Застосування сполуки хініну в комбінації з анальгетиком та/або антидепресантом для лікування фіброміалгії

Реферат: В заявці описані нові концепції профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії комбінацією сполуки хініну з анальгетиком та/або антидепресантом. UA 104773 C2 (12) UA 104773 C2 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до галузі медицини, насамперед до профілактики і/або терапевтичного лікування хвороб, відповідно захворювань, що зустрічаються в медицині або ветеринарії, що викликаються порушенням регуляції проведення больового подразнення, відповідно таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення, насамперед фіброміалгії. Даний винахід відноситься в першу чергу до застосування хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків як діючої речовини для профілактики і/або терапевтичного лікування викликаних порушенням регуляції проведення больового подразнення і/або таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення захворювань, відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або терапевтичного лікування викликаних порушенням регуляції проведення больового подразнення і/або таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення захворювань. Крім цього, даний винахід відноситься до застосування хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків як діючої речовини для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії, відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії. Так само даний винахід відноситься до застосування хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків для покращення порушеної регуляції ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів) і/або для впливу на порушену регуляцію ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів), відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для покращення порушеної регуляції ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів) і/або для впливу на порушену регуляцію ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів). Крім того, даний винахід відноситься до застосування хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків для пригнічення ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів), відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для пригнічення ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів). Далі даний винахід відноситься до застосування діючої речовини для покращення порушеної регуляції ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів) і/або для впливу на порушену регуляцію ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів) з метою профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії, відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії. Так само даний винахід відноситься до застосування діючої речовини для пригнічення ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів) з метою профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії, відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії. Даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, відповідно лікарського засобу, що призначений для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії (протифіброміалгічного засобу) і який поряд з фармацевтичними допоміжними речовинами (носіями) містить як діючу речовину хінін або принаймні одну його сіль, ізомер, похідну або проліки. Крім того, даний винахід відноситься до лікарської комбінації (комбінації лікарських засобів), яка містить, по-перше, вказану вище запропоновану в винаході фармацевтичну композицію, відповідно вказаний вище запропонований в винаході лікарський засіб, а по-друге, принаймні одну іншу фармацевтичну діючу речовину, яка насамперед вибрана з групи, яка включає анальгетики, антидепресанти і їх комбінації. Крім цього, даний винахід відноситься до способу профілактики і/або терапевтичного лікування викликаних порушенням регуляції проведення больового подразнення і/або таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення захворювань, відповідно до способу профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії, який полягає краще в пероральному введенні хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків в організм. 1 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіброміалгія являє собою хронічне, незапальне захворювання, що проявляється болями, яке не слід прирівнювати до поняття "ревматичне ураження м'яких тканин". Проте в найширшому смислі фіброміалгічний синдром (ФМС) можна зарахувати до кола ревматичних захворювань, якщо трактувати термін "ревматичне захворювання" як таке, що проявляється болями, захворювання органів опорно-рухового апарату, часто пов'язане з обмеженнями рухливості. Слово "фіброміалгія" складається з трьох частин і походить від латинського терміна "fibra", що означає "волокно", грецького слова "myos", що означає "мускул", а також грецького терміна "algos", що означає "біль". Застаріла назва фіброміалгії крім іншого звучить також як "генералізована тендоміопатія", скорочено "ГТМ". Синонімами терміна "фіброміалгія" є "фіброміалгічний синдром", "синдром фіброміалгії", "синдром фіброзиту" і інші аналогічні назви. В своїх посібниках від червня 2008 року Рада наукових медичних суспільств проводить відмінності між необхідними для ставлення діагнозу основними симптомами фіброміалгії і її часто наявними побічними симптомами. До основних симптомів фіброміалгії відносяться хронічні болі в різних частинах тіла, утома, що тривало зберігається, загальна слабкість, порушення концентрації уваги і аналогічні ознаки аж до виснаження (так званого "синдрому утоми"), а також порушення сну. Болям при цьому особливо піддані спина, потилиця, грудна клітка, а також суглоби верхніх і нижніх кінцівок. Подібні симптоми повинні проявлятися протягом щонайменше трьох місяців. До супроводжуючих симптомів фіброміалгії, що часто виявляються, відносяться відчуття припухлості в кистях рук, стопах або на лиці, ранкова скутість, синдром подразненого кишечнику, синдром подразненого шлунку, головні болі, сухість, відповідно підвищена чутливість слизових оболонок, а також підвищені лякливість і депресивність. У той час як в одних страждаючих на фіброміалгію пацієнтів на перший план виступають насамперед больові відчуття, інші пацієнти скаржаться переважно на утому, напруженість, порушення концентрації уваги і неприродно тривалий відновлюваний період після фізичних, розумових або емоційних навантажень. Науково підтверджена була підвищена чутливість до шуму, світла і холоду. Крім того, залежно від конкретного пацієнта, можливо також виникнення різних вегетативних порушень, таких, наприклад, як порушення серцевого ритму, чутливість шкіри (наприклад, надмірні реакції при дотику безпосередньо оточуючих людей тощо), більш виражений венозний малюнок, випадання волосся, порушення дихання, дифузні болі в грудній області разом з задишкою або ядухою, схильність до інфекції, трохи підвищена температура, почуття глухоти, нервозні кінцівки (синдром "неспокійних ніг"), судоми м'язів нижніх кінцівок, тремтіння рук, подразнений сечовий міхур, подразнений кишечник, періодичні болі, зниження сексуального інтересу, імпотенція, охриплість, утруднене ковтання, почуття клубка у горлі, зубні болі, болі в жувальних м'язах, порушення слуху, сліпота, вушний шум, схильність до гіпергідрозу, набряки, пов'язані з надлишковою затримкою води в організмі, дратівливість, коливання настрою, складності з добором слів для вираження своїх думок, болі в області хребта, блукаючі болі (наприклад, один день болі в кисті правої руки і лівій стопі, наступного дня болі в лівій верхній кінцівці і правій нижній кінцівці тощо). Можлива також поява депресій і станів виснаження, а також утоми, стомлення, м'язових болів і болів у суглобах по всьому тілу. Хоча жодних ушкоджень органів і тканин дотепер виявлено не було, проте можливе виникнення поширених порушень функцій внутрішніх органів, насамперед на початковій стадії захворювання. Фіброміалгія може починатися раптово, наприклад, після грипоподібного захворювання, або ж поступово. Часто на початковій стадії подібне захворювання прогресує повільно і непомітно. Спочатку у пацієнта з'являються в основному неспецифічні нездужання, такі, наприклад, як пригніченість, порушення сну або порушення функції шлунково-кишкового тракту. Пізніше до цього додаються болі в області поперекового відділу хребта або трохи рідше в області шийного відділу хребта. Лише після цього з'являються типові болі у верхніх і нижніх кінцівках, а також інші супроводжуючі симптоми і нездужання. Звичайно хвороба не прогресує безперервно. Напади сильного болю змінюються періодами, у