Заміщені похідні оксазолу та їх застосування як інгібіторів тирозинкінази

1. Сполука формули І: 2 (19) 1 3 (вибраний з F, Сl, Вr або І), кисень та азот (останній необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою); а також трифторметил, карбоксил, ціано, нітро, форміл; а також CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R і SO2NH-R, де R є лінійною або розгалуженою алкільною групою, яка містить від 1 до 10 атомів вуглецю та необов'язково заміщена щонайменше одним гетероатомом, головним чином галогеном (вибраним з F, Сl, Вr або І), киснем та азотом, останній необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою осно1 вою; а також циклоалкільна або арильна або ге1 тероарильна група, необов'язково заміщена пендантною функціональною групою азотистої основи, або 1 ііі) арильна група, яка є фенільною групою або заміщеною фенільною групою, які можуть бути заміщені в будь-якому положенні кільця будь-яким сполученням одного або декількох замісників, таких як - галоген (вибраний з І, F, Сl або Вr); 1 - алкільна група; - циклоалкільна, арильна або гетероарильна група, необов'язково заміщена пендантною функціональною групою азотистої основи; 1 - трифторметил, О-алкіл , карбоксил, ціано, нітро, 1 1 1 форміл, гідрокси, NH-алкіл , N(алкіл )(алкіл ) і аміно, останні замісники азоту необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою; - NHCO-R або NHCOO-R, або NHCONH-R, або NHSO2-R, або NHSO2NH-R, або CO-R, або СОО-R, або CONH-R, або SO2-R, або SO2NH-R, де R від1 повідає водню, алкілу , арилу або гетероарилу, або 1 iv) гетероарильна група, яка є піридилом, піримідинілом, піразинілом, піридазинілом, тієнілом, тіазолілом, імідазолілом, піразолілом, піролілом, фуранілом, оксазолілом, ізоксазолілом, триазолілом, тетразолілом, індолілом, бензімідазолом, бензоксазолом, бензотіазолом, хінолінільною групою, які додатково можуть бути заміщені в будь-якому положенні кільця будь-яким сполученням одного або декількох замісників, таких як - галоген (вибраний з F, Сl, Вr або І); 1 - алкільна група; - циклоалкільна, арильна або гетероарильна група, необов'язково заміщена пендантною функціональною групою, представленою азотистою основою, 1 - трифторметил, О-алкіл , карбоксил, ціано, нітро, 1 1 1 форміл, гідрокси, NH-алкіл , N(алкіл )(алкіл ) і аміно, останні замісники атома азоту необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою; - NHCO-R або NHCOO-R, або NHCONH-R, або NHSO2-R, або NHSO2NH-R, або CO-R, або СОО-R, або CONH-R, або SO2-R, або SO2NH-R, де R від1 повідає водню, алкілу , або 1 1 v) О-арильна , або NH-арильна , або О1 1 гетероарильна , або NH-гетероарильна група 1 vi) трифторметил, О-алкіл , карбоксил, ціано, ніт1 1 1 ро, форміл, гідрокси, NH-алкіл , N(алкіл )(алкіл ) і аміно, останні замісники атома азоту необов'язко 95071 4 во у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою, або vii) NHCO-R або NHCOO-R, або NHCONH-R, або NHSO2-R, або NHSO2NH-R, або CO-R, або COO-R, або CONH-R, або SO2-R, або SO2NH-R, де R від1 1 1 повідає водню, алкілу , арилу або гетероарилу , кожен R2, R3, R4 та R5 незалежно вибирають з водню, галогену (вибраного з F, Сl, Вr або І), лінійної чи розгалуженої алкільної групи, яка містить від 1 до 10 атомів вуглецю та необов'язково заміщена одним або декількома гетероатомами, такими як галоген (вибраний з F, Сl, Вr або І), кисень та азот, останній необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою; а також трифторметилу, С1-6-алкілокси, аміно, С1-6-алкіламіно, ді-(С1-6-алкіл)аміно, карбоксилу, ціано, нітро, формілу, гідрокси і CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R і SO2NH-R, де R є лінійною або розгалуженою алкільною групою, яка містить від 1 до 10 атомів вуглецю та необов'язково заміщена, щонайменше, одним гетероатомом, головним чином галогеном (вибраним з F, СІ, Вr або I), киснем та азотом, останній необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою; Q вибирають із нижчевказаних груп: 1 і) алкіл ; 1 іі) арил ; 1 ііі) гетероарил . 2. Сполука за п. 1 формули II: R2 H H N N O R3 R4 R5 Y N R1 N Z L , Формула ІІ де Y позначає кисень, сірку, NH або N-CN, Z позначає кисень, сірку, N(R6) або (СН2)n, де n дорі1 1 внює 0, 1 або 2, L вибирають із алкілу , арилу або 1 гетероарилу , і Rl, R2, R3, R4, R5 та R6 визначені в п. 1. 3. Сполука за п. 1 формули III: H O R1 R2 H N N R3 R5 R4 O (CH2)n M P , Формула ІІІ де n є цілим числом 0, 1 або 2, М позначає кисень, сірку або (СН2)т, де n дорівнює 0, 1 або 2, 1 1 Р вибирають із N(R8)(R9), алкілу , арилу або гете1 роарилу , 1 кожен з R8 та R9 незалежно є воднем, алкілом , 1 1 арилом або гетероарилом , R8 та R9 разом можуть утворювати бівалентний радикал формули: -(CH2)v-X2-(CH2)w-, (b) 5 де v та w кожен незалежно дорівнює 1 або 2 і Х2 позначає СН2, О, S, NR10 або N[C(=O)R10] і де кожен водень у зазначеній вище формулі (b) може бути заміщений на галоген або С1-4-алкіл, R10 позначає водень, С1-4-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6алкініл, С3-7-циклоалкіл, С1-4-галогеналкіл, С1-6алкокси, С1-4-гідроксіалкіл, R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, описані вище. 4. Сполука за п. 1 формули IV: H R2 H N N O R3 R4 R5 R1 H O G J , Формула IV де G позначає кисень, сірку, N(R11) або (СН2)n, де n дорівнює 1 або 2, Н позначає кисень, N(R11) або (СН2)n, де n дорівнює 1 або 2, 1 1 J вибирають із N(R12)(R13), алкілу , арилу або ге1 тероарилу , 1 кожен з R12 та R13 незалежно є воднем, алкілом , 1 1 арилом або гетероарилом , R12 та R13 разом можуть утворювати бівалентний радикал формули: -(CH2)v-X2-(CH2)w-, (с) де v та w кожен незалежно дорівнює 1 або 2 і Х2 позначає СН2, О, S, NR14 або N[C(=O)R14] і де кожен водень у зазначеній вище формулі (с) може бути заміщений на галоген або С1-4-алкіл, кожен з R11 та R14 незалежно є воднем, С1-4алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6-алкінілом, С3-7циклоалкілом, С1-4-галогеналкілом, С1-6-алкокси, С1-4-гідроксіалкілом, R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, описані вище. 5. Сполуки за п. 1, вибрані з: N-[4-метил-3-(5-піридин-4-ілоксазол-2іламіно)феніл]-С-фенілметансульфонаміду; 4-{2-[5-(бензотіазол-2-іламіно)-2метилфеніламіно]оксазол-5-іл}-бензонітрилу; N1-бензооксазол-2-іл-4-метил-N3-(5-піридин-3ілоксазол-2-іл)бензол-1,3-діаміну; N1-(5-хлорбензооксазол-2-іл)-4-метил-N3-(5піридин-4-ілоксазол-2-іл)бензол-1,3-діаміну; N1-(6-хлорбензооксазол-2-іл)-4-метил-N3-(5піридин-4-ілоксазол-2-іл)бензол-1,3-діаміну; N1-(5-етансульфонілбензооксазол-2-іл)-4-метилN3-(5-піридин-4-ілоксазол-2-іл)бензол-1,3-діаміну; 4-метил-N-(5-метилбензооксазол-2-іл)-N3-(5піридин-4-ілоксазол-2-іл)бензол-1,3-діаміну; N1-(5-фторбензооксазол-2-іл)-4-метил-N3-(5піридин-4-ілоксазол-2-іл)бензол-1,3-діаміну; N1-(6-фторбензооксазол-2-іл)-4-метил-N3-(5піридин-4-ілоксазол-2-іл)бензол-1,3-діаміну; 4-(2-{5-[3-(3-фторфеніл)-2-оксоімідазолідин-1-іл]-2метилфеніламіно}-оксазол-5-іл)бензонітрилу; 4-(2-{5-[3-(3-ціанофеніл)-2-оксоімідазолідин-1-іл]-2метилфеніламіно}-оксазол-5-іл)бензонітрилу; 4-(2-{5-[3-(3-фторфеніл)-2-оксоімідазолідин-1-іл]-2метилфеніламіно}-оксазол-5-іл)бензаміду; 95071 6 1-(4-фторфеніл)-3-[4-метил-3-(5-піридин-4ілоксазол-2-іламіно)феніл]-імідазолідин-2-ону; 1-[4-метил-3-(5-піридин-4-ілоксазол-2іламіно)феніл]-3-(3трифторметилфеніл)імідазолідин-2-ону; 1-(4-фторфеніл)-3-[4-метил-3-(5-піридин-4ілоксазол-2-іламіно)феніл]-тетрагідропіримідин-2ону; 1-[4-метил-3-(5-піридин-4-ілоксазол-2іламіно)феніл]-3-фенілпропан-1-ону; 4-[2-(5-ацетил-2-метилфеніламіно)оксазол-5іл]бензонітрилу; 4-(2-{5-[3-(4-фторфеніл)пропіоніл]-2метилфеніламіно}оксазол-5-іл)-бензонітрилу; 4-{2-[2-метил-5-(3фенілпропіоніл)феніламіно]оксазол-5-іл}бензонітрилу; 4-(2-{5-[3-(3-фторфеніл)пропіоніл]-2метилфеніламіно}оксазол-5-іл)-бензонітрилу; 4-[2-(5-ацетил-2-метилфеніламіно)оксазол-5іл]бензаміду; 1-(4-фторфеніл)-2-[4-метил-3-(5-піридин-4ілоксазол-2-іламіно)-феніламіно]етанону; 1-(4-фторфеніл)-2-{метил-[4-метил-3-(5-піридин-4ілоксазол-2-іламіно)феніл]аміно}етанону; 4-({метил-[4-метил-3-(5-піридин-4-ілоксазол-2іламіно)феніл]аміно}-ацетил)бензонітрилу; 2-[4-метил-3-(5-піридин-4-ілоксазол-2іламіно)феніламіно]-1-фенілетанону; 4-(2-{5-[2-(4-фторфеніл)-2-оксоетиламіно]-2метилфеніламно}оксазол-5-іл)бензонітрилу; 4-(2-{5-[2-(4-ціанофеніл)-2-оксоетиламіно]-2хлорфеніламіно}оксазол-5-іл)бензонітрилу; N-[4-метил-3-(5-піридин-4-ілоксазол-2іламіно)бензил]бензаміду; 2-{метил-[4-метил-3-(5-піридин-4-ілоксазол-2іламіно)феніл]аміно}-1-фенілетанону. 