної основи аналогічно проміжному продукту 1г із трет-бутилового ефіру [3-(4,4-діетил6-фтор-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіл] карбамінової кислоти. Вихід: 3,00г (99%). Проміжний продукт 8: 1-(3-аміно-3метилбутил)-4,4-діетил-6-метокси-1,4дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он а) 3-(2-аміно-5-метоксифеніл)пентан-3-ол Зазначену сполуку одержують взаємодією 4,00г (22ммоль) метилового ефіру 2-аміно-5 а) N-(2-бензилокси-5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо4,4-дипропіл-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)пропіламіно]-1гідроксіетил}феніл)метансульфонамід До розчину 200мг (0,564ммоль) гідрохлориду 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-дипропіл-1,4дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-ону в 5мл ТГФ при кімнатній температурі в атмосфері азоту додають 86мкл (0,619ммоль) триетиламіну. Далі суміш перемішують протягом 30хв., додають 218мг (0,575ммоль) N-[2-бензилоксі-5-(2-етокси-2гідроксіцетил)феніл]метансульфонаміду та перемішують ще протягом 2год. при кімнатній температурі. Далі суміш охолоджують до 10°С, змішують із 51мг (2,34ммоль) боргідриду літію, нагрівають до кімнатної температури та перемішують протягом години. Після цього знову охолоджують до 10°С і розбавляють 15мл води й 20мл дихлорметану. 21 90504 22 Водну фазу відокремлюють і екстрагують дихлоріз 8мл етилацетату та додаванням соляної кислоти метаном. Об'єднані органічні фази сушать над в етилацетаті підкисляють до рН2. Після цього сульфатом натрію та концентрують у вакуумі. Завідганяють розчинник і залишок розмішують у діелишок розчиняють в 8мл етилацетату й додавантиловому ефірі та фільтрують. ням насиченого розчину соляної кислоти в етилаВихід: 40мг (23%, гідрохлорид). + цетаті підкисляють до рН2. Осад, що утворився, Mac-спектроскопія: [М+Н] =532. відфільтровують, промивають етилацетатом і конВЕРХ: Rt=11,8хв. (метод А). центрують. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклаВихід: 260мг (67%, гідрохлорид). ду можна одержувати традиційними, відомими з ВЕРХ: Rt=19,8хв. (метод А). рівня техніки методами. Особливе значення має б) N-(5-(2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропілвідповідно до винаходу (R)-енантіомер сполуки із 4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропіламіно]-1цього прикладу. гідроксіетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід Приклад 9: N-[5-(2-{1,1-диметил-3260мг (0,386ммоль) гідро хлориду N-(2[спіро(циклопропіл-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'бензилокси-5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4оксо-1-іл]пропіламіно}-1-гідроксіетил)-2дипропіл-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1гідроксифеніл]метансульфонамід іл)пропіламіно]-1гідроксіетил}феніл)метансульфонаміду в 8мл метанолу гідрують у присутності 26мг паладію на вугіллі (10%-ого) при кімнатній температурі. Після цього каталізатор відфільтровують через целіт і промивають метанолом. Фільтрат концентрують у а) N-[2-бензилокси-5-(2-{3-[спіро(циклопропілвакуумі та залишок розмішують у діетиловому 1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]-1,1ефірі. диметилпропіламіно)-1Вихід: 120мг (53%, гідрохлорид). + гідроксіетил]феніл]метансульфонамід Mac-спектроскопія: [М+Н] =548. 292мг (0,77ммоль) N-[-[2-бензилоксі-5-(2ВЕРХ: Rt=14,7хв. (метод А). етокси-2-гідроксіцетил)феніл]метансульфонаміду (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклата 200мг (0,77ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)ду можна одержувати традиційними, відомими з спіро(циклопропіл-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-ону рівня техніки методами. Особливе значення має піддають взаємодії між собою та наступній перевідповідно до винаходу (R)-енантіомер сполуки із робці аналогічно прикладу 7а. Сирий продукт зміцього прикладу. шують із 8мл етилацетату та підкисляють соляною Приклад 8: N-[5-(2-{1,1-диметил-3кислотою в етилацетаті до рН2. Після цього відга[спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'няють розчинник і залишок розмішують