які біль відсутній. До погіршення можуть призводити такі фактори, як холод, вогкість або зовнішні навантаження. До моменту формування повної картини захворювання в середньому проходить 7-8 років. Будь-яка певна закономірність у появі окремих нападів і загострень відсутня, і тому спрогнозувати їх можливо лише насилу, однак найчастіше вони наступають після гострих інфекційних захворювань (наприклад, грипу, запалення легенів, лаймського бороліозу і інших інфекційних захворювань). Звичайно сама фіброміалгія не призводить до зумовленого нею руйнування кісткових тканин, як це відбувається, наприклад, при ревматоїдному артриті, однак почасти велике 2 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обмеження рухливості може призводити до зморщування суглобних сумок і інших невиліковним ускладнень в суглобах, що, однак, зустрічається дуже рідко. Фіброміалгію досить складно діагностувати, оскільки ні рентгенівські знімки, ні результати лабораторних досліджень не дозволяють зробити однозначний висновок про наявність цього захворювання. Тому встановити точний діагноз зрештою вдається не завжди. Для встановлення діагнозу найчастіше вдаються до допомоги так званих "чутливих точок" або "больових точок" (англ. "tender points") (див. класифікаційні критерії Американського коледжу ревматології (American College of Rheumatology), 1990): якщо в 11 або більше із 18 " чутливих точок" підвищена хворобливість при натисканні, то існують всі підстави припускати у пацієнта наявність фіброміалгії. Такі діагностичні точки найчастіше розташовані поблизу суглобів у місцях прикріплення сухожильних частин м'язів. Часто остаточний діагноз ставиться лише після закінчення 8-10 років, і тому повна картина захворювання складається тільки в той момент, до якого пацієнт не одержував належного лікування. До критеріїв, на підставі яких діагностують фіброміалгію, відносяться крім інших спонтанні болі в м'язах або уздовж сухожиль і в місцях їх прикріплення, що з'являються протягом щонайменше трьох місяців у трьох різних областях тіла, хворобливість при натисканні на "чутливі точки" (див. вище), а також супроводжуючі вегетативні і функціональні симптоми (наприклад, порушення сну, утома, головні болі або мігрені, "холодні" руки/ноги, сухість у роті, гіпергідроз, відповідно надлишкове потовиділення, порушення кровообігу, запаморочення, порушення функції шлунково-кишкового тракту, почуття клубка у горлі, порушення дихальної функції, помилкові відчуття, такі, наприклад, як формікація, порушення функції серцевого м'яза, дизурія й/або дисменорея). Страждаючі на фіброміалгію пацієнти у зв'язку зі складністю встановлення точного діагнозу часто стикаються із труднощами по визнанню їх непрацездатними, що нерідко призводить до значних соціальних, відповідно до фінансових проблем. Хоча подібне захворювання і не є смертельним, однак може суттєво погіршувати "якість" життя. Причина виникнення (етіологія) фіброміалгії, так само як і механізми виникнення і розвитку цього захворювання (патогенез) на даний час носять неясний характер. Існує безліч результатів досліджень, що стосуються генетичних, гормональних, нейрофізіологічних, психічних і інших факторів. Загалом, за результатами таких досліджень на даний час переважно обговорюється порушення функції відповідальних за обробку больових відчуттів систем у центральній нервовій системі, наслідком чого є низький больовий поріг. Стосовно гормональних і нейрофізіологічних факторів обговорюється, наприклад, дефіцит такого нейротрансмітера, як серотонін, який відіграє важливу роль в обробці больових відчуттів і в регуляції сну. Так, зокрема, у пацієнтів з фіброміалгією крім іншого був виявлений знижений рівень продуктів метаболізму серотоніну в liquor cerebrospinalis (спинномозковій рідині), при цьому в цей час поряд із серотоніном досліджується також роль інших гормонів і нейротрансмітерів, а також соматотропного гормону, яку вони відіграють у виникненні і розвитку фіброміалгії. У більшої частини пацієнтів з фіброміалгією часто зустрічаються психічні порушення, такі як депресивність і лякливість. Причина цього неясна і є предметом наукових дискусій, у ході яких обговорюється, якою мірою самі такі психічні порушення є наслідком хронічних болів або ж симптоми фіброміалгії відображають психічні порушення, що лежать в її основі. В іншому за результатами досліджень у багатьох страждаючих фіброміалгією пацієнтів в анамнезі була встановлена підвищена зустрічальність заподіяння тілесних ушкоджень і розпусних дій. У Федеративній Республіці Німеччини від цього захворювання страждають приблизно від 0,6 до 4 % населення, з яких від 85 до 90 % припадає на жінок. Фіброміалгія звичайно починається наприкінці двадцятого року життя, повністю розвиваючись приблизно до середини тридцятого року життя, і найчастіше зустрічається в клімактеричний і постклімактеричний період. Рідше від цього захворювання страждають також діти і неповнолітні, а у людей похилого віку подібне захворювання часто може бути помилково класифіковане як "старече нездужання". Звичайний перебіг хвороби розтягується на кілька десятиліть. Виразність її симптомів, і обмежень за здоров'ям, які випливають звідси, різні в окремих індивідуумів, а у важких випадках носять навіть життєво визначний, відповідно щонайменше суттєво обмежуючий характер аж до тривалого постільного режиму. Крім цього приблизно 60 % страждаючих фіброміалгією пацієнтів страждають також так званим синдромом подразненого кишечнику (СПК). Типовими є так звані "професійні пацієнти", тобто хворі, які до встановлення остаточного діагнозу відвідали безліч лікарів і яким довелося витримати різні, почасти зайві діагностичні і/або терапевтичні процедури. Загалом фіброміалгія не піддається лікуванню проведенням медичних заходів. В принципі існує небезпека зловживання медикаментами аж до розвитку пристрасті до них, а також 3 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 небезпека непередбаченого заподіяння шкоди здоров'ю внаслідок тривалого медикаментозного лікування різними знеболювальними засобами. У цей час один з підходів до лікування фіброміалгії полягає в так званій мультимодальній терапії відповідно до останніх даних, одержаних у ході досліджень, присвячених проблемам виникнення болів і їх усунення. При цьому метою всіх таких заходів є збереження і поліпшення функціональної активності пацієнтів у повсякденному житті і тим самим підвищення "якості" їх життя, а також ослаблення і/або пом'якшення проявів відповідних недуг. Оскільки при цьому в цілому може йтися про сукупність недуг, що зберігається протягом усього життя, рекомендуються насамперед лікувальні заходи, які хворі можуть виконувати самостійно ("самодогляд") і які не мають жодних або мають лише незначні побічні ефекти і повинні довгостроково зберігати свою ефективність. На додаток до наукових рекомендацій з діагностики і терапії фіброміалгічного синдрому федеральним об'єднанням Bundesverband der Deutschen Fibromyalgievereinigung DFV e.V. було видано заснований на таких рекомендаціях посібник для страждаючих фіброміалгією пацієнтів. Згідно із цим посібником рекомендуються наступні можливі методи лікування і заходи, які не в останню чергу через неоднорідну картину хвороби повинні підбиратися індивідуально для кожного хворого: навчання пацієнтів і використання можливостей організацій надання самодопомоги, знеболювальне лікування в комбінації з когнітивно-поведінковою терапією, болезаспокійлива терапія із застосуванням антидепресантів, вкрай рідке і в жодному разі не постійне застосування класичних знеболювальних засобів, при цьому антагоністи опіатів слід застосовувати з особливою обережністю, систематичне збільшення фізичних навантажень заняттям лікувальним спортом, насамперед видами спорту, що розвивають витривалість, такими як ходьба, велоспорт, плавання, акваджогінг та інші, психотерапія у вигляді гіпнотерапії, керованої уяви тощо, трудотерапія і лікувальна фізкультура, почасти з дуже повільним підвищенням вимог, насамперед через частково високий больовий поріг, фізіотерапія, насамперед бальнео- і кренотерапія, загальна термотерапія, насамперед лікування сауною, приймання ванн, відвідування термальних басейнів тощо, дренаж грудної лімфатичної протоки, розслаблюючі (релаксаційні) процедури, насамперед аутогенний тренінг, медитація, інші техніки зняття стресів тощо, гомеопатія. Оскільки діагностика фіброміалгії являє собою описову діагностику шляхом виключення, спочатку повністю необхідно виключити наявність інших певних захворювань. Важливе значення при цьому має також ретельне психіатричне обстеження, оскільки, наприклад, депресія часто залишається