Регіоспецифічний синтез похідних 42-естеру рапаміцину

1. Спосіб регіоспецифічного одержання похідних 42-естеру рапаміцину формули (І) C2 2 (19) 1 3 87492 4 прекурсор 42-естер рапаміцину з 3-гідрокси-215. Продукт, який включає композицію за п. 14, та (гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою контейнер для утримання вищезгаданої компози(ССІ-779). ції. 14. Композиція, яка містить терапевтично ефекти16. Фармацевтичний комплект, який включає одивну кількість регіоспецифічної 42-похідної рапаміничну дозу регіоспецифічної 42-похідної рапаміцицину, одержаної способом відповідно до будьну, одержану відповідно до будь-якого з пп. 1-12, у якого з пп. 1-12, та фізіологічно сумісний носій. формі дозованої одиниці та контейнер для утримання зазначених одиничних доз. Рапаміцин (Rapamune®) є імунодепресантом природного походження, який має новий механізм дії. ССІ-779 (42-естер рапаміцину з 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою) є естером рапаміцину, який виявляє значний інгібіторний вплив на ріст пухлин в in vitro та in vivo моделях. Модифікацію рапаміцину зосереджено, головним чином, на виробленні його 42гідроксіестерних похідних. Ці 42-гідроксіестерні похідні рапаміцину є корисними для викликання імуносупресії та лікування від відторгнення трансплантатів, аутоімунних хвороб, запальних хвороб, Т-клітинної лейкемії/лімфоми дорослих, твердих пухлин, грибкових інфекцій і т. ін. Естерифікацію рапаміцину у 42-позиції здійснювали шляхом безпосередньої реакції рапаміцину з ацилуючими агентами. Однак, оскільки рапаміцин містить дві вторинні гідроксильні групи у позиції 31 та 42, спроби розрізнення між цими двома гідроксильними групами з метою досягнення регіоселективного синтезу 42-моноацилованих продуктів були важким завданням. Було видано багато патентів, які стосувалися синтезу 42-ацилованих похідних, таких як алкіловий естер [Патент США № 4,316,885], аміноалкілові естери [Патент США № 4,650,803], фторовані естери [Патент США № 5,100,883], амідні естери [Патент США № 5,118,677], карбаматні естери [Патент США № 5,118,678], алкоксіестери [Патент США № 5,233,036], карбонатні естери [Патент США № 5,260,300], гідроксіестери [Патенти США №№ 5,362,718 & 6,277,983]. Однак у жодному з патентів не описуються способи, які є стереоспецифічними. Крім того, вихідна кількість 42моноестерів рапаміцину, одержаних цими способами, зазвичай є від малої до помірної через слабку регіоселективність та нестабільність молекули рапаміцину в основних або кислотних умовах. Зазвичай вимагається відокремлення за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (HPLC) для одержання чистого продукту. Одним з рішень, запропонованих для поліпшення регіоселективності, є застосування захищеного 31-силілом рапаміцину як проміжної сполуки. Однак цей спосіб є пов'язаним з кількома додатковими етапами. Існує потреба в ефективному способі синтезу естерів рапаміцину. Винахід забезпечує каталізований ліпазою синтез похідних 42-естеру рапаміцину. Відмітними особливостями цього простого процесу є регіоспецифічність та чудова вихідна кількість за помірних умов. Інший аспект та переваги винаходу стануть зрозумілими спеціалістові у даній галузі. Даний винахід пропонує спосіб одержання 42естерів рапаміцину загальної формули (І) регіоспецифічним способом із застосуванням ліпази у присутності рапаміцину та донора ацилу де R є лінійним або циклічним, аліфатичним або ароматичним, насиченим або ненасиченим вуглеводнем, який необов'язково містить гідроксил, галоген та/або тіо-замісник(и). В одному варіанті виконання галогеном є СІ, Вr І або F. Рапаміцин одержують, як описано вище. Див., наприклад, патент США № 3,929,992, виданий 30 грудня 1975 р. В альтернативному варіанті рапаміцин може бути отриманий з комерційних джерел [наприклад, Rapamune®, Wyeth] або одержані з застосуванням альтернативних способів. Засоби одержання, очищення