Синтез морфін-6-глюкуроніду або одного з його похідних

УКРАЇНА (19) UA (11) 103643 (13) C2 (51) МПК (2013.01) C07D 489/00 C07H 17/04 (2006.01) C07H 17/00 C07H 15/24 (2006.01) A61K 31/70 (2006.01) A61K 31/485 (2006.01) A61P 29/00 A61P 25/04 (2006.01) ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (21) Номер заявки: (72) Винахідник(и): Длюбала Ален (FR), Ріпош Ізабелль (FR), Трекан Клер (FR) (73) Власник(и): САНОФІ, 174 Avenue de France, F-75013 Paris, France (FR) (74) Представник: Мошинська Ніна Миколаївна, реєстр. №115 (56) a 2011 08590 Перелік документів, взятих до уваги експертизою: WO 9303051 A, 18.02.1993. WO 9964430 A, 16.12.1999 HIDETOSHI YOSHIMURA ET AL.: "METABOLISM OF DRUGS. LX.1). THE SYNTHESIS OF CODEINE AND MORPHINE GLUCURONIDES2)", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, TOKYO, JP, vol. 16, no. 11, 1January 1968 (1968-01-01), pages 2114-2119, XP000614807, ISSN: 0009-2363 cited in the application abstract, *Page 2115 Chart 1* BERRANG B. ET AL.: "Synthesis of morphine-3,6-di[beta]-D-glururonide", SYNTHESIS 199710 DE, no. 10, october 1997 (1997-10), pages 1165-1168, XP002544615, ISSN: 0039-7881 *Page 1165 Scheme 2* FRENSCH K. ET AL.: "OLIGO ETHYLENE GLYCOL ETHERS OF MORPHINE", LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, no. 12, 1979, pages 2118-2120, XP002544616, ISSN: 0170-2041 AUTERHOFF H. ET AL.: "THE MARQUIS REACTION OF MORPHINE", ARCHIV DER PHARMAZIE (WEINHEIM), vol. 306, no. 11, 1973, pages 866-872, XP002544617, ISSN: 0365-6233 US 3766188 A, 16.10.1973 WO 2005063263 A, 14.07.2005 (22) Дата подання заявки: 08.12.2009 (24) Дата, з якої є чинними 11.11.2013 права на винахід: (31) Номер попередньої заявки відповідно до Паризької конвенції: 0806948 (32) Дата подання попередньої заявки відповідно до Паризької конвенції: 10.12.2008 (33) Код держави-учасниці FR Паризької конвенції, до якої подано попередню заявку: (41) Публікація відомостей 10.08.2011, Бюл.№ 15 про заявку: (46) Публікація відомостей 11.11.2013, Бюл.№ 21 про видачу патенту: (86) Номер та дата подання міжнародної заявки, поданої відповідно до Договору PCT PCT/FR2009/052445, 08.12.2009 (54) СИНТЕЗ МОРФІН-6-ГЛЮКУРОНІДУ АБО ОДНОГО З ЙОГО ПОХІДНИХ (57) Реферат: Винахід стосується способу отримання морфін-6-глюкуроніду або одного з його похідних, що включає стадії, які полягають в тому, що: (і) сполуку, яка відповідає формулі (І), де R1 являє собою карбонільне групування COR5CO або SO2R6SO2, приводять у взаємодію з похідним глюкуронової кислоти, що відповідає формулі (II), де: PG означає ацетил, ізобутирил, бензоїл або півалоїл; X означає тригалогенацетамідат; R4 означає (С1-С4)алкілкарбоксилат; в UA 103643 C2 (12) UA 103643 C2 присутності ароматичного розчинника і трифторметансульфонілтриметилсилану; (іі) продукт, отриманий на стадії (і), приводять у взаємодію з сильнолужним агентом і потім (ііі) виділяють продукт, отриманий на стадії (іі). UA 103643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід належить до способу отримання морфін-6-глюкуроніду (M6G) або одного з його похідних. ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ Морфін в даний час являє собою анальгетик, що найчастіше використовується при лікуванні болів середньої і сильної інтенсивності. Даний опіоїд використовують приблизно у 80 % випадків гострого післяопераційного болю. Незважаючи на велику ефективність, використання морфіну супроводжується великим числом вторинних небажаних явищ, характерних для опіоїдів, таких, як пригнічення дихання, нудота, блювання, гальмування пасажу по кишечнику, залежність і толерантність (Minoru Nariata et coll. Pharmacol. Et Ther. 2001, 89, 1-15). Відомо, що морфін піддається значну метаболізму, який приводить, зокрема, до утворення морфін-6-глюкуроніду (M6G). Даний метаболіт слабко проникає в головний мозок внаслідок свого гідрофільного характеру. При центральному введенні він має більш потужну аналгетичну активність, ніж активність, що виявляється морфіном, із зменшенням виявів пригнічення дихання, нудоти і блювання (Paul et coll. J. Pharmacol. Exp. The 1989, 251, 477-483; Frances et al J. Pharmacol. Exp. The 1992, 262, 25-31). У WO 95/05831 описане використання M6G в формі для перорального прийому для лікування болю. M6G синтезований в 1968 році Yoshimura і сотр. (Yoshimura, Н.; Oguri, K.; Tsukamoto, H. Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 2114-2119). У промисловому масштабі даний спосіб, що основується на принципі реакції Кенігса-Кнорра, має низький вихід. Крім того, важкі метали, що містяться в кінцевому продукті в слідовій кількості, важко видаляти. Нарешті, потрібно рекуперувати солі срібла. Альтернативно, в WO 99/64430 запропонований спосіб синтезу M6G з використанням синтезу донора глікозилу у вигляді ортоефіру в присутності перхлорату лутидинію. Однак даний спосіб має низький вихід по глікозилуванню, що складає близько 30 %. Крім того, дані способи, що передбачають глікозилування в гетерогенному середовищі з перемішуванням, важко реалізовувати в промисловому масштабі. У інших варіантах здійснення О-глікозилування передбачалося, зокрема, використання активації у вигляді імідату або тіоарилу. Дані варіанти реалізації, що вимагають здійснення в особливих умовах, а саме при суворій відсутності вологи, тобто, при вмісті води меншому 100 -1 млн , і при низькій температурі, зумовлюють значні труднощі на промисловому рівні. Крім того, при активації проміжною сполукою тіоарилу в загальному випадку використовують тіофенол, який має нудотний запах, що є проблематичним в рамках