непоміченою. Сучасні методи візуалізації, які дозволяють у реальному часі візуально досліджувати різні області центральної нервової системи, свідчать про наявність явних відхилень, наприклад, у сприйнятті болю в страждаючих фіброміалгією пацієнтів. Подібні отримані досвідченим шляхом дані останнім часом знайшли різне підтвердження. Більш докладну інформацію про фіброміалгію можна також знайти, наприклад, у словнику (але не обмежуючись тільки ним) Pschyrembel Klinisches Wörterbuch, 257-ме вид., вид-во Verlag de Gruyter Berlin/New York, 1994, с. 468, ключове слово: "Fibromyalgie" ("Фіброміалгія"), зміст якого щодо цього включене в справжній опис як посилання. Існуючі терапевтичні підходи до лікування фіброміалгії і терапевтичні концепції її лікування в цілому є недостатніми і обмежуються в основному ослабленням симптомів, насамперед болів. Особливо медикаментозне лікування часто виявляється неефективним. Як уже говорилося вище, методи медикаментозного лікування фіброміалгії обмежуються насамперед прийманням антидепресантів, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, міорелаксантів і знеболювальних засобів, а також застосуванням місцевих анестетиків. Іноді використовуються також рослинні препарати і гомеопатичні засоби, які відносяться до цього. Тому існуючі на даний час терапевтичні можливості з лікування фіброміалгії в цілому можна назвати недостатніми. Оскільки причини виникнення фіброміалгії все ще невідомі у всіх деталях, на даний час відсутні лікарські засоби з направленою проти фіброміалгії дією. Ті самі лікарські засоби, які здатні принаймні пом'якшити симптоми фіброміалгії, часто обмежені в своєму клінічному застосуванні властивими їм побічними ефектами. Виходячи з вищезазначеного, в основу даного винаходу була покладене завдання запропонувати ефективний спосіб лікування, відповідно ефективну терапевтичну концепцію, відповідно ефективний або дієвий лікарський засіб для профілактики і/або терапевтичного лікування хвороб, відповідно захворювань, що зустрічаються в медицині або ветеринарії, що викликаються порушенням регуляції проведення больового подразнення, відповідно таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення, насамперед 4 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фіброміалгії, що дозволило б принаймні частково усунути або ж принаймні частково пом'якшити розглянуті вище недоліки і побічні дії, властиві рівню техніки. Завдання винаходу полягало насамперед в тому, щоб запропонувати лікарські засоби, відповідно медикаменти, які були б придатні насамперед для профілактики і/або терапевтичного лікування хвороб, відповідно захворювань, що зустрічаються в медицині або ветеринарії, що викликаються порушенням регуляції проведення больового подразнення, відповідно таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення, насамперед фіброміалгії. Запропонований щодо цього згідно з винаходом фармацевтичний, відповідно медичний препарат насамперед повинен добре переноситися відповідними пацієнтами, переважно не повинен призводити до жодних або в крайньому випадку повинен призводити лише до незначних побічних ефектів або супроводжуючих явищ, або повинен бути принаймні в основному нетоксичним. Для вирішення вищезазначеного завдання в даному винаході згідно з його першим, відповідно другим аспектом пропонується застосування хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків згідно з п. 1, відповідно п. 2 формули винаходу, при цьому різноманітні кращі варіанти здійснення цих аспектів винаходу є об'єктом відповідних залежних пунктів формули винаходу. Наступним об'єктом даного винаходу згідно з його третім, відповідно четвертим аспектом є застосування хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків відповідно до п. 14, відповідно п. 15 формули винаходу, при цьому різні кращі варіанти здійснення цих аспектів винаходу є об'єктом відповідних залежних пунктів формули винаходу. Ще одним об'єктом даного винаходу згідно з його п'ятим, відповідно шостим аспектом є застосування хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків відповідно до п. 19, відповідно п. 20 формули винаходу, при цьому різноманітні кращі варіанти здійснення цих аспектів винаходу є об'єктом відповідних залежних пунктів формули винаходу. Об'єктом даного винаходу згідно з його сьомим, відповідно восьмим аспектом є далі фармацевтична композиція або лікарський засіб відповідно до п. 23, відповідно лікарська комбінація відповідно до п. 29 формули винаходу, при цьому різноманітні кращі варіанти здійснення цих аспектів винаходу є об'єктом відповідних залежних пунктів формули винаходу. Ще одним об'єктом даного винаходу згідно з його дев'ятим аспектом є спосіб відповідно до п. 31, відповідно 32 формули винаходу, при цьому різноманітні кращі варіанти здійснення цих аспектів винаходу є об'єктом відповідних залежних пунктів формули винаходу. Очевидно, що особливі і окремі варіанти здійснення винаходу, які розглянуті у взаємозв'язку тільки з яким-небудь одним аспектом винаходу, відповідно відносяться і до інших аспектів винаходу без конкретного вказання на це. При розгляді всіх зазначених нижче даних про відносні, відповідно процентні кількості, насамперед даних про віднесені до маси кількості, слід враховувати, що при виборі, відповідно комбінуванні конкретних кількісних значень, що відносяться до запропонованої у винаході композиції, їх сума, за необхідності з урахуванням вмісту інших компонентів, відповідно інгредієнтів, відповідно добавок, завжди, насамперед відповідно до наведених нижче визначень, повинна становити 100 %, відповідно 100 мас. %. Проте подібна умова в принципі є очевидною для спеціаліста в даній галузі. В іншому ж, залежно від практичних умов або в одиничних випадках, спеціаліст у даній галузі може змінювати кількості до значень, відмінних від зазначених нижче, не виходячи при цьому за обсяг даного винаходу. Таким чином, при створенні даного винаходу, несподівано було встановлено, що хінін, включаючи його похідні і ізомери, а також його солі (тобто фармацевтично, відповідно фармакологічно, відповідно фізіологічно нешкідливі або прийнятні солі хініну, такі, наприклад, як сульфат хініну), ефективні при лікуванні, відповідно придатні для лікування хвороб, відповідно захворювань, викликаних порушенням регуляції проведення больового подразнення, відповідно таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення, насамперед фіброміалгії, головним чином завдяки тому, що вони пом'якшують, відповідно повністю усувають викликані цими захворюваннями симптоми. Термін "хінін", використовуваний в описі даного винаходу і у формулі винаходу, повинен трактуватися в найширшому смислі і означає не тільки речовину "хінін" як таку, але й, більш того, його солі всіх типів, його похідні всіх типів (наприклад, складні ефіри, прості ефіри тощо), його ізомери всіх типів (наприклад, стереоізомери, структурні ізомери тощо), а також його проліки всіх типів (наприклад, прийнятні (речовини)попередники, які in vivo, відповідно у фізіологічних умовах здатні утворювати хінін, тощо). Даний термін насамперед означає хінін і його солі, складні ефіри, прості ефіри і стереоізомери. У подальшому описі застосовувані згідно 5 UA 104773 C2 5 10 з винаходом форми діючої речовини (тобто хінін, його солі, похідні, ізомери і проліки) узагальнено і синонімічно позначаються також як "діюча речовина на основі хініну" або лише просто як "діюча речовина". В принципі згідно з винаходом можна використовувати природні, відповідно засновані на природній речовині або штучно модифіковані природні, відповідно засновані на природній речовині або ж (чисто) синтетичні хінін або його сполуки зазначеного вище типу. Хінін, хімічна назва якого звучить також як (8,9R)-6'- метоксицинхонан-9-ол і який має брутто-формулу C20H24N2O2 і молярну масу 324,44 г/моль, являє собою тверду при кімнатній температурі, лише дуже погано розчинну у воді (розчинність у воді при 20C: 0,5 г/л), початково виділену з кори хінного дерева, білу кристалічну порошкоподібну речовину, яка плавиться з розкладанням при температурі 174,9 °C. Хінін являє собою алкалоїд наступної структурної формули: CH2 HO N H O CH3 N 15 20 25 30 35 40 45 50 Хінін був спочатку виділений з кори хінного дерева (Cinchona pubescens, родина: Rubiaceae, підродина: Cinchonoideae). Батьківщиною хінного дерева є розташовані на висоті приблизно 1500-2700 м над рівнем моря високостовбурні ліси в Андах, що простираються від Венесуели до Болівії. Назва цієї рослини походить від мови корінних жителів цих місць ("quina-quina "), які вже знали про жарознижуючі властивості хініну. Хінін був вперше виділений з кори хінного