6. Сполука за одним з пп. 1-4, де R1 є піридилом або бензонітрилом, які можуть бути додатково заміщені в будь-якому положенні кільця будь-яким сполученням одного або декількох замісників, таких як - водень; - галоген (вибраний з F, Сl, Вr або І); 1 - алкільна група; 1 -арильна група; 1 - трифторметил, О-алкіл , карбоксил, ціано, нітро, 1 1 1 форміл, гідрокси, NH-алкіл , N(алкіл )(алкіл ) і аміно, останні замісники атома необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою; - NHCO-R або NHCOO-R, або NHCONH-R, або NHSO2-R, або NHSO2NH-R, або CO-R, або СОО-R, або CONH-R, або SO2-R, або SO2NH-R, де R поз1 1 начає водень, алкільну або арильну групу. 7. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку за одним з пп. 1-6 і фармацевтично прийнятний носій. 8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка містить фармацевтично прийнятний носій, придатний для перорального або місцевого застосування. 9. Фармацевтична композиція за п. 7, у вигляді таблеток, пігулок, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, кашок і суспензій. 7 95071 8 10. Косметична композиція для місцевого застосування, яка містить сполуку за одним з пп. 1-6 і інгредієнт, зазвичай використовуваний у косметиці. 11. Застосування сполуки за одним з пп. 1-6 для виготовлення лікарського засобу. 12. Застосування за п. 11 для виготовлення лікарського засобу для лікування неопластичних захворювань, таких як мастоцитоз, мастоцитома собак, солідні пухлини, стромальна пухлина шлунковокишкового тракту людини ("GIST"), дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, гостра мієлоцитарна лейкемія, гостра лімфоцитарна лейкемія, мієлодиспластичний синдром, хронічна мієлогенна лейкемія, колоректальні карциноми, карциноми шлунка, стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту, рак яєчка, гліобластоми та астроцитоми. 13. Застосування за п. 11 для виготовлення лікарського засобу для лікування алергічних захворювань, таких як астма, алергічний риніт, алергічний синусит, анафілактичний синдром, кропивниця, ангіоневротичний набряк, атопічний дерматит, алергічний контактний дерматит, нодозна еритема, поліформна еритема, шкірний некротизуючий васкуліт і шкірне запалення, викликане укусом комахи, та інвазія кровоссальними паразитами. 14. Застосування за п. 11 для виготовлення лікарського засобу для лікування запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, кон'юнктивіт, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит та інші артритичні стани. 15. Застосування за п. 11 для виготовлення лікарського засобу для лікування аутоімунних хвороб, таких як розсіяний склероз, псоріаз, запальне захворювання кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, ревматоїдний артрит і поліартрит, вогнищева та системна склеродерма, системний червоний вовчак, дискоїдний червоний вовчак, вульгарний (туберкульозний) вовчак, дерматоміозит, поліміозит, синдром Шегрена, вузликовий панартеріїт, аутоімунна ентеропатія, так само як проліферативний гломерулонефрит. 16. Застосування за п. 11 для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювання "трансплантат проти хазяїна" або відторгнення трансплантата при трансплантації будь-якого органа, включаючи нирку, підшлункову залозу, печінку, серце, легені і кістковий мозок. Даний винахід стосується заміщених похідних оксазолу, які селективно модулюють, регулюють та/або інгібують передачу сигналу, опосередковану певними природними та/або мутантними тирозинкіназами, залученими в множині хвороб людини та тварин, таких як порушення клітинної проліферації, метаболічні, алергічні та дегенеративні порушення. Більш конкретно, ці сполуки є потужними та вибірковими інгібіторами c-kit, bcrabl та Flt-3. Тирозинкінази є білками рецепторного типу або нерецепторного типу, які переносять термінальний фосфат АТР на залишки тирозину білків, активуючи або інактивуючи у такий спосіб шляхи передачі сигналу. Відомо, що ці білки залучені в багато клітинних механізмів, які у випадку ушкодження ведуть до таких порушень, як аномальна клітинна проліферація та міграція, а також запалення. Зараз відомо близько 58 рецепторів з тирозинкіназною активністю. До них належать добре відомі VEGF-рецептори (Kim et al., Nature 362, pp. 841844, 1993), рецептори PDGP, c-kit, Flt-3 і сімейство FLK. Ці рецептори можуть передавати сигнали до інших тирозинкіназ, включаючи Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack і т.д. Серед рецепторів з тирозинкіназною активністю особливий інтерес викликає c-kit. Дійсно, c-kit є ключовим рецептором, що активує тучні клітини, для яких показано, що вони прямо або опосередковано залучені в численні патології, для яких зареєстровані заявки WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, US 60/359.652. US 60/359651 та US 60/449861. Виявлено, що тучні клітини, присутні у тканинах пацієнтів, які залучені або сприяють виникненню хвороб, таких як аутоімунні захворювання (ревматоїдний артрит, запальні захворювання кишечнику (IBD)), алергічні захворювання, втрата кісткової маси, ракові утворення, такі як солідні пухлини, лейкемія та GIST, ангіогенез пухлини, запальні захворювання, інтерстиціальний цистит, мастоцитоз, захворювання "трансплантат проти хазяїна", інфекційні захворювання, метаболічні порушення, фіброз, діабет та захворювання ЦНС. Було показано, що при цих захворюваннях тучні клітини беруть участь у руйнуванні тканин шляхом вивільнення суміші різних протеаз та медіаторів, таких як гістамін, нейтральні протеази, медіатори ліпідного походження (простагландини, тромбоксани та лейкотриєни), і різні цитокіни (IL-1, IL-2, IL3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, МІР-1а, MIP-1b, MIP-2 та IFN-). Рецептор c-kit також може бути конститутивно активований за допомогою мутацій, що приводить до аномальної клітинної проліферації та розвитку хвороб, таких як мастоцитоз (мутація D816V) і різні ракові утворення, такі як GIST (c-kitA27, делеція підмембранного домену). Від 60 до 70% пацієнтів з гострим мієлобластним лейкозом (AML) мають бластні клітини, які експресують c-kit, рецептор для фактора стовбурових клітин (SCF) (Broudy, 1997). SCF стимулює ріст гематопоетичних попередників і діє як фактор виживання для бластних клітин AML. У деяких випадках AML (від 1 до 2%) була описана мутація в консервативному залишку кіназного домену (Kit816), що приводить до конститутивної активації 9 c-kit (Beghini et аі., 2000; Longley et al., 2001). Ця мутація, що приводить до посилення функції (заміщення Asp на Val/Tyr), була ідентифікована в тучних клітинах лейкозних клітинних ліній та у зразках, отриманих від пацієнтів, що страждають мастоцитозом (Longley et al., 1996). Попередні результати показують, що ця мутація виражена в більшості випадків системного мастоцитозу ([~60%], P. Dubreuil, AFIRMM, дослідження, що проводиться зараз на 300 пацієнтах). З цієї причини, для того, щоб послабити тучні клітини, відповідальні за ці порушення, було запропоновано зробити мішенню c-kit. Головна мета, що лежить в основі даного винаходу, таким чином, полягає в тому, щоб знайти потужні та селективні сполуки, здатні інгібувати ckit дикого типу та/або мутантний c-kit. Як інгібітори тирозинкінази було описано багато різних сполук, наприклад, моноциклічні, біциклічні або гетероциклічні арильні біс-сполуки (WO 92/20642), вінілен-азаіндольні похідні (WO 94/14808), 1-циклопропіл-4-піридилхінолони (US 5330992), стирильні сполуки (US 5217999), стирилзаміщені піридильні сполуки (US 5302606), селеноіндоли та селеніди (WO 94/03427), трициклічні полігідроксильні сполуки (WO 92/21660), сполуки бензилфосфонової кислоти (WO 91/15495), похідні піримідину (US 5521184 та WO 99/03854), похідні індолінону та пірол-заміщені індолінони (US 5792783, ЕР 934931, US 5834504, US 5883116, US 5883113, US 5886020, WO 96/40116 та WO 00/38519), а також моноциклічні, біциклічні арильні та гетероарильні біс-сполуки (ЕР 584222, US 5656643 та WO 92/20642), похідні хіназоліну (ЕР 602851, ЕР 520722, US 3772295 та US 4343940) і арильний та гетероарильний хіназолін (US 5721237, US 5714493, US 5710158 та WO 95/15758). Однак жодна із цих сполук не була описана як ефективний і вибірковий інгібітор c-kit або інгібітор шляхів перетворення c-kit. Застосовно до даного винаходу ми виявили, що сполуки, які демонструють специфічні заміщення в похідних оксазолу, є потужними та вибірковими інгібіторами c-kit, bcr-abl, Flt-3 або шляхів перетворення c-kit. Ці сполуки є гарними кандидатами для лікування захворювань, таких як аутоімунні захворювання, запальні захворювання, ракові утворення та мастоцитоз. Таким чином, даний винахід має відношення до сполук, які належать до заміщених похідних оксазолу. Ці сполуки здатні селективно інгібувати передачу сигналу, що включає тирозин фосфокіназу c-kit, bcr-abl, Flt-3 та їх мутантні форми. У першому