реалізації в промисловому масштабі. Таким чином, є потреба в способі, що дозволяє виготовляти в промисловому масштабі такі похідні не тільки з вищим виходом, але і з мінімальними технічними складностями. Метою даного винаходу є розробка способу отримання M6G або одного з його похідних з виходом щонайменше 60 %, причому стадія глікозилування здійснюється в гомогенному -1 середовищі, нечутлива до вологості, тобто, допускає вміст води в інтервалі до 3000 млн , і може здійснюватися при температурі близько 20ºС. Дана мета досягається за рахунок способу за даним винаходом, який включає в себе комбіноване застосування глікозильного похідного з активацією тригалогенацетамідатом як донора глікозильних похідних і диморфінових похідних як акцептора глікозильних похідних і дозволяє отримувати дуже хорошу стереоселективність. Таким чином, знайдений спосіб, що забезпечує задовільний вихід з мінімальними технічними складностями. Таким чином, в першому аспекті даний винахід належить до способу отримання M6G або одного з його похідних, що включає в себе стадії, які полягають в тому, що: (i) сполуку, що відповідає наведеній далі формулі (I): де: R1 являє собою карбонільне групування COR5CO, де R5 означає (C1-C4)алкандіїл, (C2C4)алкендіїл, (C2-C4)алкіндіїл, гетеро(C1-C4)алкандіїл, гетероцикло(C3-C6)алкандіїл, (C5C14)арендіїл, гетеро(C4-C10)арендіїл, бі(C10-C16)ареноксиддіїл або бі(C10-C16)арендіїл, SO2R6SO2, де R6 означає (C1-C4)алкандіїл, (C2-C4)алкендіїл, (C2-C4)алкіндіїл, гетеро(C1-C4)алкандіїл, 1 UA 103643 C2 гетероцикло(C3-C6)алкандіїл, (C5-C14)арендіїл, гетеро(C4-C10)арендіїл, бі(C10-C16)ареноксиддіїл або бі(C10-C16)арендіїл; приводять у взаємодію з похідним глюкуронової кислоти, що відповідає наведеній далі формулі (II): 5 10 15 , де: PG означає ацетил, ізобутирил, бензоїл або півалоїл; X означає тригалогенацетамідат; і R4 означає (C1-C4)алкілкарбоксилат; в присутності: - ароматичного розчинника, що необов'язково має один або декілька замісників, вибраних з групи, в яку входять атоми галогенів, (C1-C4)алкіли і (C1-C4)алкілоксигрупи, причому даний розчинник має температуру плавлення, яка менша або дорівнює -20ºС; і - трифторметансульфонілтриметилсилану; (ii) речовину, отриману на стадії (i), приводять у взаємодію з сильнолужним агентом; (iii) виділяють речовину, отриману на стадії (ii). Об'єктами даного винаходу є також сполуки, які відповідають наведеній далі формулі (III): 20 , де: R1 має визначені раніше значення; R2 і R3 незалежно являють собою групи PG, що мають визначені раніше значення, або групи, що відповідають наведеній далі формулі (IV): 25 , де: R4 і PG мають визначені раніше значення; за умови, що щонайменше один з радикалів R2 і R3 являє собою групу формули (IV). Об'єктами даного винаходу є також сполуки, що відповідають наведеній далі формулі (I): 30 , де: R1 має визначені раніше значення. ВИЗНАЧЕННЯ У рамках даного винаходу прийнято, що: - PG означає захисну групу, яка, з одного боку, дозволяє в ході синтезу захищати реакційноздатну функціональну групу, таку, як гідрокси- або аміногрупа, а з іншого боку, 2 UA 103643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 дозволяє в кінці синтезу відновлювати реакційноздатну функціональну групу без зміни; приклади захисних груп, а також способи їх введення і видалення приведені в "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991; переважно, можна згадати ацетил, ізобутирил, бензоїл і півалоїл; - атом галогену означає атом фтору, хлору, брому або йоду; - (C1-C4)алкіл означає аліфатичний насичений лінійний або розгалужений радикал, що необов'язково має замісники і містить від 1 до 4 атомів вуглецю; як приклади можна згадати метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил і т. д.; - гідроксигрупа означає групу -OH; - (C1-C4)алкоксигрупа означає -O-(C1-C4)алкіл, в якому (C1-C4)алкіл має визначені раніше значення; - карбонільна група означає групу С=О; - (C1-C4)алкандіїл означає аліфатичний насичений лінійний, розгалужений або циклічний двовалентний радикал, що необов'язково має замісники і містить від 1 до 4 атомів вуглецю; як приклади можна згадати метандіїл (-CH2), етандіїл (-CH2-CH2-), пропан-2,3-діїл (-CH(CH3)CH2-), пропан-1,3-діїл (-CH2-CH2-CH2-) і т. д.; - (C2-C4)алкендіїл означає аліфатичний моно- або поліненасичений лінійний або розгалужений двовалентний радикал, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю, наприклад, що містить один або два ненасичені подвійні зв'язки; як приклади можна згадати етендіїл (-CH=CH), 1-пропен-1,3-діїл (-CH2-CH=CH-) і т. д.; - (C2-C4)алкіндіїл означає аліфатичний моно- або поліненасичений лінійний або розгалужений двовалентний радикал, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю, наприклад, що містить один або два ненасичені потрійні зв'язки; як приклади можна згадати етиндіїл (-C≡C-), 1пропін-1,3-діїл (-C≡C-CH2-); - (C5-C14)арендіїл означає ароматичний циклічний двовалентний радикал, що необов'язково має замісники і містить, переважно, від 5 до 14 атомів вуглецю; як приклади можна згадати групи ; - гетеро(C1-C4)алкандіїл означає визначений раніше алкандіїл, який необов'язково має замісники, що містить, переважно, від 1 до 4 атомів вуглецю і один або декілька гетероатомів, таких, як азот, кисень або сірка; як приклад можна згадати ефіроксидіїл; - гетероцикло(C3-C6)алкандіїл означає визначений раніше цикло(C 3-C6)алкандіїл, який необов'язково має замісники, що містить, переважно, від 3 до 6 атомів вуглецю і один або декілька гетероатомів, таких, як азот, кисень або сірка; як приклади