Заміщені похідні піролу та їх використання в якості інгібіторів hmg-co

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 82698

Опубліковано: 12.05.2008

Автори: Салман Мохаммед, Чу Аніта, Аріан Рам Чандер, Раманатхан Вікрам Крішна, Саттіджері Джітендра, Кумар Ятендра

Є ще 19 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука, що має структуру Формули І

, Формула І

її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, таутомери, рацемати, чисті енантіомери, промедикаменти, метаболіти, поліморфи, діастереоізомери або N-оксиди, де

R1 являє собою С1-С6, С3-С6 алкіл, або необов’язково заміщений феніл (де до трьох замісників вибираються, незалежно, з галогенів, С1-С6 алкілу, ціано або С1-С3 перфтороалкілу);

R2 являє собою необов’язково заміщений феніл (де до трьох замісників вибираються, незалежно, з ціано, ацетилу або необов’язково заміщеного аміну, де до двох амінозамісників вибираються, незалежно, з С1-С6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу, ацетилу або сульфонаміду);

R3 являє собою необов’язково заміщений С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл (де замісники вибираються, незалежно, з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу);

R3 являє собою -NR8R9, де R8 та R9 є необов’язково заміщений С1-С6 алкіл (де замісник(и) вибираються з галогенів, гідрокси, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу);

R4 являє собою

де R5 та R6 являють собою, незалежно, водень, С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл, необов’язково заміщений арил або аралкіл, де замісники вибираються з галогенів, ціано, необов’язково заміщеного С1-С6 алкілу (де до двох замісників вибираються, незалежно, з гідроксилу, захищеного гідроксилу та галогену(нів)), необов’язково заміщеного аміну (де до двох замісників вибираються, незалежно, з SO2R7, COR7 або CONHR7, де R7 являє собою С1-С6 алкіл або арил) або ацетилу, трифторометилу або С1-С6 алкоксикарбонілу, або R5 та R6 разом утворюють 5-7членне кільце, при потребі, з одним або кількома гетероатомами, де зазначений(ні) гетероатом(и) вибираються, незалежно, з азоту, кисню чи сірки,

або R4 являє собою необов’язково заміщений моно-, бі- або трициклічний гетероцикл, що містить один або кілька гетероатомів, де зазначений гетероатом(и) вибираються, незалежно, з кисню, азоту та сірки, і додаткові замісники вибираються, незалежно, з галогенів, гідрокси, захищеного гідроксилу, С1-С3 алкокси, ціано, С1-С3 перфтороалкілу, С1-С6 алкілу або С3-С6 циклоалкілу, арилу або необов’язково заміщеного аралкілу, де зазначені замісники вибираються, незалежно, з галогенів, гідрокси, захищеного гідроксилу, С1-С3 алкокси, ціано або С1-С3 перфтороалкілу,

та фармацевтично прийнятні солі, таутомери, рацемати, чисті енантіомери або діастереоізомери і сольвати сполук Формули І,

за умови, що R2 являє собою феніл лише тоді, коли (1) R5 або R6 являє собою С3-С6 циклоалкіл або феніл, заміщений ацетилом, алкілом, циклоалкілом, гідроксіалкілом, алкілсульфонамідо, ацетамідо, або коли (2) R5 та R6 разом утворюють 5-7членне кільце без, або з одним, або з кількома гетероатомами, де зазначений(ні) гетероатом(и) вибираються з азоту, кисню та сірки, або (3) коли R5 та R6 являють собою аралкіл, необов’язково заміщений галогенами, ціано, С1-С6 алкілом, С1-С6 галогенованим алкілом, або (4) коли R4 являє собою необов’язково заміщений моно-, бі- або трициклічний гетероцикл, котрий містить один або кілька гетероатом(ів) (де зазначені замісники вибираються, незалежно, з галогенів, гідрокси, захищеного гідроксилу, С1-С3 алкокси, ціано, перфтороалкілу з 1-3 вуглецевих атомів, С1-С6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу, арилу або необов’язково заміщеного аралкілу (де зазначені аралкільні замісники вибираються, незалежно, з галогенів, гідрокси, захищеного гідроксилу, С1-С3 алкокси, ціано або С1-С3 перфтороалкілу)).

2. Сполука, що має структуру Формули Іb

, Формула Іb

її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, таутомери, рацемати, поліморфи, чисті енантіомери, діастереоізомери, метаболіти, промедикаменти або N-оксиди, де

R1 являє собою С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл або необов’язково заміщений феніл (де зазначений(ні) замісник(и) вибираються з галогенів, С1-С6 алкілу, ціано або С1-С3 перфтороалкілу);

R2 являє собою необов’язково заміщений феніл (де зазначений(ні) замісник(и) вибираються з ціано, ацетилу та необов’язково заміщеного аміну);

R3 являє собою необов’язково заміщений С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл (де замісник(и) вибираються з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); R3 може також являти собою -NR6R7, де R6 та R7 є необов’язково заміщеним С1-С6 алкілом (де замісник(и) вибираються, при потребі, з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу);

R4 являє собою NHR8 [де R8 вибирається з аралкілу, CONHR9 (де R9 являє собою аралкіл), CSNHR9 (де R9 являє собою С1-С6 алкіл, арил або аралкіл)]; -COR10 (де R10 вибирається з гідроксилу та -NR11R12 (де R11 та R12 вибираються, незалежно, з водню, алкілу, арилу, С3-С7 циклоалкілу, аралкілу, і R11 та R12 разом утворюють 5-7-членне кільце, при потребі, з одним або кількома гетероатомом(ами), де зазначений(ні) гетероатом(и) вибираються, незалежно, з азоту, кисню та сірки); і

R5 являє собою водень, С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл, необов’язково заміщений арил або аралкіл [де зазначені замісники вибираються з галогенів, ціано, необов’язково заміщеного С1-С6 алкілу (де зазначені замісники вибираються, незалежно, з гідроксилу, захищеного гідроксилу та галогену(нів)], необов’язково заміщений аміно, ацетил, трифторометил та С1-С6алкоксикарбоніл.

3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R1 являє собою феніл, заміщений одним або кількома галогенами.

4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R1 являє собою феніл, заміщений одним або кількома атомами фтору.

5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R1 являє собою 4-фторофеніл.

6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R2 являє собою феніл, R5 та R6 являють собою, відповідно, водень та феніл, заміщений ацетилом.

7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R6 являє собою 2-ацетилфеніл.

8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R6 являє собою 3-ацетилфеніл.

9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R6 являє собою 4-ацетилфеніл.

10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R2 являє собою феніл, і R5 та R6 являють собою, відповідно, водень та феніл, заміщений одним або кількома алкілами з 1-6 вуглецевих атомів.

11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R6 являє собою 2,4-диметилфеніл.

12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R2 являє собою феніл; R5 та R6 являють собою, відповідно, водень та циклоалкіл з 3-6 вуглецевих атомів.

13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R6 являє собою циклогексил.

14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R2 являє собою феніл; R5 та R6 являють собою, відповідно, водень та бензил, заміщений галогенованим алкілом з 1-6 вуглецевих атомів.

15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R6 являє собою 4-трифторометилбензил.

16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R2 являє собою феніл; R5 та R6 разом утворюють 5-7-членне кільце без, або з одним, або з кількома гетероатомами, де зазначені гетероатоми вибираються з групи, яка складається з азоту, кисню та сірки.

17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R5 та R6 разом утворюють піперидин.

18. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R5 та R6 разом утворюють морфолін.

19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R2 являє собою феніл; R5 та R6 являють собою, відповідно, водень та феніл, заміщений гідроксильованим алкілом з 1-6 вуглецевих атомів.

20. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R6 являє собою 4-гідроксиметил феніл.

21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R2 являє собою феніл; R5 та R6 являють собою, відповідно, водень та 4-(метилсульфонамідо)феніл.

22. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R2 являє собою феніл; R5 та R6 являють собою, відповідно, водень та 4-(ацетамідо)феніл.

23. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R2 являє собою феніл, і R4 являє собою 1,2,4-оксадіазинілфеніл.

24. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R2 являє собою феніл, і R4 являє собою 1,2,4-триазолілфеніл.

25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R2 являє собою 4-ціанофеніл; R5 та R6 являють собою, відповідно, водень та феніл.

26. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R3 являє собою алкіл з від одного до шести або циклоалкіл з від трьох до шести вуглецевих атомів.

27. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній R3 являє собою ізопропіл.

28. Сполука, що має структуру Формули Іb

, Формула Ib

R1, R2, R3 та R5 можуть являти собою, відповідно, 4-фторофеніл, феніл, ізопропіл та водень;

R4 являє собою С1-С2 алкоксикарбоніл, необов’язково заміщений С1-С6 алкіл (де даний замісник являє собою гідрокси або захищений гідроксил), NHR8 [де R8 вибирається з SO2R9, COR9 або CONHR9 (де R9 являє собою метил або феніл)].

29. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R1 являє собою феніл, заміщений одним або кількома галогенами.

30. Сполука за п. 29, яка відрізняється тим, що в ній R1 являє собою феніл, заміщений одним або кількома атомами фтору.

31. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що в ній R1 являє собою 4-фторофеніл.

32. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що в ній R2 та R5 являють собою феніл та водень, відповідно.

33. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R3 являє собою С1-С6 алкіл.

34. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що в ній R3 являє собою ізопропіл.

35. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою -COR10, де R10 є воднем.

36. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою -COR10, де R10 є NR11R12 (де R11 та R12 разом утворюють 5-7-членне кільце з одним або кількома додатковими атомом(ами), де зазначений(ні) гетероатом(и) вибирається(ються), незалежно, з азоту, кисню та сірки).

37. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою -COR10, де R10 є NR11R12, де R11 та R12 разом утворюють морфолініл.

38. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою -COR10, де R10 є NR11R12, де R11 та R12 разом утворюють піперидиніл.

39. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою -COR10, де R10 є NR11R12, де R11 та R12 є, відповідно, воднем та С1-С10 алкілом.

40. Сполука за п. 39, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою -COR10, де R10 є NR11R12, де R11 та R12 є, відповідно, воднем та метилом.

41. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою -COR10, де R10 є NR11R10, де R11 та R12 є, відповідно, воднем та арилом.

42. Сполука за п. 41, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою -COR10, де R10 є NR11R12, де R11 та R12 є, відповідно, воднем та фенілом.

43. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою -COR10, де R10 є NR11R12, де R11 та R12 є, відповідно, воднем та аралкілом.

44. Сполука за п. 43, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою -COR10, де R10 є NR11R12, де R11 та R12 є, відповідно, воднем та бензилом.

45. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою -СOR10, де R10 є NR11R12, де R11 та R12 є, відповідно, воднем та С3-С7 циклоалкілом.

46. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою -COR10, де R10 є NR11R12, де R11 та R12 є, відповідно, воднем та циклогексилом.

47. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою NHR8, де R8 є аралкілом.

48. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою NHR8, де R8 є бензилом.

49. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою NHR8, де R8 є CONHR9, де R9 являє собою аралкіл.

50. Сполука за п. 49, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою NHR8, де R8 є CONHR9, де R9 являє собою бензил.

51. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою NHR8, де R8 є CSNHR9, де R9 вибирається з С1-С6 алкілу, арилу та аралкілу.

52. Сполука за п. 51, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою NHR8, де R8 є CSNHR9, де R9 вибирається з метилу, фенілу та бензилу.

53. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою С1-С2 алкоксикарбоніл.

54. Сполука за п. 53, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою метоксикарбоніл.

55. Сполука за п. 53, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою етоксикарбоніл.

56. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою необов’язково заміщений С1-С6 алкіл, де замісником є, при потребі, гідрокси.

57. Сполука за п. 56, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою 1-гідроксіетил.

58. Сполука за п. 56, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою 2-гідроксіетил.

59. Сполука за п. 56, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою 3-гідроксипропіл.

60. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою NHR8, де R8 вибирається з СОСН3, COPh, SO2CH3, SO2Ph, CONHCH3 та CONHPh.

61. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що в ній R4 являє собою необов’язково заміщений С1-С6 алкіл, де даний додатковий замісник являє собою захищений гідроксил, котрий вибирається з групи, яка складається з -ОСН3, -ОС2Н5, -О-n-пропілу, -О-і-пропілу, -О-циклопропілу, -О-СН2ОСН3, -О-циклопентилу, -О-циклогексилу, -О-бензилу, -О-хлоробензилу, -О-метоксибензилу, -О-фенілу, -О-хлорофенілу, -О-СОСН3, -О-СОС2Н5, -О-СО-бензилу, -О-СО-фенілу, -О-СО-піридинілу, -O-CONH-фенілу, -O-CONH-піридинілу, -O-CONH-октилу та -O-CSNH-фенілу.

62. Сполука, яка являє собою:

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(2-ацетилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №1),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(3-ацетилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №2),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-ацетилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №3),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(2,4-диметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №4),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(циклогексиламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №5),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-трифторометил-бензиламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №6),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(морфолін-4-карбоніл)-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №7),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(піперидин-1-карбоніл)-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №8),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-гідроксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №11),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-метансульфоніламіно-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №12),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-ацетиламінофеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №13),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-(4-ціанофеніл)-4-[(феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №14),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-карбоксифеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука № 1а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-ацетоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №2а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-фенілтіокарбамоїлоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №3а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-пропіонілоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №4а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-октилкарбамаїлоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №5а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-фенілацетоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №6а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-фенілкарбамоїлоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №7а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-бензоїлоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №8а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-ізонікотиноїлоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №9а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фтopoфeнiл)-5-iзoпpoпiл-3-фeнiл-4-[(4-пipидин-4-iлкapбaмoїлoкcиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №10а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-фенілкарбамоїлфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №11а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-циклогексилкарбамоїлфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №12а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-метилкарбамоїлфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №13а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-бензилкарбамоїлфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №14а),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-(морфолін-4-карбоніл)феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №15),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-(піперидин-1-карбоніл)феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №16),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-бензиламіно-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №17),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-(1-гідроксіетил)феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №18),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-(2-гідроксіетил)феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №19),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-гідроксипропілфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №20),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-метоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №21),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-етоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №22),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-ізопропоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №23),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-пропоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №24),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-метоксиметоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №25),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-циклогексилоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №26),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-циклопентилоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №27),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-бензилоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №28),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-iзoпpoпiл-3-фeнiл-4-[(4-xлopoбeнзилoкcимeтилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №29),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеміл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-метоксибензилоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірoл-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №30),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-феноксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №31),

(3R,5R)-7-[2-(4-фтopoфeнiл)-5-iзoпpoпiл-3-фeнiл-4-[(4-xлopoфeнoкcимeтилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №32),

(3R,5R)-7-[2-(4-фтopoфeнiл)-5-iзoпpoпiл-3-фeнiл-4-[(4-aцeтилaмiнoфeнiламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №33),

(3R,5R)-7-[2-(4-фтopoфeнiл)-5-iзoпpoпiл-3-фeнiл-4-[(4-бeнзoлaмiнoфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №34),

(3R,5R)-7-[2-(4-фтopoфeнiл)-5-iзoпpoпiл-3-фeнiл-4-[(4-бeнзoлcyльфoнiлaмiнoфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №36),

(3R,5R)-7-[2-(4-фтopoфeнiл)-5-iзoпpoпiл-3-фeнiл-4-[4-(3-фeнiлypeїдo)-феніламінокарбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №37),

(3R,5R)-7-[2-(4-фтopoфeнiл)-5-iзoпpoпiл-3-фeнiл-4-[4-(3-мeтилypeїдo)-феніламінокарбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №38),

(3R,5R)-7-[2-(4-фтopoфeнiл)-5-iзoпpoпiл-3-фeнiл-4-[4-(3-бeнзилypeїдo)-феніламінокарбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №39),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-бензилтіоуреїдо)-феніламінокарбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №40),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-фенілтіоуреїдо)-феніламінокарбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №41),

(3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-метилтіоуреїдо)-феніламінокарбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанову кислоту (Сполука №42),

та її лактонові форми, фармацевтично прийнятні сольвати, фармацевтично прийнятні солі, таутомери, рацемати, чисті енантіомери, діастереоізомери, метаболіти, промедикаменти, поліморфи або N-оксиди.

63. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибирають з літієвої, натрієвої, калієвої, кальцієвої, магнієвої, цинкової, алюмінієвої, амінокислотної, амонієвої, моноалкіламонієвої, діалкіламонієвої, триалкіламонієвої та N-метилглюкамінової солі.

64. Фармацевтично прийнятна сіль за п. 63, яка відрізняється тим, що являє собою натрієву сіль.

65. Фармацевтично прийнятна сіль за п. 63, яка відрізняється тим, що являє собою калієву сіль.

66. Фармацевтично прийнятна сіль за п. 63, яка відрізняється тим, що являє собою гемікальцієву сіль.

67. Фармацевтично прийнятна сіль за п. 63, яка відрізняється тим, що являє собою гемімагнієву сіль.

68. Фармацевтично прийнятна сіль за п. 63, яка відрізняється тим, що являє собою геміцинкову сіль.

69. Фармацевтично прийнятна сіль за п. 63, яка відрізняється тим, що являє собою N-метилглюкамінову сіль.

70. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з п. 1 сумісно з фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем або розріджувачем.

71. Спосіб лікування або запобігання захворюванню ссавця, що страждає від хвороби, пов'язаної з холестерином, діабету та спорідненої хвороби, цереброваскулярного захворювання або серцево-судинної хвороби, який включає призначення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з п. 1.

72. Спосіб лікування або запобігання захворюванню ссавця, що страждає від хвороби, пов'язаної з холестерином, діабету та спорідненої хвороби, цереброваскулярного захворювання або серцево-судинної хвороби, який включає призначення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості композиції згідно з п. 70.

73. Спосіб за п. 72, який відрізняється тим, що зазначену хворобу вибирають з групи, яка включає артеріосклероз, атеросклероз, гіперхолестеринемію, гіперліпідемію, гіперліпопротеїнемію, гіпертригліцеридемію, гіпертензію, удар, ішемію, ендотеліальну дисфункцію, периферичне васкулярне захворювання, периферичне артеріальне захворювання, коронарну хворобу серця, інфаркт міокарда, церебральний інфаркт, мікроваскулярне міокардіальне захворювання, деменцію, хворобу Альцгеймера, остеопороз та/або остеопенію, стенокардію або рестеноз.

74. Спосіб за п. 73, який відрізняється тим, що дана хвороба являє собою гіперліпідемію.

75. Спосіб за п. 73, який відрізняється тим, що дана хвороба являє собою гіперхолестеринемію.

76. Спосіб за п. 73, який відрізняється тим, що дана хвороба являє собою гіперліпопротеїнемію.

77. Спосіб за п. 73, який відрізняється тим, що дана хвороба являє собою гіпертригліцеридемію.

78. Спосіб за п. 73, який відрізняється тим, що дана хвороба являє собою гіпертензію.

79. Спосіб одержання сполуки Формули ХІb

, Формула XIb

Формула Іb, де ,

її фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, таутомерів, рацематів, поліморфів, чистих енантіомерів, діастереоізомерів, метаболітів, промедикаментів або N-оксидів, де

R1 являє собою С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл або необов’язково заміщений феніл (де зазначений(ні) замісник(и) вибирають з галогенів, С1-С6 алкілу, ціано або С1-С3 перфтороалкілу);

R2 являє собою необов’язково заміщений феніл (де зазначений(ні) замісник(и) вибирають з ціано, ацетилу та необов’язково заміщеного аміну);

R3 являє собою необов’язково заміщений С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл (де замісник(и) вибирають з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); R3 може також являти собою -NR6R7, де R6 та R7 є необов’язково заміщеним С1-С6 алкілом (де замісник(и) вибирають, при потребі, з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу);

R4 являє собою ацетил, С1-С2 алкоксикарбоніл, необов’язково заміщений С1-С6 алкіл (де зазначений замісник являє собою гідрокси або захищений гідроксил), NHR8 [де R8 вибирають з алкілу, аралкілу, SO2R9, COR9 або CONHR9, CSNHR9 (де R9 являє собою С1-С6 алкіл, арил або аралкіл)]; R4 може також являти собою -COR10 (де R10 вибирають з гідроксилу та -NR11R12 (де R11 та R12 вибирають, незалежно, з водню, алкілу, арилу, С3-С7 циклоалкілу, гетероциклілу, аралкілу, і R11 та R12 разом утворюють 5-7членне кільце, при потребі, з одним або кількома гетероатомом(ами), де зазначений(ні) гетероатом(и) вибирають, незалежно, з азоту, кисню та сірки); і

R5 являє собою водень, С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл, необов’язково заміщений арил або аралкіл [де зазначені замісники вибирають з галогенів, ціано, необов’язково заміщеного С1-С6 алкілу (де зазначені замісники вибираються, незалежно, з гідроксилу, захищеного гідроксилу та галогену(нів)], необов’язково заміщеного аміно, ацетил, трифторометил та С1-С6алкоксикарбоніл,

в якому здійснюють:

реакцію сполуки Формули II зі сполукою Формули ІІІb з одержанням сполуки Формули IVb;

, Формула II

, Формула IIIb

, Формула IVb

обробку сполуки Формули IVb альдегідом Формули V з одержанням сполуки Формули VІb

, Формула V

, Формула VІb

обробку сполуки Формули VІb альдегідом Формули VII з одержанням сполуки Формули VІІІb

, Формула VII

, Формула VІІІb

обробку сполуки Формули VІІІb сполукою Формули IX з одержанням сполуки Формули Хb

, Формула IX

, Формула Хb

і гідроліз сполуки Формули Хb з одержанням сполуки Формули ХІb.

80. Спосіб одержання сполуки Формули XVa

, Формула XVa

Формула Іb, де ,

її лактонових форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, таутомерів, рацематів, поліморфів, чистих енантіомерів, діастереоізомерів, метаболітів, промедикаментів або N-оксидів, де

R1 являє собою С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл або необов’язково заміщений феніл (де до трьох замісників вибирають, незалежно, з галогенів, С1-С6 алкілу, ціано та С1-С3 перфтороалкілу);

R2 являє собою необов’язково заміщений феніл (де до трьох замісників вибирають, незалежно, з ціано, ацетилу або необов’язково заміщеного аміну, де до двох амінозамісників вибирають, незалежно, з С1-С6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу, ацетилу або сульфонаміду); і

R3 являє собою необов’язково заміщений С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл (де замісник(и) вибирають з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); або

R3 являє собою -NR6R7, де R6 та R7 є необов’язково заміщеним С1-С6 алкілом (де замісник(и) вибирають, при потребі, з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу),

що включає:

гідроліз сполуки Формули ХІІІа

Формула ХІІІа

до сполуки Формули Ха, де R5=H і R4=-СООСН3,

з одержанням сполуки Формули XIVa, яка при подальшому гідролізі дає сполуку Формули XVa.

81. Спосіб одержання сполуки Формули ХІb

Формула ХІb,

Формула Ib, де ,

R3 являє собою необов’язково заміщенийй С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл (де замісник(и) вибирають з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); R3 може також являти собою -NR6R7, де R6 та R7 є необов’язково заміщеним С1-С6 алкілом (де замісник(и) вибирають, при потребі, з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу);

R4 являє собою ацетил, С1-С2 алкоксикарбоніл, необов’язково заміщений С1-С6 алкіл (де зазначений замісник являє собою гідрокси або захищений гідроксил), NHR8 [де R8 вибирається з алкілу, аралкілу, SO2R9, COR9 або CONHR9, CSNHR9 (де R9 являє собою С1-С6 алкіл, арил або аралкіл)]; R4 може також являти собою -COR10 (де R10 вибирають з гідроксилу та -NR11R12 (де R11 та R12 вибирають, незалежно, з водню, алкілу, арилу, С3-С7 циклоалкілу, гетероциклілу, аралкілу, і R11 та R12 разом утворюють 5-7-членне кільце, при потребі, з одним або кількома гетероатомом(ами), де зазначений(ні) гетероатом(и) вибирають, незалежно, з азоту, кисню та сірки); і

R5 являє собою водень, С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл, необов’язково заміщений арил або аралкіл [де зазначені замісники вибирають з галогенів, ціано, необов’язково заміщеного С1-С6 алкілу (де зазначені замісники вибирають, незалежно, з гідроксилу, захищеного гідроксилу та галогену(нів)], необов’язково заміщений аміно, ацетил, трифторометил та С1-С6алкоксикарбоніл, в якому здійснюють:

реакцію сполуки Формули XVIII зі сполукою Формули V з одержанням сполуки Формули XIX

, Формула XVIII

, Формула V

, Формула XIX

реакцію сполуки Формули XIX зі сполукою Формули VII з одержанням сполуки Формули XX

, Формула VII

, Формула XX

обробку сполуки Формули XX сполукою Формули IX з одержанням сполуки Формули XXI

, Формула IX

, Формула XXI

дебензилювання сполуки Формули XXI з одержанням сполуки Формули XXII

, Формула ХХІІ

перетворення сполуки Формули XXII на відповідний хлорангідрид;

реакцію даної хлороангідридної форми сполуки Формули XXII з аміном Формули ІІІа з одержанням сполуки Формули Ха

, Формула IІІa

, Формула Ха

і гідроліз сполуки Формули Ха з одержанням сполуки Формули ХІа.

82. Сполука, що має структуру Формули XIX

, Формула XIX

де

R2 являє собою необов’язково заміщений феніл (де зазначений(ні) замісник(и) вибирають з ціано, ацетилу та необов’язково заміщеного аміно; і

R3 являє собою необов’язково заміщений С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл (де зазначений(ні) замісник(и) вибирають з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); R3 може також являти собою -NR6R7, де R6 та R7 являють собою необов’язково заміщений С1-С6 алкіл (де, при потребі, зазначений(ні) замісник(и) вибирають з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу).

83. Сполука, що має структуру Формули XX

, Формула XX

де

R1 являє собою С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл або необов’язково заміщений феніл (де зазначений(ні) замісник(и) вибирають з галогенів, С1-С6 алкілу, ціано та С1-С3 перфтороалкілу);

R2 являє собою необов’язково заміщений феніл (де зазначений(ні) замісник(и) вибирають з ціано, ацетилу та необов’язково заміщеного аміну); і

84. Сполука, що має структуру Формули XXI

, Формула XXI

де

85. Сполука, що має структуру Формули XXII

, Формула ХХІІ

де

86. Спосіб одержання сполуки Формули XIX

, Формула XIX

де

, Формула XVIII

, Формула V

з одержанням сполуки Формули XIX (де R2 та R3 є такими, як визначено вище).

87. Спосіб одержання сполуки Формули XX

, Формула XX

де

R3 являє собою необов’язково заміщений С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл (де замісник(и) вибирають з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); R3 може також являти собою -NR6R7, де R6 та R7 є необов’язково заміщеним С1-С6 алкілом (де замісник(и) вибирають, при потребі, з галогенів, гідроксилу, С1-С3алкокси та захищеного гідроксилу)

в якому здійснюють:

реакцію сполуки Формули XIX зі сполукою Формули VII

, Формула VII

, Формула XIX

з одержанням сполуки Формули XX.

88. Спосіб одержання сполуки Формули XXI

, Формула XXI

де

що включає

обробку сполуки Формули XX сполукою Формули IX

, Формула IX

, Формула XX

з одержанням сполуки Формули XXI.

89. Спосіб одержання сполуки Формули XXII

, Формула ХХІІ

де

в якому здійснюють

дебензилювання сполуки Формули XXI

, Формула XXI

з одержанням сполуки Формули XXII.

90. Спосіб одержання сполуки Формули XI

, Формула XI

Формула І, де ,

її лактонових форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, промедикаментів, метаболітів, поліморфів, таутомерів, рацематів, чистих енантіомерів, діастереоізомерів або N-оксидів, де

R1 являє собою С1-С6, С3-С6 алкіл, необов’язково заміщений феніл (де до трьох замісників вибирають, незалежно, з галогенів, С1-С6 алкілу, ціано або С1-С3 перфтороалкілу);

R2 являє собою необов’язково заміщений феніл (де до трьох замісників вибирають, незалежно, з ціано, ацетилу, або необов’язково заміщеного аміну, де до двох амінозамісників вибирають, незалежно, з С1-С6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу, ацетилу або сульфонаміду);

R3 являє собою необов’язково заміщений С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл (де замісники вибирають, незалежно, з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу);

R3 може також являти собою -NR8R9, де R8 та R9 є необов’язково заміщений С1-С6 алкіл (де зазначені замісник(и) вибирають з галогенів, гідрокси, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу);

R4 може являти собою

де R5 та R6 являють собою, незалежно, водень, С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл, необов’язково заміщений арил або аралкіл, де замісники вибирають з галогенів, ціано, необов’язково заміщений С1-С6 алкіл (де до двох замісників вибирають, незалежно, з гідроксилу, захищеного гідроксилу та галогену(нів)), необов’язково заміщений амін (де до двох замісників вибирають, незалежно, з SO2R7, COR7 або CONHR7, де R7 являє собою С1-С6 алкіл або арил) або ацетилу, трифторометилу або С1-С6 алкоксикарбонілу, або R5 та R6 разом утворюють 5-7-членне кільце, при потребі, з одним або кількома гетероатомами, де зазначений(ні) гетероатом(и) вибирають, незалежно, з азоту, кисню чи сірки,

та фармацевтично прийнятних солей, таутомерів, рацематів, чистих енантіомерів або діастереоізомерів і сольватів сполук Формули І,

в якому здійснюють

реакцію сполуки Формули II зі сполукою Формули III з одержанням сполуки Формули IV

, Формула II

, Формула IIІ

, Формула IV

обробку сполуки Формули IV альдегідом Формули V з одержанням сполуки Формули VI

, Формула V

, Формула VI

обробку сполуки Формули VI альдегідом Формули VII з одержанням сполуки Формули VIII

, Формула VII

, Формула VIII

обробку сполуки Формули VIII сполукою Формули IX з одержанням сполуки Формули X

, Формула IX

, Формула X

і гідроліз сполуки Формули X з одержанням сполуки Формули XI.