втіленні, винахід спрямований на сполуки, що мають формулу І, які є або сполуками у формі вільних основ, або їх фармацевтично прийнятними солями: 95071 10 1 де замісники А, В, В , Q та R1 - R5 у формулі І визначені таким чином: А та В' є однією з нижчевказаних груп: і) (R6)N(CH2)n, де n дорівнює 0 або 1 іі) О(СН2)n, де n дорівнює 0 або 1 ііі) S(CH2)n, де n дорівнює 0 або 1 iv) (CH2)n, де n дорівнює 0, 1 або 2 ν) С(О)(СН2)n, де n дорівнює 0 або 1 або, якщо кожний з А та В' є азотом, вони разом можуть утворювати бівалентний радикал, що має формулу: -(CH2)s-X1-(CH2)t- (a) де s та t кожен незалежно дорівнює 1 або 2, і Х1 позначає О, S, NR10, N[C(=O)R10] або (СН2)n, де n дорівнює 0 або 1, і де кожен водень у зазначеній формулі (а) може бути заміщений на галоген або С1-4-алкіл. В є однією з нижчевказаних груп: і) (R6)N іі) киснем ііі) S(O)n, де n дорівнює 0, 1 або 2 iv) CH(R6)(R7) ν) С=δ, де δ позначає кисень, сірку, ΝΗ або NCN vi) C(R6)=C(R7) vi) N=C(R6) R6 та R7 кожен незалежно є воднем, С1-4алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6-алкінілом, С3-7Циклоалкілом, С1-4-галогеналкілом, С1-4-алкокси, С1-4-гідроксіалкілом, С1-4-алкіламіном. R1 вибирають із груп, зазначених нижче: і) водень, галоген (вибраний з F, СІ, Вr або І), або 1 іі) алкільна група, яка є лінійною, розгалуженою або циклоалкільною групою, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю та необов'язково заміщена одним або декількома гетероатомами, такими як галоген (вибраний з F, СІ, Вr або І), кисень та азот, останній необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою; а також трифторметил, карбоксил, ціано, нітро, форміл; а також CO-R, COO-R, CONH-R, SO2R, і SO2NH-R, де R є лінійною або розгалуженою алкільною групою, яка містить від 1 до 10 атомів вуглецю та необов'язково заміщена, щонайменше, одним гетероатомом, головним чином галогеном (вибраним з F, СІ, Вr або І), киснем та азотом, останній необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою осно1 вою; а також циклоалкільна або арильна або ге1 тероарильна група, необов'язково заміщена пендантною функціональною групою азотистої основи, або 11 1 ііі) арильна група, яка є фенільною групою абозаміщеною фенільною групою, які можуть бути заміщені в будь-якому положенні кільця будь-яким сполученням одного або декількох замісників, таких як - галоген (вибраний з І, F, СІ або Вr); 1 - алкільна група; - циклоалкільна, арильна або гетероарильна група, необов'язково заміщена пендантною функціональною групою азотистої основи; 1 - трифторметил, О-алкіл , карбоксил, ціано, ні1 1 1 тро, форміл, гідрокси, NH-алкіл , N(алкіл )(алкіл ) і аміно, останні замісники азоту необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою; - NHCO-R або NHCOO-R, або NHCONH-R, або NHSO2-R, або NHSO2NH-R, або CO-R, або COOR, або CONH-R, або SO2-R, або SO2NH-R, де R 1 відповідає водню, алкілу , арилу або гетероарилу, або 1 iv) гетероарильна група, яка є піридилом, піримідинілом, піразинілом, піридазинілом, тієнілом, тіазолілом, імідазолілом, піразолілом, піролілом, фуранілом, оксазолілом, ізоксазолілом, триазолілом, тетразолілом, індолілом, бензімідазолом, бензоксазолом, бензотіазолом, хінолінільною групою, які додатково можуть бути заміщені в будьякому положенні кільця будь-яким сполученням одного або декількох замісників, таких як - галоген (вибраний з F, СІ, Вr або І); 1 - алкільна група; - циклоалкільна, арильна або гетероарильна група, необов'язково заміщена пендантною функціональною групою, представленою азотистою основою, 1 - трифторметил, О-алкіл , карбоксил, ціано, ні1 1 1 тро, форміл, гідрокси, NH-алкіл , N(алкіл )(алкіл ) і аміно, останні замісники атома азоту необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою; - NHCO-R або NHCOO-R, або NHCONH-R, або NHSO2-R, або NHSO2NH-R, або CO-R, або COOR, або CONH-R, або SO2-R, або SO2NH-R, де R 1 відповідає водню, алкілу , або 1 1 ν) О-арильна , або NH-арильна , або О1 1 гетероарильна або ΝΗ-гетероарильна група 1 vi) трифторметил, О-алкіл , карбоксил, ціано, 1 1 нітро, форміл, гідрокси, NH-алкіл , N (алкіл ) (ал1 кіл ) і аміно, останні замісники атома азоту необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою, або vii) NHCO-R або NHCOO-R, або NHCONH-R, або NHSO2-R, або NHSO2NH-R, або CO-R, або COO-R, або CONH-R, або SO2-R, або SO2NH-R, 1 1 де R відповідає водню, алкілу , арилу або гетеро1 арилу ; Кожен R2, R3, R4 та R5 незалежно вибирають із водню, галогену (вибраного з F, СІ, Вr або І), лінійної чи розгалуженої алкільної групи, яка містить від 1 до 10 атомів вуглецю та необов'язково заміщена одним або декількома гетероатомами, такими як галоген (вибраний з F, СІ, Вr або І), кисень та азот, останній необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою; а також трифторметилу, С1-6 95071 12 алкілокси, аміно, С1-6-алкіламіно, ді-(С1-6алкіл)аміно, карбоксилу, ціано, нітро, формілу, гідрокси і CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R і SO2NH1 R, де R відповідає водню, алкілу , арилу або гетероарилу; і де Q вибирають із нижчевказаних груп: 1 і) алкіл 1 іі) арил 1 ііі) гетероарил як визначено вище. В одному з конкретних втілень винаходу група Q є заміщеною алкільною, арильною або гетероарильною групою, що несе пендантну функціональну групу азотистої основи, представлена, наприклад, структурами від а до m, показаними нижче, де хвиляста лінія та лінія-стрілка відповідають точці приєднання до основної структури, що має формулу І. Також для g - m стрілка може вказувати на точку приєднання до основної структури через фенільну групу. Крім того, крім кращих сполук, що мають формули І, II, III та IV, винахід стосується сполук, у яких R1 є піридилом або бензонітрилом, що можуть бути додатково заміщені в будь-якому положенні кільця будь-яким сполученням одного або декількох замісників, таких як - водень; - галоген (вибраний з F, СІ, Вr або І); 1 - алкільна група; 1 - арильна група; 1 - трифторметил, О-алкіл , карбоксил, ціано, ні1 1 1 тро, форміл, гідрокси, NH-алкіл , N(алкіл )(алкіл ) і аміно, останні замісники атома необов'язково у формі пендантної функціональної групи, представленої азотистою основою; - NHCO-R або NHCOO-R, або NHCONH-R, або NHSO2-R, або NHSO2NH-R, або CO-R, або COOR, або CONH-R, або SO2-R, або SO2NH-R, де R 1 1 відповідає водню, алкільній або арильній групі. Якщо спеціально не обговорено, в цілях даного винаходу термін "алкільна група" означає будьяку лінійну чи розгалужену, заміщену чи незаміщену, С1-С10 алкільну групу, таку як С1-С4 або С1-С6, зокрема, метил, етильну групу, пропільну групу, краще, метил. Термін "алкеніл", застосовуваний в цілях даного винаходу, стосується С2-С6, зокрема, С2-С4, лінійного чи розгалуженого ланцюга заміщених чи незаміщених алкенільних ра 13 дикалів, що містять від 2 до 30 атомів вуглецю, включаючи, без обмеження, етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл і т.п. Термін "алкоксигрупа" означає будь-яку алкоксигрупу, що має від 1 до 6 лінійних чи розгалужених, заміщених чи незаміщених атомів вуглецю, зокрема, групу ОСН3. Термін "арильна група" означає одне або кілька ароматичних кілець, що мають від 5 до 6 атомів вуглецю, які можуть бути сполученими або сконденсованими та заміщеними чи незаміщеними. Зокрема, арильні групи можуть бути фенілом або піридилом і замісники можуть бути атомами галогену, ціано, аміно, алкоксигрупами, як визначено вище, алкільними групами, як визначено вище, або нітрогрупою. Приклади кращих сполук, що мають зазначену вище формулу, наведені нижче: 001: N-[4-метил-3-(5-піридин-4-ілоксазол-2іламіно)феніл]-С-фенілметан сульфонамід 95071 14 007: N1-(5-етансульфонілбензооксазол-2-іл)-4метил-N3-(5-піридин-4-ілоксазол-2-іл)бензол-1,3діамін т.пл. = 252 °С 008: 4-метил-N1-(5-метилбензооксазол-2-іл)N3-(5-піридин-4-ілоксазол-2-іл)бензол-1,3-діамін 1 т.пл. = 258 °С 002: 4-{2-[5-(бензооксазол-2-іламіно)-2метилфеніламіно]оксазол-5-іл}-бензонітрил т.пл. = 236 °С 003: 4-{2-[5-(бензотіазол-2-іламіно)-2метилфеніламіно]оксазол-5-іл}-бензонітрил т.пл. = 216-220 °С 004: N1-бензооксазол-2-іл-4-метил-N3-(5піридин-3-ілоксазол-2-іл)бензол-1,3-діамін 6 Н ЯМР (DMSO-d , 300 МГц) δ = 2,25 (s, 3Н); 2,50 (s, 3Н); 6,91 (d, J=8,1, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,20 (d, J=8,4, 1H); 7,33 (d, J=8,1, 1H); 7,47-7,53 (m, 3H); 7,79 (s, 1H); 8,13 (d, J=2,1, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,60 (s, 1H); 10,53 (s, 1H), 009: N1-(5-фторбензооксазол-2-іл)-4-метилN3-(5-піридин-4-ілоксазол-2-іл)бензол-1,3-діамін т.пл. = 170 °С 010: N1-(6-фторбензооксазол-2-іл)-4-метилN3-(5-піридин-4-ілоксазол-2-іл)бензол-1,3-діамін т.