дерева в 1820 р. П'єром Жозефом Пелетьє (Pierre Joseph Pelletier) і Жозефом Б'єнеме Каванту (Joseph Binaimé Caventou) шляхом екстракції спиртом. Після розведення екстракту розчином їдкого калі утворювався жовтуватий, аморфний осад з дуже гірким смаком. Пелетьє і Каванту назвали висушену речовину хініном. В 1823 р. аптекар Фрідріх Кох (Friedrich Koch) з м. Опенгейм вперше одержав хінін у промисловому масштабі з кори дерев видів Cinchona. В 1908 р. Зденко Ханс Скрауп (Zdenko Hans Skraup), Вільгельм Кенігс (Wilhelm Königs) і Пауль Рабі (Paul Rabe) встановили структуру хініну. В 1944 р. хінін був формально повністю синтезований Робертом Вудвордом (Robert B. Woodward), однак фактичний повний синтез хініну вдався лише в 1970 р. Ускоковицю (Uskokovic). Хінін має гіркий смак і флуоресцює в кислому розчині при опроміненні ультрафіолетовим випромінюванням (приблизно 350 нм), випускаючи інтенсивне світло-блакитне світіння, що, однак, не відноситься до розчину в соляній кислоті, оскільки вмісні в ній хлорид-іони гасять флуоресценцію. У кислому водному розчині хінін окиснюється оксидом хрому(VI) (CrО 3) до хінінової кислоти і мерохінену. Згідно з рівнем техніки хінін застосовують для лікування малярії, насамперед тропічної малярії (Malaria tropica), оскільки у безстатевих збудників цієї хвороби він пригнічує синтез нуклеїнових кислот. Крім цього хінін має болезаспокійливу дію, анестезуючу ("одурманюючу") дію в безпосередньому оточенні і жарознижуючу дію. В Китаї хінін завдяки його жарознижуючій і болезаспокійливій дії в малих дозах домішують до засобів для лікування грипозних проявів. Крім того, хінін має стимулюючу дію на мускулатуру матки і тим самим дію, стимулюючу родову діяльність. Тому раніше хінін завдяки його стимулюючій дії на мускулатуру матки застосовували також як засіб, що стимулює родову діяльність. Щодо цього хініном зловживали також як абортивним засобом, що через необхідність його приймання з цією метою у дуже високих дозах часто приводило до смерті породіллі. В одній із своїх публікацій Федеральний інститут оцінювання ризиків (Bundesinstitut für Risikobewertung (Bfr)) застерігає вагітних жінок від вживання хініну через його дію на мускулатуру матки. У харчовій промисловості, хінін, що має гіркий смак у малих кількостях (приблизно 70 мг/г) додають також у напої типу "Bitter Lemon" (газований безалкогольний напій з добавками хініну і лимону) і типу "Tonic Water" (безалкогольний газований напій з додаванням хініну, тонік). В принципі хінін є також популярною речовиною, що надає гіркий смак в харчовій промисловості, і тому зустрічається також, наприклад, у гірких настоянках. Проте, оскільки хінін є фармакологічно активною речовиною харчові продукти, що його містять, в Німеччині завжди повинні забезпечуватися інформацією про його застосування в них. Однак дотепер хінін ще не розглядався як засіб для лікування хвороб, відповідно захворювань, що зустрічаються в медицині або ветеринарії, викликаних порушенням регуляції 6 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проведення больового подразнення, відповідно таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення, насамперед фіброміалгії. Несподівана можливість подібного застосування хініну вперше була встановлена авторами даного винаходу в ході їх інтенсивної дослідницької діяльності і розробок. Даний винахід пов'язаний з множиною переваг, удосконалень і особливостей, які відрізняють його від рівня техніки. У даному винаході вперше пропонуються ефективна терапія, відповідно ефективна терапевтична концепція, відповідно ефективний або діючий лікарський засіб для профілактики і/або терапевтичного лікування хвороб, відповідно захворювань, що зустрічаються в медицині або ветеринарії, викликаних порушенням регуляції проведення больового подразнення, відповідно таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення, насамперед фіброміалгії, завдяки чому вдається щонайменше частково усунути або ж щонайменше частково пом'якшити розглянуті вище недоліки і побічні дії, властиві рівню техніки. У даному винаході насамперед вперше пропонуються лікарські засоби, відповідно медикаменти, які придатні насамперед для профілактики і/або терапевтичного лікування хвороб, відповідно захворювань, що зустрічаються в медицині або ветеринарії, викликаних порушенням регуляції проведення больового подразнення, відповідно таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення, насамперед фіброміалгії. Пропонований щодо цього згідно з винаходом фармацевтичний, відповідно медичний препарат насамперед добре переноситься відповідними пацієнтами і головним чином не призводить до жодних або в крайньому випадку призводить лише до незначних побічних ефектів або супроводжуючих явищ, а також щонайменше в основному є нетоксичним. Застосовні згідно з винаходом хінін і його солі, похідні, ізомери і проліки являють собою давно відомі діючі речовини, пов'язані з використанням яких потенційні ризик і небезпека добре піддаються оцінюванню, відповідно регулюванню завдяки вже тривалому застосуванню таких речовин у харчовій і хіміко-фармацевтичній промисловості. Завдяки необхідному згідно з винаходом застосуванню цієї діючої речовини в порівняно малих кількостях вдається щонайменше в основному виключити, відповідно мінімізувати побічні ефекти і потенційну загрозу здоров'ю пацієнтів, для лікування яких вона використовується. Крім цього застосовувані згідно з винаходом лікарські засоби з використовуваною згідно з винаходом діючою речовиною на основі хініну є в продажі (при цьому, однак, слід зазначити, що відомі з рівня техніки, відповідно доступні лікарські засоби призначені для застосування в інших терапевтичних цілях). Не ґрунтуючись на якій-небудь певній теорії, ефективність хініну, відповідно його солей, похідних, ізомерів і проліків, що проявляється ним, відповідно ними згідно із даним винаходом (тобто при лікуванні захворювань, викликаних порушенням регуляції проведення больового подразнення, відповідно таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення, насамперед фіброміалгії), можна, ймовірно, пояснити наступними причинами. Результати останніх досліджень, проведених авторами даного винаходу відносно патофізіології фіброміалгії, надають у розпорядження модель, що пояснює етіологію фіброміалгії. Відомо, що нейротрансмітер – серотонін – у процесі передачі больових імпульсів підсилює больове подразнення, що виходить із периферії тіла. Після повторюваних больових подразнень при моделюванні на тваринах вдалося встановити, що відповідні нейрони стають також спонтанно активними, у результаті чого збільшуються відповідні, відповідальні за обробку больових відчуттів зони кори великих півкуль мозку. Одержані на підставі цього дослідні дані корелюють із результатами клінічних досліджень страждаючих на фіброміалгію пацієнтів, що проводилися авторами даного винаходу. Щодо цього представляється очевидним, що повторювані больові подразнення індукують новоутворення надчуттєвих натрієвих каналів у нервових клітинах, в результаті чого можливе виникнення больової пам'яті. В цьому випадку достатньо уже мінімальних подразнень для того, щоб викликати больові відчуття. Результати досліджень, що проводилися авторами даного винаходу, однозначно вказують на те, що у страждаючих на фіброміалгію пацієнтів причиною цього захворювання є порушення регуляції обробки больових відчуттів. Внаслідок порушеного механізму пригнічення болі пацієнти надчуттєво реагують на больове подразнення. Так, зокрема, при створенні винаходу було встановлено, що у страждаючих на фіброміалгію пацієнтів біль при незмінній інтенсивності подразнення завжди відчувається як більш інтенсивний, ніж у здорових людей, про що свідчать результати об'єктивних досліджень з викликаними потенціалами. Відповідно підвищена чутливість страждаючих на фіброміалгію пацієнтів зумовлена порушенням ендогенного механізму пригнічення болю. При цьому йдеться про сигнали, які, виходячи з головного мозку, впливають на відповідальні за обробку больових відчуттів нейрони в спинному мозку. Така 7 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 система контролюється тими "вищими" ділянками в лобових частках головного мозку, якими оцінюється значення болю для організму. При переоцінці подібного больового сигналу система пригнічення болю гальмується. Внаслідок цього біль відчувається сильніше, ніж здоровими людьми. Через переоцінку больового сигналу в страждаючих на фіброміалгію пацієнтів постійно спрацьовує "фіктивна тривога", в результаті чого в таких пацієнтів виникає так би мовити "зачароване коло" (circulus vitiosus). Згідно з результатами численних досліджень, що