91. Спосіб одержання сполуки Формули XVI

, Формула XVI

Формула І, де ,

R1 являє собою С1-С6, С3-С6алкіл, необов’язково заміщений феніл (де до трьох замісників вибирають, незалежно, з галогенів, С1-С6 алкілу, ціано або С1-С3 перфтороалкілу);

R2 являє собою необов’язково заміщений феніл (де до трьох замісників вибирають, незалежно, з ціано, ацетилу або необов’язково заміщений амін, де до двох амінозамісників вибирають, незалежно, з С1-С6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу, ацетилу або сульфонаміду);

R3 являє собою, необов’язково заміщений С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл (де замісники вибирають, незалежно, з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу);

R3 може також являти собою -NR8R9, де R8 та R9 є необов’язково заміщений С1-С6 алкіл (де зазначені замісник(и) вибирають, при потребі, з галогенів, гідрокси, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу),

в якому здійснюють

гідроліз сполуки Формули XIII з одержанням сполуки Формули XIV

, Формула XIII

, Формула XIV

відновлення сполуки Формули XIV з одержанням сполуки Формули XV

, Формула XV

та гідроліз сполуки Формули XV з одержанням сполуки Формули XVI.

92. Спосіб одержання сполуки Формули XI

, Формула XI

Формула І, де ,

R1 являє собою С1-С6, С3-С6 алкіл, або необов’язково заміщений феніл (де до трьох замісників вибирають, незалежно, з галогенів, С1-С6 алкілу, ціано або С1-С3 перфтороалкілу);

R3 може також являти собою -NR8R9, де R8 та R9 є необов’язково заміщений С1-С6 алкіл (де замісник(и) вибирають, при потребі, з галогенів, гідрокси, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу);

R4 може являти собою

та фармацевтично прийнятних солей, таутомерів, рацематів, чистих енантіомерів або діастереоізомерів, і сольватів сполук Формули І,

в якому здійснюють:

реакцію сполуки Формули XVIII зі сполукою Формули V з одержанням сполуки Формули XIX

, Формула XVIII

, Формула V

, Формула XIX

реакцію сполуки Формули XIX зі сполукою Формули VII з одержанням сполуки Формули XX

, Формула VII

, Формула XX

обробку сполуки Формули XX сполукою Формули IX з одержанням сполуки Формули XXI

, Формула IX

, Формула XXI

дебензилювання сполуки Формули XXI з одержанням сполуки Формули XXII

, Формула ХХІІ

перетворення сполуки Формули XXII на відповідний хлороангідрид;

реакцію даної хлороангідридної форми сполуки Формули XXII з аміном Формули III з одержанням сполуки Формули X

, Формула IIІ

, Формула X

та гідроліз сполуки Формули X з одержанням сполуки Формули XI.

93. Спосіб одержання сполуки Формули XI

, Формула XI

Формула І, де ,

її лактонових форм, фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, таутомерів, рацематів, чистих енантіомерів, діастереоізомерів або N-оксидів, де

R3 являє собою, необов’язково заміщений феніл С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл (де замісники вибирають, незалежно, з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу);

R4 може являти собою

де R5 та R6 являють собою, незалежно, водень, С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл, необов’язково заміщений арил або аралкіл, де замісники вибирають з галогенів, ціано, необов’язково заміщеного С1-С6 алкілу (де до двох замісників вибирають, незалежно, з гідроксилу, захищеного гідроксилу та галогену(нів)), необов’язково заміщеного аміну (де до двох замісників вибирають, незалежно, з SO2R7, COR7 або CONHR7, де R7 являє собою С1-С6 алкіл або арил) або ацетилу, трифторометилу або С1-С6 алкоксикарбонілу, або R5 та R6 разом утворюють 5-7-членне кільце, при потребі, з одним або кількома гетероатомами, де зазначений(ні) гетероатом(и) вибирають, незалежно, з азоту, кисню чи сірки,

в якому здійснюють:

реакцію сполуки Формули XVIII зі сполукою Формули V з одержанням сполуки Формули XIX

, Формула XVIII

, Формула V

, Формула XIX

реакцію сполуки Формули XIX зі сполукою Формули VII з одержанням сполуки Формули XX

, Формула VII

, Формула XX

обробку сполуки Формули XX сполукою Формули IX з одержанням сполуки Формули XXI

, Формула IX

, Формула XXI

дебензилювання сполуки Формули XXI з одержанням сполуки Формули XXII

, Формула ХХІІ

реакцію сполуки Формули XXII з аміном Формули III та агентом сполучення з одержанням сполуки Формули X

, Формула IIІ

, Формула X

гідроліз сполуки Формули X з одержанням сполуки Формули XI.

94. Спосіб одержання сполуки Формули XVIa

, XVIa

R3 являє собою -NR6R7, де R6 та R7 є необов’язково заміщеним С1-С6 алкілом (де зазначені замісник(и) вибирають, при потребі, з галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу);

який включає:

обробку сполуки Формули XVa гідроксидом натрію

, Формула XVa

з одержанням сполуки Формули XVIa.

95. Спосіб одержання сполуки Формули ХІІа

, Формула ХІІа

R2 являє собою необов’язково заміщений феніл (де зазначений(ні) замісник(и) вибирають з ціано, ацетилу та заміщеного, при потребі, аміну;

R4 являє собою ацетил, С1-С2 алкоксикарбоніл, необов’язково заміщений С1-С6 алкіл (де зазначений замісник являє собою гідрокси або захищений гідроксил), NHR8 [де R8 вибирають з алкілу, аралкілу, SO2R9, COR9 або CONHR9, CSNHR9 (де R9 являє собою С1-С6 алкіл, арил або аралкіл)]; R4 може також являти собою -СOR10 (де R10 вибирають з гідроксилу та -NR11R12 (де R11 та R12 вибирають, незалежно, з водню, алкілу, арилу, С3-С7 циклоалкілу, гетероциклілу, аралкілу, і R11 та R12 разом утворюють 5-7-членне кільце, при потребі, з одним або кількома гетероатомом(ами), де зазначений(ні) гетероатом(и) вибирають, незалежно, з азоту, кисню та сірки); і

R5 являє собою водень, С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл, необов’язково заміщений арил або аралкіл [де зазначені замісники вибирають з галогенів, ціано, необов’язково заміщеного С1-С6 алкілу (де зазначені замісники вибирають, незалежно, з гідроксилу, захищеного гідроксилу та галогену(-ів)], необов’язково заміщений аміно, ацетил, трифторометил та С1-С6 алкоксикарбоніл,

який включає:

обробку сполуки Формули ХІа гідроксидом натрію з наступною обробкою ацетатом кальцію

, Формула XIa

Формула Ib, де ,

з одержанням сполуки Формули XIІa.

96. Спосіб одержання сполуки Формули XII

, Формулa XII

Формула І, де ,

R3 може також являти собою -NR8R9, де R8 та R9 є необов’язково заміщеним С1-С6 алкілом (де зазначені замісник(и) вибирають, при потребі, з галогенів, гідрокси, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу);

R4 може являти собою

де R5 та R6 являють собою, незалежно, водень, С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл, необов’язково заміщений арил або аралкіл, де замісники вибирають з галогенів, ціано, заміщеного, при потребі, С1-С6 алкілу (де до двох замісників вибирають, незалежно, з гідроксилу, захищеного гідроксилу та галогену(нів)), заміщеного, при потребі, аміну (де до двох замісників вибирають, незалежно, з SO2R7, COR7 або CONHR7, де R7 являє собою С1-С6 алкіл або арил) або ацетилу, трифторометилу або С1-С6 алкоксикарбонілу, або R5 та R6 разом утворюють 5-7-членне кільце, при потребі, з одним або кількома гетероатомами, де зазначений(ні) гетероатом(и) вибирають, незалежно, з азоту, кисню чи сірки, та фармацевтично прийнятних солей, таутомерів, рацематів, чистих енантіомерів або діастереоізомерів, і сольватів сполук Формули І,

який включає: обробку сполуки Формули XI гідроксидом натрію з наступною обробкою ацетатом кальцію

, Формула ХІ

Формула І, де ,

з одержанням сполуки Формули XII.

97. Спосіб одержання сполуки Формули XVII

, Формула XVII

Формула І, де ,

R1 являє собою С1-С6, С3-С6 алкіл або необов’язково заміщений феніл (де до трьох замісників вибирають, незалежно, з галогенів, С1-С6 алкілу, ціано або С1-С3 перфтороалкілу);

R2 являє собою необов’язково заміщений феніл (де до трьох замісників вибирають, незалежно, з ціано, ацетилу або заміщеного, при потребі, аміну, де до двох амінозамісників вибирають, незалежно, з С1-С6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу, ацетилу або сульфонаміду);

R3 може також являти собою -NR8R9, де R8 та R9 є заміщеним, при потребі, С1-С6 алкілом (де зазначені замісник(и) вибирають, при потребі, з галогенів, гідрокси, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу),

який включає

обробку сполуки Формули XVI гідроксидом натрію з наступною обробкою ацетатом кальцію

, Фoрмулa XVI

Формула I, де ,

з одержанням сполуки Формули XVII.