пл. = 260 °С. Крім конкретних сполук, що мають формулу І, винахід спрямований на сполуки, що мають формулу II, наведену нижче: т.пл. = 238 °С 005: N1-(5-хлорбензооксазол-2-іл)-4-метил-N3(5-піридин-4-ілоксазол-2-іл)-бензол-1,3-діамін т.пл. = 229 °С 006: N1-(6-хлорбензооксазол-2-іл)-4-метил-N3(5-піридин-4-ілоксазол-2-іл)-бензол-1,3-діамін т.пл. >260 °С де Υ позначає кисень, сірку, ΝΗ або N-CN, Ζ позначає кисень, сірку, N(R6) або (СН2)n, де n дорівнює 0, 1 або 2. 1 1 L вибирають із алкілу , арилу або гетероари1 лу , як описано вище. R1, R2, R3, R4, R5 та R6 мають ті ж значення, що описано вище. Приклади кращих сполук, що мають зазначену вище формулу, представлені нижче: 15 011: 4-(2-{5-[3-(3-фторфеніл)-2оксоімідазолідин-1-іл]-2-метилфеніламіно}оксазол-5-іл)бензонітрил т.пл. = 221 °С 012: 4-(2-{5-[3-(3-ціанофеніл)-2оксоімідазолідин-1-іл]-2-метилфеніламіно}оксазол-5-іл)бензонітрил т.пл. >260 °С 013: 4-(2-{5-[3-(3-фторфеніл)-2оксоімідазолідин-1-іл]-2-метилфеніламіно}оксазол-5-іл)бензамід т.пл. >260 °С 014: 1-(4-фторфеніл)-3-[4-метил-3-(5-піридин4-ілоксазол-2-іламіно)феніл]-імідазолідин-2-он 015: 1-[4-метил-3-(5-піридин-4-ілоксазол-2іламіно)феніл]-3-(3-трифторметилфеніл)імідазолідин-2-он 95071 16 де n є цілим числом 0, 1 або 2. Μ позначає кисень, сірку або (СН2)n, де n дорівнює 0, 1 або 2. 1 1 Ρ вибирають із N(R8)(R9), алкілу , арилу або 1 гетероарилу . 1 Кожен R8 та R9 незалежно є воднем, алкілом , 1 1 арилом або гетероарилом . R8 та R9 разом можуть утворювати бівалентний радикал, що має формулу: -(CH2)v-X2-(CH2)w- (b) де ν та w кожен незалежно дорівнює 1 або 2 і Х2 є СН2, О, S, NR10 або N[C(=O)R10], і де кожен водень у зазначеній вище формулі (b) може бути заміщений на галоген або С1-4-алкіл. R10 позначає водень, С1-4-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-7-Циклоалкіл, С1-4-галогеналкіл, С16-алкокси, С1-4-гідроксіалкіл. R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, описані вище. Приклади 017: 1-[4-метил-3-(5-піридин-4-ілоксазол-2іламіно)феніл]-3-фенілпропан-1-он т.пл. = 138 °С 018: 4-[2-(5-ацетил-2-метилфеніламіно)оксазол-5-іл]бензонітрил т.пл. = 240 °С 019: 4-(2-{5-[3-(4-фторфеніл)пропіоніл]-2метилфеніламіно}оксазол-5-іл)-бензонітрил т.пл. = 198-200 °С 016: 1-(4-фторфеніл)-3-[4-метил-3-(5-піридин4-ілоксазол-2-іламіно)феніл]-тетрагідропіримідин2-он т.пл. = 175 °С 020: 4-{2-[2-метил-5-(3фенілпропіоніл)феніламіно]оксазол-5іл}бензонітрил Крім конкретних сполук, що мають формулу І, винахід спрямований на сполуки, що мають формулу III, наведену нижче: т.пл. = 138 °С 021: 4-(2-{5-[3-(3-фторфеніл)пропіоніл]-2метилфеніламіно}оксазол-5-іл)-бензонітрил т.пл. = 157 °С 022: 4-[2-(5-ацетил-2метилфеніламіно)оксазол-5-іл]бензамід 17 т.пл. >260 °С Крім конкретних сполук, що мають формулу І, винахід спрямований на сполуки, що мають формулу IV, наведену нижче: 95071 18 т.пл. = 218 °С 026: 2-[4-метил-3-(5-піридин-4-ілоксазол-2іламіно)феніламіно]-1-феніл-етанон т.пл. = 152 °С 027: 4-(2-{5-[2-(4-фторфеніл)-2-оксоетиламіно]2-метилфеніламіно}оксазол-5-іл)бензонітрил G позначає кисень, сірку, N(R11) або (СН2)n, де n дорівнює 1 або 2. Η позначає кисень, N(R11) або (СН2)П, де η дорівнює 1 або 2. 1 1 J вибирають із N(R12)(R13), алкілу , арилу 1 або гетероарилу . Кожен з R12 та R13 незалежно є воднем, алкі1 1 1 лом , арилом або гетероарилом . R12 та R13 разом можуть утворювати бівалентний радикал, що має формулу: -(CH2)v-X2-(CH2)w- (c) де ν та w кожен незалежно дорівнює 1 або 2 і Х2 позначає СН2, О, S, NR14 або N[C(=O)R14] і де кожен водень у зазначеній вище формулі (с) може бути заміщений на галоген або С1-4-алкіл. Кожен R11 та R14 незалежно є воднем, С1-4алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6-алкінілом, С3-7циклоалкілом, С1-4-галогеналкілом, С1-6-алкокси, С1-4-гідроксіалкілом. R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, описані вище. Приклади: 023: 1-(4-фторфеніл)-2-[4-метил-3-(5-піридин4-ілоксазол-2-іламіно)-феніламіно]етанон т.пл. = 202 °С 024: 1-(4-фторфеніл)-2-{метил-[4-метил-3-(5піридин-4-ілоксазол-2-іламіно)-феніл]аміно}етанон т.пл. = 230 °С 025: 4-({метил-[4-метил-3-(5-піридин-4ілоксазол-2-іламіно)феніл]аміно}ацетил)бензонітрил т.пл. = 199 °С 028: 4-(2-{5-[2-(4-ціанофеніл)-2оксоетиламіно]-2-хлорфеніламіно}оксазол-5іл)бензонітрил 029: N-[4-метил-3-(5-піридин-4-ілоксазол-2іламіно)бензил]бензамід 1 6 1 6 Н ЯМР (DMSO-d , 300 МГц) δ = 2,25 (s, 3Н); 4,45 (d, J=5,7, 2H); 6,99 (d, J=7,2, 1H); 7,17 (d, J=7,2, 1H); 7,45-7,52 (m, 5H); 7,72 (s, 2H); 7,88 (d, J=7,2, 2H); 8,49 (d, J=5,1, 2H); 9,05 (t, J=5,7, 1H); 9,54 (s, 1H). 030: 2-{метил-[4-метил-3-(5-піридин-4ілоксазол-2-іламіно)феніл]аміно}-1-фенілетанон H ЯМР (DMSO-d , 300 МГц) δ = 2,14 (s, 3Н); 3,00 (s, 3Н); 4,96 (s, 2H); 6,37 (d, J=9,2, 1H); 6,95 (d, J=8,4, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,42 (d, J=5,4, 2H); 7,527,65 (m, 4H); 7,99 (d, J=7,2, 2H); 8,51 (d, J=5,7, 2H); 9,37 (s, 1H). Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за допомогою загального протоколу, наведеного нижче: Сполуки, що мають формулу 4, можуть бути одержані шляхом конденсації азиду, що має загальну формулу 1, з ізоціанатом, що належить до 2 типу, або з ізотіоціанатом, що стосується 3 типу. 19 95071 20 Одержання 4-[2-(2-метил-5нітрофеніламіно)оксазол-5-іл]бензонітрилу Група Ε у формулах 2 та 3 відповідає нітро, ціано, СН2ОН, СО2СН3, CONH2, СОСН3 або групі A-B-B'-Q. Група A-B-B'-Q є такою ж, як описано у формулі І. Реакція сполуки 1 або зі сполукою 2, або зі сполукою 3 у розчиннику, такому як метиленхлорид або діоксан, у присутності трифенілфосфіну, приводить до одержання продукту оксазольного типу, що має формулу 4. R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, описані вище. Наступний приклад призначений, щоб проілюструвати даний винахід. Приклад синтезу сполук Загальна інформація: Всі використовувані хімічні реактиви були комерційними продуктами марки ЧДА. Розчинники були безводними продуктами технічної чистоти і їх застосовували без подальшого очищення. Діоксан перед застосуванням заново переганяють у потоці аргону. За ходом реакції стежать за допомогою тонкошарової хроматографії, використовуючи тонкошарові хроматографічні пластини, покриті силікагелем 60F 254 (Merck), які розглядали під УФ-світлом. Мультиплети в спектрах ЯМР позначені як синглет (s), широкосмуговий синглет (br s), дуплет (d), триплет (t), квадруплет (q) і мультиплет (m), і спектри ЯМР були записані на спектрометрі фірми "Bruker" 300 Мгц. Одержання 4-азидоацетилбензонітрилу До розчину комерційно доступного 4бромацетилбензонітрилу (5 г, 22,32 ммоль) в 150 мл метанолу додавали азид натрію (1,74 г, 26,78 ммоль) і вміст перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після видалення розчинника осад обробляли водою (50 мл) і екстрагували дихлорметаном (3×50 мл). Об'єднані органічні шари висушували над MgSO4 і концентрували, одержуючи тверду речовину жовтого кольору (3,90 г, 94%). Цю сполуку використовували для наступної стадії без якого-небудь подальшого очищення. До 25 мл розчину 4-азидоацетилбензонітрилу (1,5 г, 8,06 ммоль) у діоксані додавали 2-метил-5нітрофенілу ізоціанат (1,43 мг, 8,06 ммоль) (комерційно доступний) і трифенілфосфін (2,11 г, 8,06 ммоль). Реакційну суміш поміщали на масляну баню, попередньо підігріту до 100 °С, і перемішували протягом 30 хв. Після випарювання розчинника при зниженому тиску, твердий осад перекристалізовували з етанолу, щоб одержати зазначену в назві сполуку у вигляді жовтих мікрокристалів (1,16 г, 45 %). Т.пл. > 260 °С. Одержання 4-[2-(5-аміно-2метилфеніламіно)оксазол-5-іл]бензонітрилу До розчину 4-[2-(2-метил-5нітрофеніламіно)оксазол-5-іл]бензонітрилу (500 мг, 1,56 ммоль) в етанолі (15 мл) додавали дигідрат хлориду олова(ІІ) (677 мг, 3 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 год. Суміш потім концентрували, додавали насичений водний розчин NaHСО3 і одержану в результаті суспензію екстрагували етилацетатом (3×15 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним MgSO4 і концентрували. Осад піддавали хроматографії на колонці з окисом алюмінію (дихлорметан/етанол: 99/1). 4-[2-(5-Аміно-2метилфеніламіно)оксазол-5-іл]бензонітрил був одержаний у вигляді порошку блідо-жовтого кольору (172 мг, 38%). Т.пл. = 236 °С 1 6 Н ЯМР (DMSO-d ) δ = 2,14 (s, 3Н); 4,91 (br s, 2H); 6,25 (dd, J=7,8-1,9, 1H); 6,82 (d, J=8,0, 1H); 7,01 (d, J=2,4, 1H); 7,68 (m, 3H); 7,84 (d, J=8,5, 2H); 9,22 (s, 1H). Одержання 4-(2-{5-[2-(4-фторфеніл)-2оксоетиламіно]-2-метилфеніл-аміно}оксазол-5іл)бензонітрилу До розчину 4-[2-(5-аміно-2метилфеніламіно)оксазол-5-іл]бензонітрилу (60 мг, 21 0,207 ммоль) у диметилацетаміді (3 мл) додавали 4-фторфенацилу бромід (45 мг, 0,207 ммоль), NаНСО3 (18 мг, 0,207 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після видалення розчинника осад обробляли насиченим водним розчином NaНСО3 (10 мл) і екстрагували етилацетатом (3×10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над MgSO4 і концентрували. 