проводилися авторами даного винаходу, припущення про те, що переоцінка больового сигналу у пацієнтів з фіброміалгією відіграє вирішальну роль, представляється цілком обґрунтованим. Звідси випливає необхідність фармакотерапевтичного пригнічення проведення больового подразнення від периферії в центральну нервову систему. Описані вище патомеханізми фіброміалгії пояснюють, чому згідно з винаходом застосування хініну є обґрунтованим терапевтичним підходом до позитивного впливу на порушену регуляцію проведення больових імпульсів. Результати досліджень, що проводилися авторами даного винаходу, свідчать про те, що відносно механізму дії хініну слід брати до уваги збільшення рефрактерного періоду внаслідок безпосереднього впливу хініну на м'язові волокна. Збудливість на кінцевій руховій пластинці знижується, і виявляється позитивний вплив на розподіл кальцію в м'язових волокнах. При цьому хінін підвищує поріг, при якому м'яз реагує на окреме подразнення максимальної інтенсивності. Подібне відбувається незалежно від того, чи впливає таке подразнення на м'яз безпосередньо або через нерв. Виявлені патомеханізми у страждаючих на фіброміалгію пацієнтів в рамках проведення больових імпульсів, а також механізми дії хініну призводять до запропонованої у винаході гіпотези, що пацієнти з фіброміалгією можуть одержати користь від лікування хініном. Документація з інформацією про пацієнтів з фіброміалгією вказує на терапевтичну користь хініну, оскільки в цих пацієнтів були виявлені зменшення болів і ослаблення симптоматики фіброміалгії, що підкріплює теоретичні викладення авторів даного винаходу. Об'єктом даного винаходу згідно з його першим аспектом є, таким чином, застосування хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків як діючої речовини для профілактики і/або терапевтичного лікування викликаних порушенням регуляції проведення больового подразнення і/або таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення захворювань, відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або терапевтичного лікування викликаних порушенням регуляції проведення больового подразнення і/або таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення захворювань. Наступним об'єктом даного винаходу згідно з його другим аспектом є застосування хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків, насамперед згідно з першим аспектом винаходу, як діючої речовини для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії, відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії. Як ми вже відзначали вище, даний винахід в принципі знаходить застосування і в медицині, і у ветеринарії. Що стосується застосовуваної згідно з винаходом діючої речовини на основі хініну, то таку діючу речовину, як уже вказувалося вище, краще застосовувати у вигляді (чистого) хініну, його солі, його складного ефіру, його простого ефіру або його стереоізомера, більш краще у вигляді солі, особливо краще у вигляді сульфату хініну. Однієї з особливо кращих згідно з винаходом солей хініну є його сульфат. Придатна для приймання усередину лікарська форма містить сульфат хініну, наприклад, у кількості 200 мг в перерахунку на одну дозовану форму застосування, насамперед в перерахунку на одну таблетку, капсулу, пілюлю, драже або іншу дозовану лікарськую форму, що відповідає вмісту хініну 165,7 мг. Згідно з винаходом діючу речовину на основі хініну краще застосовувати системно або місцево, більш переважно системно. Інакше кажучи, діюча речовина в кращому варіанті представлена в застосовуваній системно або місцево формі, більш краще в застосовуваній системно формі. Як такий шлях введення діючої речовини в організм згідно з винаходом загалом не має суттєвого значення. В принципі діючу речовину згідно з винаходом можна вводити в організм перорально, ректально, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньосуглобово або внутрішньовенно, краще перорально, тобто діюча речовина відповідно до винаходу представлена такою, яку вводять в організм перорально, ректально, внутрішньом'язово, 8 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 підшкірно, внутрішньосуглобово або внутрішньовенно формі, краще в формі, яку вводять в організм перорально. Згідно з винаходом діючу речовину краще застосовувати у вигляді таблеток, драже, пілюль, капсул, розчинів, дисперсій, препаратів для ін'єкцій, мазей, кремів, інгаляційних препаратів, аерозолів або супозиторіїв, більш краще у вигляді таблеток, драже, пілюль або капсул, відповідно переробляти діючу речовину в таблетки, драже, пілюлі, капсули, розчини, дисперсії, препарати для ін'єкцій, мазі, креми, інгаляційні препарати, аерозолі або супозиторії, більш краще в таблетки, драже, пілюлі або капсули. В одному з особливих варіантів діюча речовина присутня в придатній для приймання всередину, відповідно для перорального застосування, насамперед твердій формі, краще у вигляді таблеток, драже, пілюль або капсул. Застосовні згідно з винаходом фармацевтичні композиції, відповідно лікарські засоби з діючою речовиною на основі хініну можна приготувати відомим способом з використанням одного або декількох фармацевтично прийнятних носіїв (допоміжних речовин), а також за необхідності інших інгредієнтів, відповідно добавок. Як зазначено вище, такі композиції можуть бути представлені у формі, призначеній, наприклад, для введення в організм перорально, парентерально, ректально, інтраназально або іншим шляхом, або можуть бути представлені, наприклад, у формі, призначеній для застосування шляхом інгаляції, інсуфляції або іншим аналогічним шляхом. Для перорального застосування є кращими, як описано вище, певні фармацевтичні композиції (форми приготування) з діючою речовиною на основі хініну. Згідно з винаходом фармацевтичні форми приготування, придатні для перорального застосування, можуть являти собою, наприклад, таблетки, драже, пілюлі або капсули, що готуються відомими способами з використанням фармацевтично прийнятних носіїв (допоміжних речовин) і за необхідності інших інгредієнтів і добавок (наприклад, розріджувачів, зв'язувальних речовин, наповнювачів, змащувальних речовин, розпушувачів, змочувальних речовин тощо), і крім цього є в продажі як такі (навіть якщо вони і призначені для застосування при інших медичних показаннях, повністю відмінних від розглянутих вище). Кращі згідно з винаходом пероральні форми застосування, насамперед у вигляді таблеток, драже, пілюль, капсул тощо, за необхідності можна відомими способами забезпечувати покриттям. Подібна можливість добре відома і не вимагає додаткових пояснень. Рідкі форми приготування для перорального застосування можуть являти собою, наприклад, водні або масляні розчини, сиропи, еліксири, емульсії або суспензії або ж в іншому варіанті можуть являти собою сухий продукт (порошок), що розчиняється або розводиться перед його застосуванням у воді або іншому придатному для цього носії. Подібні рідкі форми приготування можна готувати відомими способами з використанням фармацевтично прийнятних допоміжних речовин і за необхідності інших добавок, таких, наприклад, як суспендуючі агенти, емульгатори, неводні носії і консерванти. Рідкі форми приготування за необхідності можуть також містити відомі буферні речовини, покращувачі смаку, відповідно ароматизатори, барвники, підсолоджуючі речовини та інші. Для парентерального застосування можна використовувати форми приготування, призначені насамперед для ін'єкцій, переважно для внутрішньовенних, внутрішньом'язових або підшкірних ін'єкцій. Такі форми приготування для ін'єкцій можуть бути представлені у вигляді дозованих лікарських форм, що містять разову дозу діючої речовини, таких, наприклад, як ампули, або ж у вигляді недозованих лікарських форм, що містять кілька доз діючої речовини, таких, наприклад, як так звані багатодозові ємності звичайно з добавкою консерванту. У цьому варіанті такі форми приготування можуть являти собою суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях і за необхідності можуть також містити відповідні допоміжні речовини, такі, наприклад, як суспендуючі агенти, стабілізатори і/або диспергатори і/або засоби для регулювання тонічності (концентрації) розчину. В іншому варіанті діюча речовина може бути представлена у вигляді відновлюваного препарату, що розчиняється або розводиться перед застосуванням у придатному для цього носії, наприклад, стерильній апірогенній воді. Для застосування можна також використовувати ректальні форми приготування, такі як супозиторії, наприклад, такі, які містять відомі основи. Для інтраназального введення сполуки можна використовувати у вигляді рідких спреїв, наприклад, у вигляді крапель і/або