Текст

Даний винахід стосується заміщених похідних піролу, котрі можуть використовуватись як інгібітори 3гідрокси-3-метилглутарил-коензим A (HMG-CoA) редуктази. Сполуки, що розкриті у даній заявці, можуть діяти як агенти, котрі знижують рівень холестерину і можуть бути використані для лікування хвороб, пов'язаних з холестерином, та споріднених симптомів. Запроваджені способи одержання розкритих сполук, так само як і фармацевтичних композицій, що містять розкриті сполуки, і способи лікування хвороб, пов'язаних з холестерином, та споріднених симптомів. Серцево-судинні захворювання та пов'язані з ними хвороби, дисфункції та ускладнення є головними причинами непрацездатності і основною причиною смерті. Одним із особливих чинників, що вносить суттєвий вклад у цей патофізіологічний процес, є атеросклероз, котрий загальновизнаний як провідна проблема охорони здоров'я як у плані смертності, так і витрат на охорону здоров'я. Атеросклероз характеризується відкладанням жирових речовин, головним чином, холестерину, що спричинює утворення бляшок на внутрішній поверхні стінки артерії та дегенеративні зміни зазначених артерій. У теперішній час добре встановлено, що серцево-судинні розлади, включаючи інфаркт міокарда, коронарну хворобу серця, гіпертензію та гіпотензію, цереброваскулярні розлади, включаючи удар, церебральний тромбоз та втрату пам'яті, зумовлену ударом; периферичне васкулярне захворювання та інтестинальний інфаркт, спричинені блокуванням артерій та артеріол атеросклеротичною бляшкою. Утворення атеросклеротичної бляшки є мультифакторним процесом. Гіперхолестеринемія, особливо підвищені рівні холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛНП-холестерину), є важливим чинником ризику щодо атеросклерозу та артеріосклерозу, і супутніх захворювань. Інгібітори HMG-CoA редуктази (статини) використовуються для зниження рівнів ЛНП-холестерину у крові. Холестерин продукується через мевалонову кислоту. Послаблення продукування мевалонової кислоти, попередника холестерину, веде до відповідного зниження біосинтезу холестерину у печінці зі зниженням клітинного депо холестерину. Патент США за номером 4,681,893, виданий Уорнеру-Ламберту (Warner-Lambert), розкриває деякі транс-6[2-(3-, або 4-карбаоксамідо-заміщений пірол-1-іл)алкіл]4-гідроксипіран-2-они та відповідні гідроксикислоти з розімкненим кільцем, отримані із перших, включаючи транс(±)-5-(4-фторофеніл)-2-(1-метилетил)-N,4-дифеніл1-[2-тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил]-1Н-пірол-3-карбоксамід, котрі є інгібіторами 3-гідрокси-3метилглутарил-коензим А редуктази (HMG-CoA), важливого коензиму, що каталізує внутрішньоклітинний синтез холестерину. Патент США за номером 5,273,995, виданий Уорнеру-Ламберту (Warner-Lambert), стосується оптично чистої (R, R) форми кислоти з розімкненим кільцем транс-5-(4-фторофеніл)-2-(1-метилетил-N,4-дифеніл-1-[2тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил]-1Н-пірол-3-карбоксаміду, тобто [R-(R*, R*)]-2-(4-фтopoфeнiл)b,d-дигiдpoкcи-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептанової кислоти, її фармацевтично прийнятних солей, зокрема, її кальцієвої солі (Аторвастатин, Ліпітор®), котра використовується у теперішній час для лікування гіперхолестеринемії. У патенті США за номером 5,385,929 розкриті деякі фенілгідрокси похідні сполук, котрі розкриті у патенті США за номером 5,273,995, і показано, що такі фенілгідрокси похідні також активні як інгібітори біосинтезу холестерину. Даний винахід стосується заміщених похідних піролу, котрі можуть використовуватись як інгібітори 3гідрокси-3-метилглутарил-коензим A (HMG-CoA) редуктази, та способів синтезу зазначених сполук. Ці сполуки знаходять застосування в інгібуванні HMG-CoA редуктази, одного із ключових кроків, що лімітують швидкість на біосинтетичному шляху утворення холестерину. Таким чином, дані сполуки є перспективними для лікування гіперхолестеринемії та гіперліпідемії. Запроваджені також фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, таутомери, рацемати, поліморфи, чисті енантіомери, діастереоізомери, метаболіти, промедикаменти або N-оксиди цих сполук, що мають схожий тип активності. Запроваджені також фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки, і котрі можуть також містити фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі, які можуть бути використані для лікування пов'язаних із холестерином захворювань або їх споріднених симптомів. Інші аспекти будуть розглянуті у наступному супровідному описі і частково стануть очевидними із цього опису або можуть бути прояснені шляхом практичного застосування даного винаходу. Згідно з ще одним аспектом, запроваджується спосіб лікування ссавця, що потерпає від хвороби, пов'язаної з холестерином, діабету та спорідненої хвороби, цереброваскулярного захворювання або серцевосудинної хвороби, котрий включає призначення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості розкритих у даній заявці сполук. Сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування артеріосклерозу, атеросклерозу, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, гіперліпопротеїнемії, гіпертригліцеридемії, гіпертензії, удару, ішемії, ендотеліальної дисфункції, периферичного васкулярного захворювання, периферичного артеріального захворювання, коронарної хвороби серця, інфаркту міокарда, церебрального інфаркту, мікроваскулярного міокардіального захворювання, деменції, хвороби Альцгеймера, остеопорозу та/або остеопенії, стенокардії або рестенозу. Згідно з одним із аспектів, запроваджується сполука, що має структуру Формули І, її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, промедикаменти, метаболіти, поліморфи, таутомери, рацемати, чисті енантіомери, діастереоізомери або N-оксиди, де або R1 може бути С1-С6, С3-С6, або заміщеним, при потребі, фенілом (де до трьох замісників вибираються, незалежно, із галогенів, С1-С6 алкілу, ціано, або С1-С3 перфтороалкілу); R2 може бути, при потребі, заміщеним фенілом (де до трьох замісників вибираються, незалежно, із ціано, ацетилу, або заміщеного, при потребі, аміну, де до двох аміно замісників вибираються, незалежно, із С1-С6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу, ацетилу або сульфонаміду); R3 може бути, при потребі, заміщеним С1-С6 алкілом або С 3-С6 циклоалкілом (де замісники вибираються, незалежно, із галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); R3 може також являти собою –NR8R9, де R8 та R9 є заміщеним, при потребі, С1-С6 алкілом (де замісник(и) вибираються, при потребі, із галогенів, гідрокси, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); R4 може являти собою де R5 та R6 являють собою, незалежно, водень, С1-С6 алкіл або С3-С6 циклоалкіл, заміщений, при потребі, арил або аралкіл, де замісники вибираються із галогенів, ціано, заміщеного, при потребі, С1-С6 алкілу (де до двох замісників вибираються, незалежно, із гідроксилу, захищеного гідроксилу та галогену(нів)), заміщеного, при потребі, аміну (де до двох замісників вибираються, незалежно, із SO2R7, COR7 або CONHR7, де R7 являє собою C1-C6 алкіл або арил), або ацетилу, трифторометилу, або С1-С6 алкоксикарбонілу, або R5 та R6 разом утворюють 5-7 членне кільце, при потребі, з одним або кількома гетероатомами, де зазначений(ні) гетероатом(и) вибираються, незалежно, із азоту, кисню чи сірки, або R4 може бути, при потребі, заміщеним моно-, бі- або трициклічним гетероциклом, що містить один або кілька гетероатомів, де зазначений гетероатом(и) вибираються, незалежно, із кисню, азоту та сірки, і додаткові замісники вибираються, незалежно, із галогенів, гідрокси, захищеного гідроксилу, С1-С3 алкокси, ціано, С1-С3 перфтороалкілу, С1-С6 алкілу або С3-С6 циклоалкілу, арилу або заміщеного, при потребі, аралкілу, де зазначені замісники вибираються, незалежно, із галогенів, гідрокси, захищеного гідроксилу, С1-С3 алкокси, ціано або С1-С3 перфтороалкілу, та фармацевтично прийнятні солі, таутомери, рацемати, чисті енантіомери або діастереоізомери, і сольвати сполук Формули І, за умови, що R2 являє собою феніл лише тоді, коли (1) R5 або R6 являє собою С3-С6 циклоалкіл або феніл, заміщений ацетилом, алкілом, циклоалкілом, гідроксиалкілом, алкілсульфонамідо, ацетамідо або (2) коли R5 та R6 разом утворюють 5-7 членне кільце з або без одним або кількома гетероатомами, де зазначений(ні) гетероатом(и) вибираються із азоту, кисню та сірки або (3) коли R5 та R6 являють собою аралкіл, заміщений, при потребі, галогенами, ціано, С1-С6 алкілом, С1-С6 галогенованим алкілом або (4) коли R4 являє собою заміщений, при потребі, моно-, бі- або трициклічний гетероцикл, котрий містить один або кілька гетероатом(ів) (де зазначені замісники вибираються, незалежно, із галогенів, гідрокси, захищеного гідроксилу, С1-С3 алкокси, ціано, перфтороалкілу із 1-3 вуглецевих атомів, С1-С6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу, арилу, або заміщеного, при потребі, аралкілу (де зазначені аралкільні замісники вибираються, незалежно, із галогенів, гідрокси, захищеного гідроксилу, С1-С3 алкокси, ціано або С1-С3 перфтороалкілу)). Згідно з іншим аспектом, запроваджуються сполуки, що мають структуру Формули Іb, їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, таутомери, рацемати, поліморфи, чисті енантіомери, діастереоізомери, метаболіти, промедикаменти або N-оксиди, де R1 може бути С1-С6 алкілом, С3-С6 циклоалкілом, або заміщеним, при потребі, фенілом (де зазначений(ні) замісник(и) вибираються із галогенів, С1-С6 алкілу, ціано, та С1-С3 перфтороалкілу); R2 може бути, при потребі, заміщеним фенілом (де зазначений(ні) замісник(и) вибираються із ціано, ацетилу та заміщеного, при потребі, аміну); R3 може бути, при потребі, заміщеним С 1-С6 алкілом або С3-С6 циклоалкілом (де замісник(и) вибираються із галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); R3 може також являти собою -NR6R7, де R6 та R7 є заміщеним, при потребі, С1-С6 алкілом (де замісник(и) вибираються, при потребі, із галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); R4 може являти собою ацетил, Сі-С2 алкоксикарбоніл, заміщений, при потребі, С1-С6 алкіл (де зазначений замісник являє собою гідрокси або захищений гідроксил), NHR8 [де R8 вибирається із алкілу, аралкілу, SO2R9, COR9 або CONHR9, CSNHR9 (де R9 являє собою С1-С6 алкіл, арил або аралкіл)]; R4 може також являти собою –COR10 (де R10 вибирається із гідроксилу та -NR11R12 (де R11 та R12 вибираються, незалежно, із водню, алкілу, арилу, С3-С7 циклоалкілу, гетероциклілу, аралкілу, і R11 та R12 разом утворюють 5-7 членне кільце, при потребі, з одним або кількома гетероатомом(ами), де зазначений(ні) гетероатом(и) вибираються, незалежно, із азоту, кисню та сірки); R5 може бути воднем, С1-С6 алкілом або С3-С6 циклоалкілом, заміщеним, при потребі, арилом або аралкілом [де зазначені замісники вибираються із галогенів, ціано, заміщеного, при потребі, С1-С6 алкілу (де зазначені замісники вибираються, незалежно, із гідроксилу, захищеного гідроксилу та галогену(нів)], заміщеним, при потребі, аміно, ацетилом, трифторометилом та С1-С6алкоксикарбонілом. В одному особливому варіанті запроваджуються сполуки Формули Ib, їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, таутомери, рацемати, поліморфи, чисті енантіомери, діастереоізомери, метаболіти, промедикаменти або N-оксиди, де або R1, R2, R3 та R5 є такими, як визначено вище; R4 може являти собою NHR8 [де R8 вибирається із аралкілу, CONHR9 (де R9 являє собою аралкіл)]; CSNHRg (де Rg являє собою С1-С6 алкіл, арил або аралкіл)]; -COR10 (де R10 вибирається із гідроксилу та NR11R12 (де R11 та R12 вибираються, незалежно, із водню, алкілу, арилу, С3-С7 циклоалкілу, аралкілу, і R11 та R12 разом утворюють 5-7 членне кільце, при потребі, з одним або кількома гетероатомом(ами), де зазначений(ні) гетероатом(и) вибираються, незалежно, із азоту, кисню та сірки); Ще в одному особливому варіанті запроваджуються сполуки Формули Іb, їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, таутомери, рацемати, поліморфи, чисті енантіомери, діастереоізомери, метаболіти, промедикаменти або N-оксиди, де або R1, R2, R3 та R5 можуть являти собою, відповідно, 4-фторофеніл, феніл, ізопропіл та водень; R4 може бути С1-С2 алкоксикарбонілом, заміщеним, при потребі, С1-С6 алкілом (де даний замісник являє собою гідрокси або захищений гідроксил), NHR8 (де R8 вибирається із SO2R9, COR9 або CONHR9 (де R9 являє собою метил або феніл)]. Згідно з ще одним аспектом, запроваджуються проміжні сполуки, що мають структуру Формули XIX, де R2 може бути заміщеним, при потребі, фенілом (де зазначений(ні) замісник(и) вибираються із ціано, ацетилу та заміщеного, при потребі, аміно; R3 може бути заміщеним, при потребі, С1-С6 алкілом або С3-С6 циклоалкілом (де зазначений(ні) замісник(и) вибираються із галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси, та захищеного гідроксилу); R3 може також являти собою –NR6R7, де R6 та R7 являють собою заміщений, при потребі, С1-С6 алкіл (де, при потребі, зазначений(ні) замісник(и) вибираються із галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу). Згідно з третім аспектом, запроваджуються проміжні сполуки, що мають структуру Формули XX, Де R1 може бути С1-С6 алкілом, С3-С6 циклоалкілом, або заміщеним, при потребі, фенілом (де зазначений(ні) замісник(и) вибираються із галогенів, С1-С6 алкілу, ціано та С1-С3 перфтороалкілу); R2 може бути, при потребі, заміщеним фенілом (де зазначений(ні) замісник(и) вибираються із ціано, ацетилу та заміщеного, при потребі, аміну); R3 може бути, при потребі, заміщеним С 1-С6 алкілом або С3-С6 циклоалкілом (де замісник(и) вибираються із галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); R3 може також являти собою -NR6R7, де R6 та R7 є заміщеним, при потребі, С1-С6 алкілом (де замісник(и) вибираються, при потребі, із галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу). Згідно з четвертим аспектом, запроваджуються проміжні сполуки, що мають структуру Формули XXI, де R1 може бути С1-С6 алкілом, С3-С6 циклоалкілом, або заміщеним, при потребі, фенілом (де зазначений(ні) замісник(и) вибираються із галогенів, С1-С6 алкілу, ціано та С1-С3 перфтороалкілу); R2 може бути, при потребі, заміщеним фенілом (де зазначений(ні) замісник(и) вибираються із ціано, ацетилу та заміщеного, при потребі, аміну); R3 може бути, при потребі, заміщеним С 1-С6 алкілом або С3-С6 циклоалкілом (де замісник(и) вибираються із галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); R3 може також являти собою -NR6R7, де R6 та R7 є заміщеним, при потребі, С1-С6 алкілом (де замісник(и) вибираються, при потребі, із галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу). Згідно з п'ятим аспектом, запроваджуються проміжні сполуки, що мають структуру Формули XXII, де R1 може бути С1-С6 алкілом, С3-С6 циклоалкілом, або заміщеним, при потребі, фенілом (де зазначений(ні) замісник(и) вибираються із галогенів, С1-С6 алкілу, ціано та С1-С3 перфтороалкілу); R2 може бути, при потребі, заміщеним фенілом (де зазначений(ні) замісник(и) вибираються із ціано, ацетилу та заміщеного, при потребі, аміну); R3 може бути, при потребі, заміщеним С 1-С6 алкілом або С3-С6 циклоалкілом (де замісник(и) вибираються із галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу); R3 може також являти собою -NR6R7, де R6 та R7 є заміщеним, при потребі, С1-С6 алкілом (де замісник(и) вибираються, при потребі, із галогенів, гідроксилу, С1-С3 алкокси та захищеного гідроксилу). Як застосовується у даному тексті, коли