можна згадати оксирандіїл, азиридиндіїл, тирандіїл і пірандіїл; - гетеро(C4-C10)арендіїл означає ароматичний циклічний двовалентний радикал, що містить, переважно, від 4 до 10 атомів вуглецю і один або декілька гетероатомів, таких, як азот, кисень або сірка; як приклади можна згадати групи - бі(C10-C16)арендіїл означає двовалентний радикал, що включає в себе два ароматичні цикли, кожен з яких незалежно може необов'язково мати замісники і містити, переважно, від 10 до 16 атомів вуглецю; як приклади можна згадати групу ; - бі(C10-C16)ареноксиддіїл означає двовалентний радикал, що включає в себе два ароматичні цикли, кожен з яких незалежно необов'язково має замісники і містить, переважно, від 10 до 16 атомів вуглецю; як приклади можна згадати групу де: - (C1-C4)алкілкарбоксилат означає -CO-O-(C1-C4)алкіл, причому (C1-C4)алкіл має визначені раніше значення. Вираз "сильнолужний агент" означає згідно з добре відомим фахівцям в даній галузі техніки поняттям будь-який лужний агент, який повністю дисоціює в нейтральному водному розчині або щонайменше має високий ступінь дисоціації в нейтральному водному розчині. Вираз 3 UA 103643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 "сильнолужний агент" означає, зокрема, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію і гідроксид амонію. Під виразом "кімнатна температура" розуміють температуру в інтервалі від 20 до 25ºС. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Сполука формули (I): , де: R1 являє собою карбонільне групування COR5CO, де R5 означає (C1-C4)алкандіїл, (C2C4)алкендіїл, (C2-C4)алкіндіїл, гетеро(Cx1-Cy1)алкандіїл, гетероцикло(C3-C6)алкандіїл, (C5C14)арендіїл, гетеро(C4-C10)арендіїл, бі(C10-C16)ареноксиддіїл або бі(C10-C16)арендіїл, SO2R6SO2, де R6 означає (C1-C4)алкандіїл, (C2-C4)алкендіїл, (C2-C4)алкіндіїл, гетеро(C1-C4)алкандіїл, гетероцикло(C3-C6)алкандіїл, (C5-C14)арендіїл, гетеро(C4-C10)арендіїл, бі(C10-C16)ареноксиддіїл або бі(C10-C16)арендіїл; Серед сполук формули (I) можна, зокрема, згадати: - диморфін-3-ілтерефталат; - диморфін-3-ілізофталат; - диморфін-3-ілфталат; - диморфін-3-ілфумарат; - диморфін-3-ілбензол-1,2-дисульфонат; - диморфін-3-ілбензол-1,3-дисульфонат; - диморфін-3-ілтіофен-2,5-дикарбоксилат; - диморфін-3-ілнафталін-2,7-дикарбоксилат; - диморфін-3-іл-4,4'-оксибензоат; - диморфін-3-ілбіфеніл-4,4'-дикарбоксилат; - диморфін-3-ілкарбонат. Визначена раніше сполука формули (I) може бути отримана різними способами, зокрема, етерифікацією фенольної групи морфіну дикарбоновою кислотою і видаленням води азеотропною відгонкою. Вона може бути отримана також описаним далі способом. У переважному варіанті здійснення спосіб за даним винаходом включає в себе до стадії (i) стадії, які полягають в тому, що сполука формули R 1Cl2, в якій R1 має визначені раніше значення, приводять у взаємодію з морфіном в двофазному середовищі, що містить щонайменше воду, сильнолужний агент і ароматичний розчинник, що необов'язково має один або декілька замісників, вибраних з групи, в яку входять атоми галогенів, (C 1-C4)алкіли і (C1C4)алкілоксигрупи, причому даний розчинник має температуру плавлення, що менша або дорівнює -20ºС. У даному варіанті отримання сполуки формули (I) морфін вводять переважно в надлишку відносно сполуки формули R1Cl2, наприклад, в молярному співвідношенні 2,2 моль морфіну на 1 моль сполуки R1Cl2. Сильнолужний агент, що використовується, може являти собою гідроксид натрію. Серед визначених раніше розчинників, які можуть бути використані в даному способі, можна згадати, зокрема, хлорбензол, толуол, 1,2-дихлорбензол, 1,3,5-трифторбензол і мезитилен. Переважно, використовують хлорбензол, який забезпечує краще розчинення реагентів. Спочатку, переважно, отримують суміш морфіну і води, до якої додають сильнолужний агент в кількості, що дозволяє набути значення pH, яке перевищує або дорівнює 10. Суміш перемішують до отримання гомогенного розчину. Розчинник і сполуку формули R1Cl2 додають до даного гомогенного розчину, переважно, повільно і при сильному перемішуванні з метою забезпечення масоперенесення. Об'єктами даного винаходу є також сполуки, що відповідають формулі (I). Такі сполуки є корисними як проміжні сполука в синтезі M6G або його похідних. Сполука формули (II) Похідне глюкуронової кислоти, що відповідає наведеній далі формулі (II): 4 UA 103643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 , де: PG означає ацетил, ізобутирил, бензоїл або півалоїл; X означає тригалогенацетамідат; і R4 означає (Cx1-Cy1)алкілкарбоксилат. Серед похідних глюкуронової кислоти формули (II) можна згадати, зокрема, похідні, що мають одну або декілька з наступних характеристик: - PG являє собою ацетил; - X являє собою -OCNHCl3 або -OCNPhCF3; і - R4 являє собою метилкарбоксилат. У переважному варіанті здійснення способу за даним винаходом похідне глюкуронової кислоти формули (II) являє собою трихлорацетимідат метил-2,3,4-три-O-ацетил-α-Dглюкопіранозилуронату. Сполука формули (II) може бути отримана різними способами, добре відомими фахівцям в даній галузі техніки. Наприклад, трихлорацетимідат метил-2,3,4-три-O-ацетил-α-D-глюкопіранозилуронату може бути синтезований способом, описаним на наведеній далі схемі 1. Схема 1 Такі способи синтезу описані, зокрема, в Chem. Pharm. Bull. 53 (6) 684-687 (2005) у випадку трихлорацетимідату 2,3,4-три-O-ацетил-α-D-глюкопіранозилуронату, в J. Chem. Soc. Perkin trans. 