та/або придбання вихідного матеріалу для рапаміцину не обмежують даний винахід. В одному варіанті виконання винахід забезпечує регіоспецифічний шлях для одержання кетальзахищених 42-естерів рапаміцину, які застосовують для одержання 42-естеру рапаміцину. В одному варіанті виконання винахід забезпечує одержання ізопропіліден-кеталь-захищеного 42-естеру рапаміцину з 3-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2метилпропіоновою кислотою, прекурсора ССІ-779 (приклад 7). ССІ-779 є естером рапаміцину, який виявляє значний інгібіторний вплив на ріст пухлин в in vitro та in vivo моделях. Застосування цього та інших гідроксіестерів рапаміцину описано у патентах США №№ 5,362,718 та 6,277,983 і патентній публікації США № US 2005-0033046 Α1 [патентна заявка США № 10/903,062]. Видалення кеталевої захисної групи здійснюють у помірно кислотному середовищі. В цілому 5 87492 6 можна дотримуватися процедури, опублікованої у В одному варіанті виконання вінілові естери патенті США № 6,277,983 та наведених авторами вибирають з-поміж естерів формули CH2=CH-Oдокументах. В одному варіанті виконання депротеCOR1, де R1 є алкілом, алкенілом, арилом, бензикцію здійснюють в однофазній системі водного лом, незаміщеним або заміщеним гідроксилом, кислого/органічного розчинника, наприклад, сірчагалогеном (F, СІ, Вr, І) та тіо. До прийнятних вініній кислоті, розведеній у тетрагідрофурані (THF), лових естерів належать вінілацетат, вінілпропіонаприклад, 2 N H2SO4/THF при температурі принат, вінілхлороацетат, вінілкротонат, вінілбензоат близно від 0 до 5°С. Однак для завершення цієї та вінілдеканоат. Однак інші прийнятні вінілові реакції може вимагатися близько 3 днів або більестери можуть бути легко вибрані спеціалістом у ше, і вимагається видалення розчинника для виданій галузі. добування продукту з водного середовища по заВ одному варіанті виконання ізопропенілові вершенню реакції. Інші процедури видалення естери вибирають з-поміж естерів формули кеталевої захисної групи мають бути відомими СН2 С(СН3)-ОСOR2, де R2 є алкілом, алкенілом, = спеціалістам у даній галузі, наприклад, процедури, арилом, бензилом, незаміщеним або заміщеним описані у міжнародній патентній заявці під назвою гідроксилом, галогеном (F, СІ, Вг, І) та тіо. В іншоProline CCI-779, Production and Uses Therefor, and му варіанті виконання донором ацилу є ізопропеTwo Step Enzymatic Synthesis of Proline CCI-779 нілацетат. and CCI-779 (Chew, et al., на основі попередніх Вжитий авторами термін "алкіл" стосується ліпатентних заявок США №№: 60/562,069 (поданої нійних або розгалужених ланцюгів насичених алі14 квітня 2004 р.) та 60/623,594 (поданої 29 жовтня фатичних вуглеводневих груп, які мають від одно2004 р.)). го до десяти атомів вуглецю, в оптимальному Вжитий авторами термін "мікробні ліпази" варіанті - від одного до восьми атомів вуглецю, у включає ферменти, які каталізують гідроліз та найкращому варіанті - від одного до шести атомів утворення естерних зв'язків, які було попередньо вуглецю. виділено з нееукаріотного джерела, такого як AsТермін "алкеніл" включає як лінійну, так і розpergillus niger, Candida antarctica, Candida rugosa, галужену алкІльну групу з принаймні одним вуглеMucor miehei, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas ць-вуглецевим подвійним зв'язком та атомами fluorescens, Rhizopus delemar та інші. Однак фервуглецю у кількості від двох до восьми, в оптимамент, відібраний для застосування згідно з винальному варіанті - від двох до шести атомів вуглеходом, не обов'язково має бути виділений і очицю. щений з первісного джерела, але також може бути Вжитий авторами термін "арил" стосується каодержаний синтетичним або рекомбінантним спорбоциклічної ароматичної системи, яка може бути собом або іншими прийнятними засобами. Багато єдиним кільцем або кількома ароматичними кільтаких ферментів можна отримати з деяких комерцями, злитими