не зазначене інше, термін "алкіл" стосується прямого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Приклади алкілу включають, проте не обмежуючись цим, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, бутил, октил і таке подібне. Алкіл може бути, при потребі, заміщений галогеном, гідрокси, захищеним гідроксилом, С1-С3 алкокси, заміщеним, при потребі, аміном, та С1-С6 алкоксикарбонілом. Як застосовується у даному тексті, коли не зазначене інше, термін "заміщений, при потребі, амін" стосується NR14R15, де R14 та R15 вибираються, незалежно, із водню, алкілу, арилу, аралкілу, С3-С7 циклоалкілу, SO2R16, COR16, CONHR16 та CSNHR16 (де R16 являє собою С1-С6 алкіл, арил або аралкіл). Як застосовується у даному тексті, термін "захищений гідроксил" стосується гідрокси складової, що захищена групою R17, де R17 вибирається із алкілу, циклоалкілу, аралкілу, арилу, -(CH2)nOR18 (де R18 вибирається із алкілу, циклоалкілу, аралкілу, арилу, і n являє собою ціле число від 1 до 6), COR19, CSR19, CONHR19 та CSNHR19 (де R19 вибирається із алкілу, арилу, аралкілу та гетероциклілу). Приклади захищеного гідроксилу включають, проте, не обмежуючись цим, -ОСН3, -ОС2Н5, -O-n-пропіл, -О-і-пропіл, -О-циклопропіл, О-СН2ОСН3, -О-циклопентил, -О-циклогексил, -О-бензил, -О-хлоробензил, -О-метоксибензил, -О-феніл, -Охлорофеніл, -O-СОСН3, -О-СОС2Н5, -О-СОбензил, -O-СОфеніл, -O-СОпіридиніл, -О-СОNНфеніл, -OCONHпіридиніл, -O-CONH-октил, -O-CSNH-феніл і таке подібне. Як застосовується у даному тексті, термін "аралкіл" стосується (СН2)nарилу, де n являє собою ціле число від 1 до 6. Як застосовується у даному тексті, коли не зазначене інше, термін "арил" стосується ароматичного радикала, що має від 6 до 14 вуглецевих атомів. Приклади арилу включають, проте не обмежуючись цим, феніл, нафтил, антрил та біфеніл і таке подібне. Як застосовується у даному тексті, термін "гетероцикліл" стосується неароматичної, ароматичної або ароматичної, злитої з неароматичною, кільцевої системи, що має один або кілька гетероатом(ів) в ароматичній або неароматичній частині, де зазначений гетероатом(и) вибираються із групи, яка складається із азоту, сірки та кисню, і зазначена кільцева система включає моно, бі або трицикл. Приклади гетероциклів включають, проте не обмежуючись цим, бензоксазиніл, бензтіазиніл, бензімідазоліл, бензофураніл, карбазоліл, індоліл, індолініл, оксазоліл, феноксазиніл, піридил та фенотіазиніл і таке подібне. Зазначені арил або гетероцикліл можуть бути, при потребі, заміщені одним або кількома замісником(ами), що вибираються, незалежно, із галогену, гідрокси, нітро, ціано, алкілу, арилу, алкокси, тіоалкілу, циклоалкокси, заміщеного, при потребі, аміно. Згідно з ще одним аспектом, запроваджуються способи одержання описаних тут сполук. Згідно з ще одним аспектом, запроваджується спосіб лікування ссавця, що потерпає від хвороби, пов'язаної з холестерином, діабету та спорідненої хвороби, цереброваскулярного захворювання або серцевосудинної хвороби, котрий включає призначення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості розкритих у даній заявці сполук. Сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування артеріосклерозу, атеросклерозу, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, гіперліпопротеїнемії, гіпертригліцеридемії, гіпертензії, удару, ішемії, ендотеліальної дисфункції, периферичного васкулярного захворювання, периферичного артеріального захворювання, коронарної хвороби серця, інфаркту міокарда, церебрального інфаркту, мікроваскулярного міокардіального захворювання, деменції, хвороби Альцгеймера, остеопорозу та/або остеопенії, стенокардії або рестенозу. Сполуки, що описані у даному тексті, можуть бути одержані з використанням способів, які добре відомі середнім фахівцям у галузі органічного синтезу. Крім того, сполуки даного винаходу можуть бути одержані згідно з наступними реакційними послідовностями, як зображено на Схемах І, Іа, Іb, II, IIа, III, IIIa та IV. Додаткові сполуки, котрі можуть бути корисними для лікування зазначених хвороб, та способи одержання таких сполук розкриті у патентній заявці США за серійним номером 10/448770 від 30 травня 2003 року під назвою "Заміщені похідні піролу", та РСТ заявці за номером РСТ/ІВ2004/______від_______під назвою "Заміщені похідні піролу", що знаходяться на сумісному розгляді, на які уданому тексті зроблені повні посилання. Схема I Сполука Формули XII може бути одержана згідно зі Схемою І. Відповідно, сполуку Формули II піддають реакції зі сполукою Формули III, де R3, R5 та R6 є такими, як визначено вище, з утворенням сполуки Формули IV, котра після реакції зі сполукою Формули V (де R2 є такою, як визначено вище) дає сполуку Формули VI, яка після обробки сполукою Формули VII (де R1 є такою, як визначено вище) дає сполуку Формули VIII, котра після подальшої реакції зі сполукою Формули IX дає сполуку Формули X, яка при гідролізі дає сполуку Формули XI, яка потім може бути перетворена у гемікальцієву сіль. Реакція сполуки Формули II зі сполукою Формули III для одержання сполуки Формули IV може бути проведена у неполярному розчиннику, такому як ксилол або толуол. Реакція сполуки Формули II зі сполукою Формули III може проводитись у присутності органічної основи, такої як триетиламін, піридин або 1,2етилендіамін. Реакція сполуки Формули IV з альдегідом Формули V для одержання сполуки Формули VI може проводитись у неполярному розчиннику, такому як гексан, гептан, дихлорометан або толуол, або їх суміш(і). Зазначена реакція сполуки Формули IV з альдегідом Формули V може проводитись у присутності органічної основи, такої як піперидин, піридин або b-аланін, та органічної кислоти, такої як льодяна оцтова кислота або бензойна кислота. Реакція сполуки Формули VI з альдегідом Формули VII для одержання сполуки Формули VIII може проводитись у присутності придатного каталізатора, такого як ціанід натрію, 3-етил-5-(2-гідроксиетил)-4метил тіазолій бромід або 3-бензил-5-(2-гідроксиетил)-4-метил тіазолій хлорид, за умов без розчинника або у спиртовому розчиннику, такому як метанол, етанол, пропанол або ізопропанол. Зазначена реакція сполуки Формули VI з альдегідом Формули VII може проводитись у присутності органічної основи, такої як триетиламін або піридин. Реакція сполуки Формули VIII зі сполукою Формули IX для одержання сполуки Формули X може проводитись у неполярному розчиннику, такому як ксилол, толуол, гексан, гептан, тетрагідрофуран, або в їх суміші у придатному співвідношенні. Зазначена реакція сполуки Формули VIII зі сполукою Формули IX може проводитись у присутності органічної кислоти, такої як півалова кислота або р-толуолсульфонова кислота. Перетворення сполуки Формули X у сполуку Формули XI може проводитись у двохстадійний спосіб, включаючи первинне каталізоване кислотою розщеплення кеталю з наступним каталізованим основою гідролізом третбутилового ефіру. Зазначена кислота може бути мінеральною кислотою, такою як хлористоводнева кислота. Розщеплення кеталю може проводитись з використанням будь-якого іншого способу розщеплення, що відомий із попереднього доробку. Зазначена основа може бути неорганічною основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію. Сполука Формули XI може буде перетворена у свою відповідну гемікальцієву сіль за допомогою процедур, що добре відомі фахівцеві середньої кваліфікації у даній галузі. Зазначені гемікальцієві солі сполуки Формули XI можуть бути також одержані із відповідних лактонових форм Формули XI за допомогою процедур, що добре відомі у даній галузі. Схема la Сполука Формули XVII може бути одержана згідно зі Схемою Іа. Відповідно, сполуку Формули XIII (тобто Формули X, де R5=H і одержану згідно зі Схемою І) піддають гідролізу з одержанням сполуки Формули XIV, котра при відновленні дає сполуку Формули XV, яка у подальшому може бути перетворена у гемікальцієву сіль. Гідроліз сполуки Формули XIII для одержання сполуки Формули XIV може проводитись у полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, метанол, етанол, або їх суміш(і). Зазначений гідроліз сполуки Формули XIII може проводитись у присутності неорганічної основи, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію. Відновлення сполуки Формули XIV для одержання сполуки Формули XV може проводитись у присутності йоду та відновлювача, такого як борогідрид натрію або боран диметилсульфід, в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан або діетиловий ефір. Перетворення сполуки Формули XV у сполуку Формули XVI проводиться у двохстадійний спосіб, включаючи первинне каталізоване кислотою розщеплення кеталю з наступним каталізованим основою гідролізом третбутилового ефіру. Зазначена кислота може бути мінеральною кислотою, такою як хлористоводнева кислота. Розщеплення кеталю може проводитись з використанням будь-якого іншого способу розщеплення, що відомий із попереднього доробку. Зазначена основа може бути неорганічною основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію. Сполука Формули XVI може буде перетворена у свою відповідну гемікальцієву сіль за допомогою процедур, що добре відомі фахівцеві середньої кваліфікації у даній галузі. Зазначені гемікальцієві солі сполуки Формули XVI можуть бути також одержані із відповідних лактонових форм Формули XVI за допомогою процедур, що добре відомі у даній галузі. Схема Ib Сполука Формули XIIb може бути одержана згідно зі Схемою Ib. Відповідно, сполуку Формули II піддають реакції зі сполукою Формули ІІІЬ, де R3, R4 та R5 є такими, як визначено вище, з утворенням сполуки Формули IVb, котра після реакції зі сполукою Формули V (де R2 є такою, як визначено вище) дає сполуку Формули Vlb, яка після обробки сполукою Формули VII (де R1 є такою, як визначено вище) дає сполуку Формули Vlllb, котра після подальшої реакції зі сполукою Формули IX дає сполуку Формули Хb, яка при гідролізі дає сполуку Формули ХІb, яка потім може бути перетворена у гемікальцієву сіль. Реакція сполуки Формули II зі сполукою Формули IIIb для одержання сполуки Формули IVb може бути проведена в ароматичному розчиннику, такому як ксилол або толуол. Реакція сполуки Формули II зі сполукою Формули IIIb може проводитись у присутності органічної основи, такої як триетиламін, піридин або 1,2етилендіамін. Реакція сполуки Формули IVb з альдегідом Формули V для одержання сполуки Формули Vlb може проводитись у вуглеводневому розчиннику, такому як гексан, гептан, або галогенованому розчиннику, такому як дихлорометан, або ароматичному розчиннику, такому як толуол, або в їх суміші. Зазначена реакція сполуки Формули IVb з альдегідом Формули V може проводитись у присутності органічної основи, такої як піперидин, піридин або b-аланін, та органічної кислоти, такої як льодяна оцтова кислота або бензойна кислота. Реакція сполуки Формули Vlb з альдегідом Формули VII для одержання сполуки Формули Vlllb може проводитись у присутності придатного каталізатора, такого як ціанід натрію, 3-етил-5-(2-гідроксиетил)-4-метил тіазолій бромід або 3-бензил-5-(2-гідроксиетил)-4-метил тіазолій хлорид, за умов без розчинника або у спиртовому розчиннику, такому як метанол, етанол, пропанол або ізопропанол, або в ефірах, таких як діоксан чи тетрагідрофуран. Зазначена реакція сполуки Формули Vlb з альдегідом Формули VII може проводитись у присутності органічної основи, такої як триетиламін або піридин. Реакція сполуки Формули Vlllb зі сполукою Формули IX для одержання сполуки Формули Хb може проводитись у розчиннику, такому як ксилол, толуол, гексан, гептан, тетрагідрофуран, або в їх суміші у придатному співвідношенні. Зазначена реакція сполуки Формули Vlllb зі сполукою Формули IX може проводитись у присутності органічної кислоти, такої як півалова кислота або р-толуолсульфонова кислота. Перетворення сполуки Формули Хb у сполуку Формули ХІb може проводитись у двохстадійний спосіб, включаючи первинне каталізоване кислотою розщеплення кеталю з наступним каталізованим основою гідролізом третбутилового ефіру. Зазначена кислота може бути мінеральною кислотою, такою як хлористоводнева кислота. Розщеплення кеталю може проводитись з використанням будь-якого іншого способу розщеплення, що відомий із попереднього доробку. Зазначена основа може бути неорганічною основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію. Сполука Формули ХІb може буде перетворена у свою відповідну гемікальцієву сіль за допомогою процедур, що добре відомі фахівцеві середньої кваліфікації у даній галузі. Зазначені гемікальцієві солі сполуки Формули ХІb можуть бути також одержані із відповідних лактонових форм Формули ХІb за допомогою процедур, що добре відомі у даній галузі. Схема II Сполука Формули XII може бути також одержана згідно зі Схемою II. Відповідно, сполуку Формули XVIII піддають реакції зі сполукою Формули V з одержанням сполуки Формули XIX (де R2 та R3 є такими, як визначено вище на Схемі І), котра після реакції зі сполукою Формули VII (де Ri є такою, як визначено вище) дає сполуку Формули XX, яка після обробки сполукою Формули IX дає сполуку Формули XXI, котра після дебензилювання дає сполуку Формули XXII, яка після (a) перетворення у відповідний хлорангідрид з наступною реакцією з аміном Формули III (Шлях а) або (b) реакції з аміном Формули III у присутності агента сполучення (Шлях Ь) дає сполуку Формули X, котра при гідролізі дає сполуку Формули XI, яка у подальшому може бути перетворена у гемікальцієву сіль Формули XI з використанням процедури, що добре відома у даній галузі. Реакція сполуки Формули XVIII з альдегідом Формули V для одержання сполуки Формули XIX може проводитись у неполярному розчиннику, такому як ксилол, толуол, гексан, гептан, або дихлорометан, або в їх суміші. Зазначена реакція сполуки Формули XVIII зі сполукою Формули V може проводитись у присутності органічної основи, такої як триетиламін, піперидин, піридин або b-аланін, та органічної кислоти, такої як льодяна оцтова кислота або бензойна кислота. Реакція сполуки Формули XIX з альдегідом Формули VII для одержання сполуки Формули XX може проводитись у полярному розчиннику, такому як спиртовий розчинник, наприклад, метанол, етанол, пропанол або ізопропанол. Зазначена реакція сполуки Формули XIX з альдегідом Формули VII може проводитись у присутності органічної основи, такої як триетиламін або піридин. Зазначена реакція сполуки Формули XIX з альдегідом Формули VII для одержання сполуки Формули XX може проводитись у присутності каталізатора, такого як ціанід натрію, 3-етил-5-(2-гідроксиетил)-4-метил тіазолій бромід або 3-бензил-5-(2-гідроксиетил)-4метил тіазолій хлорид. Реакція сполуки Формули XX з аміном Формули IX для одержання сполуки Формули XXI може проводитись у присутності кислоти, такої як півалова кислота та р-толуолсульфонова кислота, у неполярному розчиннику, такому як гексан, гептан, толуол або тетрагідрофуран. Дебензилювання сполуки Формули XXI для одержання сполуки Формули XXII може проводитись у присутності каталізатора, такого як паладій на вуглеці та водень, у полярному розчиннику, такому як метанол, етанол, пропанол або діоксан. Перетворення сполуки Формули XXII у її відповідний хлорангідрид (Шлях а) може проводитись з використанням будь-якого хлорувального агента, такого як оксалілхлорид, у неполярному розчиннику, такому як бензол, дихлорометан, тетрагідрофуран, толуол або ксилол, з наступною реакцією з аміном Формули III з одержанням сполуки Формули X, у неполярному розчиннику, такому як бензол, та у присутності органічної основи, такої як триетиламін або піридин. Реакція