1 1995 у випадку О-півалоїльного похідного і в Liebigs Ann. Chem. 1983, 570-574 у винадку О-бензоатного похідного. Параметри стадії (i) Як указано раніше, в способі за даним винаходом на стадії (i) сполуку формули (I) приводять у взаємодію з похідним глюкуронової кислоти формули (II) в присутності ароматичного розчинника і трифторметансульфонілтриметилсилану. Серед визначених раніше ароматичних розчинників, які можуть бути використані, можна згадати, зокрема, хлорбензол, толуол, 1,2-дихлорбензол, 1,3,5-трифторбензол і мезитилен. Хлорбензол особливо переважно використовують як на стадії (i), так і при отриманні сполуки формули (I) відповідно вказаному раніше. У переважному варіанті здійснення молярне співвідношення даного похідного формули (II) і сполуки формули (I) знаходиться в інтервалі від 2 до 5 і, переважно, дорівнює 4. Реакцію здійснюють в присутності слабкої кислоти Льюїса, що являє собою трифторметансульфонілтриметилсилан (TMSOTf). Молярне співвідношення TMSOTf і сполуки формули (I) знаходиться в інтервалі від 2,2 до 20 і, переважно, дорівнює 3,1. У переважному варіанті здійснення TMSOTf вносять двома порціями: першу частину вносять в розчин сполуки формули (I) в ароматичному розчиннику до додавання похідного глюкуронової кислоти з метою переведення в сольову форму обох атомів азоту сполуки формули (I), потім частину, що залишилася, вносять після додавання похідного глюкуронової кислоти з метою забезпечення О-глікозилування. Здійснення стадії (i) веде до утворення сполуки, що відповідає наведеній далі формулі (III): 5 UA 103643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , де: R1 має визначені раніше значення; R2 і R3 незалежно являють собою групи PG, що мають визначені раніше значення, або групи, що відповідають наведеній далі формулі (IV): , де: R4 і PG мають визначені раніше значення; за умови, що щонайменше один з радикалів R2 і R3 являє собою групу формули (IV). Об'єктами даного винаходу є також сполуки, що відповідають формулі (III). Такі сполуки є корисними як проміжні сполуки в синтезі M6G або його похідних. Обидва радикали R2 і R3, переважно, являють собою групи формули (IV). Серед сполук формули (III), що є об'єктами даного винаходу, сполуки першої групи мають одну або декілька з наступних характеристик: - R1 являє собою терефталоїл; - щонайменше один з радикалів R2 і R3 являє собою групу формули (IV), в якій R4 означає метил-2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкопіранозилуронат, а PG означає ацетил. Серед таких сполук можна згадати, зокрема: -(6-О-ацетилморфін-3-іл, 6-O-(метил-2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкопіранозилуронат))морфін3-ілтерефталат; і -ди-6-O-(метил-2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкопіранозилуронат)морфін-3-ілтерефталат. Параметри стадії (ii) Як указано раніше, речовину, отриману на стадії (i), а саме сполуку формули (III), приводять у взаємодію з сильнолужним агентом. У переважному варіанті здійснення до додавання сильнолужного агента ароматичний розчинник видаляють способами, відомими фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, екстракцією з органічної фракції, доповненої при необхідності випаровуванням при зниженому тиску. У загальному випадку сполуку формули (III) розчиняють потім у водно-спиртовій суміші, наприклад, в суміші "метанол/вода", зі співвідношенням в інтервалі від 20/80 до 80/20, перемішуючи до отримання гомогенної суміші. Дану суміш в загальному випадку охолоджують до температури, що менша або дорівнює 5ºС. Потім в суміш вводять сильнолужний агент в загальному випадку в кількості, що дозволяє набути значення pH, яке перевищує або дорівнює 10 і, переважно, перевищує або дорівнює 12,5, підтримуючи температуру, переважно, не вищу ніж 5ºС. У переважному варіанті здійснення сильнолужний агент являє собою гідроксид натрію. Потім отримана суміш може бути нагріта, наприклад, до 20ºС протягом часу, достатнього для завершення реакції, наприклад, протягом години. У випадку, коли потрібно отримати M6G або одне з його похідних у вигляді основи, суміш, попередньо охолоджену, наприклад, до температури, яка менша або дорівнює 5ºС, підкислюють так, щоб встановити значення pH менше pKa сполуки, що синтезується, наприклад, pH=5,6. Таке підкислення може бути, переважно, здійснене додаванням соляної кислоти. Потім отримана суміш може бути нагріта, наприклад, до 20ºС протягом часу, достатнього для завершення реакції, наприклад, протягом 30 хвилин. Параметри стадії (iii) 6 UA 103643 C2 5 10 15 20 25 30 35 Речовина, отримана на виході стадії (ii), може бути виділена без обробки, тобто, в неочищеному вигляді, наприклад, фільтруванням з подальшим концентруванням фільтрату у вакуумі. Переважно, вона може бути виділена в чистому вигляді, що може бути здійснено будь-яким способом очищення, відомим фахівцям в даній галузі техніки, зокрема, виділенням солей, при необхідності з подальшим здійсненням однієї або декількох стадій адсорбції і десорбції на іонообмінних смолах, потім здійсненням при необхідності одного або декількох циклів "розчинення/випаровування/кристалізація". Для зменшення вмісту солі, зокрема, з метою видалення залишкової кількості ацетату натрію і терефталату натрію, можна, наприклад, суспендувати фільтрат в спирті, зокрема, в метанолі, в умовах, що забезпечують розчинення M6G або його похідних, наприклад, при 50ºС протягом 3 годин, потім профільтрувати отриману суміш для видалення твердих частинок і висушити отриманий залишок, наприклад, випаровуванням при зниженому тиску. Очищення може бути продовжене за допомогою іонообмінних смол. У переважному варіанті здійснення отриманий раніше залишок знову суспендують в