або зв'язаними таким чином, щоб ційних джерел, і ці ферментні препарати також принаймні одна частина злитих або зв'язаних кіможуть застосовуватись як неочищені, частково лець утворювала кон'юговану ароматичну систеочищені, очищені або взяті з інших мікробів під му, наприклад, з 6-14 атомів вуглецю. До арильних іншими товарними назвами різних постачальників. груп належать, крім інших, феніл, нафтил, біфеніл, Ліпаза з Candida antarctica, тип В, виявилася антрил, тетрагідронафтил, фенантрил та індан. особливо придатною для практичного втілення Вжитий авторами термін "бензил" означає груцього винаходу. З усіх досліджених на даний час пу формули С6Н5СН2. ліпаз ця забезпечує найвищу швидкість перетвоВідповідні ангідриди легко вибирають з-поміж рення і найвищий вихід виділеної речовини. Ліпазу алканових ангідридів (тобто С1, С2, С3, С4, С5, С6, С antarctica можна придбати, наприклад, під наС7 та С8 ангідриди), які можуть бути розгалуженизвою NOVO SP435 або NOVOZYME 435 від Novo ми або лінійними або заміщеними галогеном, гідNordisk або CHIRAZYME L-2 від Roche Molecular роксилом. Biochemicals and BioCatalytics. В одному варіанті виконання ферментний Ліпаза PS з Pseudomonas cepacia, зокрема, її процес згідно з винаходом при температурі у меіммобілізована форма, ліпаза PS-С [наприклад, жах від приблизно 20°С до приблизно 75°С, або існуюча як ліпаза "Amano" II від Amano], з точки від приблизно 25°С, 27°С, 30°С, 40°С до приблиззору синтезу може здійснювати реакцію так само но 70°С, або від приблизно 32°С або приблизно успішно, як і ліпаза NOVOZYM 435, хоча й з ниж37°С до приблизно 65°С. В іншому варіанті викочою швидкістю. Для здійснення винаходу мікробну нання температура становить від приблизно 30°С (наприклад, С. antarctica (тип В)) ліпазу комбінують до приблизно 55°С. У ще одному варіанті втілення з прийнятним розчинником для каталізу реакції між температура становить від кімнатної температури донором ацилу та рапаміцином. Спеціаліст у даній до приблизно 45°С. Як правило, реакцію здійснюгалузі може легко вибрати прийнятний розчинник, ють в атмосфері N2 до витрати всього початкового наприклад, з-поміж толуолу, третматеріалу. Реакцію спостерігають різними способутилметилового етеру (ТВМЕ), етилового етеру, бами, такими як тонкошарова хроматографія (TLC) THF, MeCN, CH2CI2, СНСІ3, гексану, діоксану або та високоефективна рідинна хроматографія сумішей, які включають ці розчинники. В одному (HPLC). В альтернативному варіанті спеціаліст у варіанті виконання застосовують ТВМЕ (третданій галузі можуть застосовувати інші способи бутилметиловий етер). Донор ацилу, який застоспостереження. совують у способі згідно з винаходом, вибирають У реакції, в якій застосовують вініловий естер з-поміж кількох активованих естерів, таких як вініабо ізопропеніловий естер як донор ацилу, ферлові естери, ізопропенілові естери та ангідриди. мент (ліпазу) відфільтровують і промивають відпо 7 87492 8 відним розчинником. Розчинник може бути таким та мікрокристалічна целюлози, пудри, желатини, самим, як вибраний для застосування у реакції, смоли та ін. Корисні композиції у формі таблеток або може відрізнятися від розчинника у реакції. виготовляють шляхом традиційного пресування, Якщо розчинник є іншим, він може бути вибраний вологого гранулювання або сухого гранулювання з з-поміж визначених вище розчинників або може застосуванням фармацевтично прийнятних розріінших широко застосовуваних розчинників, таких джувачів, зв'язувальних речовин, мастил, дезінтеяк ацетон, етилацетат, метанол, етанол, ізопропаграторів, поверхнево-модифікуючих агентів (вклюнол та інші. Комбінований органічний розчинник чаючи поверхнево-активні речовини), суспендуючі після цього упарюють за відповідних умов, наприагенти або стабілізатори, включаючи, крім інших, клад, зниженого тиску. Залишок після цього очистеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, лаурищують