у діетилооксо-1-іл]пропіламіно}-1-гідроксіетил)-2вому ефірі. Одержаний таким шляхом продукт гідроксифеніл]метансульфонамід являє собою білу тверду речовину. Вихід: 400мг (84%, гідрохлорид). ВЕРХ: Rt=15,2хв. (метод А). б) N-[5-(2-{1,1-диметил-3-[спіро(циклопропіл1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]пропіламіно}1-гідроксіетил)-2-гідроксифеніл]метансульфонамід Зазначену сполуку одержують аналогічно приа) Н-[2-бензилокси-5-(2-{3-[спіро(циклогексанкладу 16 з 400мг (0,65ммоль) гідрохлориду N-[21,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]-1,1бензилокси-5-(2-{3-[спіро(циклопропіл-1,4'-2Н-3',1'диметилпропіламіно}-1бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]-1,1гідроксіетил]феніл]метансульфонамід диметилпропіламіно}-1Зазначену сполуку одержують аналогічно пригідроксіетил]феніл]метансульфонаміду. кладу 7а з 250мг (0,66ммоль) N-[2-бензилоксі-5-(2Вихід: 230мг (67%, гідрохлорид). етокси-2-гідроксіцетил)феніл]метансульфонаміду Mac-спектроскопія: [М+Н]+=490. та 200мг (0,66ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)ВЕРХ: Rt=8,9хв. (метод А). спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-ону. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклаОднак у цьому випадку продукт, що випав в осад у ду можна одержувати традиційними, відомими з вигляді гідрохлориду, додатково очищають хромарівня техніки методами. Особливе значення має тографією (силікагель, дихлорметан/метанол у відповідно до винаходу (R)-енантіомер сполуки із співвідношенні 50:1). цього прикладу. Вихід: 190мг (46%). Приклад 10: N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-2-оксо-4НВЕРХ: Rt=17,8хв. (метод А). бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1б) N-[5-(2-{1,1-диметил-3-[спіро(циклогександиметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-21,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]пропіламіно}гідроксифеніл)метансульфонамід 1-гідроксіетил)-2-гідроксифеніл]метансульфонамід 190мг (0,31ммоль) N-[2-бензилокси-5-(2-{3[спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-іл]-1,1-диметилпропіламіно}-1гідроксіетил]феніл]метансульфонаміду гідрують аналогічно прикладу 76. Після відділення каталізатора з фільтрату видаляють розчинник, змішують 23 90504 24 379мг (1ммоль) N-[2-бензилоксі-5-(2-етокси-2175мг трифторацетату N-(2-бензилокси-5-{2гідроксіцетил)феніл]метансульфонаміду та 290мг [3-(4,4-діетил-6-фтор-2-оксо-4Н(1ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-діетил-1,4бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-ону суспендують в диметилпропіламіно]-15мл етанолу та нагрівають до 70°С. Одержаний гідроксіетил}феніл)метансульфонаміду в 9мл мерозчин перемішують протягом години при 70°С і танолу гідрують у присутності 40мг нікелю Ренея потім охолоджують до кімнатної температури. Піспри кімнатній температурі та при тиску водню ля додавання 113мг (3ммоль) боргідриду натрії 3бар. Після цього каталізатор відфільтровують і з перемішують протягом 3год. при кімнатній темпефільтрату видаляють розчинник. Одержаний таратурі, після чого змішують із 0,7мл насиченого ким шляхом продукт являє собою білу тверду рерозчину карбонату калію та перемішують ще прочовину. тягом 30хв. Далі фільтрують через оксид алюмінію Вихід: 131мг (трифторацетат). (основний), знову промивають сумішшю дихлорMac-спектроскопія: [М+Н]+=538. метан/метанол (у співвідношенні 15:1) і концент(R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього прикларують. Одержаний таким шляхом сирий продукт ду можна одержувати традиційними, відомими з очищають хроматографією (дихлорметан з 0-10% рівня техніки методами. Особливе значення має суміші метанол/аміак у співвідношенні 9:1). Одервідповідно до винаходу (R)-енантіомер сполуки із жаний таким шляхом бензиловий ефір розчиняють цього прикладу. в 10мл метанолу та гідрують у присутності палаПриклад 12: N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-7-фтор-2дію на вугіллі як каталізатор при тиску водню 1 оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1бар. Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2концентрують. Одержаний таким шляхом продукт гідроксифеніл)метансульфонамід являє собою білу тверду речовину. Вихід: 338мг (65% за двома стадіями). Mac-спектроскопія: [М+Н]+=520. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього прикладу можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. Особливе значення має відповідно до винаходу (R)-енантіомер сполуки із цього прикладу. Кут повороту площини поляризації світла для гідрохлориду (R)-N-(5-{2-[3-(4,4а) N-(2-бензилокси-5-{2-[3-(4,4-діетил-7-фтордіетил-2-оксо-4Н-бензо [d][1,3]оксазин-1-іл)-1,12-оксо-4Н-бензо[с][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2диметилпропіламіно]-1гідроксифеніл)метансульфонаміду (співкристалігідроксіетил}феніл)метансульфонамід зованого з однією молекулою ацетону) становить 246мг (0,65ммоль) N-[2-бензилоксі-5-(2-етокси28,8° (с=1%, у метанолі при 20°С). 2-гідроксіцетил)феніл]метансульфонаміду та Приклад 11: N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-6-фтор-2200мг (0,65ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1діетил-7-фтор-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2ону піддають взаємодії між собою та наступної гідроксифеніл)метансульфонамід переробки аналогічно прикладу 7а. Однак у цьому випадку не одержують гідрохлорид, а замість цього вільну основу очищають хроматографією (обернена фаза, градієнт суміші ацетонітрил/вода з 0,1% трифтороцтової кислоти). Вихід: 220мг (трифторацетат). ВЕРХ: Rt=17,7хв. (метод А). б) N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-7-фтор-2-оксо-4На) N-(2-бензилокси-5-(2-[3-(4,4-діетил-6-фторбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,12-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2диметилпропіламіно]-1гідроксифеніл)метансульфонамід гідроксіетил}феніл)метансульфонамід Зазначену сполуку одержують аналогічно приЗазначену сполуку одержують аналогічно прикладу 116 з 210мг трифторацетату N-(2кладу 7а взаємодією 246мг (0,65ммоль) N-[2бензилокси-5-{2-[3-(4,4-діетил-7-фтор-2-оксо-4Нбензилоксі-5-(2-етокси-2бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1гідроксіцетил)феніл]метансульфонаміду та 200мг диметилпропіламіно]-1(0,65ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-діетил-6гідроксіетил}феніл)метансульфонаміду. Одержафтор-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-ону. Однак ний таким шляхом продукт являє собою сіру тверу цьому випадку не одержують гідрохлорид. Заду речовину. мість цього вільну основу очищають хроматограВихід: 154мг (трифторацетат). фією (обернена фаза, градієнт суміші ацетоніт+ Mac-спектроскопія: [М+Н] =538. рил/вода з 0,1% трифтороцтової кислоти). (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклаВихід: 180мг (трифторацетат). ду можна одержувати традиційними, відомими з ВЕРХ: Rt=17,4хв. (метод А). рівня техніки методами. Особливе значення має б) N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-6-фтор-2-оксо-4Нвідповідно до винаходу (і?)-енантіомер сполуки із бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1-диметилпропіламіноіцього прикладу. 1-гідроксіетил І-2гідроксифеніл)метансульфонамід 25 90504 26 Приклад 13: N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-8-метоксі-2модії між собою аналогічно прикладу 7а. Однак у оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1цьому випадку сирий продукт не осаджують у видиметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гляді гідрохлориду, а очищають хроматографією гідроксифеніл)метансульфонамід (обернена фаза, градієнт суміші ацетонітрил/вода з 0,1% трифтороцтової кислоти). Вихід: 150мг (трифторацетат). ВЕРХ: Rt=16,9хв. (метод А). б) N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-6-метоксі-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід а) N-(2-бензилокси-5-{2-[3-(4,4-діетил-8Зазначену в заголовку сполуку одержують метоксі-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1аналогічно прикладу 116 із трифторацетату N-(2диметилпропіламіно]-1бензилокси-5-{2-[3-(4,4-діетил-6-метоксі-2-оксо-4Нгідроксіетил}феніл)метансульфонамід бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1Зазначену сполуку одержують аналогічно придиметилпропіламіно]-1кладу 7а взаємодією 237мг (0,625ммоль) N-[2гідроксіетил}феніл)метансульфонаміду. Одержабензилоксі-5-(2-етокси-2ний таким шляхом продукт являє собою сіру твергідроксіцетил)феніл]метансульфонаміду та 200мг ду речовину (трифторацетат). (0,624ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-діетилMac-спектроскопія: [М+Н]+=550. 