демінералізованій воді, потім суспензію підкислюють до значення pH в інтервалі від 2 до 4 і, переважно, до значення, що перевищує або дорівнює 3, наприклад, додаванням сірчаної кислоти, фільтрують і фільтрат приводять в контакт з катіонообмінною смолою в умовах, що забезпечують адсорбцію M6G або його похідного, наприклад, при перемішуванні при 20ºС протягом 30 хвилин, і потім фільтрують. Дані операції повторюють до вичерпування в фільтраті M6G або його похідного. Потім здійснюють десорбцію смол лужним розчином, наприклад, аміаком. Отриманий лужний розчин підкислюють до значення pH в інтервалі від 5 до 7 і, переважно, до 6, потім сушать, наприклад, випаровуванням при зниженому тиску. На закінчення, отриманий залишок суспендують у водно-спиртовій суміші, наприклад, в суміші "метанол/вода", із співвідношенням в інтервалі від 20/80 до 80/20, нагрівають в умовах, що забезпечують його повне розчинення, наприклад, при нагріванні із зворотним холодильником протягом 30 хвилин, потім гомогенну суміш повільно охолоджують, наприклад, до 0ºС протягом 2 годин, при цьому перші кристали з'являються при 35ºС. Кристали відділяють, наприклад, фільтруванням через пористий скляний фільтр, промивають, наприклад, метанолом і потім сушать, наприклад, нагріванням і випаровуванням у вакуумі. Винахід необмежувальним чином пояснено приведеними далі прикладами. ПРИКЛАДИ Синтез На схемі 2 описаний синтез проміжних сполук формул (I) і (III), а також M6G і його похідних. Вказані на схемі 2 вихідні речовини і реагенти, способи отримання яких не описані, є в продажу або описані в літературі, або можуть бути отримані способами, описаними або відомими фахівцям в даній галузі техніки. Схема 2 40 7 UA 103643 C2 У приведених далі прикладах описано отримання деяких сполук за даним винаходом. Дані приклади не є обмежувальними і приведені тільки для пояснення даного винаходу. Отримання сполук загальної формули (I) Приклад 1. Диморфін-3-ілтерефталат 5 10 15 20 25 30 До розчину моногідрату морфіну (40,0 г, 0,132 моль) в суміші 0,66 Н розчину гідроксиду натрію (300 мл, 0,198 моль) і хлорбензолу (300 мл) при кімнатній температурі невеликими порціями протягом 2,5 год. додають терефталоїлхлорид (12,0 г, 0,0594 моль). По закінченнідодавання реакційну суміш перемішують протягом 15 хв. Осад, що утворився, відділяють фільтруванням, розтирають із сумішшю хлорбензол/гідроксид натрію, 0,66 Н (300 мл/300 мл) і потім промивають водою (3×250 мл) з отриманням диморфін-3-ілтерефталату у вигляді кристалів білого кольору (38,2 г, 92 %). 1 Н-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 8,30(с, 4H, СН-терефталату), 6,87(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-1), 6,67(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-2), 5,83(м, 2H, Н-8), 5,32(м, 2H, Н-7), 4,95(д, 2H, J=6,0 Гц, Н-5), 4,20(м, 2H, Н-6), 3,40(м, 2H, Н-9), 3,10(м, 2H, Н-10а), 2,74 (м, 2H, Н-14), 2,67-2,61(м, 2H, Н-16a), 2,47(с, 6H, NCH3), 2,42-2,31(м, 4H, Н-10b, Н-16b), 2,13-2,05(м, 2H, Н-15a), 1,96-1,92(м, 2H, Н-15b). 13 C-ЯМР(75MГц, CDCl3) δ 163,3(С=О, ), 148,8(C-ipso), 134,3(С-8), 130,5(С-терефталата), 129,7, 128,6(C-ipso), 127,8(С-7), 126,4(C-ipso), 121,1(С-1), 120,0(С-2), 92,5(С-5), 65,9(С-6), 58,9(С9), 46,4(С-16), 43,1(NCH3), 42,7(С-13), 40,5(С-14), 35,3(С-15), 20,9(С-10). Мас-спектроскопія високого розрізнення (ІЕР): 2+ - обчислено для C42H42N2O8 [M+H2] :m/z=351,1471; - знайдено:m/z=351,1467. Аналогічно були отримані сполуки прикладів 2-11, приведених далі. Приклад 2. Диморфін-3-ілізофталат 1 Н-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 9,00(т, 1H, J=1,5 Гц Н-2'), 8,44(дд, J=1,5 Гц, J=8,0 Гц, Н-4', Н-6'), 7,66(т, 1H, J=8,0 Гц, Н-5'), 6,87(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-1), 6,67(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-2), 5,83(м, 2H, Н-8), 5,32(м, 2H, Н-7), 4,95(д, 2H, J=6,0 Гц, Н-5), 4,20(м, 2H, Н-6), 3,40 (м, 2H, Н-9), 3,09(м, 2H, Н-10а), 2,72(м, 2H, Н-14), 2,66-2,60(м, 2H, Н-16a), 2,47(с, 6H, NCH3), 2,43-2,30(м, 4H, Н-10b, Н-16b), 2,152,04(м, 2H, Н-15a), 1,95-1,91(м, 2H, Н-15b). + Маса (хімічна іонізація): [M+Н] =701,6. Приклад 3. Диморфін-3-ілфталат 1 35 40 Н-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 7,97(дд, 2H, J=3,5 Гц, J=6,0 Гц, Н-3', Н-6'), 7,67(дд, J=3,5 Гц, J=6,0 Гц, Н-4', Н-5'), 6,87(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-1), 6,59(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-2), 5,74(м, 2H, Н-8), 5,29(д, 2H, Н-7), 4,81(д, 2H, J=6,5 Гц, Н-5), 4,15(м, 2H, Н-6), 3,37(м, 2H, Н-9), 3,06(м, 2H, Н-10a), 2,70(м, 2H, Н-14), 2,61-2,56(м, 2H, Н-16a), 2,44(с, 6H, NCH3), 2,42-2,27(м, 4H, Н-10b, Н-16b), 2,08-2,05(м, 2H, Н-15a), 1,80(м, 2H, Н-15b). + Маса (хімічна іонізація): [M+Н] =701,6. Приклад 4. Диморфін-3-ілфумарат 8 UA 103643 C2 1 5 Н-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 7,23(с, 2H, CHCOO), 6,81(д, 2H J=8,0 Гц, Н-1), 6,64(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-2), 5,78(м, 2H, Н-8), 5,30(м, 2H, Н-7), 4,95(д, 2H, J=6,0 Гц, Н-5), 4,19(м, 2H, Н-6), 3,42(м, 2H, Н-9), 3,08(м, 2H, Н-10а), 2,74(м, 2H, Н-14), 2,69-2,63(м, 2H, Н-16а), 2,47(с, 6H, NCH3), 2,422,30(м, 4H, Н-10b, Н-16b), 2,16-2,06(м, 2H, Н-15a), 1,92(м, 2H, Н-15b). + Маса (хімічна іонізація): [M+Н] =651,6. Приклад 5. Диморфін-3-ілбензол-1,2-дисульфонат 1 10 15 Н-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 8,24(дд, 2H, J=3,5 Гц, J=6,0 Гц, Н-3', Н-6'), 7,77(дд, J=3,5 Гц, J=6,0 Гц, Н-4', Н-5'), 6,79(д, 2H, J=8,5 Гц, Н-1), 6,51(д, 2H, J=8,5 Гц, Н-2), 5,69(м, 2H, Н-8), 5,22(м, 2H, Н-7), 4,81(д, 