відповідними способами, наприклад, шлялсульфат натрію, мікрокристалічну целюлозу, кархом колонкової хроматографії на силікагелі, з боксиметилцелюлозу кальцію, полівінілпіролідон, елююванням відповідним розчинником, або рекрижелатин, альгінову кислоту, аравійську камедь, сталізують відповідним розчинником (наприклад, ксантанову смолу, цитрат натрію, складні силікати, гексаном-ацетоном, гексаном-етилацетатом, етикарбонат кальцію, гліцин, декстрин, цукрозу, сорловим етером та іншими). Інші прийнятні способи біт, дикальційфосфат, сульфат кальцію, лактозу, очищення є відомими спеціалістам у даній галузі. каолін, маніт, хлорид натрію, тальк, сухі крохмалі Крім того інші прийнятні суміші та співвідношення та цукрову пудру. Оптимальними поверхневорозчинників можуть бути легко визначені спеціалімодифікуючими агентами є неіонні та аніонні постом у даній галузі. верхнево-модифікуючі агенти. До типових приклаВ іншому варіанті виконання ангідриди застодів поверхнево-модифікуючих агентів належать, совують як донори ацилу при каталізованому фекрім інших, полоксамер 188, бензалконій хлорид, рментом одержанні похідних 42-естеру. Вихід застеарат кальцію, цетостеариловий спирт, емульзвичай є високим, близько 95%. (приклад 9-11). У гуючий віск цетомакрогол, естери сорбіту, колоїдцьому варіанті виконання ангідрид та прийнятну ний діоксиду кремнію, фосфати, додецилсульфат кількість ферменту змішують у прийнятному рознатрію, алюмосилікат магнію та триетаноламін. У чиннику з рапаміцином і перемішують приблизно композиціях для перорального введення згідно з від 16 до 96 годин, у ще кращому варіанті - приданим винаходом можуть бути застосовані станблизно від 24 год до 48 год у присутності N2, у задартні композиції уповільненого або затриманого у темненому місці. Найбільш придатними умовами часі вивільнення для зміни абсорбції активної(их) для реакції є температура від приблизно кімнатної сполуки (сполук). Композиція для перорального до приблизно 50°С. Кількість ферменту (мавведення також може передбачати введення актиса/маса) відносно рапаміцину може бути різною, вного інгредієнта у воді або фруктовому соку, з залежно від типу ангідриду та тривалості реакції, відповідними солюбілізаторами або емульгаторанаприклад, від приблизно рівноцінної кількості (за ми у разі необхідності. масою) рапаміцину та ферменту (маса/маса)до В одному варіанті виконання композиції для надлишкової кількості ферменту для прискорення перорального введення 42-естеру рапаміцину з 3реакції. Необов'язково, якщо реакція не завершугідрокси-2-(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою ється через певний період часу, як зазначено викислотою описано у патентній публікації США № ще, додають додатковий фермент і суміш переміUS 2004-0077677 Α1 (а також патентній заявці шують протягом додаткового період часу доки США № 10/663,506). Така композиція для перорареакція не завершиться про що можна судити з льного введення містить гранули, одержані з запоказників TLC або HPLC. Після видалення ферстосуванням процесу вологого гранулювання. менту шляхом фільтрації розчинник видаляють під У деяких випадках може бути бажаним ввезниженим тиском. Залишок очищують, застосовудення сполук безпосередньо у дихальні шляхи у ючи прийнятні способи, наприклад, шляхом колонформі аерозолю. кової хроматографії на силікагелі або рекристаліСполуки також можуть вводитись парентеразації. льно або внутрішньочеревинно. Розчини або суРегіоспецифічні 42-похідні рапаміцину згідно з спензії цих активних сполук у формі вільної основи винаходом застосовують у фармацевтичних комабо фармакологічно прийнятної солі приготовляпозиціях. Таким чином, 42-похідні рапаміцину згідють у воді, відповідним чином змішаній з поверхно з винаходом можуть бути рецептовані будьнево-активною речовиною, такою як гідроксипрояким прийнятним способом, описаним у даній гапілцелюлоза. Також