4-(2-{5-[2-(4Фторфеніл)-2-оксоетиламіно]-2метилфеніламіно}оксазол-5-іл)бензонітрил був одержаний після хроматографії на колонці із силікагелем (дихлорметан/етанол: 98/2) (38 мг, 43%) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. Т.пл. = 199 °С 1 5 Н ЯМР (DMSO-c/ ) δ = 2,12 (s, 3Н); 4,62 (d, J=4,8, 2H); 5,81 (t, J=4,8, 1H); 6,37 (d, J= 6,0, 1H); 6,91 (d, J=8,1, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,67 (m, 3H); 7,83 (d, J=8,4, 2H); 8,14 (m, 2H); 9,30 (s, 1H). Одержання 4-[2-(5-ацетил-2метилфеніламіно)оксазол-5-іл]-бензонітрилу У спосіб, описаний для одержання 4-[2-(2метил-5-нітрофеніламіно)оксазол-5іл]бензонітрилу, з 4-азидоацетилбензонітрилу (2,70 г, 14,5 ммоль) і 1-(3-ізотіоціанато-4метилфеніл)етанону (2,22 г, 11,6 ммоль) була одержана зазначена в заголовку сполука (1,43, 31%) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 1 6 Н ЯМР (DMSO-d ) δ = 2,41 (s, 3Н); 2,59 (s, 3Н); 7,41 (d, J=7,8, 1H) ; 7,67 (dd, J=7,8-1,6, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,79 (d, J=8,4, 2H); 7,72 (d, J=8,4, 2H); 8,51 (d, J=1,6, 1H); 9,73 (s, 1H). Одержання 4-{2-[2-метил-5-(3фенілпропіоніл)феніламіно]оксазол-5-іл}бензонітрилу До розчину 4-[2-(5-ацетил-2метилфеніламіно)оксазол-5-іл]бензонітрилу (100 мг, 0,315 ммоль) і бензальдегіду (0,035 мл, 0,35 ммоль) в етанолі при перемішуванні по краплях додавали 1 мл 30%-ного водного розчину NaOH при 0 °С. Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. і виливали в крижану воду (приблизно 10 мл). Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром і висушували при зниженому тиску. Одержану тверду речовину жовтого кольору розчиняли в етанолі (2 мл) і ТГФ (2 мл), обробляли палладієм на вугіллі (10%, 20 мг) і гідрогенізували. Каталізатор видаляли фільтрацією через целітний фільтр. Фільтрат випарювали при зниженому тиску, щоб одержати зазначен в заголовку сполук (77 мг, 60%) у вигляді порошку жовтого кольору. 1 6 Н ЯМР (DMSO-d ) δ = 2,41 (s, 3Н); 2,98 (t, J=7,7, 2H); 3,36 (t, J=7,7, 2H); 7,23 (m, 1H); 7,32 (m, 4H) ; 7,40 (d, J=7,8, 1H); 7,69 (dd, J=7,8-1,6, 1H); 95071 22 7,72 (s, 1H); 7,89 (d, J=8,4, 2H); 7,94 (d, J=8,4, 2H); 8,52 (d, J=1,6, 1H); 9,73 (s, 1H). Одержання 4-бромацетилпіридину, солі НВr Бром (24 г, 150 ммоль) в 4 мл 45%-ної НВr при енергійному перемішуванні по краплях додавали до розчину 4-ацетилпіридину (18 г, 148 ммоль) в оцтовій кислоті, що містить 45%-ну НВr (165 мл), при 70 °С. Суміш при енергійному перемішуванні залишали при 70 °С на 3 год. Суміш охолоджували і осад збирали фільтруванням і промивали сумішшю петролейний ефір/метанол (1/1, 100 мл, 40-65 °С), щоб одержати 35,8 г кристалів білого кольору (85%). Одержання 2-метил-5-нітрофеніл)-(5-піридин4-ілоксазол-2-іл)аміну До розчину 4-бромоацетилпіридину гідроброміду (5 г, 17,8 ммоль) в 80 мл води додавали азид натрію (1,16 г, 17,8 ммоль) і вміст перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до 0 °С, повільно обробляли насиченим водним розчином NaHCO3 до рН=6-7, екстрагували дихлорметаном (3×30 мл) і об'єднані органічні фази висушували над MgSO4, концентрували при кімнатній температурі при зниженому тиску до кінцевого об'єму 25 мл і розбавляли діоксаном (30 мл). Одержаний розчин концентрували, щоб видалити решту дихлорметану (низькокиплячий). До кінцевого об'єму (25 мл) при 0 °С додавали 2-метил-5-нітрофенілізоціанат (1,58 г, 8,9 ммоль) (комерційно доступний препарат) і по порціях трифенілфосфін (2,62 г, 8,9 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі та нагрівали протягом ще 2 год. при 100 °С. Після випарювання розчинника при зниженому тиску осад кристалізували в суміші дихлорметан/етанол (10 мл/5 мл), щоб одержати сполуку, вказану в заголовку, у вигляді жовтих кристалів (0,9 г, 34%). Т.пл. >220 °С Одержання (2-метил-5-амінофеніл)-(5-піридин4-ілоксазол-2-іл)аміну Розчин (2-метил-5-нітрофеніл)-(5-піридин-4ілоксазол-2-іл)аміну (1 г, 3,39 ммоль) в етанолі (50 мл) обробляли 10%-ним Pd/C (120 мг) і по краплях додавали гідразингідрат (3,50 мл, 112,5 ммоль) протягом 10 хв. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Гарячий розчин фільтрували через невеликий целітний фільтр і каталізатор промивали гарячим етанолом. Фільтрати концентрували при зниженому тиску, щоб одержати неочищений продукт. Його очищали за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем (дихлорметан/етанол: 97/3). Одержа 23 ли 720 мг (80%) (2-метил-5-амінофеніл)-(5піридин-4-ілоксазол-2-іл)аміну у вигляді блідожовтого порошку. Т.пл. = 158 °С 1 6 Н ЯМР (DMSO-d ) δ = 2,14 (s, 3Н); 4,96 (bs, 2Н); 6,30 (dd, J=8,1-2,1, 1Н); 6,87 (d, J=8,1, 1H); 7,04 (d, J=2,1, 1H); 7,50 (d, .7=6,0, 2H); 8,58 (d, J=6,0, 2H); 7,76 (s, 1H); 9,28 (s, 1H). Одержання (5-ізотіоціанат-2-метилфеніл)-(5піридин-4-ілоксазол-2-іл)-аміну До розчину (2-метил-5-амінофеніл)-(5-піридин4-ілоксазол-2-іл)аміну (500 мг, 1,88 ммоль) у дихлорметані (70 мл) додавали 1,1'-тіокарбоніл-ди2(1Н)-піридин (525 мг, 2,26 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після випарювання розчинника при зниженому тиску осад хроматографували на колонці із силікагелем (етилацетат/гептан: 50/50), щоб одержати 528 мг (91%) твердої речовини бежевого кольору, вказаної в заголовку. 1 6 Н ЯМР (DMSO-d ) δ = 2,36 (s, 3Н); 7,10 (dd, .7=8,1-2,1, 1H); 7,32 (d, J=8,1, 1H); 7,56 (d, J=6,0, 2H); 7,86 (s, 1H); 8,08 (d, .7=2,1, 1H); 8,62 (d, J=6,0, 2H); 9,80 (s, 1H). Одержання N1-(5-хлорбензооксазол-2-іл)-4метил-N3-(5-піридин-4-ілоксазол-2-іл)бензил-1,3діаміну До розчину (5-ізотіоціанат-2-метилфеніл)-(5піридин-4-ілоксазол-2-іл)аміну (120 мг, 0,39 ммоль) в ДМФ (8 мл) додавали 2-аміно-4-хлорфенол (61 мг, 0,43 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та додавали жовтий оксид ртуті(ІІ) (72 мг, 0,39 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., осад фільтрували через невеликий целітний фільтр. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, щоб одержати неочищений продукт. Його хроматографували на колонці із силікагелем (дихлорметан/етанол: 95/5), щоб одержати 112 мг (69%) твердої речовини жовтого кольору, названої в заголовку. 1 6 Н ЯМР (DMSO-d ) δ = 2,26 (s, 3Н); 7,14 (dd, J=8,7-2,1, 1H); 7,22 (d, J-SJ, 1H); 7,40 (d, J=2,1, 1H); 7,47-7,53 (m, 4H); 7,79 (s, 1H); 8,12 (d, J=2,1, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); 10,77 (s, 1H). Одержання 4-(2-{5-[3-(3-фторфеніл)-2оксоімідазолідин-1-іл]-2-метилфеніламіно}оксазол-5-іл)бензонітрилу До розчину 4-[2-(5-аміно-2метилфеніламіно)оксазол-5-іл]бензонітрилу (558 95071 24 мг, 2 ммоль) і хлорацетальдегіду (50 % мас/мас, у воді, 628 мг, 4 ммоль) в ацетонітрилі (60 мл) додавали при кімнатній температурі NaBH3CN (253 мг, 4 ммоль) і по краплях оцтову кислоту (0,4 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали етилацетат (50 мл) і насичений водний розчин NaHCO3 (50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над MgSO4 і концентрували, щоб одержати тверду речовину жовтого кольору. її розчиняли в толуолі (40 мл) і обробляли при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 2 год. 1-фторЗ-ізоціанатбензолом (274 мг, 2 ммоль). Після випарювання розчинника при зниженому тиску неочищений продукт розчиняли в ізопропанолі (60 мл) і обробляли трет-бутоксидом калію (1,8 г, 16 ммоль) при кімнатній температурі протягом 5 год. Додавали воду (20 мл), органічний шар відокремлювали, висушували над MgSO4 і концентрували. Неочищений продукт хроматографували на колонці із силікагелем (дихлорметан/етанол: 95/5), щоб одержати 408 мг (45%) твердої речовини бежевого кольору, названого в заголовку. 1 6 Н ЯМР (DMSO-d ) δ = 2,26 (s, 3Н); 3,98 (s, 4Н); 6,90 (t, J=9,0, 1H); 7,20 (bs, 2H); 7,33-7,42 (m, 2H); 7,65-7,85 (m, 6H); 8,19 (s, 1H); 9,82 (s, 1H). Одержання 4-(2-{5-[3-(3-фторфеніл)-2оксоімідазолідин-1-іл]-2-метилфеніламіно}оксазол-5-іл)бензонітрилу Сполуку 4-(2-{5-[3-(3-фторфеніл)-2оксоімідазолідин-1-іл]-2-метилфеніламіно}оксазол-5-іл)бензонітрил (30 мг, 0,066 ммоль) обробляли в ЕtOН (2 мл) 3N розчином NaOH (1 мл). Одержану суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 3 год. Після охолодження до кімнатної температури додавали 1N розчин НСІ до рН=6-7 і осад фільтрували, щоб одержати тверду речовину жовтого кольору (9 мг, 29%), зазначену в заголовку. ES/MS: m/z = 47 [М-Н] . В другому втіленні винахід має відношення до фармацевтичної композиції, що включає сполуку, описану вище. Такий лікарський засіб може набувати форму фармацевтичної композиції, придатної для перорального введення, що може бути складена в придатних дозуваннях із застосуванням фармацевтично прийнятних носіїв, добре відомих в цій області техніки. Такі носії дозволяють складати фармацевтичну композицію у вигляді таблеток, пігулок, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, кашок, суспензій і т.