2H, J=6,5 Гц, Н-5), 4,15(м, 2H, Н-6), 3,35(м, 2H, Н-9), 3,02(м, 2H, Н-10a), 2,65(м, 2H, Н-14), 2,60-2,54(м, 2H, Н-16a), 2,41(с, 6H, NCH3), 2,40-2,22(м, 4H, Н-10b, Н-16b), 2,05-2,00(м, 2H, Н-15a), 1,77-1,72(м, 2H, Н-15b). + Маса (хімічна іонізація): [M+Н] =773,6. Приклад 6. Диморфін-3-ілбензол-1,3-дисульфонат 1 20 H-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 8,24(м, 3H, Н-2' Н-4', Н-6'), 7,78(т, 1Н J=8,5 Гц, Н-5'), 6,51(м, 4H, Н1, Н-2), 5,66(м, 2H, Н-8), 5,27(м, 2H, Н-7), 4,85(д, 2H, J=6,5 Гц, Н-5), 4,15(м, 2H, Н-6), 3,34(м, 2H, Н-9), 3,03(м, 2H, Н-10а), 2,65(м, 2H, Н-14), 2,61-2,55(м, 2H, Н-16а), 2,42(с, 6H, NCH3), 2,352,24(м, 4H, Н-10b, Н-16b), 2,09-1,99(м, 2H, Н-15a), 1,79-1,75(м, 2H, Н-15b). + Маса (хімічна іонізація): [M+Н] =773,6. Приклад 7. Диморфін-3-ілтіофен-2,5-дикарбоксилат 1 25 H-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ 7,95(с, 4H, СН-тіофену), 6,86(д, 1H, J=8,0 Гц, Н-1), 6,66(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-2), 5,79(м, 2H, Н-8), 5,30(м, 2H, Н-7), 4,95(д, 2H, J=6,5 Гц, Н-5), 4,18(м, 2H, Н-6), 3,40(м, 2H, Н-9), 3,09(м, 2H, Н-10а), 2,75 (м, 2H, Н-14), 2,68-2,62(м, 2H, Н-16a), 2,41(с, 6H, NCH3), 2,40-2,30(м, 4H, Н-10b, Н-16b), 2,14-2,05(м, 2H, Н-15a), 1,95-1,90(м, 2H, Н-15b). 9 UA 103643 C2 + Маса (хімічна іонізація): [M+Н] =708,6. Приклад 8. Диморфін-3-ілнафталін-2,7-дикарбоксилат 1 5 10 Н-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 8,83(с, 2H, Н-1', Н-8'), 8,27(дд, J=1,5 Гц, J=8,5 Гц, 2Н, Н-3', Н-6'), 8,08(д, 2H, J=8,5 Гц, Н-4', Н-5'), 6,92(д, 1H, J=8,0 Гц, Н-1), 6,69(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-2), 5,84(м, 2H, Н-8), 5,34(м, 2H, Н-7), 4,95(д, 2H, J=6,5 Гц, Н-5), 4,20(м, 2H, Н-6), 3,40 (м, 2H, Н-9), 3,11(м, 2H, Н10а), 2,74(м, 2H, Н-14), 2,68-2,61(м, 2H, Н-16a), 2,47(с, 6H, NCH3), 2,44-2,32(м, 4H, Н-10b, Н-16b), 2,14-2,05(м, 2H, Н-15a), 1,96-1,90(м, 2H, Н-15b). + Маса (хімічна іонізація): [M+Н] =751,6. Приклад 9. Диморфін-3-іл-4,4'-оксибензоат 1 15 20 25 Н-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 8,16(д, 4H, J=8,5 Гц, Н-2', Н-6'), 7,14(д, 4H, J=8,5 Гц, Н-3', Н-5'), 6,87(д, 2H, J=8,5 Гц, Н-1), 6,67(д, 2H, J=8,5 Гц, Н-2), 5,82(м, 2H, Н-8), 5,31(м, 2H, Н-7), 4,95(д, 2H, J=6,5 Гц, Н-5), 4,20(м, 2H, Н-6), 3,40 (м, 2H, Н-9), 3,10(м, 2H, Н-10а), 2,73(м, 2H, Н-14), 2,662,61(м, 2H, Н-16a), 2,42(с, 6H, NCH3), 2,40-2,30(м, 4H, Н-10b, Н-16b), 2,18-2,10(м, 2H, Н-15a), 1,95-1,90(м, 2H, Н-15b). + Маса (хімічна іонізація): [M+Н] =793,5. Приклад 10. Диморфін-3-ілбіфеніл-4,4'-дикарбоксилат 1 Н-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 8,25(д, 4H, J=8,0 Гц, Н-2', Н-6'), 7,79(д, 4H, J=8,0 Гц, Н-3', Н-5'), 6,90(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-1), 6,68(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-2), 5,84(м, 2H, Н-8), 5,32(м, 2H, Н-7), 4,95(д, 2H, J=6,5 Гц, Н-5), 4,22(м, 2H, Н-6), 3,41 (м, 2H, Н-9), 3,11(м, 2H, Н-10а), 2,74(м, 2H, Н-14), 2,682,63(м, 2H, Н-16a), 2,43(с, 6H, NCH3), 2,42-2,32(м, 4H, Н-10b, Н-16b), 2,17-2,11(м, 2H, Н-15a), 1,95-1,90(м, 2H, Н-15b). + Маса (хімічна іонізація): [M+Н] =777,5. Приклад 11. Диморфін-3-ілкарбонат 1 30 Н-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 6,88(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-1), 6,59(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-2), 5,70(м, 2H, Н8), 5,23(м, 2H, Н-7), 4,97(д, 2H, J=6,5 Гц, Н-5), 4,15(м, 2H, Н-6), 3,36 (м, 2H, Н-9), 3,11(м, 2H, Н10а), 2,69(м, 2H, Н-14), 2,68-2,60(м, 2H, Н-16a), 2,43(с, 6H, NCH3), 2,40-2,27(м, 4H, Н-10b, Н-16b), 2,10-2,04(м, 2H, Н-15a), 1,94-1,90(м, 2H, Н-15b). + Маса (хімічна іонізація): [M+Н] =597,5. Глікозилування 10 UA 103643 C2 5 10 15 20 25 До розчину диморфін-3-ілтерефталату (50 мг, 0,071 ммоль) в хлорбензолі (4 мл) при кімнатній температурі додають TMSOTf (27 мкл, 0,15 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 3 хв, далі додають трихлорацетимідат метил-2,3,4-три-O-ацетил-α-Dглюкопіранозилуронату (171 мг, 0,36 ммоль) і потім TMSOTf (13 мкл, 0,071 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 0,5 год. при кімнатній температурі. Потім додають NaHCO3 (100 мг), CH2Cl2 (5 мл) і воду (5 мл). Органічну фракцію відділяють і сушать над Na2SO4. Розчинник видаляють при зниженому тиску. Отримують суміш трьох продуктів: ді-6-Oацетилморфін-3-ілтерефталат, (6-O-ацетилморфін-3-іл, 6-O-(метил-2,3,4-три-O-ацетил-β-Dглюкопіранозилуронат)морфін-3-іл)терефталат і ди-6-O-(метил-2,3,4-три-O-ацетил-β-Dглюкопіранозилуронат)морфін-3-ілтерефталат в співвідношенні 7:30:63. Очищення препаративною оберненофазовою хроматографією (градієнт (H 2O+0,1 % ТФО)CH3CN від 95:5 до 20:80) дозволяє виділити три речовини. Приклад 12. Ді-6-O-ацетилморфін-3-ілтерефталат 1 Н-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 8,30(с, 4H, СН-терефталату), 6,91(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-1), 6,66(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-2), 5,67(м, 2H, Н-8), 5,46(м, 2H, Н-7), 5,15(м, 4H, Н-5, Н-6), 3,43(м, 2H, Н-9), 3,10(м, 2H, Н-10а), 2,81 (м, 2H, Н-14), 2,67(м, 2H, Н-16a), 2,47(с, 6H, NCH3), 2,43-2,34(м, 4H, Н10b, Н-16b), 2,14-1,91(м, 10H, CH3CO, Н-15). 