8-метокси-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-ону. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклаСирий продукт розчиняють в етилацетаті та підкиду можна одержувати традиційними, відомими з сляють соляною кислотою в етилацетаті до рН2. рівня техніки методами. Особливе значення має Після цього відганяють розчинник і залишок розвідповідно до винаходу (7?)-енантіомер сполуки із мішують у діетиловому ефірі. Потім одержаний цього прикладу. таким шляхом гідрохлорид (330мг) додатково Як приклад лікарських форм, придатних для очищають хроматографією. введення в організм у їх складі сполук формули 1, Вихід: 90мг (трифторацетат). можна назвати таблетки, капсули, супозиторії, ВЕРХ: Rt=17,6хв. (метод А). розчини, порошки і т.д. На частку фармацевтично б) N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-8-метоксі-2-оксо-4Нактивної(-их) сполуки(-ук) у таких лікарських форбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1мах повинно припадати в кожному випадку від 0,05 диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2до 90мас.%, краще від 0,1 до 50мас.%, від загальгідроксифеніл)метансульфонамід ної маси препарату. 80мг (0,118ммоль) трифторацетату N-(2Відповідні таблетки можна виготовляти, набензилокси-5-{2-[3-(4,4-діетил-8-метоксі-2-оксо-4Нприклад, змішуванням діючої речовини або діючих бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1речовин з відомими допоміжними речовинами, диметилпропіламіно]-1наприклад, інертними розріджувачами, такими як гідроксіетил}феніл)метансульфонаміду гідрують карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, аналогічно прикладу 116. Одержаний таким шлярозпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль хом продукт являє собою бежеву тверду речовину. або альгінова кислота, зв'язувальними речовинаВихід: 70мг (трифторацетат). + ми, такими як крохмаль або желатин, змащувальMac-спектроскопія: [М+Н] =550. ними речовинами, такими як стеарат магнію або (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклатальк, і/або засобами для забезпечення деподу можна одержувати традиційними, відомими з ефекту, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацерівня техніки методами. Особливе значення має тофталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки відповідно до винаходу (R)-енантіомер сполуки із можуть також складатися з декількох шарів. цього прикладу. Відповідним чином можна приготовляти драже Приклад 14 N-(5-{2-ГЗ-(4,4-діетил-6-метоксі-2нанесенням на одержані аналогічно таблеткам оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1ядра покриттів зі звичайно застосовуваних у цих диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2цілях матеріалів, наприклад, колідону або шелаку, гідроксифеніл)метансульфонамід гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукру. Ядра драже для забезпечення депо-ефекту або щоб уникнути несумісності також можна виготовляти багатошаровими. Так само й оболонка драже також може складатися для забезпечення депоефекту з декількох шарів, при цьому можна використовувати допоміжні речовини, зазначені вище а) N-(2-бензилокси-5-{2-[3-(4,4-діетил-6для таблеток. метоксі-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1До складу мікстур із пропонованими у винаході диметилпропіламіно]-1діючими речовинами додатково можуть входити гідроксіетил}феніл)метансульфонамід також підсолоджувальна речовина, така як саха235мг (0,619ммоль) N-[2-бензилоксі-5-(2рин, цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпетокси-2-гідроксіцетил)феніл]метансульфонаміду шувач смаку, наприклад, ароматизатор, такий як та 200мг (0,624ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)ванілін