п. для прийому пацієнтом. На додаток до активних інгредієнтів, ці фармацевтичні композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні носії, що включають ексципієнти та допоміжні засоби, які полегшують переробку активних сполук в препарати, які можна застосовувати у фармацевтиці. Подальші деталі щодо технологій виготовлення та введення можуть бути знайдені в 25 останньому виданні Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.). Композиція за даним винаходом може також набувати форми фармацевтичної або косметичної композиції для місцевого застосування. Такі композиції можуть бути представлені у формі гелю, пасти, мазі, крему, лосьйону, рідкої суспензії, водних, водно-спиртових або масляних розчинів, або дисперсійних систем, схожих на примочку або сироватку, або безводних чи ліпофільних гелів, або емульсій рідкої чи напівтвердої консистенції молочного типу, одержаних диспергуванням жирної фази у водній фазі чи навпаки, або суспензій чи емульсій м'якої, напівтвердої консистенції, схожих на крем чи гель, або, альтернативно, у формі мікроемульсій, мікрокапсул, мікрочастинок або везикулярних дисперсійних систем іонного та/або неіонного типу. Ці композиції одержують відповідно до стандартних способів. Композиція відповідно до даного винаходу включає будь-які інгредієнти, що звичайно застосовуються у дерматології та косметиці. Вона може включати, щонайменше, один інгредієнт, вибраний з гідрофільних або ліпофільних гелетвірних засобів, гідрофільних або ліпофільних активних засобів, консервантів, зм'якшувальних засобів, полімерів, що збільшують в'язкість, зволожувальних засобів, поверхнево-активних речовин, консервантів, антіоксидантів, розчинників і наповнювачів, антіоксидантів, розчинників, ароматизаторів, наповнювачів, захисних засобів, бактерицидних агентів, поглиначів запаху і барвників. Як масла, що можуть бути застосовані в даному винаході, можна відзначити мінеральні масла (вазелінове масло), рослинні масла (рідка фракція олії масляного дерева ши, соняшникова олія), тваринні масла, синтетичні масла, силіконові масла (циклометикон) і фторовані масла. Жирні спирти, жирні кислоти (стеаринова кислота) і воски (парафін, карнаубський віск, бджолиний віск) також можна застосовувати як жирні речовини. Як емульгатори, що можуть бути застосовані в даному винаході, розглядають гліцеролстеарат, полісорбат 60 і суміш ПЕГ-6/ПЕГ32/глікольстеарат. Як гідрофільні гелетвірні засоби, можуть бути відзначені карбоксивінілові полімери (карбомер), акрилові співполімери, такі як акрилатні/алкілакрилатні співполімери, поліакриламіди, полісахариди, такі як гідроксипропілцелюлоза, глини та природні камеді, а як ліпофільні гелетвірні засоби, можуть бути відзначені модифіковані глини, такі як бентоніт, металеві солі жирних кислот, такі як стеарати алюмінію та гідрофобний діоксид кремнію, або, альтернативно, етилцелюлоза та поліетилен. Як гідрофільні активні засоби можуть бути використані білки або гідролізати білків, амінокислоти, багатоатомні спирти, сечовина, алантоїн, цукри та похідні цукрів, вітаміни, крохмаль і рослинні екстракти, зокрема, екстракти Але вера. Як ліпофільні активні засоби можуть бути використані ретинол (вітамін А) та його похідні, токоферол (вітамін Е) та його похідні, незамінні жирні кислоти, цераміди та ефірні масла. При 95071 26 використанні ці речовини надають шкірі додаткових зволожуючих або зм'якшуючих властивостей. Крім того, в композицію може бути включена поверхнево-активна речовина, для того щоб забезпечити більш глибоке проникнення сполуки, здатної виснажувати тучні клітини, такої як інгібітор тирозинкінази, краще, інгібітор c-kit та/або bcrabl. Крім передбачених інгредієнтів винахід включає речовини, що підвищують проникність, вибрані, наприклад, із групи, що складається з мінерального масла, води, етанолу, триацетину, гліцерину та пропіленгліколю; зв'язуючі засоби, вибрані, наприклад, з групи, що складається з поліізобутилену, полівінілацетату і полівінілового спирту та загусників. Хімічні способи поліпшення місцевого всмоктування лікарських засобів добре відомі в цій області техніки. Наприклад, сполуки, здатні підсилювати проникність, включають лаурилсульфат натрію (Dugard, P.H. and Sheuplein, R.J., "Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study," J. Ivest. Dermatol., V.60, pp. 263-69, 1973), оксид лауриламіну (Johnson et al., US 4411893), азон (Rajadhyaksha, US 4405616 та 3989816) і децилметилсульфоксид (Sekura, D. L. and Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides," Pharmacology of the Skin, Advances In Biolocy of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp. 257-69, 1972). Було виявлено, що збільшення полярності голівки в амфотерних молекулах підсилює їхню здатність підвищувати проникність, але за рахунок посилення їхньої здатності подразнювати шкіру (Cooper, Ε. R. and Berner, В., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects," Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, Μ. Μ. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp. 195-210, 1987). Другий клас хімічних посилюючих засобів звичайно називають співрозчинниками. Ці речовини відносно легко місцево всмоктуються, і за допомогою різноманітних механізмів забезпечують підвищення проникності для деяких лікарських засобів. Етанол (Gale et. al., US 4615699 та Campbell et. al., US 4460372 та 4379454), диметилсульфоксид (US 3740420 та 3743727 і US 4575515) і похідні гліцерину (US 4322433) є декількома прикладами сполук, які продемонстрували здатність збільшувати всмоктування різних сполук. Фармацевтичні композиції за винаходом також можуть бути призначені для введення аерозольних сумішей на цільові ділянки дихальних шляхів пацієнта. Пристрої та методології для здійснення аерозольного розпилення композиції лікарського засобу розкриті в патенті US 5906202. Композиції, краще, є розчинами, наприклад, водними розчинами, спиртовими розчинами, водно/спиртовими розчинами, розчинами солей, колоїдними суспензіями та мікрокристалічними суспензіями. Наприклад, розпорошувані частинки включають активний інгредієнт, зазначений вище, і носій (наприклад, фармацевтично активний лікарський засіб, що діє на органи дихання, і носій), частинки формуються шляхом продавлювання композиції через насадку, 27 яка, краще, має форму гнучкої пористої мембрани. Частинки мають досить малий розмір, так що коли частинки утворяться, вони залишаються завислими в повітрі протягом часу, необхідного, наприклад, для того, щоб пацієнт міг вдихнути частинки в легені. Винахід включає системи, описані в патенті US 5556611: - рідинно-газові системи (зріджений газ використовують як газ-витискувач (наприклад, низькокиплячий FCHC або пропан, бутан) у контейнері, що перебуває під тиском, - аерозоль із завислою речовиною (частинки активної речовини суспендовані у твердій формі в рідкій фазі газа-витискувача), - газова система, що перебуває під тиском (використовують стиснений газ, такий як азот, вуглекислий газ, закис азоту, повітря). Таким чином, відповідно до даного винаходу, створений фармацевтичний препарат, в якому активна речовина розчинена або диспергована в придатному нетоксичному середовищі і зазначений вище розчин або дисперсійну систему подрібнюють до аерозольного стану, тобто, дуже ретельно розподіляють у газі-носії. Це технічно можливо зробити, наприклад, у вигляді аерозольних упаковок газа-витискувача, аерозолів насосного типу або інших пристроїв, відомих, по суті, для розбризкування рідин і розпилення твердих речовин, які, зокрема, дозволяють здійснювати точне індивідуальне дозування. Тому, винахід також спрямований на аерозольні пристрої, що включають сполуки, описані вище, і зазначену композицію, краще, з дозуючими розподільниками. Фармацевтичні композиції за даним винаходом також можуть бути призначені для інтраназального введення. При цьому звичайному фахівцю в цій області техніки будуть легко зрозумілі фармацевтично прийнятні носії для введення сполуки на носову слизову поверхню. Ці носії описані в роботі "Remington's Pharmaceutical Sciences" 16th edition, 1980, Ed. By Arthur Osol, докладний опис якої включений сюди шляхом відсилання. Вибір придатних носіїв залежить від передбачуваного специфічного типу введення. Для введення через верхні дихальні шляхи композиція може бути складена у вигляді розчину, наприклад, водного або ізотонічного фізіологічного розчину, буферного чи небуферного розчину або суспензії для інтраназального введення у вигляді крапель або розпорошуваного розчину. Краще, такі розчини або суспензії є ізотонічними по відношенню до секреції носа та мають приблизно таке ж значення рН, наприклад, у приблизному діапазоні від рН 4,0 до рН 7,4 або від рН 6,0 до рН 7,0. Буфери повинні бути фізіологічно сумісними і вони включають, наприклад, фосфатні буфери. Наприклад, описаний типовий засіб, що зменшує набряк носової порожнини, який забуферений приблизно до рН 6,2 (Remington's, Id., стор. 1445). Ясно, що звичайний фахівець може легко визначити придатний вміст солі та рН для нетоксичного водного носія для назального введення та/або для введення у верхні дихальні шляхи. 