нюхальних порошків. Для введення шляхом інгаляції діюча речовина може розпилятися насамперед у вигляді аерозольного струменя, наприклад, із упаковки, що знаходиться під тиском, насамперед з використанням прийнятних пропелентів, або із упаковки з розпилювачем. У випадку препарату, 9 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 що знаходиться під тиском, для аерозольної інгаляції його разова доза може відмірюватися, наприклад, клапаном, що дозують препарат в необхідній кількості. При виготовленні капсул і патронів для застосування в інгаляторі або інсуфляторі їх можна, наприклад, заповнювати порошковою сумішшю із застосовної згідно з винаходом діючої речовини на основі хініну і прийнятної порошкової основи, такої, наприклад, як лактоза або крохмаль. Згідно з винаходом відповідні фармацевтичні композиції (форми приготування), відповідно лікарські засоби з діючою речовиною на основі хініну вводять в організм за необхідності. Оскільки такі композиції з хініном або його солями, ізомерами, похідними і проліками є нетоксичними, дозування як таке відносно цього не критичне і в принципі може легко коректуватися лікарем залежно від тяжкості захворювання, ваги пацієнтів, що отримують лікування, шляху введення діючої речовини в організм, частоти введення діючої речовини в організм і тривалості лікування. Проте згідно з винаходом як доцільне зарекомендувало себе дозування, при якому діючу речовину вводять в організм у добовій дозі від 5 до 5000 мг, насамперед від 10 до 2000 мг, переважно від 20 до 1000 мг, краще від 25 до 750 мг, більш краще від 50 до 600 мг, особливо краще від 75 до 500 мг, найкраще від 100 до 400 мг, в кожному випадку в перерахунку на хінін, відповідно при якій діюча речовина представлена в формі, придатній або призначеній для її введення в організм в добовій дозі від 5 до 5000 мг, насамперед від 10 до 2000 мг, переважно від 20 до 1000 мг, краще від 25 до 750 мг, більш краще від 50 до 600 мг, особливо краще від 75 до 500 мг, найкраще від 100 до 400 мг, в кожному випадку в перерахунку на хінін. Згідно з винаходом як найбільш доцільне зарекомендувало себе дозування, при якому діючу речовину вводять в організм у вихідній добовій дозі від 100 до 1000 мг, насамперед від 200 до 750 мг, краще від 250 до 600 мг, в кожному випадку в перерахунку на хінін, краще з розподілом на принаймні два приймання на добу, насамперед протягом періоду часу, що становить від 7 днів до 6 місяців, краще від 2 тижнів до 4 місяців, особливо краще від 3 тижнів до 3 місяців, з наступним зменшенням до підтримуючої добової дози, зниженої на 20-80 %, насамперед на 3060 %, відносно вихідної добової дози, насамперед в підтримуючій добовій дозі від 50 до 600 мг, краще від 75 до 450 мг, більш краще від 100 до 350 мг, в кожному випадку в перерахунку на хінін. Інакше кажучи, згідно з винаходом як найбільш доцільне зарекомендувало себе дозування, при якому діюча речовина представлена у формі, що забезпечує її введення в організм у вихідній добовій дозі від 100 до 1000 мг, краще від 200 до 750 мг, насамперед від 250 до 600 мг, в кожному випадку в перерахунку на хінін, краще з розподілом на принаймні два приймання на добу, насамперед протягом періоду часу, що становить від 7 днів до 6 місяців, краще від 2 тижнів до 4 місяців, особливо краще від 3 тижнів до 3 місяців, з наступним зменшенням до підтримуючої добової дози, зниженої на 20-80 %, насамперед на 30-60 %, відносно вихідної добової дози, насамперед в підтримуючій добовій дозі від 50 до 600 мг, краще від 75 до 450 мг, насамперед від 100 до 350 мг, в кожному випадку в перерахунку на хінін. Згідно з винаходом запропоноване в ньому застосування можна далі поєднувати із застосуванням щонайменше одного іншого лікарського засобу (наприклад, на чисто синтетичній, відповідно чисто хімічній основі або на рослинній основі). Інакше кажучи, згідно з винаходом діючу речовину на основі хініну можна застосовувати в комбінації із щонайменше однією іншою фармацевтичною діючою речовиною, відповідно згідно з винаходом діюча речовина на основі хініну може бути призначена для комбінованого застосування в комбінації із щонайменше однією іншою фармацевтичною діючою речовиною. Така інша фармацевтична діюча речовина насамперед може являти собою діючу речовину, яка використовується для симптоматичного лікування фіброміалгії, насамперед вже використовується з цією метою згідно з рівнем техніки. Подібна інша фармацевтична діюча речовина насамперед може бути вибрана з групи анальгетиків, антидепресантів і їх комбінацій. Звичайно ця інша фармацевтична діюча речовина може бути представлена і/або може вводитися в організм просторово окремо від діючої речовини на основі хініну (тобто у вигляді окремого лікарського засобу з утворенням так званого "набору"). Ще одним об'єктом даного винаходу відповідно до його третього аспекту є застосування хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків для покращення порушеної регуляції ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів) і/або для впливу на порушену регуляцію ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів), відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для покращення порушеної регуляції ендогенного проведення больового подразнення (проведення 10 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 больових імпульсів) і/або для впливу на порушену регуляцію ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів). Наступним об'єктом даного винаходу відповідно до його четвертого аспекту є застосування хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків для пригнічення ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів), відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для пригнічення ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів). Згідно із цим аспектом винаходу насамперед забезпечується збільшення рефрактерного періоду внаслідок насамперед безпосереднього впливу на м'язові волокна і/або зниження збудливості на кінцевій руховій пластинці і/або позитивний вплив на розподіл кальцію в м'язових волокнах і/або підвищення порога, при якому м'яз реагує на окреме подразнення максимальної інтенсивності. Аналогічно першому і другому аспектам винаходу відповідно до його третього і четвертого аспектів в їхній основі також лежить застосування для профілактики і/або терапевтичного лікування викликаних порушенням регуляції проведення больового подразнення і/або таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення захворювань, відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або терапевтичного лікування викликаних порушенням регуляції проведення больового подразнення і/або таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення захворювань. Аналогічно першому і другому аспектам винаходу відповідно до його третього і четвертого аспектів в їхній основі також лежить застосування для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії, відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії. Стосовно подробиць, що відносяться до третього і четвертого аспектів винаходу, щоб уникнути зайвих повторень можна послатися на наведені вище пояснення стосовно першого і другого аспектів винаходу, які відповідно справедливі і стосовно до третього і четвертого аспектів винаходу. Ще одним об'єктом даного винаходу відповідно до його п'ятого аспекту є застосування діючої речовини для покращення порушеної регуляції ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів) і/або для впливу на порушену регуляцію ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів) з метою профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії, відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії. Ще одним об'єктом даного винаходу відповідно до його шостого аспекту є також застосування діючої речовини для пригнічення ендогенного проведення больового подразнення (проведення больових імпульсів) з метою профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії, відповідно для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії. Відповідно до п'ятого і шостого аспектів винаходу як діючу речовину застосовують хінін або його солі, ізомери, похідні або проліки. Стосовно подробиць, що відносяться до п'ятого і шостого аспектів винаходу, щоб уникнути зайвих повторень можна послатися на наведені вище пояснення стосовно інших аспектів винаходу, які відповідно справедливі і стосовно до п'ятого і шостого аспектів винаходу. Наступним об'єктом даного винаходу відповідно до його сьомого аспекту є протифіброміалгічний засіб (тобто фармацевтична композиція, відповідно лікарський засіб для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії), який поряд з фармацевтичними допоміжними речовинами, відповідно носіями містить як діючу речовину хінін або щонайменше одну його сіль, ізомер, похідну або проліки. Подібний протифіброміалгічний засіб може бути представлений насамперед у вигляді таблеток, драже, пілюль, капсул, розчинів, дисперсій, препаратів для ін'єкцій, мазей, кремів, інгаляційних препаратів, аерозолів або супозиторіїв, краще у вигляді таблеток, драже, пілюль або капсул. У кращому варіанті протифіброміалгічний засіб представлений у придатній для приймання всередину, відповіднодля перорального застосування, насамперед твердій формі, краще у вигляді таблеток, драже, пілюль або капсул, краще у вигляді таблеток, драже, пілюль або капсул. 