сполуки Формули XXII з аміном Формули III для одержання сполуки Формули X може проводитись у присутності агента сполучення (Шлях b), такого як О-бензотриазол-1-іл-N,N,N',N'-тетраметил уроній гексафторофосфат (HBTU), біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфін (ВОР), 1,3-дициклогексикарбодіімід (DCC), 2(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній тетрафтороборат (TBTU), бензотриазол-1-іл-окси-триспіролідино-фосфоній гексафторофосфат (РуВОР) або карбонілдіімідазол (CDI), у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, та органічній основі, такій як діізопропілетиламін. Перетворення сполуки Формули X у сполуку Формули XI може проводитись у двохстадійний спосіб, включаючи первинне каталізоване кислотою розщеплення кеталю з наступним каталізованим основою гідролізом третбутилового ефіру. Зазначена кислота може бути мінеральною кислотою, такою як хлористоводнева кислота. Розщеплення кеталю може проводитись з використанням будь-якого іншого способу розщеплення, що відомий із попереднього доробку. Зазначена основа може бути неорганічною основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію. Сполука Формули XI може буде перетворена у свою відповідну гемікальцієву сіль за допомогою процедур, що добре відомі фахівцеві середньої кваліфікації у даній галузі. Зазначені гемікальцієві солі сполуки Формули XI можуть бути також одержані із відповідних лактонових форм Формули XI за допомогою процедур, що добре відомі у даній галузі. Схема IIа Сполука Формули XVIa може бути одержана згідно зі Схемою IIа. Відповідно, сполуку Формули ХІІІа (тобто Формули Ха, де R5=H і R4=-COOCH3 одержану згідно зі Схемою І) піддають гідролізу з одержанням сполуки Формули XlVa, котра при подальшому гідролізі дає сполуку Формули XVa, яка у подальшому може бути перетворена у динатрієву сіль. Перетворення сполуки Формули ХІІІа у сполуку Формули XVa може проводитись у двохстадійний спосіб, включаючи первинне каталізоване кислотою розщеплення кеталю з наступним каталізованим основою гідролізом метилового та третбутилового ефіру. Зазначена кислота може бути мінеральною кислотою, такою як хлористоводнева кислота. Розщеплення кеталю може проводитись з використанням будь-якого іншого способу розщеплення, що відомий із попереднього доробку. Зазначена основа може бути неорганічною основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію. Сполука Формули XVa може буде перетворена у свою відповідну динатрієву сіль за допомогою процедур, що добре відомі фахівцеві середньої кваліфікації у даній галузі. Схема III Сполука Формули XXVII може бути одержана згідно зі Схемою III. Амідоксим (одержаний згідно зі способом, що описаний у J. Med. Chem., 45:944 (2002) та J. Med. Chem., 29:2174 (1986) Формули XXII при сполученні зі сполукою Формули XXII (одержаною згідно зі стадіями Схеми II) дає сполуку Формули XXIV, котра при циклізації у диглімі дає сполуку Формули XXV, яка при гідролізі дає сполуку Формули XXVI, котра може бути у подальшому перетворена у свою гемікальцієву сіль. Сполучення сполуки Формули XXIII зі сполукою Формули XXII може проводитись у присутності Ν,Ν'карбонілдіімідазолу в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан або ефір. Циклізація сполуки Формули XXIV може проводитись у диглімі з одержанням сполуки Формули XXV. Перетворення сполуки Формули XXV у сполуку Формули XXVI може проводитись у двохстадійний спосіб, включаючи первинне каталізоване кислотою розщеплення кеталю з наступним каталізованим основою гідролізом третбутилового ефіру. Зазначена кислота може бути мінеральною кислотою, такою як хлористоводнева кислота. Розщеплення кеталю може проводитись з використанням будь-якого іншого способу розщеплення, що відомий із попереднього доробку. Зазначена основа може бути неорганічною основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію. Сполука Формули XXVI може буде перетворена у свою відповідну гемікальцієву сіль за допомогою процедур, що добре відомі фахівцеві середньої кваліфікації у даній галузі. Зазначені гемікальцієві солі сполуки Формули XXVI можуть бути також одержані із відповідних лактонових форм Формули XXVI за допомогою процедур, що добре відомі у даній галузі. Схема lIla Сполука Формули ХІІа може бути також одержана згідно зі Схемою ІІІа. Відповідно, сполуку Формули XVIII піддають реакції зі сполукою Формули V з одержанням сполуки Формули XIX (де R2 та R3 є такими, як визначено вище), котра після реакції зі сполукою Формули VII (де R1 є такою, як визначено вище) дає сполуку Формули XX, яка після обробки сполукою Формули IX дає сполуку Формули XXI, котра після дебензилювання дає сполуку Формули XXII, яка після (a) перетворення у відповідний хлорангідрид з наступною реакцією з аміном Формули ІІІа (Шлях а) або (b) реакції з аміном Формули ІІІа у присутності агента сполучення (Шлях Ь) дає сполуку Формули Ха, котра при гідролізі дає сполуку Формули ХІа, яка у подальшому може бути перетворена у гемікальцієву сіль Формули ХІа з використанням процедури, що добре відома у даній галузі. Реакція сполуки Формули XVIII з альдегідом Формули V для одержання сполуки Формули XIX може проводитись у вуглеводневому розчиннику, такому як гексан або гептан, або галогенованому розчиннику, такому як дихлорометан, або ароматичному розчиннику, такому як толуол або ксилол, або в їх суміші. Зазначена реакція сполуки Формули XVIII зі сполукою Формули V може проводитись у присутності органічної основи, такої як триетиламін, піперидин, піридин або b-аланін, та органічної кислоти, такої як льодяна оцтова кислота або бензойна кислота. Реакція сполуки Формули XIX з альдегідом Формули VII для одержання сполуки Формули XX може проводитись у полярному розчиннику, такому як спиртовий розчинник, наприклад, метанол, етанол, пропанол або ізопропанол. Зазначена реакція сполуки Формули XIX з альдегідом Формули VII може проводитись у присутності органічної основи, такої як триетиламін або піридин. Зазначена реакція сполуки Формули XIX з альдегідом Формули VII для одержання сполуки Формули XX може проводитись у присутності каталізатора, такого як ціанід натрію, 3-етил-5-(2-гідроксиетил)-4-метил тіазолій бромід або 3-бензил-5-(2-гідроксиетил)-4метил тіазолій хлорид. Реакція сполуки Формули XX з аміном Формули IX для одержання сполуки Формули XXI може проводитись у присутності кислоти, такої як півалова кислота та р-толуолсульфонова кислота, у вуглеводневому розчиннику, такому як гексан або гептан, або ароматичному розчиннику, такому як толуол, або ефір, такому як тетрагідрофуран, або їх суміш. Дебензилювання сполуки Формули XXI для одержання сполуки Формули XXII може проводитись у присутності каталізатора, такого як паладій на вуглеці та водень, у полярному розчиннику, такому як спиртовий розчинник, наприклад, метанол, етанол, пропанол або інший розчинник, наприклад, діоксан. Перетворення сполуки Формули XXII у її відповідний хлорангідрид (Шлях а) може проводитись з використанням будь-якого хлорувального агента, такого як оксалілхлорид або тіонілхлорид, в ароматичному розчиннику, такому як бензол, толуол або ксилол, або галогенованому розчиннику, такому як дихлорометан, або ефір, такий як тетрагідрофуран, з наступною реакцією з аміном Формули ІІІа з одержанням сполуки Формули Ха, в ароматичному розчиннику, такому як бензол, та у присутності органічної основи, такої як триетиламін або піридин. Реакція сполуки Формули XXII з аміном Формули ІІІа для одержання сполуки Формули Ха (Шлях b) може проводитись у присутності агента сполучення, такого як O-бензотриазол-1-іл-N,N,N',N'-тетраметил уроній гексафторофосфат (HBTU), біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфін (ВОР), 1,3-дициклогексикарбодіімід (DCC), 2(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній тетрафтороборат (TBTU), бензотриазол-1-іл-окси-триспіролідино-фосфоній гексафторофосфат (РуВОР) або карбонілдіімідазол (CDI), у полярному розчиннику, такому як диметилформамід, та органічній основі, такій як діізопропілетиламін. Перетворення сполуки Формули Ха у сполуку Формули ХІа може проводитись у двохстадійний спосіб, включаючи первинне каталізоване кислотою розщеплення кеталю з наступним каталізованим основою гідролізом третбутилового ефіру. Зазначена кислота може бути мінеральною кислотою, такою як хлористоводнева кислота. Розщеплення кеталю може проводитись з використанням будь-якого іншого способу розщеплення, що відомий із попереднього доробку. Зазначена основа може бути неорганічною основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію. Сполука Формули ХІа може буде перетворена у свою відповідну гемікальцієву сіль за допомогою процедур, що добре відомі фахівцеві середньої кваліфікації у даній галузі. Зазначені гемікальцієві солі сполуки Формули ХІа можуть бути також одержані із відповідних лактонових форм Формули ХІа за допомогою процедур, що добре відомі у даній галузі. Схема IV Сполука Формули XXXI може бути одержана згідно зі Схемою IV. Відповідно, обробка хлорангідриду сполуки Формули XXII аміаком дає сполуку Формули XXVIII, котра при конденсації з Ν,Ν-диметилбензамід диметилкеталем з наступною обробкою гідразин гідратом дає сполуку Формули XXIX, яка при гідролізі дає сполуку Формули XXX, котра може у подальшому бути перетворена у свою гемікальцієву сіль. Реакція сполуки Формули XXII з одержанням сполуки Формули XXVIII може проводитись у присутності хлорувального агента, такого як оксалілхлорид або тіонілхлорид з наступною реакцією з аміаком. Конденсація сполуки Формули XXVIII з Ν,Ν-диметилбензамід диметилацеталлю з наступною обробкою гідразин гідратом дає сполуку Формули XXIX. Перетворення сполуки Формули XXIX у сполуку Формули XXX може проводитись у двохстадійний спосіб, включаючи первинне каталізоване кислотою розщеплення кеталю, з наступним каталізованим основою гідролізом третбутилового ефіру. Зазначена кислота може бути мінеральною кислотою, такою як хлористоводнева кислота. Розщеплення кеталю може проводитись з використанням будь-якого іншого способу розщеплення, що відомий із попереднього доробку. Зазначена основа може бути неорганічною основою, наприклад, гідроксидом літію, гідроксидом натрію або гідроксидом калію. Сполука Формули XXX може бути перетворена у свою відповідну гемікальцієву сіль з використанням процедур, що добре відомі фахівцям середньої кваліфікації у даній галузі. Кальцієві солі сполуки Формули XXX можуть також бути одержані із відповідних лактонових форм Формули XXX з використанням процедур, що добре відомі у даній галузі. Слід розуміти, що на вищенаведених схемах, де згадані специфічні реактиви, такі як конкретні основи, відновлювачі, розчинники і т.д., можуть бути використані й інші основи, відновлювачі, розчинники і т.д., котрі відомі фахівцям у даній галузі. Подібно до цього, температура реакції та її тривалість можуть бути відрегульовані згідно з нагальними потребами. Ілюстративний перелік конкретних сполук, що розкриті у даній заявці, наведений нижче (також поданий у Таблиці І): (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(2-ацетилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №1) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(3-ацетилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №2) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-ацетилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №3) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(2,4-диметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №4) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(циклогексиламіно)карбоніл)]-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанова кислота (Сполука №5) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-трифторометилбензиламіно)карбоніл)]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №6) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(морфолін-4-карбоніл)-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанова кислота (Сполука №7) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(піперидин-1-карбоніл)-пірол-1-іл]-3,5-дигідроксигептанова кислота (Сполука №8) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-гідроксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №11) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-метансульфоніламінофеніламіно)карбоніл]-пірол-1іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №12) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-ацетиламінофеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №13) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-(4-ціанофеніл)-4-[(феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №14) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-карбоксифеніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №1а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-ацетоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №2а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-фенілтіокарбамоїлоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №3а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-пропіонілоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №4а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-октилкарбамаїлоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №5а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-фенілацетоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]-пірол-1іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №6а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-фенілкарбамоїлоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №7а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-бензоїлоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №8а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-ізонікотиноїлоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]-пірол1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №9а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-піридин-4ілкарбамоїлоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №10а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-фенілкарбамоїлфеніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №11а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-циклогексилкарбамоїл-феніл)аміно)карбоніл]-пірол-1іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №12а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-метилкарбамоїл)-феніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №13а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-бензилкарбамоїл)-феніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №14а) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(морфолін-4-карбоніл)-феніл)аміно)карбоніл]-пірол-1іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №15) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-(піперидин-1-карбоніл)-феніл)аміно)карбоніл]-пірол1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №16) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-бензиламінофеніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №17) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(1-гідроксиетил)феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука № 18) (ЗР,5Р)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(2-гідроксиетил)феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №19) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-гідроксипропілфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №20) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-метоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №21) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-етоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №22) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-ізопропоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислої (Сполука №23) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-пропоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №24) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-метоксиметоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №25) (3R,5R)-7-[2-(4-фтopoфeнiл)-5-iзoпpoпiл-3-фeнiл-4-[(4-циклогексилоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №26) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-циклопентилоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №27) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-бензилоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №28) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-хлоробензилоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №29) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-метоксибензилоксиметилфеніламіно)карбоніл]пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №30) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-феноксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №31) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-хлорофеноксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №32) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-ацетиламінофеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №33) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-бензоїламінофеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №34) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-бензолсульфоніламінофеніламіно)карбоніл]-пірол-1іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №36) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-феніл-уреїдо)-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №37) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-метил-уреїдо)-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №38) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-бензил-уреїдо)-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №39) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-бензил-тіоуреїдо)-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №40) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-феніл-тіоуреїдо)-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №41) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-метил-тіоуреїдо)-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №42) та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, таутомери, рацемати, поліморфи, чисті енантіомери, діастереоізомери, метаболіти, промедикаменти або N-оксиди. Ілюстративний перелік сполук, котрі можуть бути одержані згідно зі Схемами III та IV, наведений нижче (також поданий у Таблиці І): (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-(3-феніл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №9) (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-(5феніл-2Н-[1,2,4]триазол-3-іл)-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №10). У Таблицях І та Іа, якщо не зазначене інше, R4 має вказану структуру. Термін "фармацевтично прийнятний" означає схвалений контрольними органами федеральної влади або влади штату, або той, що підпадає під перелік Фармакопеї США, або інших загальновизнаних фармакопеи, для застосування на тваринах і, більш конкретно, на людях. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солі, що одержана із фармацевтично прийнятного одновалентного, двухвалентного чи тривалентного нетоксичного металу або органічної основи. Приклади таких металічних солей включають, проте не обмежуючись цим, літієву, натрієву, калієву, кальцієву, магнієву, цинкову, алюмінієву і такі подібні солі. Приклади таких органічних основ включають, проте не обмежуючись цим, амінокислоту, моноалкіламоній, діалкіламоній, триалкіламоній та N-метилглюкамін і таке подібне. Вільні кислотні форми сполук даного винаходу можуть бути одержані із сольових форм, при потребі, шляхом контактування даної солі з розведеним водним розчином кислоти, такої як хлористоводнева кислота. Основні солі приєднання можуть відрізнятись від вільних кислотних форм сполук даного винаходу за такими фізичними характеристиками як розчинність та точка плавлення. Термін "фармацевтично прийнятні сольвати" стосується сольватів з водою (тобто гідратів) або з фармацевтично прийнятними розчинниками, наприклад, сольватів з етанолом, і таке подібне. Такі сольвати також підпадають під обсяг даної заявки. Крім того, деякі із кристалічних форм для описаних тут сполук можуть існувати як поліморфи, і як мається на думці, вони також включені в обсяг даної заявки. Даний винахід також включає промедикаменти цих агентів. Загалом, такі промедикаменти будуть являти собою функціональні похідні цих сполук, котрі легко перетворюються in vivo у потрібну сполуку. Зручний спосіб для вибору та одержання придатних похідних-промедикаментів описаний, наприклад, у книзі "Design of prodrugs", виданій Η. Bundgaard and Elsevier, 1985. Даний винахід також включає метаболіти, котрі стають активними при введенні у дану біологічну систему. Сполуки даного винаходу мають два хіральні центри, тому вони можуть існувати як енантіомери та діастереомери. Тому слід розуміти, що всі такі ізомери та рацемічні суміші входять в обсяг даного винаходу. Перевага у даному винаході віддається сполукам лише з 3R та 5R конфігурацією. Кристалічні або аморфні форми розкритих тут сполук можуть існувати як поліморфи, і як мається на думці, вони включені у даний винахід. Фармацевтичні композиції, що включають розкриті тут сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, або поліморфи, та фармацевтично прийнятні носії або наповнювачі також розкриті у даній заявці. Композиції, що запроваджені у даній заявці, як ті, котрі містять одну розкриту сполуку, так і ті, що містять дві або більшу кількість сполук, можуть бути корисними для перорального або парентерального застосування. Зазначені композиції можуть бути складені у такий спосіб, щоб запровадити негайне або тривале виділення терапевтичних сполук. Сполуки, що описані в даній заявці, можуть застосовуватись окремо, але, загалом, використовуються як суміш з придатним фармацевтично прийнятним носієм. Термін "фармацевтично прийнятний носій", як мається на думці, включає нетоксичний, інертний твердий, напіврідкий, рідкий носій, розріджувач, інкапсулюючі матеріали або допоміжні речовини будь-якого типу. Препарати твердих форм для перорального застосування можуть включати капсули, таблетки, пілюлі, порошок, гранули або супозиторії. Для таких препаратів активна сполука змішується з принаймні одним інертним, фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, наприклад, цитратом натрію, дикальцій фосфатом та/або заповнювачем, наприклад, крохмалем, лактозою, цукрозою, глюкозою, манітолом або кремнієвою кислотою; зі зв'язувальними речовинами, наприклад, карбоксиметилцелюлозою, альгінатами, желатинами, полівінілпіролдиноном, цукрозою або аравійською камеддю; дезінтеграторами, наприклад, агаром, карбонатом кальцію, картопляним крохмалем, альгіновою кислотою, деякими силікатами або карбонатом натрію; прискорювачами абсорбції, наприклад, сполуками четвертинного амонію; змочувальними агентами, наприклад, цетиловим спиртом, гліцерином або моностеаратними адсорбентами, наприклад, каоліном; з мастилами, наприклад, тальком, стеаратом кальцію, стеаратом магнію, твердим поліетиленгліколем або натрій лаурилсульфатом, та з їх сумішами. У випадку капсул, таблеток та пілюль дана лікарська форма може також включати буферні агенти. Тверді препарати таблеток, капсул, пілюль або гранул можуть мати покриття та/або оболонки, наприклад, ентеросолюбільні покриття, та інші покриття, котрі добре відомі в галузі складання фармацевтичних препаратів. Препарати рідких форм для перорального застосування можуть включати фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. Для препаратів рідких форм активна сполука може змішуватись з водою або іншим розчинником, солюбілізуючими агентами та емульгаторами, наприклад, етиловим спиртом, ізопропіловим спиртом, етилкарбонатом, етилацетатом, бензиловим спиртом, бензилбензоатом, пропіленгліколем, 1,3-бутиленгліколем, диметилформамідом, оліями (наприклад, бавовняною, кукурудзяною, проростковою, риб'ячим жиром, рициновою та сезамовою оліями), гліцерином, ефірами жирних кислот сорбітану та їх сумішами. Окрім інертних розріджувачів, композиції для перорального застосування можуть також включати ад'юванти, наприклад, змочувальні агенти, емульгатори, суспендуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори та парфумерні речовини. Препарати, описані у даній заявці, можуть бути складені у такий спосіб, щоб запровадити швидке, тривале або затримане виділення активної сполуки після її уживання пацієнтом, з використанням способів, що добре відомі у даній галузі. Термін "пацієнт", як застосовується у даному тексті, стосується ссавця людини або не людини, котрий є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Зазначені фармацевтичні препарати можуть бути у вигляді стандартних лікарських форм і у таких формах, що вони поділяються на одиничні дози, які містять відповідні кількості активної сполуки. Кількість сполуки, що розкрита у даній заявці, котра буде ефективною при лікуванні конкретного розладу або стану, може бути визначена з використанням стандартних клінічних методів. Крім того, для допомоги визначення оптимальних областей дозування можуть бути застосовані, при потребі, in vitro та in vivo проби. Приклади, що подані нижче, демонструють загальні синтетичні методи для одержання конкретних репрезентативних сполук. Дані приклади запроваджені для ілюстрації окремих аспектів даної заявки і не мають на меті обмежити обсяг даного винаходу, визначений пунктами формули винаходу. Приклади Загальна процедура Схеми I та Іb Стадія 1: Одержання b-кетоаміду-і (Формула IV та IVb) Суміш b-кетоефіру (Формула II, 1 еквівал.), аміну (Формула III, 1 еквівал.) 1,2-етилендіаміну (0,01 еквівал.) у ксилолі нагрівали з оберненим холодильником з азеотропним вилученням води. Після завершення реакції розчинник випарювали & залишок піддавали очищенню на колонці (силікагель; 100-200 меш). Сполуки Формули IVb можуть бути одержані в аналогічний спосіб. З використанням зазначеної вище загальної процедури були одержані наступні проміжні сполуки: 4-метил-3-оксо-пентанова кислота (З-ацетилфеніл)-амід 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,19 (d, J=6,9 Гц, 6H), 2,61 (s, 3Н), 2,75 (sep, J=6,9 Гц, 1H), 3,64 (s, 2Н), 7,43 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,08 (s, 1H), 9,44 (brs, 1H); MC (метод позитивного іону): m/z 248 [М+1]; Вихід: 49%. 4-метил-3-оксо-пентанова кислота (4-ацетилфеніл)-амід 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,19 (d, J=6 Гц, 6H), 2,58 (s, 3Н), 2,75 (sep, J=6 Гц, 1Н), 3,65 (s, 2H), 7,67 (d, J=6 Гц, 2Н), 7,95 (d, J=6 Гц, 2Н), 9,60 (s, 1H); MC (метод позитивного іону): m/z 248 [М+1]; Вихід: 54%. 4-метил-3-оксо-пентанова кислота (2,4-диметилфеніл)-амід 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,18 (d, J=6 Гц, 6H), 2,29 (s, 6H), 2,73 (sep, J=6 Гц, 1H), 3,64 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,76 (d, J=6 Гц, 1H), 9,11 (brs, 1H); MC (метод позитивного іону): m/z 234 [M+1]; Вихід: 72%. 4-метил-3-оксо-пентанова кислота 4-трифторометилбензил амід 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,14 (d, J=6 Гц, 6H), 2,70 (sept, J=6 Гц, 1H), 3,53 (s, 2Н), 4,53 (d, J=6 Гц, 2Н), 7,40 (d, J=6 Гц, 2Н), 7,59 (d, J=6 Гц, 2Н); MC (метод позитивного іону): m/z 287 [М+1]; Вихід: 49%. 4-метил-1 -піперидин-1 -іл-пентан-1,3-діон 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 1,14 (d, J=6 Гц, 6Н), 1,57-1,65 (m, 6H), 2,76 (brs, 1H), 3,20-3,75 (m, 6H). 4-метил-3-оксо-пентанова кислота феніламід Стадія 2: Одержання b-кетоаміду-2 (Формула VI та Vlb) До b-кетоаміду-1 (Формула IV, 1 еквівал.) у гексані додавали b-аланін (0,18 еквівал.), альдегід (Формула V, 1,1 еквівал.) та льодяну оцтову кислоту (0,16% вага/вага b-кетоаміду-1). Результуючу суспензію нагрівали з оберненим холодильником з азеотропним вилученням води. Дану реакційну суміш охолоджували, і продукт виділяли шляхом фільтрації. Даний продукт очищали шляхом промивання осаду гарячим гексаном, водою та висушували у вакуумі з одержанням b-кетоаміду-2. Сполуки Формули Vlb можуть бути одержані в аналогічний спосіб. З використанням вищенаведеної загальної процедури були одержані наступні проміжні сполуки: 2-бензилідин-4-метил-3-оксо-пентанова кислота (3-ацетилфеніл)-амід; ізомер-1 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,1 (d, J=6,9 Гц, 6H), 2,50-2,70 (m, 4Н), 7,28-7,52 (m, 6Н), 7,73 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 9,23 (s, 1H); MC (метод позитивного іону): m/z 336 [М+1]; Вихід: 13%. 2-бензилідин-4-метил-3-оксо-пентанова кислота (3-ацетилфеніл)-амід; ізомер-2 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,24 (d, J=9 Гц, 6H), 2,60 (s, 3Н), 3,39 (sep, J=6 Гц, 1Н), 7,33-7,98 (m,11Н); MC (метод позитивного іону): m/z 336 [М+1]; Вихід: 32%. 2-бензиліден-4-метил-3-оксо-пентанова кислота (4-ацетилфеніл)-амід 1Н ЯМР (CDCI 3): δ 1,23 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 2,58 (s, ЗН), 3,37 (sep, J=6,6 Гц, 1Н), 7,27-7,42 (m, ЗН), 7,49-7,73 (m, 5Н), 7,95 (d, J=8,7 Гц, 2Н); MC (метод позитивного іону): m/z 336 [М+1]; Вихід: 48%. 2-бензиліден-4-метил-3-оксо-пентанова кислота (2,4-диметилфеніл)-амід 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,23 (d, J=6 Гц, 6H), 1,99 (s, 1H), 2,29 (s, 1H), 3,38 (sep, J=6 Гц, 1Н), 6,97 (s, 1H), 7,04 (d, J=6 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,35-7,45 (m, 3Н), 7,53-7,72 (m, 7H); MC (метод позитивного іону): m/z 323 [М+1]; Вихід: 50%. 2-6ензилідин-4-метил-3-оксо-пентанова кислота 4-трифторометилбензил амід 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 1,19 (d, J=6,9 Гц, 6Н), 3,30 (sept, J=6,9 Гц, 1Н), 6,16 (brs, 1H), 7,26-7,60 (m, 10H). 2-бензиліден-4-метил-1 -піперидин-1 -іл-пентан-1,3-діон 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 0,88-0,97 (m, 2H), 1,15-1,35 (m, 8H), 1,43-1,62 (m, 4H), 3,13-3,30 (m, ЗН), 3,61 (brs, 1H), 3,78 (brs, 1H), 7,38 (brs, 3Н), 7,54 (brs, 3Н); MC (метод позитивного іону): m/z 286 [M++1]. 2-(4-ціанобензиліден)-4-метил-3-оксо-пентанова кислота феніламід 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,23 (d, J=6 Гц, 6Н), 3,34 (sep, J=6 Гц, 1Н), 7,18 (t, J=6 Гц, 1Н), 7,36 (t, J=6 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=6 Гц, 2Н), 7,57 (s, 1H), 7,65 (s, 4H), 7,81 (s, 1H); MC (метод позитивного іону): m/z 319 [М+1]; Вихід: 67%. Стадія 3: Одержання дикетону (Формула VIII та Vlllb) b-кетоамід-2 (Формула VI, 1 еквівал.), альдегід (Формула VII, 1,1 еквівал.), триетиламін (1 еквівал.) етанол та 3-етил-5-(2-гідроксиетил)-4-метил тіазолій бромід (0,2 еквівал.) поміщували в ампулу. Вміст промивали азотом, і ампулу негайно закривали та нагрівали до 78°С. Після завершення реакції вміст охолоджували та розтирали з етилацетатом. Органічний шар промивали 6N хлористоводневою кислотою, водою, осушували над безводним сульфатом натрію, концентрували на роторному випарнику, і залишок піддавали очищенню на хроматографічній колонці (силікагель, 100-200 меш). Сполуки Формули Vlllb можуть бути одержані в аналогічний спосіб. З використанням вищенаведеної загальної процедури були одержані наступні проміжні сполуки: 2-[2-(фторофеніл)-2-оксо-1-феніл-етил]-4-метил-3-оксо-пентанова кислота (3-ацетилфеніл)-амід 1 Н ЯМР (CDCI 3): 51,15 (d, J=6 Гц, 3Н), 1,20 (d, J=6 Гц, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 2,99 (sep, J=6 Гц, 1Н), 4,61 (d, J=12 Гц, 1Н), 5,38 (d, J=12 Гц, 1Н), 7,05 (t, J=9 Гц, 2Н), 7,15-7,44 (m, 6H), 7,54-7,72 (m, 4H), 7,94-8,05 (m, 2H); MC (метод позитивного іону): m/z 460 [М+1]; Вихід: 55%. 