95071 28 Звичайні інтраназальні носії включають назальні гелі, креми, пасти або мазі з в'язкістю, що становить, наприклад, приблизно від 10 до приблизно 3000 сП, або можна також застосовувати носії із приблизною в'язкістю від 2500 до 6500 сП чи вище, щоб забезпечити більш тривалий контакт із поверхнею слизових носа. Такі композиції із в'язкими носіями можуть бути, наприклад, одержані на основі алкілцелюлоз та/або інших біологічно сумісних носіїв з високою в'язкістю, добре відомих у цій області техніки (дивися, наприклад, роботу Remington's, процитовану вище). Кращою алкілцелюлозою, наприклад, є метилцелюлоза в приблизному діапазоні концентрацій від 5 до 1000 або більше мг на 100 мл носія. Ще краще, концентрація метилцелюлози становить, наприклад, приблизно від 25 до приблизно мг на 100 мл носія. Також можуть бути включені інші інгредієнти, такі як відомі в цій області техніки консерванти, барвники, змащувальні або в'язкі мінеральні чи рослинні масла, ароматизатори, природні чи синтетичні рослинні екстракти, наприклад, ароматичні масла і зволожуючі засоби та агенти, що підвищують в'язкість, такі як гліцерин, щоб забезпечити додаткову в'язкість, збереження вологості та приємну текстуру і запах композиції. Для назального введення розчинів або суспензій відповідно до даного винаходу в цій області техніки в розпорядженні є різні пристрої, призначені для утворення крапель, крапельок і водяного пилу. Створено дозатор, що відміряє одиничні дози, який включає піпетку або розпорошувальний пристрій, що містить розчин або суспензію призначеного для доставки препарату у вигляді крапель або у вигляді розпилюваної рідини, який містить одну чи багато доз прийнятого лікарського засобу, і цей дозатор є іншою метою даного винаходу. Винахід також включає набір, що містить одну або кілька одиничних безводних доз сполуки разом з будь-якими необхідними солями та/або буферними речовинами, консервантами, барвниками і т.п., готових для приготування розчину або суспензії після додавання придатної кількості води. Інший аспект винаходу спрямований на застосування зазначеної вище сполуки при виготовленні лікарського засобу. Інакше кажучи, винахід включає спосіб лікування захворювання, пов'язаного з нерегульованою трансдукцією c-kit, який включає введення ефективної кількості сполуки ссавцю, що потребує такого лікування, як було визначено вище. Зокрема, винахід спрямований на спосіб лікування захворювання, вибраного з аутоімунних хвороб, алергічних хвороб, втрати кісткової маси, ракових утворень, таких як лейкемія та GIST, ангіогенезу пухлин, запальних захворювань, запальних захворювань кишечнику (IBD), інтерстиціального циститу, мастоцитозу, інфекційних захворювань, метаболічних порушень, фіброзу, діабету та порушень ЦНС, який включає введення ефективної кількості сполуки, зазначеної вище, ссавцю, що потребує такого лікування. Зазначені вище сполуки корисні при виготовленні лікарського засобу для лікування захворювань, пов'язаних з нерегульованою трансдукцією 29 c-kit, включаючи, без обмеження, такі захворювання: - неопластичні захворювання, такі як мастоцитоз, мастоцитома собак, солідні пухлини, стромальна пухлина шлунково-кишкового тракту людини ("GIST"), дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, гостра мієлоцитарна лейкемія, гостра лімфоцитарна лейкемія, мієлодиспластичний синдром, хронічна мієлогенна лейкемія, колоректальні карциноми, карциноми шлунка, стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту, рак яєчка, гліобластома, солідні пухлини та астроцитоми. - ангіогенез пухлин. - метаболічні захворювання, такі як цукровий діабет та його хронічні ускладнення; ожиріння, діабет II типу; гіперліпідемія та дисліпідемія; атеросклероз; гіпертонія та серцево-судинне захворювання. - алергічні захворювання, такі як астма, алергічний риніт, алергічний синусит, анафілактичний синдром, кропивниця, ангіоневротичний набряк, атонічний дерматит, алергічний контактний дерматит, нодозна еритема, поліформна еритема, шкірний некротизуючий васкуліт і шкірне запалення, викликане укусом комахи, та інвазія кровоссальними паразитами. - інтерстиціальний цистит. - втрата кісткової маси (остеопороз). - запальні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, кон'юнктивіт, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит та інші артритичні стани. - аутоімунні захворювання, такі як розсіяний склероз, псоріаз, запальне захворювання кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, ревматоїдний артрит і поліартрит, вогнищева та системна склеродерма, системний червоний вовчак, дискоїдний червоний вовчак, вульгарний (туберкульозний) вовчак, дерматоміозит, поліміозит, синдром Шегрена, вузликовий панартеріїт, аутоімунна ентеропатія, так само як проліферативний гломерулонефрит. - захворювання "трансплантат проти хазяїна" або відторгнення трансплантата при трансплантації будь-якого органа, включаючи нирку, підшлункову залозу, печінку, серце, легені та кістковий мозок. - інші аутоімунні захворювання, які включає даний винахід, хронічний активний гепатит і синдром хронічної утоми. - порушення, пов'язані з утворенням субепідермальних пухирців, такі як пемфігус. - васкуліт. - ВІЧ-інфекція. - захворювання, пов'язані з дисфункцією меланоцитів, такі як гіпермеланоз, що виникає через дисфункції меланоцитів і включає лентигіноз, сонячну та старечу пігментацію шкіри, меланоз Дюбрея, родимки, а також злоякісна меланома. У цьому розумінні винахід охоплює застосування сполук, описаних вище, для виготовлення лікарської або косметичної композиції для відбілювання шкіри людини. 95071 30 - порушення ЦНС, такі як психіатричні порушення, мігрень, біль, втрата пам'яті та дегенерація нервових клітин. Зокрема, спосіб відповідно до даного винаходу корисний для лікування таких порушень: депресії, що включає дистимічне порушення, циклотимічне порушення, біполярну депресію, важку або "меланхолійну" депресію, атипову депресію, резистентну депресію, сезонну депресію; анорексії, булімії, передменструального синдрому, постклімактеричного синдрому, інших синдромів, таких як затримка розумового розвитку та втрата концентрації, песимістичне занепокоєння, ажитація, самознищення, знижений статевий потяг; болю, що включає гострий біль, післяопераційний біль, хронічний біль, ноцицептивний біль, біль при ракових захворюваннях, невропатічний біль, синдроми психогенного болю; тривожних порушень, що включають тривожність, асоційовану з гіпервентиляцією та серцевою аритмією, фобічні розлади, обсессивно-компульсивні розлади, посттравматичний стрессорний розлад, гострий стрессорний розлад, генералізований тривожний розлад; психічних загрозливих станів, таких як гострі тривожні стани з реакцією паніки, що включають психоз, маячні розлади, фобії, манію, марення; дисоціативних епізодів, що включають дисоціативну амнезію, дисоціативну фугу та синдром розщеплення особистості, деперсоналізацію, кататонію, припадки; психічних загрозливих станів, що включають суіцидальну поведінку, неохайність, буйну або агресивну поведінку, травму, граничний стан і гострий психоз; шизофренії, що включає параноїдальну шизофренію, спонтанну шизофренію, кататонічну шизофренію і дезорганізовану шизофренію, - нейродегенеративні захворювання, що включають хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, пріонові захворювання, захворювання рухових нейронів (MND) і аміотрофічний латеральний склероз (ALS). - порушення, пов'язані із зловживанням психоактивними речовинами, названими тут, які включають, без обмеження, пристрасть до лікарських засобів, зловживання лікарськими засобами, звикання до лікарських засобів, лікарську залежність, синдром скасування та передозування. - ішемія головного мозку - фіброз - м'язова дистрофія Дюшенна. Що стосується мастоцитозу, то винахід передбачає застосування сполук, як зазначено вище, для