або апельсиновий екстракт. Крім цього 4,4-діетил-6-метокси-1,4мікстури можуть містити суспендуючі допоміжні дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-ону піддають взаєречовини або загусники, такі як натрійкарбоксиме 27 90504 28 тилцелюлоза, змочувальні речовини, наприклад, без пропеленту" маються на увазі також концентпродукти конденсації жирних спиртів з етиленократи або стерильні, готові до застосування інгалясидом, або захисні речовини (консерванти), такі як ційні розчини. Подібні використовувані відповідно n-гідроксибензоати. до даного винаходу лікарські форми більш доклаРозчини одержують за відомою технологією, дно розглянуті в наступній частині опису. наприклад, з додаванням агентів, що надають ізоВ застосовуваних відповідно до винаходу інгатонічності, консервантів, таких як nляційних порошках сполуки формули 1 можуть гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як солі міститися або індивідуально, або в суміші із приетилендіамінтетраоцтової кислоти з лужними мейнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними талами, і при необхідності із застосуванням емульречовинами. Якщо діючі речовини формули 1 місгаторів і/або диспергаторів, при цьому, наприклад, тяться в пропонованих у винаході інгаляційних при застосуванні води як розріджувача при необпорошках у суміші з фізіологічно нешкідливими хідності можна використовувати органічні розчиндопоміжними речовинами, то для одержання таких ники як гідротропні солюбілізатори, відповідно інгаляційних порошків можуть використовуватися допоміжні розчинники, і потім розливають у пляшнаступні фізіологічно нешкідливі допоміжні речоки для ін'єкцій, ампули або пляшки для інфузії. вини: моносахариди (наприклад, глюкоза або араКапсули, які містять одну або декілька діючих біноза), дисахариди (наприклад, лактоза, сахароречовин, можна приготовляти, наприклад, змішуза, мальтоза), оліго- і полісахариди (наприклад, ванням діючих речовин з інертними носіями, такидекстрани), поліспирти (наприклад, сорбіт, маніт, ми як лактоза або сорбіт, і розфасовуванням одексиліт), солі (наприклад, хлорид натрію, карбонат ржаної суміші в желатинові капсули. кальцію) або суміші цих допоміжних речовин між Відповідні супозиторії можна приготовляти, собою. Бажано використовувати моно- або дисанаприклад, змішуванням діючої речовини або діюхариди, при цьому особливо краще застосування чих речовин з передбаченими для цієї мети носіялактози або глюкози, насамперед, але не виняткоми, такими як нейтральні жири або поліетиленгліво, у вигляді їх гідратів. Особливо кращим відповіколь, відповідно його похідні. дно до винаходу є застосування як допоміжної Як приклад допоміжних речовин, які можна виречовини лактози, найкраще моногідрату лактози. користовувати при виготовленні лікарських форм, Максимальний середній розмір частинок доможна назвати воду, фармацевтично прийнятні поміжних речовин, застосовуваних у складі пропо(нешкідливі) органічні розчинники, такі як парафіни нованих у винаході інгаляційних порошків, стано(наприклад, фракції мінеральної олії), олії рослинвить аж до 250мкм, краще від 10 до 150мкм, ного походження (наприклад, арахісова або кунжунайкраще від 15 до 80мкм. За певних умов може тна олія), моно- або поліфункціональні спирти (навиявитися доцільним домішувати до зазначених приклад, етанол або гліцерин), носії, такі як вище допоміжних речовин їх же фракції з меншим природне борошно гірських порід (наприклад, каосереднім розміром частинок, який становлять від 1 лін, глиноземи, тальк, крейда), синтетичне борошдо 9мкм. Подібні допоміжні речовини з меншим но гірських порід (наприклад, високодисперсна розміром частинок також вибирають із описаної кремнієва кислота та силікати), цукри (наприклад, вище групи допоміжних речовин, застосовуваних в тростинний, молочний і виноградний цукор), емуінгаляційних порошках. Крім цього при одержанні льгатори (наприклад, лігнін, сульфітний луг, метипропонованих у винаході інгаляційних порошків лцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) і ковзні пропонується