приготовляють дисперсії у лузі для рапаміцину або його похідних. гліцерині, рідких поліетиленгліколях та їх сумішах До композицій для перорального введення, які в оліях. За звичайних умов зберігання та застосумістять активні сполуки згідно з цим винаходом, вання ці композиції містять консервант для запобіможуть належати будь-які традиційно застосовугання розвиткові мікроорганізмів. вані пероральні форми, включаючи таблетки, капДо фармацевтичних форм, прийнятних для сули, букальні форми, пілюлі та рідини, суспензії ін'єкцій, належать стерильні розчини або дисперсії або розчини перорального призначення. Капсули та стерильні порошки для негайного приготування можуть містити суміші активної(их) сполуки (спостерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій. В лук) з інертними наповнювачами та/або розріджуусіх випадках форма повинна бути стерильною і вачами, такими як фармацевтично прийнятні кроповинна бути достатньо рідкою для легкого ввехмалі {наприклад, кукурудзяний, картопляний або дення за допомогою шприца. Вона повинна бути тапіоковий крохмаль), цукри, штучні підсолоджустійкою за умов виготовлення та зберігання і завачі, порошкоподібні целюлози, такі як кристалічна хищеною від забруднення мікроорганізмами, таки 9 87492 10 ми як бактерії та грибки. Носій може бути розчинДаний винахід також забезпечує передбачає ником або дисперсійним середовищем, що міспакети та комплекти, які містять регіоспецифічні тить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, 42-похідні рапаміцину, одержані згідно з даним гліцерин, пропіленгліколь та рідкий поліетиленглівинаходом і рецептовані для введення прийнятколь), їх прийнятними сумішами та рослинними ним способом доставления. В одному варіанті оліями. виконання регіоспецифічні 42-похідні рапаміцину В одному варіанті виконання ін'єкційні компопередбачаються у формі одиничних доз. Різні зиції для 42-естеру рапаміцину з 3-гідрокси-2прийнятні типи тари, включаючи пляшки, флакони, (гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою є блістерні упаковки та інші, є відомими спеціалісописаними у патентній публікації США № US 2004там у даній галузі. Такі пакети та комплекти також 0167152 ΑΙ (а також у патентній заявці США № можуть містити інші компоненти, включаючи, на10/626,943). приклад, інструкції з застосування, шприці, аплікаПарентеральні композиції, передбачені цим тори і т. ін. винаходом, можуть бути застосовані для приготуПредставлені нижче приклади пояснюють сповання дозованої форми, прийнятної для введення соби винаходу для регіоспецифічного одержання або шляхом прямої ін'єкції, або шляхом додавання похідних 42-естеру рапаміцину. Як пояснюється у до стерильних рідин для внутрішньовенних інфупредставлених нижче прикладах, ліпаза Candida зій. antarctica є особливо добре придатною за здатнісКрізьшкірне введення включає всі види вветю каталізувати трансестерифікація рапаміцину до дення через поверхню тіла та внутрішні вистілки його 42-ацилової похідної з застосуванням вінілаканалів організму, включаючи епітеліальні та слицетату як донора ацилу. Однак, як було зазначено зові тканини. Таке введення здійснюють, застосовище, винахід не обмежується нею, і можуть завуючи представлені сполуки або їх фармацевтичстосовуватися інші прийнятні ліпази мікробного но прийнятні солі, у лосьйонах, кремах, пінах, походження. Наприклад, ліпаза PS із Pseudomoпластирах, суспензіях, розчинах та супозиторіях nas cepacia та її іммобілізована форма, ліпаза PS(ректальних та вагінальних). C "Amano" II, Ліпаза PS-D умови реакції можуть Крізьшкірне введення здійснюють шляхом завключати більш високу температуру з більшою стосування крізьшкірного пластиру, який містить кількістю ферменту. Наприклад, в одному варіанті активну сполуку та носій, який є інертним для аквиконання з застосуванням іммобілізованої ліпази тивної сполуки, нетоксичним для шкіри і дозволяє PS-C вимагається