лікування різних категорій, які можуть бути класифіковані в такий спосіб: Категорія І складається із двох підкатегорій (ІА та IB). Категорію ІА складають захворювання, у яких інфільтрація тучних клітин відбувається тільки в шкірі. Ця категорія представляє найбільш поширену форму захворювання та включає: і) пігментну кропивницю, найбільш загальну форму шкірного мастоцитозу, що особливо часто зустрічається в дітей, іі) дифузійний шкірний мастоцитоз, ііі) одиничну мастоцитому, та iv) деякі рідкі підтипи, такі як бульйозний, еритродермічний і телеангіектатичний мастоцитоз. Ці форми характеризуються дуже гарним прогнозом зі спонтанни 31 ми ремісіями у дітей і дуже млявим перебігом у дорослих. Тривалість виживання при цій формі захворювання звичайно порівнянна із тривалістю життя звичайного населення і перехід в іншу форму мастоцитозу спостерігають рідко. Категорія IB представлена в'ялотекучим системним захворюванням (SM) із залученням або без залучення шкіри. Ці форми є набагато більш звичайними у дорослих, ніж у дітей. Перебіг захворювання часто повільний, але іноді можуть зустрічатися симптоми мастоцитозу з агресивним перебігом або симптоми злоякісного мастоцитозу, що приводять до прогресивного ушкодження функції органів. Категорія II включає мастоцитоз із асоційованим гематологічним порушенням, таким як мієлопроліферативний чи мієлодиспластичний синдром, або гостра лейкемія. Цей злоякісний мастоцитоз звичайно не торкається шкіри. Прогресування захворювання звичайно залежить від типу асоційованого гематологічного порушення, що і визначає прогноз. Категорія III представлена системним мастоцитозом з агресивним перебігом, при якому звичайно зустрічається масивна інфільтрація багатьох органів аномальними тучними клітинами. У пацієнтів із цим видом агресивного перебігу захворювання найбільш помітні характерні для мієлопроліферативних порушень ознаки периферичної крові. Прогресування захворювання може бути дуже швидким, подібно гострій лейкемії, або ж деякі пацієнти можуть демонструвати більш тривалу виживаність. Нарешті, категорія IV мастоцитозу включає тучноклітинний лейкоз, що характеризується присутністю циркулюючих тучних клітин та їх попередників, що становлять більше 10% лейкоцитів крові. Ця форма є, імовірно, самим рідким типом лейкемії у людей і має дуже поганий прогноз, подібний до швидко прогресуючого варіанта злоякісного мастоцитозу. Тучноклітинний лейкоз може зустрічатися або cfe novo або як остання стадія пігментної кропивниці або системного мастоцитозу. Винахід також передбачає, як було проілюстровано, спосіб лікування рецидивних бактеріальних інфекцій, «що прокинулися» після безсимптомних періодів інфекцій, таких як бактеріальний цистит. Зокрема, винахід може бути застосований для лікування бактеріальних інфекцій, при яких відбувається експресія FimH, за участю таких бактерій, як грамнегативні кишкові бактерії, що включають E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii та Salmonella typhimurium. У цьому способі лікування бактеріальних інфекцій цікавим є самостійне, послідовне або супутнє введення, щонайменше, одного антибіотика, вибраного з бацитрацину, цефалоспоринів, пеніцилінів, аміноглікозидів, тетрациклінів, стрептоміцинів і макролідних антибіотиків, таких як еритроміцин; фторхінолони, актоміцин, сульфаніламіди та триметоприм. В одному кращому втіленні винахід спрямований на спосіб лікування злоякісних хвороб, таких як мастоцитоз, мастоцитома собак, солідні пухлини, стромальна пухлина шлунково-кишкового тракту людини ("GIST"), дрібноклітинний рак легенів, 95071 32 недрібноклітинний рак легенів, гостра мієлоцитарна лейкемія, гостра лімфоцитарна лейкемія, мієлодиспластичний синдром, хронічна мієлогенна лейкемія, колоректальні карциноми, карциноми шлунка, стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту, рак яєчка, гліобластоми та астроцитоми, який включає введення сполуки, як описано тут, людині або ссавцю, особливо собакам і кішкам, що потребують такого лікування. В іншому кращому втіленні винахід спрямований на спосіб лікування алергічних хвороб, таких як астма, алергічний риніт, алергічний синусит, анафілактичний синдром, кропивниця, ангіоневротичний набряк, атопічний дерматит, алергічний контактний дерматит, нодозна еритема, поліформна еритема, шкірний некротизуючий васкуліт і шкірне запалення, викликане укусом комахи, і інвазія кровоссальними паразитами, який включає введення сполуки, як описано тут, людині або ссавцю, особливо собакам і кішкам, що потребують такого лікування. У ще одному кращому втіленні винахід спрямований на спосіб лікування запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, кон'юктивіт, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит та інші артритичні стани, який включає введення сполуки, як описано тут, людині, що потребує такого лікування. У ще одному кращому втіленні винахід спрямований на спосіб лікування аутоімунних хвороб, таких як розсіяний склероз, псоріаз, запальне захворювання кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, ревматоїдний артрит і поліартрит, вогнищева та системна склеродерма, системний червоний вовчак, дискоїдний червоний вовчак, вульгарний (туберкульозний) вовчак, дерматоміозит, поліміозит, синдром Шегрена, вузликовий панартеріїт, аутоімунна ентеропатія, так само як проліферативний гломерулонефрит, який включає введення сполуки, як описано тут, людині, що потребує такого лікування. У ще одному кращому втіленні винахід спрямований на спосіб лікування захворювання "трансплантат проти хазяїна" або відторгнення трансплантата при трансплантації будь-якого органа, включаючи нирку, підшлункову залозу, печінку, серце, легені та кістковий мозок, який включає введення сполуки, як описано тут, людині, що потребує такого лікування. Приклад: аналіз інгібувования ТК in vitro •Хід роботи ○Аналіз C-Kit WT і мутантного C-Kit (JM та кіназний домен 816) Аналізи проліферації Клітини промивали два рази в PBS перед по4 сівом в кількості 5×10 клітин на лунку 96-лункових планшетів у трьох повторах і стимулювали або гематопоетичними факторами росту (HGF), або за їх відсутністю. Після 2 днів культивування додава3 ли 37 Бк (1,78 ТБк/ммоль) [ Н] тимідину (Amersham Life Science, UK) протягом 6 годин. Клітини збирали та фільтрували через скловолоконні фільтри та 3 вимірювали включення [ Н] тимідину за допомогою сцинтиляційного лічильника. 33 95071 Для аналізу проліферації всі лікарські засоби одержували у вигляді 20 мМ запасних розчинів та зберігали їх при -80 °С. Свіжі розведення в PBS робили перед кожним експериментом. Лікарські засоби, розчинені в DMSO, додавали на початку культивування. Контрольні культури були оброблені відповідними розведеннями DMSO. Результати представлені у відсотках, де за 100% приймають проліферацію за відсутності інгібітора. Клітини Мишачий і людський Ba/F3 kit, Ba/F3 mkitA27 (делеція підмембранного домену) і hkit816V були одержані з мишачих IL-3-залежних Ba/F3 pro лімфоїдних клітин. Клітинні лінії FMA3 та Р815 є клітинами мастоцитоми, що експресують ендогенні мутовані форми Kit, тобто, форми з делеціею усередині рамки зчитування на ділянці кодонів 573579 рецептора, що кодує мишачий підмембранний домен. Лінія лейкозних МС-клітин НМС-1 людини експресує подвійну точкову мутацію (тобто мутацію JM-V560G і мутацію кіназного домену kit816V), тоді як субклон ?І55 НМС1 експресує тільки мутацію JM-V560G. Аналіз імунопреципітації та вестернблотаналіз 34 Для кожного аналізу лізували та імунопреципі6 тували 5-10 клітин Ba/F3 і Ва/F3-клітин з різними мутаціями c-kit, як описано в роботі Beslu et al., 1996, за винятком того, що клітини стимулювали за допомогою 250 нг/мл rmKL Клітинні лізати імунопреципітували з кролячою імунною сироваткою до цитоплазматичного домену KІТ або з антитілами до мишачого KIT (Rottapel et al., 1991), або з антитілами до людського KIT (Santa Cruz). Гібридізацію у вестернблот-аналізі проводили або з 4G10-антитілом до фосфотирозину (UBI), або з придатною кролячою імуносироваткою до KІТ, або з іншими антитілами (описаними у параграфі антитіла). Потім мембрани інкубували з козячими антитілами до мишачого IgG, кон'югованого з HRP, або з козячими антитілами до кролячих IgG, кон'югованих з HRP (Immunotech). Цікаві білки потім візуалізували після інкубації з реагентом ECL (Amersham). Експериментальні результати Експериментальні результати для різних сполук відповідно до даного винаходу, одержані за допомогою протоколів, описаних вище, представлені в таблиці: Таблиця Iнгібувовані in vitro різними сполуками, спрямованими проти c-Kit WT, c-Kit JΜΔ27 та c-Kit D816V Мішень c-Kit WT c-Kit JM Δ27 c-KitD816V IC50 (μΜ) IC50