домішувати до суміші допоміжних речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, стеаречовин мікронізовану діючу речовину формули 1, ринова кислота та лаурилсульфат натрію). середній розмір частинок якої краще становить від До складу призначених для прийому всереди0,5 до 10мкм, найкраще від 1 до 5мкм. Способи ну таблеток крім вищевказаних носіїв можна, як одержання пропонованих у винаході інгаляційних очевидно, включати також такі добавки, як, наприпорошків шляхом розмелювання та мікронізації клад, цитрат натрію, карбонат кальцію та дикалькомпонентів з наступним їх змішуванням відомі з ційфосфат, разом з різного роду наповнювачами, рівня техніки. такими як крохмаль, краще картопляний крохмаль, Для введення пропонованих у винаході інгажелатин і т.п. Крім цього при виробництві таблеток ляційних порошків в організм можуть використовуможуть використовуватися також ковзні речовини, ватися відомі з рівня техніки інгалятори. такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та У пропонованих у винаході препаратах із протальк. У випадку водних суспензій діючі речовини пелентом для аерозольної інгаляції діючі речовини крім вищеописаних допоміжних речовин можна формули 1. можуть бути присутніми у розчиненотакож змішувати з різного роду поліпшувачами му або в диспергованому у пропеленті вигляді. смаку або барвниками. При цьому діючі речовини формули 1 можуть місПри передбаченому відповідно до винаходу титися в роздільних лікарських формах або в одній застосуванні сполук формули 1. для терапії переєдиній лікарській формі, причому зазначені компорахованих вище захворювань дихальних шляхів ненти формули 1 або обидва можуть бути присутнайкраще використовувати лікарські форми, які німи у розчиненому вигляді, або обидва можуть вводяться в організм шляхом інгаляції, відповідно бути присутніми у диспергованому вигляді, або фармацевтичні композиції. Як приклад інгальоваодин з них може бути присутнім у розчиненому, а них лікарських форм можна назвати інгаляційні інший - у диспергованому вигляді. Використовувані порошки, дозовані аерозолі із пропелентом або для приготування препаратів для аерозольної інінгаляційні розчини без пропеленту. Відповідно до галяції пропеленти відомі з рівня техніки. Придатні даного винаходу під виразом "інгаляційні розчини для цієї мети пропеленти вибирають із групи, яка 29 90504 30 включає вуглеводні, такі як н-пропан, н-бутан або Відповідно до винаходу можна відмовитися від ізобутан, і галогеновані вуглеводні, такі як фторовключення до складу таких препаратів едитинової вані похідні метану, етану, пропану, бутану, циккислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, зоклопропану або циклобутану. Зазначені вище прорема едетату натрію, як стабілізатора або комплепеленти можуть при цьому використовуватися ксоутворювача. Однак в інших варіантах передбаіндивідуально або у вигляді їх сумішей. Найбільш чається використання цієї(-их) сполуки(-ук). В кращими пропелентами є галогеновані похідні алодному з таких кращих варіантів, у якому передбакану, вибрані із групи, яка включає TG134a та чене застосування едетату натрію, його концентTG227, а також їх суміші. рація в розчині становить менше 100мг на 100мл, До складу препаратів із пропелентом для аекраще менше 50мг на 100мл, найкраще менше розольної інгаляції можуть входити також інші 20мг на 100 мл. В цілому ж кращі такі інгаляційні компоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, розчини, вміст у яких едетату натрію становить від поверхнево-активні речовини (ПАР), антиокислю0 до 10мг на 100мл. вачі, змащувальні речовини, а також засоби для До інгаляційних розчинів, які не містять проперегулювання значення рН. Всі такі компоненти лент, можна додавати співрозчинники і/або інші відомі з рівня техніки. допоміжні речовини. Як такі співрозчинники бажаДля введення описаних вище препаратів із но використовувати такі, які містять гідроксильні пропелентом в організм шляхом аерозольної інгагрупи або інші полярні групи, наприклад, спирти, ляції можуть використовуватися відомі з рівня технасамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насампеніки інгалятори (інгалятори з дозувальною шкаред пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропілою). ленгліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіетиПропоновані у винаході діючі речовини форленові спирти та ефіри поліоксіетилену та жирних мули 1 можна також вводити в організм у складі кислот. Під допоміжними речовинами та добавкаінгаляційних розчинів і інгаляційних суспензій без ми в даному контексті мається на увазі будь-яка пропеленту. Як такі розчини можуть використовуфармакологічно прийнятна речовина, яка не є діватися водні або спиртові, переважно етанольні, ючою речовиною, але яку можна включати до розчини. Розчинником при цьому може використоскладу препарату разом з діючою(-ими) речовивуватися тільки вода або суміш води з етанолом. ною(-ами) у фармакологічно прийнятному розчинВідносний вміст етанолу в перерахунку на кількість нику для поліпшення якісних характеристик такого води не обмежений будь-якими конкретними мепрепарату. Ці речовини переважно не повинні жами, бажано, однак, щоб максимальний вміст проявляти ніякої або з врахуванням цільового теетанолу становив до 70об.%, насамперед до рапевтичного ефекту ніякої скільки-небудь значної 60об.%, найкраще до 30об.%. Інша кількість, якої або принаймні ніякої небажаної фармакологічної не вистачає до 100об.%, припадає на воду. Знадії. До подібних допоміжних речовин і добавок начення рН розчинів або суспензій, які містять діючі лежать, наприклад, поверхнево-активні речовини, речовини формули 1, встановлюють за допомогою такі як соєвий лецитин, олеїнова кислота, сорбітапридатних для цієї мети кислот на 2-7, краще на 2новий ефір, зокрема полісорбати, полівінілпіролі5. Для регулювання значення рН з метою його дон, інші стабілізатори, комплексутворювачі, антиустановки на зазначені вище значення можуть окислювачі і/або консерванти, які забезпечують використовуватися кислоти із числа неорганічних схоронність готового лікарського препарату або які або органічних кислот. Як приклад кращих відносдозволяють продовжити спірок його придатності, но цього неорганічних кислот можна назвати солясмакові речовини, вітаміни і/або інші відомі з рівня ну кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кистехніки добавки. До таких добавок належать також лоту, сірчану кислоту і/або фосфорну кислоту. Як фармакологічно нешкідливі солі, такі, наприклад, приклад найбільш придатних для застосування в як хлорид натрію, як агенти, що надають ізотонічзазначених цілях органічних кислот можна назвати ності. аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну До числа кращих допоміжних речовин налекислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, буршжать антиокислювачі, такі, наприклад, як аскорбітинову кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислонова кислота, якщо тільки вона вже не використоту, мурашину кислоту і/або пропіонову кислоту, а вується для регулювання значення рН, вітамін А, також інші кислоти. Кращими неорганічними кисвітамін Е, токофероли й аналогічні вітаміни, які лотами є соляна кислота та сірчана кислота. Можзустрічаються в організмі людини, або провітаміни. ливо також використання кислот, які з однією із Консерванти можуть використовуватися для діючих речовин вже утворюють кислотно-адитивну захисту лікарського препарату від зараження патосіль. Серед органічних кислот кращі аскорбінова генними мікроорганізмами. Як подібні консерванти кислота, фумарова кислота та лимонна кислота. можуть використовуватися відомі з рівня техніки За певних умов припустимі використання й суміречовини, насамперед цетилпіридинійхлорид, бешей зазначених кислот, насамперед у випадку тих нзалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно кислот, які поряд з їх властивостями підвищувати бензоати, такі як бензоат натрію, у відомих з рівня кислотність мають і інші властивості, наприклад, техніки концентраціях. Концентрація зазначених можуть використовуватися як смакові речовини, вище консервантів переважно повинна становити антиокислювачі або комплексоутворювачі, як, надо 