11 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Протифіброміалгічний засіб містить насамперед хінін або щонайменше одну його сіль, ізомер, похідну або проліки у фармацевтично ефективних кількостях. У кращому варіанті протифіброміалгічний засіб розрахований на введення хініну або щонайменше однієї його солі, ізомеру, похідної або проліків в організм у добовій дозі від 5 до 5000 мг, насамперед від 10 до 2000 мг, переважно від 20 до 1000 мг, краще від 25 до 750 мг, більш краще від 50 до 600 мг, особливо краще від 75 до 500 мг, найкраще від 100 до 400 мг, в кожному випадку в перерахунку на хінін. Протифіброміалгічний засіб насамперед містить хінін або принаймні одну його сіль, ізомер, похідну або проліки в кількості, яка в перерахунку на одну дозовану форму застосування, насамперед в перерахунку на одну таблетку, одне драже, одну пілюлю або одну капсулу, становить від 10 до 1000 мг, насамперед від 25 до 750 мг, краще від 50 до 500 мг, в кожному випадку в перерахунку на хінін. Стосовно подробиць, що відносяться до сьомого аспекту винаходу, щоб уникнути зайвих повторень можна послатися на наведені вище пояснення стосовно інших аспектів винаходу, які відповідно справедливі і стосовно до сьомого аспекту винаходу. Наступним об'єктом даного винаходу відповідно до його восьмого аспекту є лікарська комбінація з, по-перше, протифіброміалгічного засобу (тобто фармацевтичної композиції, відповідно лікарського засобу для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії), описаного вище, і, по-друге, щонайменше однієї іншої фармацевтичної діючої речовини. Як уже вказувалася вище, така інша фармацевтична діюча речовина насамперед може являти собою діючу речовину, яка використовується для симптоматичного лікування фіброміалгії, насамперед уже використовується з цією метою згідно з рівнем техніки. Подібна інша фармацевтична діюча речовина насамперед може бути вибрана з групи анальгетиків, антидепресантів і їх комбінацій. Звичайно ця інша фармацевтична діюча речовина може бути представоена і/або може вводитися в організм просторово окремо від діючої речовини на основі хініну (тобто у вигляді окремого лікарського засобу з утворенням так званого "набору"). Стосовно подробиць, що відносяться до восьмого аспекту винаходу, щоб уникнути зайвих повторень можна послатися на наведені вище пояснення стосовно інших аспектів винаходу, які відповідно справедливі і стосовно до восьмого аспекту винаходу. Ще одним об'єктом даного винаходу відповідно до його дев'ятого аспекту є спосіб профілактики і/або терапевтичного лікування викликаних порушенням регуляції проведення больового подразнення і/або таких, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення проведення больового подразнення захворювань, відповідно спосіб профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії або ревматичних захворювань, насамперед фіброміалгії, який полягає краще в пероральному введенні хініну або його солей, ізомерів, похідних або проліків в організм. Стосовно подробиць, що відносяться до дев'ятого аспекту винаходу, щоб уникнути зайвих повторень можна послатися на наведені вище пояснення стосовно інших аспектів винаходу, які відповідно справедливі і стосовно до дев'ятого аспекту винаходу. Інші варіанти здійснення і модифікації даного винаходу, а також його переваги без додаткових пояснень є очевидними для спеціаліста в даній галузі з контексту даного опису і допускають можливість їх практичної реалізації, не виходячи за обсяг винаходу. Нижче даний винахід пояснюється на прикладах його здійснення, які носять винятково ілюстративний характер і не обмежують його обсяг. Приклади здійснення винаходу Клінічні дослідження Приклади на лікування фіброміалгії Для терапії як діючу речовини застосовували сульфат хініну у вигляді лікарського засобу, який приймають всередину, що являє собою таблетки (200 мг сульфату хініну, відповідає 165,7 мг хініну в одній таблетці), при цьому пацієнти приймали щодня по 2 таблетки протягом декількох тижнів. Після закінчення 3-6 тижнів у пацієнтів з фіброміалгією було відзначено явне покращення загальної клінічної картини. Ефективність терапії проілюстрована на наступних прикладах. Приклад 1 63-річна пацієнтка, у якої протягом 2-х років проявлялися симптоми фіброміалгії згідно із класифікаційними критеріями Американського коледжу ревматології (American College of Rheumatology) від 1990 р., протягом одного місяця приймала двічі на день по 1 таблетці із сульфатом хініну. Через 4 тижні після початку терапії стало спостерігатися початкове покращення відповідно до використовуваного для оцінювання тяжкості фіброміалгії FIQ 12 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 запитальника (від англ. "Fibromyalgia Impact Questionnaire"). Продовження терапії із прийманням двічі на день по 1 таблетці призвело до явного і постійного покращення загальної клінічної картини обстеження, що було підтверджено також самою пацієнткою і членами її родини. Приклад 2 51-річна пацієнтка з фіброміалгією протягом 3 тижнів щодня приймала двічі на день по 1 таблетці із сульфатом хініну (з наступним зменшенням дози до 1 таблетки). Починаючи з 4-го тижня після початку терапії спостерігалося явне покращення симптомів, які значно погіршували "якість" життя пацієнтки. Після скорочення дози наполовину досягалося подальше покращення "якості" життя. Приклад 3 49-річна пацієнтка з фіброміалгією згідно із класифікаційними критеріями Американського коледжу ревматології від 1990 р. щодня приймала двічі на день по 1 таблетці із сульфатом хініну. Після закінчення 3-х тижнів больова чутливість значно знижувалася, і пацієнтка починала проявляти постійно зростаючу участь у повсякденному житті. Крім цього загальний агресивний характер поведінки пацієнтки поступово зникав при явному зниженні сприйняття болю. Приклад 4 43-річна пацієнтка, яка протягом багатьох років страждала фіброміалгією і лікування якої найрізноманітнішими лікарськими засобами не дало позитивних результатів, щодня приймала двічі на день по 1 таблетці з 200 мг сульфату хініну. Вже після закінчення 3 тижнів відзначалося перше помітне покращення загальної ситуації, яке хоча і повільно, але постійно прогресувало. Узагальнення одержаних у прикладах результатів Узагальнення одержаних у прикладах результатів свідчить про те, що в окремих випадках терапія хініном у вигляді його сульфату може виявитися успішною при лікуванні фіброміалгії. Для з'ясування подібного клінічно несподіваного результату в рамках статистично підкріпленого спостереження багатьох пацієнтів перевіряли можливість лікування пацієнтів з фіброміалгією. Результати підсумкового збору даних 20 пацієнтів з фіброміалгією протягом 6 тижнів щодня приймали двічі на день по 200 мг сульфату хініну (відповідає 165,7 мг хініну). Для оцінювання успіху лікування пацієнтам пропонувалося на початку терапії і після її закінчення через 6 тижнів крім іншого заповнити FIQзапитальник (Fibromyalgia Impact Questionnaire) і оцінити больові відчуття за візуальними аналоговими шкалами. Одержаний результат свідчить у середньому про статистично значиме покращення стану пацієнтів з фіброміалгією на підставі даних FIQ-запитальників і оцінювання больових відчуттів за візуальними аналоговими шкалами. Тим самим був отриманий доказ тому, що виявлену в прикладах на лікування фіброміалгії ефективність хініну (зокрема, сульфату хініну) у пацієнтів з фіброміалгією вдалося підтвердити в практичних умовах. Терапевтично багатообіцяючі результати, одержані на 20 пацієнтах, яких використовували для збору даних, не були лімітовані релевантними побічними ефектами. Модель, що пояснює ефективність хініну при лікуванні фіброміалгії Не ґрунтуючись на якій-небудь певній теорії, ефективність хініну, що проявляється ним при лікуванні фіброміалгії, можна пояснити наступними причинами. Результати останніх досліджень, проведених авторами даного винаходу відносно патофізіології фіброміалгії, надають у