подвійна кількість ліпази (тобто доставляти агент для системної абсорбції у крово200% рапаміцину (маса/маса) для досягнення обіг крізь шкіру. Носій може набувати будь-якої з швидкості перетворення ліпази Novozym 435 при численних форм, таких як креми та мазі, пасти, кімнатній температурі; в альтернативному варіанті гелі та оклюзійні засоби. Креми та мазі можуть температура може бути підвищена до приблизно бути в'язкими рідкими або напівтвердими емульсі45°С при застосуванні меншої кількості ферменту ями типу "олія у воді" або "вода в олії". Прийнят(100% (маса/маса) відносно рапаміцину). ними також є пасти, які складаються з поглинальПриклади них порошків, диспергованих у вазеліні або Представлені нижче приклади пояснюють спогідрофільному вазеліні, що містить активний інгресіб винаходу з застосуванням вінілового естеру дієнт. Можуть бути застосовані різні оклюзійні за(приклади 1-8), ізопропенілового естеру (приклад соби для вивільнення активного інгредієнта у кро9) або ангідриду (приклади 10-12). вообіг, наприклад, напівпроникна мембрана, яка В одному варіанті виконання суміш рапаміцину вкриває вмістище активного інгредієнта з носієм (20 мг, 0,022 ммоль), вінілового естеру (50 мкл) та або без нього, або матрикс, який містить активний ліпази NOVOZYM 435 (20 мг) у ТВМЕ (0,5 мл) пеінгредієнт. Інші оклюзійні засоби є відомими з літеремішували при кімнатній температурі (rt) або ратури. 45°С в атмосфері N2, доки не витрачався весь Композиції супозиторіїв можуть бути виготоввихідний матеріал, про що свідчила TLC. Фермент лені з традиційних матеріалів, включаючи, какаовідфільтровували і промивали ТВМЕ. Комбіновамасло, з додаванням або без додавання восків ний органічний розчинник випарювали під знижедля зміни точки плавлення супозиторіїв та гліценим тиском. Залишок очищали шляхом колонкової рину. Також можуть застосовуватися водорозчинні хроматографії на силікагелі, елююючи з гексаномоснови супозиторіїв, такі як поліетиленгліколі різацетоном (2:1, об'єм/об'єм), або рекристалізували ної молекулярної маси. з гексану-ацетону. Додаткові приклади пояснюються нижче на схемах. 11 87492 Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3 Приклад 4 12 13 87492 Приклад 5 14 5 Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 11 15 87492 16 Приклад 9 Похідні 42-естеру рапаміцину з застосуванням ангідридів як донора ацилу одержують згідно з винаходом представленим нижче способом. Суміш рапаміцину (20 мг, 0,022 ммоль), ангідриду (30 мг) та ліпази NOVOZYM 435 (20 мг) у ТВМЕ (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год (N2, у затемненому місці). [У разі оцтового ангідриду або пропіонового ангідриду через 48 год додавали ще одну порцію ліпази NOVOZYM 435 (20 мг) та ТВМЕ (0,1 мл) і суміш перемішували протягом додаткових 48 год до гасіння реакційної суміші]. Розчинник після цього видаляли шляхом продування газом N2. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи з гексаном-ацетоном (2:1, об'єм/об'єм). Продукт відокремлювали як білу тверду речовину. Приклад 10 Приклад 11 Приклад 12 17 87492 Обсяг даного винаходу не обмежується конкретними описаними авторами варіантами виконання. Дійсно, різні модифікації винаходу, додаткові до тих, які було описано авторами, стануть зрозумілими спеціалістам у даній галузі по ознайомленню з представленим вище описом та супровідними фігурами. Такі модифікації охоплюються обсягом формули винаходу, що додається. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков 18 Слід також розуміти, що значення є приблизними і передбаченими для опису. Патенти, патентні заявки, публікації, процедури та інші джерела наводяться по всій заявці, і їх описи є включеними авторами шляхом посилання в їх повному обсязі. У разі протиріччя між описом та наведеним документом мова здійсненого авторами розкриття має переважну силу. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601