50мг на 100мл розчину, найкраще від 5 до 20мг приклад, лимонна кислота або аскорбінова кислона 100мл розчину. та. Для регулювання значення рН відповідно до Кращі лікарські препарати крім розчинника, винаходу найкраще використовувати соляну кисяким є вода, і діючої речовини формули 1 містять лоту. також тільки бензалконійхлорид і едетат натрію. В 31 90504 32 іншому кращому варіанті пропонується повністю натрійкарбоксиметилкрохмаль 23мг відмовитися від застосування едетату натрію. стеарат магнію 2мг Призначувана доза пропонованих у винаході 400мг. сполук в істотному ступені залежить, як очевидно, Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із від методу їх введення в організм і захворювання, частиною від усієї передбаченої кількості кукуруяке підлягає лікуванню. При введенні сполук фордзяного крохмалю, лактозою, мікрокристалічною мули 1 в організм шляхом інгаляції виражений целюлозою та полівінілпіролідоном, одержану суефект від їх застосування проявляється вже при їх міш просівають і разом з іншою кількістю кукурувведенні в організм у дозах, які знаходяться у мікдзяного крохмалю та води переробляють у гранурограмовому діапазоні. Однак сполуки формули 1 лят, який сушать і просівають. Далі додають доцільно застосовувати й у дозах, що перевищунатрійкарбоксиметилкрохмаль і стеарат магнію, ють мікрограмовий діапазон. При цьому відповідна перемішують і з одержаної суміші пресують табледоза може, наприклад, знаходитися в міліграмотки необхідного розміру. вому діапазоні. В) Розчин в ампулах Ще одним об'єктом даного винаходу є описані діюча речовина формули 1 50мг вище фармацевтичні композиції (лікарські препахлорид натрію 50мг рати), які відрізняються тим, що вони містять сповода з розрахунку на одну ін'єкцію 5мл. луку формули 1 як таку, найкраще описані вище Діючу речовину при власному значенні рН або фармацевтичні композиції для введення в оргаза певних умов при рН5,5-6,5 розчиняють у воді та нізм шляхом інгаляції. змішують із хлоридом натрію як агентом, що надає Нижче винахід проілюспірований на приклаізотонічності. Від одержаного розчину відфільтродах, у яких представлені склади деяких лікарських вують пірогенні продукти та фільтрат в асептичних форм і які не обмежують його обсяг. умовах розливають в ампули, які потім стерилізуПриклади лікарських форм ють і запаюють. Такі ампули можуть містити 5мг, А) Таблетки 25мг і 50мг діючої речовини. Компонент Вміст в одній Г) Дозований аерозоль таблетці діюча речовина формули 1 0,005мас.% діюча речовина формули 1 100мг сорбітантриолеат 0,1мас.% лактоза 140мг монофтортрихлорметан і кукурудзяний крохмаль 240мг TG134a:TG227 у співвідношенні полівінілпіролідон 15мг 2:1 до 100мас.%. стеарат магнію 5мг Суспензію заливають у звичайний аерозоль500мг ний балончик, оснащений дозуючим клапаном. Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із Порція суспензії, яка видається за однократне налактозою та частиною від всієї передбаченої кільтискання на такий клапан переважно становить кості кукурудзяного крохмалю. Одержану суміш 50мкл. При необхідності діючу речовину можна просівають, після чого її зволожують розчином вводити в організм і у більш високих дозах (наприполівінілпіролідону у воді, місять, гранулюють у клад, 0,02мас.%). вологому стані та сушать. Одержаний гранулят Д) Розчини (у мг/100мл) разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю діюча речовина формули 1 333,3мг та стеаратом магнію просівають і змішують між бензалконійхлорид 10,0мг собою. З одержаної суміші пресують таблетки неЕДТК 50,0мг обхідної форми й розміру. НСl (1н.) до рН3,4. Б) Таблетки Розчин такого складу можна приготовляти за Компонент Вміст в одній звичайною технологією. таблетці Е) Інгаляційний порошок діюча речовина формули 1 80мг діюча речовина формули 1 12мкг лактоза 55мг моногідрат лактози до 25мг. кукурудзяний крохмаль 190мг Інгаляційний порошок зазначеного складу мікрокристалічна целюлоза 35мг одержують за звичайною технологією змішуванполівінілпіролідон 15мг ням окремих компонентів. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601