розпорядження модель, що пояснює етіологію фіброміалгії. Відомо, що нейротрансмітер – серотонін – у процесі передачі больових імпульсів підсилює больове подразнення, що виходить із периферії тіла. Після повторюваних больових подразнень при моделюванні на тваринах вдалося встановити, що відповідні нейрони стають також спонтанно активними, в результаті чого збільшуються відповідні, відповідальні за обробку больових відчуттів зони кори великих півкуль мозку. Одержані на підставі цього дослідні дані корелюють із результатами клінічних досліджень страждаючих на фіброміалгію пацієнтів. Відносно цього представляється очевидним, що повторювані больові подразнення індукують новоутворення надчуттєвих натрієвих каналів в нервових клітинах, в результаті чого можливе виникнення больової пам'яті. В цьому випадку досить уже мінімальних подразнень для того, щоб викликати больові відчуття. Результати, що проводилися авторами даного винаходу досліджень однозначно вказують на те, що у страждаючих на фіброміалгію пацієнтів причиною цього захворювання є порушення регуляції обробки больових відчуттів. Внаслідок порушеного механізму пригнічення болю пацієнти надчуттєво реагують на больове подразнення. Так, зокрема, при створенні винаходу було встановлено, що в страждаючих на фіброміалгію пацієнтів біль при незмінній інтенсивності подразнення завжди відчувається як більш інтенсивний, ніж у здорових людей, про що свідчать результати об'єктивних досліджень із викликаними потенціалами. Відповідно підвищена чутливість страждаючих на фіброміалгію пацієнтів зумовлена порушенням ендогенного механізму пригнічення болю. При цьому йдеться 13 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 про сигнали, які, виходячи з головного мозку, впливають на відповідальні за обробку больових відчуттів нейрони в спинному мозку. Така система контролюється тими "вищими" ділянками в лобових частках головного мозку, якими оцінюється значення болю для організму. При переоцінці подібного больового сигналу система пригнічення болю гальмується. Внаслідок цього біль відчувається сильніше, ніж здоровими людьми. Через переоцінку больового сигналу в страждаючих на фіброміалгію пацієнтів постійно спрацьовує "фіктивна тривога", у результаті чого у таких пацієнтів виникає так би мовити "зачароване коло" (circulus vitiosus). Згідно з результатами численних досліджень, що проводилися авторами даного винаходу, припущення про те, що переоцінка больового сигналу у пацієнтів з фіброміалгією відіграє вирішальну роль, представляється цілком обґрунтованим. Звідси випливає необхідність фармакотерапевтичного пригнічення проведення больового подразнення від периферії в центральну нервову систему. Описані вище патомеханізми фіброміалгії пояснюють, чому згідно з винаходом застосування хініну є обґрунтованим терапевтичним підходом до позитивного впливу на порушену регуляцію проведення больових імпульсів. Результати досліджень, що проводилися авторами даного винаходу, свідчать про те, що відносно механізму дії хініну слід брати до уваги збільшення рефрактерного періоду внаслідок безпосереднього впливу хініну на м'язові волокна. Збудливість на кінцевій руховій пластинці знижується, і виявляється позитивний вплив на розподіл кальцію в м'язових волокнах. При цьому хінін підвищує поріг, при якому м'яз реагує на окреме подразнення максимальної інтенсивності. Подібне відбувається незалежно від того, чи впливає таке подразнення на м'яз безпосередньо або через нерв. Виявлені патомеханізми в страждаючих на фіброміалгію пацієнтів у рамках проведення больових імпульсів, а також механізми дії хініну приводять до запропонованої у винаході гіпотези, що пацієнти з фіброміалгією можуть отримати користь від лікування хініном. Документація з інформацією про пацієнтів з фіброміалгією вказує на терапевтичну користь хініну, оскільки у цих пацієнтів були виявлені зменшення болів і ослаблення симптоматики фіброміалгії, що підкріплює теоретичні викладки авторів даного винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 35 40 45 50 55 1. Застосування комбінації для одержання лікарського засобу для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії, де комбінація складається з протифіброміалгічного засобу і іншої фармацевтичної діючої речовини, при цьому протифіброміалгічний засіб поряд з фармацевтичними допоміжними речовинами (носіями) містить діючу речовину на основі хініну у вигляді хініну або принаймні однієї його солі, або принаймні одного його ізомеру, а інша фармацевтична діюча речовина вибрана з групи анальгетиків, антидепресантів і їх комбінацій, і діюча речовина на основі хініну розрахована на введення в організм в вихідній добовій дозі від 100 до 1000 мг з наступним зменшенням до підтримуючої добової дози, зниженої на 20-80 % відносно вихідної добової дози, в кожному випадку в перерахунку на хінін. 2. Застосування за п. 1, де в комбінації протифіброміалгічний засіб представлений у вигляді таблеток, драже, пілюль, капсул, розчинів, дисперсій, препаратів для ін'єкцій, мазей, кремів, інгаляційних препаратів, аерозолів або супозиторіїв, краще у вигляді таблеток, драже, пілюль або капсул. 3. Застосування за п. 1 або 2, де в комбінації протифіброміалгічний засіб представлений в придатній для приймання всередину, відповідно для перорального застосування, насамперед твердій формі, краще у вигляді таблеток, драже, пілюль або капсул. 4. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де в комбінації протифіброміалгічний засіб містить діючу речовину на основі хініну в фармацевтично ефективних кількостях. 5. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де в комбінації протифіброміалгічний засіб містить діючу речовину на основі хініну в кількості, яка в перерахунку на одну дозовану форму застосування, насамперед в перерахунку на одну таблетку, одне драже, одну пілюлю або одну капсулу, становить від 10 до 1000 мг, насамперед від 25 до 750 мг, краще від 50 до 500 мг, в кожному випадку в перерахунку на хінін. 6. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де в комбінації діюча речовина на основі хініну застосовується у вигляді хініну, його солі, його складного ефіру, його простого ефіру або його стереоізомеру, краще у вигляді його солі, особливо краще у вигляді його сульфату. 7. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де в комбінації діюча речовина на основі хініну представлена в застосовній системно або місцево формі, краще в застосовній системно формі. 14 UA 104773 C2 5 10 15 20 25 8. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де в комбінації діюча речовина на основі хініну представлена в формі, яку вводять в організм перорально, ректально, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньосуглобово або внутрішньовенно, краще в формі, яку вводять в організм перорально. 9. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де в комбінації діюча речовина на основі хініну представлена в формі, яка забезпечує її введення в організм в вихідній добовій дозі від 200 до 750 мг, краще від 250 до 600 мг, в кожному випадку в перерахунку на хінін, краще з розподілом на принаймні два приймання на добу, насамперед протягом періоду часу, що становить від 7 днів до 6 місяців, краще від 2 тижнів до 4 місяців, особливо краще від 3 тижнів до 3 місяців, з наступним зменшенням до підтримуючої добової дози, зниженої на 20-80 %, насамперед на 30-60 %, відносно вихідної добової дози, насамперед в підтримуючій добовій дозі від 50 до 600 мг, краще від 75 до 450 мг, насамперед від 100 до 350 мг, в кожному випадку в перерахунку на хінін. 10. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де в комбінації фармацевтична діюча речовина представлена просторово окремо від протифіброміалгічного засобу, насамперед у вигляді просторово окремого лікарського засобу. 11. Застосування протифіброміалгічного засобу, з одного боку, і іншої фармацевтичної діючої речовини, з іншого боку, для утворення лікарської комбінації для профілактики і/або терапевтичного лікування фіброміалгії, при цьому протифіброміалгічний засіб поряд з фармацевтичними допоміжними речовинами (носіями) містить діючу речовину на основі хініну у вигляді хініну або принаймні однієї його солі або принаймні одного його ізомеру, а інша фармацевтична діюча речовина вибрана з групи анальгетиків, антидепресантів і їх комбінацій, і діюча речовина на основі хініну розрахована на введення в організм в вихідній добовій дозі від 100 до 1000 мг з наступним зменшенням до підтримуючої добової дози, зниженої на 20-80 % відносно вихідної добової дози, в кожному випадку в перерахунку на хінін. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 15