13 C-ЯМР(75 MГц, CDCl3) δ 170,4, 163,2(С=О, ), 149,5, 133,6, 132,5, 131,8, 131,6(C-ipso), 130,3(С-терефталату), 129,2(С-7), 128,7(С-8), 121,9(С-1), 119,5(С-2), 88,7(С-5), 68,0(С-6), 58,9(С9), 46,5(С-16), 42,8(NCH3), 42,7(С-13), 40,3(С-14), 35,3(С-15), 20,8(С-10), 20,6(CH3CO). Мас-спектроскопія високого розрізнення (ІЕР): 2+ - обчислено для C46H46N2O10 [M+H2] :m/z=393,1576; - знайдено:m/z=393,1560. Приклад 13. (6-О-Ацетилморфін-3-іл, 6-O-(метил-2,3,4-три-O-ацетил-β-Dглюкопіранозилуронат)морфін-3-іл)терефталат 1 30 35 40 Н-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 8,31(с, 4H, СН-терефталату), 6,89(д, 2H, Н-1, Н-1'), 6,65(м, 2H, Н2, Н-2'), 5,77(м, 1H, Н-8'), 5,68(м, 2H, Н-8), 5,46(м, 1H, Н-7), 5,33 (м, 1Н, Н-7'), 5,19(м, 2H, Н-3 ", Н4"), 5,15 (м, 1Н, Н-6), 4,96(м, 3H, Н-2", Н-5, Н-5'), 4,86 (д, 1Н, J=7,5 Гц, Н-1"), 4,31 (м, 1Н, Н-6'), 4,05 (м, 1Н, Н-5'), 3,72 (с, 3H, OCH3), 3,48 (м, 2H, Н-9, Н-9'), 3,11(м, 2H, Н-10a, Н-10a'), 2,852,65(м, 4H, Н-14, Н-14', Н-16a, Н-16a'), 2,52-2,37(м, 10H, NCH3, Н-10b, Н-10b', Н-16b, Н-16b'), 2,15-1,85(м, 13H, Н-15, Н-15', CH3CO), 1,73(с, 3H, CH3CO). 13 C-ЯМР(75 MГц, CDCl3) δ 170,4, 170,1, 169,4, 169,0, 167,3, 163,6, 163,3(С=О, ), 150,4, 149,5, 133,6, 133,6(C-ipso), 132,0 131,6, 130,8, 130,6, 130,3, 129,0, 128,9(СН-терефталату, С-8, С-8', С7, С-7', C-ipso), 122,2, 122,0(С-1, С-1'), 119,6, 119,3(С-2, С-2'), 99,3(С-1"), 89,8, 88,7(С-5, С-5'), 73,7(С-6'), 72,7(С-5"), 71,8(С-3" або С-4"), 71,0(С-2") 69,4(С-3" або С-4"), 67,9(С-6), 59,0, 58,8(С-9, С-9'), 46,6, 46,3(С-16, С-16'), 42,8(NCH3), 40,6, 40,2(С-14, С-14'), 35,2 34,9(С-15, С-15'), 21,2, 21,0, 20,7, 20,6, 20,5, 20,4(С-10, С-10', CH3CO). Мас-спектроскопія високого розрізнення (ІЕР): 2+ - обчислено для C57H60N2O18 [M+H2] :m/z=530,1921; - знайдено:m/z=530,1918. 11 UA 103643 C2 Приклад ілтерефталат 14. Ди-6-O-(метил-2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкопіранозилуронат)морфін-3 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Н-ЯМР(300 MГц, CDCl3) δ 8,34(с, 4H, СН-терефталату), 6,90(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-1), 6,63(д, 2H, J=8,0 Гц, Н-2), 5,77(м, 2H, Н-8), 5,34(м, 2H, Н-7), 5,23(м, 4H, Н=3', Н-4'), 5,02-4,94(м, 4H, Н-2', Н-5), 4,86(д, 2H, J=7,5 Гц, Н-1'), 4,32(м, 2H, Н-6), 4,06(д, 2H, J=9,5 Гц, Н-5'), 3,72(с, 6H, OCH3), 3,48 (м, 2H, Н-9), 3,11(м, 2H, Н-10a), 2,75-2,60(м, 4H, Н-14, Н-16a), 2,51-2,25(м, 10H, NCH3, Н10b, Н-16b), 2,16-1,90(м, 16H, Н-15, CH3CO), 1,75(С, 6H, CH3CO). 13 C-ЯМР(75 MГц, CDCl3) δ 170,0, 169,4, 169,3, 167,4, 163,9(С=О, ), 150,4, 133,7, 132,5, 131,7, 131,4(C-ipso), 130,6(СН-терефталату, С-8), 128,9(С-7), 122,0(С-1), 119,3(С-2), 99,2(С-1'), 88,7(С5), 73,6(С-6), 72,9(С-5'), 71,7(С-3' або С-4') 70,9(С-2'), 69,4(С-3' або С-4'), 58,8(С-9), 52,9(OCH3) 46,2(С-16), 43,1(NCH3), 41,1(С-14), 35,7(С-15), 21,0(С-10) 20,6, 20,5, 20,4(CH3CO). Мас-спектроскопія високого розрізнення (ІЕР): 2+ - обчислено для C68H74N2O26 [M+H2] :m/z=667,2265; - знайдено:m/z=667,2253. Омилення проміжних сполук, отриманих О-глікозидним поєднанням Після обробки і екстракції з органічної фракції (хлорбензол), отриманої при сполученні, хлорбензол випарюють при зниженому тиску (15 мбар) з отриманням маслоподібної речовини коричнюватого кольору (m=47,4 г). До даної маслоподібної речовини додають суміш метанолу (140 мл) і демінералізованої води (35 мл) при 30ºС і перемішуванні до отримання гомогенної суміші. Потім суміш охолоджують до -5ºС. До даної суміші при температурі не вищій ніж 5ºС в реакторі додають 62,5 мл концентрованого розчину гідроксиду натрію (30 % мас.). Далі отриману суміш (pH=12,72) нагрівають при 20ºС протягом 1 год. в атмосфері азоту і потім охолоджують до -3ºС. До суміші, отриманої таким чином, додають 37 мл розчину соляної кислоти (HCl, 37 %) (до pH=5,6). Суміш нагрівають до 20ºС і витримують при такій температурі протягом 30 хв (при pH=5,6). Потім суміш фільтрують і отриманий фільтрат згущують у вакуумі (15 мбар) з отриманням 67,0 г сухого екстракту. Очищення залишку, отриманого після омилення і підкислення Даний залишок суспендують в 500 мл метанолу при 50ºС протягом 3 год. (видалення солей) з отриманням після фільтрування і випарювання при зниженому тиску (15 мбар) 30,8 г залишку, що містить відповідно до аналізу ВЕРХ суміш морфіну (близько 30 %) і M6G (близько 70 %). Отриманий раніше залишок суспендують в 100 мл демінералізованої води, далі отриману суспензію підкисляють до значення pH, що дорівнює 3,58, 98 %-й H2SO4 (2 мл) і потім фільтрують. До фільтрату додають 6 г смоли, що реалізовується компанією Rohm et Hass під назвою "IRP 69" (в масовому співвідношенні 3 відносно маси M6G, що міститься згідно з оцінкою, отриманою аналізом ВЕРХ). Гетерогенну суміш, отриману таким чином, витримують при перемішуванні протягом 30 хв при 20ºС і потім фільтрують. Операцію повторюють до вичерпування M6G, що міститься. Отримані смоли десорбують розбавленим аміаком (3 %-й розчин NH4OH) і отриманий лужний розчин (pH=10,9) нейтралізують до значення pH в інтервалі від 5 до 6 розбавленим розчином HCl. Отриманий кислий водний розчин випаровують при зниженому тиску (15 мбар) з отриманням 5,6 г сухого залишку. Залишок аналізують способом ВЕРХ (вміст M6G близько 80 %). Перекристалізація M6G Отриманий раніше сухий залишок (5,55 г) суспендують в суміші води (166,5 мл) і метанолу (277,5 мл). Суміш нагрівають із зворотним холодильником (90ºС) протягом 30 хв і потім охолоджують до 0ºС протягом 2 год. Перші кристали утворюються при 35ºС. 12 UA 103643 C2 Кристали відділяють фільтруванням через пористий скляний фільтр і потім промивають 5 мл метанолу. Після висушування при 80ºС і тиску 15 мбар отримують 2,6 г чистого M6G (чистота по органічній речовині >99 %). 5 10 ВЕРХ (вміст M6G): 98,6 %. + Маса (хімічна іонізація): [M+Н] =462,2. 13 C-ЯМР(75MГц, CDCl3) (D20/обмін NaOD)δ (м. ч. ± 0,01 м. ч.): 129,71, 127,42(C1, C2); 155,73, 149,25(C3, C4); 98,19(С-5); 111,12(C1'); 85,82, 85,17, 82,94, 82,77, 81,40(C6, C2', C3', C4', C5'); 68,66(С-9); 55,76(C16); 52,07(С-13'); 50,79(C17); 48,34(C14); 42,80(C15); 30,70(С-10); 185,30(CO2H). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 1. Спосіб отримання морфін-6-глюкуроніду або одного з його похідних, що включає в себе стадії, які полягають в тому, що: (і) сполуку, яка відповідає наведеній далі формулі (І): O R1 O O O N N OH 20 25 HO , (I) де: R1 являє собою карбонільне групування COR5CO, де R5 означає (С1-С4)алкандіїл, (С2С4)алкендіїл, (С2-С4)алкіндіїл, гетеро(С1-С4)алкандіїл, гетероцикло(С3-С6)алкандіїл, (С5С14)арендіїл, бі(С10-С16)ареноксиддіїл, бі(С10-С16)арендіїл або гетеро(С4-С10)арендіїл, SO2R6SO2, де R6 означає (С1-С4)алкандіїл, (С2-С4)алкендіїл, (С2-С4)алкіндіїл, гетеро(С1-С4)алкандіїл, гетероцикло(С3-С6)алкандіїл, (С5-С14)арендіїл, гетеро(С4-С10)арендіїл, бі(С10-С16)ареноксиддіїл або бі(С10-С16)арендіїл; приводять у взаємодію з похідним глюкуронової кислоти, що відповідає наведеній далі формулі (II): R4 PGO PGO O X OPG 30 35 , (II) де: PG означає ацетил, ізобутирил, бензоїл або півалоїл; X означає тригалогенацетамідат; R4 означає (С1-С4)алкілкарбоксилат; в присутності: - ароматичного розчинника, що необов'язково має один або декілька замісників, вибраних з групи, в яку входять атоми галогенів, (С1-С4)алкіли і (С1-С4)алкілоксигрупи, причому даний розчинник має температуру плавлення, яка менша або дорівнює -20 °C; - трифторметансульфонілтриметилсилану; (іі) продукт, отриманий на стадії (і), приводять у взаємодію з сильнолужним агентом; (ііі) виділяють продукт, отриманий на стадії (іі). 13 UA 103643 C2 5 10 15 20 25 30 35 2. Спосіб за п. 1, в якому до стадії (і) сполуку формули R1Cl2, в якій R1 має значення, визначені в п. 1, приводять у взаємодію з морфіном в двофазному середовищі, що містить щонайменше воду, сильнолужний агент і ароматичний розчинник, який необов'язково має один або декілька замісників, вибраних з групи, в яку входять атоми галогенів, (С1-С4)алкіли і (С1С4)алкілоксигрупи, причому даний розчинник має температуру плавлення, що менша або дорівнює -20 °C. 3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) вибирають з групи, в яку входять: - диморфін-3-ілтерефталат; - диморфін-3-ілізофталат; - диморфін-3-ілфталат; - диморфін-3-ілфумарат; - диморфін-3-ілбензол-1,2-дисульфонат; - диморфін-3-ілбензол-1,3-дисульфонат; - диморфін-3-ілтіофен-2,5-дикарбоксилат; - диморфін-3-ілнафталін-2,7-дикарбоксилат; - диморфін-3-іл-4,4'-оксибензоат; - диморфін-3-ілбіфеніл-4,4'-дикарбоксилат; - диморфін-3-ілкарбонат. 4. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сполука формули (ІІ) має одну або декілька з наступних характеристик: - PG являє собою ацетил; - X являє собою -OCNHСl3 або -OCNPhCF3; - R4 являє собою метилкарбоксилат. 5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сполука формули (II) являє собою трихлорацетимідатметил-2,3,4-три-О-ацетил-α-D-глюкопіранозилуронат. 6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що ароматичний розчинник вибирають з хлорбензолу, толуолу, 1,2-дихлорбензолу, 1,3,5-трифторбензолу і мезитилену. 7. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сильнолужний агент являє собою гідроксид натрію. 8. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що молярне співвідношення похідного глюкуронової кислоти формули (II) і сполуки формули (І) підтримують в інтервалі від 2 до 5. 9. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що молярне співвідношення трифторметансульфонілтриметилсилану і сполуки формули (І) підтримують в інтервалі від 2,2 до 20. 10. Сполука формули: O R1 O O O N N OR2 R3O 40 , (III) де: R1 має значення, визначені в п. 1; R2 і R3 незалежно являють собою групи PG, що мають значення, визначені в п. 1, або групи, що відповідають наведеній далі формулі (IV): R4 PGO PGO O OPG 45 , (IV) де: R4 і PG мають значения, визначені в п. 1; за умови, що щонайменше один з радикалів R2 і R3 являє собою групу формули (IV). 14 UA 103643 C2 5 11. Сполука за п. 10, яка має одну або декілька з наступних характеристик: - R1 являє собою терефталоїл; - щонайменше один з радикалів R2 і R3 являє собою групу формули (IV), яка означає метил2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкопіранозилуронат, a PG означає ацетил. 12. Сполука за п. 10 або 11, вибрана з групи, в яку входять: - 6-О-ацетилморфін-3-іл,6-О-(метил-2,3,4-три-О-ацетил-β-О-глюкопіранозилуронат)-морфін-3ілтерефталат; - ди-6-O-(метил-2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкопіранозилуронат)морфін-3-ілтерефталат. 13. Сполука формули: O R1 O O O N 10 15 20 25 N OH HO , (І) де: R1 являє собою карбонільне групування COR5CO, де R5 означає (С2-С4)алкендіїл, (С2С4)алкіндіїл, гетеро(С1-С4)алкандіїл, гетероцикло(С3-С6)алкандіїл, (С5-С14)арендіїл, бі(С10С16)ареноксиддіїл, бі(С10-С16)арендіїл або гетеро(С4-С10)арендіїл, SO2R6SO2, де R6 означає (С1С4)алкандіїл, (С2-С4)алкендіїл, (С2-С4)алкіндіїл, гетеро(С1-С4)алкандіїл, гетероцикло(С3С6)алкандіїл, (С5-С14)арендіїл, гетеро(С4-С10)арендіїл, бі(С10-С16)ареноксиддіїл або бі(С10С16)арендіїл. 14. Сполука за п. 13, вибрана з групи, в яку входять: - диморфін-3-ілтерефталат; - диморфін-3-ілізофталат; - диморфін-3-ілфталат; - диморфін-3-ілфумарат; - диморфін-3-ілбензол-1,2-дисульфонат; - диморфін-3-ілбензол-1,3-дисульфонат; - диморфін-3-ілтіофен-2,5-дикарбоксилат; - диморфін-3-ілнафталін-2,7-дикарбоксилат; - диморфін-3-іл-4,4'-оксибензоат; - диморфін-3-ілбіфеніл-4,4'-дикарбоксилат; - диморфін-3-ілкарбонат. 30 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 15