2-[2-(4-фторофеніл)-2-оксо-1-фенілетил]-4-метил-3-оксо-пентанова кислота (4-ацетилфеніл)-амід 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,16 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,23 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 2,99 (sep, J=6,6 Гц, 1Н), 4,56 (d, J=10,5 Гц, 1Н), 5,35 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,04 (t, J=8,7 Гц, 3Н), 7,18-7,37 (brm, 6H), 7,48 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,87-8,03 (m, 2H); MC (метод позитивного іону): m/z 460 [М+1]; Вихід: 64%. 2-[2-(4-фторофеніл)-2-оксо-1-фенілетил ] - 4 - метил - 3 - оксо - пентанова кислота (2,4-диметилфеніл)амід 1 Н ЯМР (DMSO-d6): d 0,99 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,19 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,67 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 3,00 (sep, J=6,9 Гц, 1H), 4,94 (d, J=11,1 Гц, 1H), 5,36 (d, J=10,8 Гц, 1H), 6,68 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,82-6,93 (m, 2H), 7,17-7,45 (m, 7H), 8,08-8,24 (m, 2H), 9,60 (brs, 1H); MC (метод позитивного іону): m/z 446 [М+1]; Вихід: 66%. 2-[2-(4-фторофеніл)-2-оксо-1-феніл-етил ] - 4 - метил - 3 - оксо - пентанова кислота 4-трифторометилбезил амід 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 1,10 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,16 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 2,88 (sept, J=6,9 Гц, 1Н), 4,15 (dd, J=15 & 4,8 Гц, 1Н), 4,40 (dd, J=15,9 & 6,6 Гц, 1Н), 4,46 (d, J=11,1 Гц, 1H), 5,32 (d, J=10,8 Гц, 1H), 5,80 (brs, 1Н), 6,89 (d, J=7,8 Гц, 2H), 6,97 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,94-7,98 (m, 2Н); MC (метод позитивного іону): m/z 500 [М++1]. 1-(4-фторофеніл)-5-метил-2-пентил-3-піперидин-1-карбоніл-гексан-1,4-діон 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 1,05 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,19 (d, J=7,1 Гц, 4H), 1,45 (brs, 5H), 2,62 (sept, J=6,8 Гц, 1H), 2,95-3,15 (m, 1H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 1H), 4,99 (d, J=10,5 Гц, 1H), 5,34 (d, J=10,6 Гц, 1H), 7,03 (t, J=8,5 Гц, 2H), 7,24 (brs, 5H), 7,97-8,07 (m, 2H); MC (метод позитивного іону): m/z 493 (M++1). 2-[1-(4-ціанофеніл)-2-(4-фторофеніл)-2-оксо-етил ] - 4 - метил - 3 - оксо-пентанова кислота феніламід MC (метод позитивного іону): m/z 443 [M+1] Стадія 4: Одержання піролу (Формула X та Хb) Суміш дикетону (Формула VIII, 1 еквівал.), аміну (Формула IX, 1,00 еквівал.) та півалової кислоти (1,03 еквівал.) у гептан :толуол:тетрагідрофурані (4:1:1) нагрівали з оберненим холодильником, і воду вилучали з використанням пастки Dean Stark. Після завершення реакції розчинники вилучали, і залишок розчиняли в етилацетаті. Органічний шар промивали у насиченому бікарбонаті натрію, воді, осушували над безводним сульфатом натрію, концентрували на роторному випарнику, і залишок очищали на хроматографічній колонці (силікагель, 100-200 меш. Сполуки Формули Хb можуть бути одержані в аналогічний спосіб. З використанням вищенаведеної загальної процедури були одержані наступні проміжні сполуки: (6-{2-[3-(3-ацетилфенілкарбамоїл)-5-(4-фторофеніл)-2-ізопропіл-4-феніл-пірол-1-іл]-етил}-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)-оцтова кислота третбутиловий ефір 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,30 (s, 3Н), 1,36 (s, 3Н), 1,43 (s, 9Н), 1,53 (d, J=6 Гц, 6H), 1,67 (brs, 2Н), 2,20-2,43 (m, 2Н), 2,52 (s, ЗН), 3,52-3,75 (m, 2H), 3,76-3,88 (m, 1H), 4,00-4,22 (m, 2H), 6,87-7,05 (m, ЗН), 7,10-7,51 (m, 10Н), 7,58 (d, J=9 Гц, 1Н); MC (метод позитивного іону): m/z 697 [М+1]; Вихід: 23%. (6-{2-[3-(4-ацетилфенілкарбамоїл)-5-(4-фторофеніл)-2-ізопропіл-4-феніл-пірол-1-іл]-етил}-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)-оцтова кислота третбутиловий ефір 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,31 (s, 3Н), 1,38 (s, 3Н), 1,44 (s, 9Н), 1,53 (d, J=9 Гц, 6Н), 1,66 (brs, 2Н), 2,22-2,49 (m, 2Н), 2,54 (s, ЗН), 3,49-3,75 (m, 2H), 4,00-4,25 (m, 2H), 7,01 (t, J=6 Гц, 2H), 7,06-7,26 (m, 10Н); MC (метод позитивного іону): m/z 698 [М+1]; Вихід: 14%. (6-{2-[3-(2,4-диметилфенілкарбамоїл)-5-(4-фторофеніл)-2-ізопропіл-4-феніл-пірол-1-іл]-етил}-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)-оцтова кислота третбутиловий ефір 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,30 (s, 3Н), 1,36 (s, 3Н), 1,43 (s, 9Н), 1,52 (d, J=6 Гц, 6Н), 1,65-1,76 (m, 2Н), 2,18-2,32 (m, 4H), 2,33-2,47 (m, 1H), 3,48 (sep, J=6 Гц, 1Н), 3,63-3,90 (m, 2H), 4,0-4,25 (m, 2Н), 6,72 (s, 1Н), 6,81 (s, 1Н), 6,99 (t, J=6 Гц, 3Н), 7,07-7,25 (m, 7Н), 7,88 (d, J=6 Гц, 1Н); MC (метод позитивного іону): m/z 684 [М+1]; Вихід: 21%. (6-{2-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-(4-трифторометилбензилкарбамоїл)-пірол-1-іл]-етил}-2,2диметил-[1,3]діоксан-4-іл)оцтова кислота третбутиловий ефір 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 0,8-1,2 (m, 2Н), 1,29 (s, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,43 (s, 9H), 1,63 (brs, 2H), 1,53 (d, J=6 Гц, 6Н), 1,67 (brs, 2H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,38 (dd, J=15,0 & 6,0 Гц, 1H), 3,36-3,50 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,713,85 (m, 1H), 4,1-4,25 (m, 2H), 4,38 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 7,02-7,16 (m, 12H), 7,41 (d, J=9,0 Гц, 2Н); MC (метод позитивного іону): m/z 737,4 [М+1]+. 6-{2-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-(піперидин-1 -карбоніл)-пірол-1-іл]-етил}-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл ) оцтова кислота третбутиловий ефір 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 0,99-1,60 (m, 29Н), 2,17-2,52 (m, 2H), 2,80-3,25 (m, 3Н), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,653,90 (m, 3Н), 3,90-4,25 (m, 3Н), 6,91-7,19 (m, 9H); MC (метод позитивного іону): m/z 646 (M++1). (6-{2-[3-(4-ціанофеніл)-5-ізопропіл-2-(4-фторофеніл)-4-(феніламіно)кар6оніл-пірол-1-іл]-етил}-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)оцтова кислота третбутиловий ефір 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,30 (s, 3Н), 1,36 (s, 3Н), 1,44 (s, 9Н), 1,50 (d, J=6,9 Гц, 6Н), 1,67 (brs, 3Н), 1,55-1,75 (brm, 3Н), 2,20-2,40 (m, 2H), 3,38 (sep, J=6,6 Гц, 1Н), 3,63-3,88 (m, 2H), 3,97-4,24 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,96-7,48 (m, 12H); MC (метод позитивного іону): m/z 680 [М+1]; Вихід: 20%. Стадія 5: Одержання гемікальцієвої солі сполуки Формули XI та ХІb (a) До розчину сполуки Формули X у метанолі та тетрагідрофурані (1:1) додавали 1N хлористоводневу кислоту (3 еквівал.), і дану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. Після повного гідролізу даного кеталю реакційну суміш охолоджували до 0°С, і додавали таблетки гідроксиду натрію (6 еквівал.). Потім дану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. По закінченню гідролізу ефіру розчинники вилучали, і залишок розчиняли у воді; водний шар промивали ефіром та нейтралізували 1N хлористоводневою кислотою. Органічну фазу екстрагували в етилацетат та концентрували. Потім залишок очищали на хроматографічній колонці (силікагель 100-200 меш). (b) До водного розчину натрієвої солі даної кислоти (одержаної шляхом додавання 1 еквіваленту 1N розчину гідроксиду натрію) додавали по краплях водний розчин (1М) ацетату кальцію (0,55 еквівал.). Отримали білий осад, котрий відфільтровували, промивали великою кількістю води та висушували у вакуумі. Сполуки Формули Xlb та Xllb можуть бути одержані в аналогічний спосіб. З використанням вищенаведеної загальної процедури були одержані наступні проміжні сполуки: Гемікальцієва сіль (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(3-ацетилфеніламіно)карбоніл]пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанової кислоти 1 Н ЯМР (DMSO-d6): d 1,23 (brs, 2Н), 1,38 (d, J=6 Гц, 6Н), 1,63 (brs, 2H), 1,90-2,15 (m, 2H), 3,52 (brs, 1Н), 3,76 (brs, 2Н), 3,99 (brs, 1Н), 6,95-7,45 (m, 10Н), 7,60 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1H), 9,98 (s, 1H, D2O обміняний); MC (метод позитивного іону): m/z 601 [Кислота+1]; Вихід: 21,35; Тпл. 167,5-204 °С. Гемікальцієва сіль (3R,5R) - 7 - [2 - (4 - фторофеніл) - 5 - ізопропіл - 3 - феніл - 4 - [(4 ацетилфеніламіно)кар6оніл]-пірол-1 -іл]-3,5-дигідрокси-гептанової кислоти 1 Н ЯМР (DMSO-d6): d 1,24 (brs, 2Н), 1,37 (d, J=6 Гц, 6Н), 1,58 (brs, 2H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,00-2,12 ((m, 1H), 3,53 (brs, 1H), 3,73 (brs, 2H), 3,96 (brs, 1H), 7,09 (brs, 5H), 7,14-7,37 (m, 4Н), 7,66 (d, J=9 Гц, 2H), 7,85 (d, J=9 Гц, 2Н), 10,21 (s, 1H, D2O обміняний); MC (метод позитивного іону): m/z 601 [Кислота+1]; Вихід: 23%; Тпл. 188,9216,5°С. Гемікальцієва сіль (3R,5R) -7 -[2-(4-фторофеніл) - 5 - ізопропіл - 3 - феніл -4 -[(2,4диметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанової кислоти 1 Н ЯМР (DMSO): d 1,29 (brs, 2Н), 1,31-1,76 (m, 11Н), 1,87-2,01 (dd, J=15 & 6 Гц, 1Н), 2,02-2,15 (dd, J=15 & 3 Гц, 1Н), 2,19 (s, 3Н), 3,59 (brs, 1H), 3,76 (brs, 2H), 3,95 (brs, 1H), 6,85-6,95 (m, 2Н), 7,05-7,33 (m, 10Н), 8,78 (s, 1H, D2O обміняний); MC (метод позитивного іону): m/z 587 [Кислота+1]; Вихід: 45%; Тпл. 172,6-198,9°С. Гемікальцієва сіль (3R,5R) -7 - [2 - (4 - фторофеніл) - 5 - ізопропіл -3- феніл - 4 - [(4трифторометил6ензиламіно)кар6оніл)]-пірол-1 -іл]-3,5-дигідрокси-гептанової кислоти 1 Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): d 1,15-1,24 (m, 2H), 1,31 (d, J=6 Гц, 6H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,84 (dd, J=15 & 7,8 Гц, 1 Η), 2,01 (dd, J=15 & 4,2 Гц, 1 Η), 3,15-3,33 (m, 1 Η), 3,42 (brs, 1 Η), 3,50 (brs, 1H), 3,68-3,73 (m, 2H), 3,804,02 (m, 1H), 4,29 (d, J=5,4 Гц, 1H), 6,99 (brs, 2H), 7,05 (brs, 3Н), 7,12-7,23 (m, 6H), 7,50 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 8,24 (t, J=5,4 Гц, 1Н); MC (метод позитивного іону): m/z 641 (Кислота+1). Гемікальцієва сіль (3R,5R) - 7 - [2 - (4 - фторофеніл) - 5 - ізопропіл - 3 - феніл - 4 -(піперидин-1 -карбоніл)пірол-1 -іл]-3,5-дигідрокси-гептанової кислоти 1 Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц, D2O обміняний): d 1,08-1,13 (m, 2Η), 1,24 (brs, 7Н), 1,27 (d, J=9 Гц, 6H), 1,43 (brs, 2Н), 2,02 (dd, J=15 & 6 Гц, 1Н), 2,15-2,19 (m, 1H), 2,88-2,95 (m, 2H), 3,12-3,24 (m, 2Н), 3,64-3,69 (m, ЗН), 6,95 (d, J=6 Гц, 2Н), 7,05-7,15 (m, 5H), 7,25 (brs, 2H), 8,08 (s, 1H). Гемікальцієва сіль (3R,5R) -7 - [2-(4-фторофеніл) - 5 - ізопропіл - 3 -(4-ціанофеніл) -4 [(феніламіно)карбоніл)]-пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептановоїкислоти 1 Н ЯМР (DMSO-d6): d 1,24 (brs, 2Н), 1,37 (d, J-6 Гц, 6Н), 1,45-1,73 (m, 2H), 1,87-2,15 (m, 2Н), 3,10-3,60 (m, 2Н), 3,70-3,90 (brm, 2Н), 3,91-4,08 (brm, 1Н), 7,01 (t, J=6 Гц, 1Н), 7,13-7,35 (m, 8H), 7,45-7,63 (m, 4H), 10,02 (s, 1H, D2O обміняний); MC (метод позитивного іону): m/z 584 [Кислота+1]; Вихід: 87%; Тпл. 197,7-222,1°С. Схема Іа Стадія 1: Одержання сполуки Формули XIV Сполуку XIII (одержану згідно з відповідними стадіями Схеми І для одержання сполуки Формули X з відповідною заміною) розчиняли у суміші тетрагідрофуран:метанол (1:2), і додавали 1N гідроксид літію (еквівал.). Дану реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 12-15 годин. Після завершення реакції реакційну суміш підкислювали, і розчинник випарювали під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту. Даний продукт піддавався очищенню методом колонкової хроматографії (силікагель -100-200 меш) з використанням 50% етилацетату у гексані. У такий спосіб були отримані наступні проміжні сполуки: 4-{[1-[2-(6-трет-бутоксикарбонілметил-2,2-диметил-[1,3]діоксан-4-іл)-етил]-5-(4-фторофеніл)-2-ізопропіл-4фeніл-1Н-пірол-3-карбоніл]-аміно}-бензойна кислота 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 1,03-1,11 (m, 1Н), 1,26 (s, 3Н), 1,30 (s, 3Н), 1,43 (s, 9Н), 1,53 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,65-1,69 (m, 2Н), 2,23 (dd, J=15,6 & 6,3 Гц, 1H), 2,40 (dd, J=15,6 & 6,3 Гц, 1Н), 3,63-3,71 (m, 2Н), 3,75-3,8 (m, 1Н), 4,054,20 (m, 2Н), 6,96-7,20 (m, 12Н), 7,90 (d, J=8,4 Гц, 2Н); MC (метод позитивного іону): m/z 698 [М++1]; Вихід: 51%. Стадія 2: Одержання сполуки Формули XV Спосіб А: Сполуку XIV (1 еквівал.) розчиняли у безводному тетрагідрофурані, і повільно у дві-три порції додавали борогідрид натрію (2 еквівал.). Утворену в результаті суспензію перемішували протягом 5 хвилин при 0°С. Повільно додавали при 0°С розчин йоду (1 еквівал.) у тетрагідрофурані, і дану реакційну суміш перемішували протягом 24-30 годин при температурі навколишнього середовища. По завершенню реакції розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту. Даний продукт піддавали очищенню методом колонкової хроматографії (силікагель, 100-200 меш) з використанням 25% етилацетату у гексані. 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 1,02-1,06 (m, 1Н), 1,26 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,43 (s, 9H), 1,55 (d, J=6 Гц, 6Н), 2,21 (dd, J=15 & 6 Гц, 1Н), 2,38 (dd, J=15 & 6 Гц, 1Н), 2,40-4,17 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 6,87-7,19 (m, 13H); MC (метод позитивного іону): m/z 685 [М++1]; Вихід: 87%. Спосіб В: Суміш сполуки Формули XIV (1 еквівал.) та тетрагідрофурану (4мл, безводний) поміщували у трьохгорлу круглодонну колбу, обладнану оберненим холодильником, та продували азотом. Дану реакційну суміш нагрівали приблизно при 50°С, і по краплях протягом 1 години додавали боран диметилсульфід (2 еквівал.). До реакційної суміші додавали воду (6мл), розчинник випарювали. Твердий залишок розчиняли в етилацетаті, промивали водою, і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію, концентрували. Неочищений продукт очищали методом силікагелевої колонкової хроматографії з використанням етилацетату та гексану як елюенту. Вихід: 2,16г (73,72%). Стадія 3: Одержання гемікальцієвої солі Формули XVI (а) До розчину сполуки Формули XV у метанолі та тетрагідрофурані (1:1) додавали 1N хлористоводневу кислоту (3 еквівал.), і дану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. Після повного гідролізу даного кеталю реакційну суміш охолоджували до 0°С , і додавали таблетки гідроксиду натрію (6 еквівал.). Потім дану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. По закінченню гідролізу ефіру розчинники вилучали, і залишок розчиняли у воді; водний шар промивали ефіром та нейтралізували 1N хлористоводневою кислотою. Органічну фазу екстрагували в етилацетат та концентрували. Потім залишок очищали на колонці (силікагель 100-200 меш). (b) До водного розчину натрієвої солі даної кислоти (одержаної шляхом додавання 1 еквіваленту 1N розчину гідроксиду натрію) додавали по краплях водний розчин (1М) ацетату кальцію (0,55 еквівал.). Отримали білий осад, котрий відфільтровували, промивали великою кількістю води та висушували у вакуумі. У такий спосіб одержали наступну сполуку: Гемікальцієва сіль (3R,5R) - 7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл - 3 - феніл - 4 - [(4 гідроксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанової кислоти 1 Н ЯМР (DMSO-d6): d 1,22-1,62 (m, 11Н), 1,98 (dd, J=15 & 8,1 Гц, 1Н), 2,06-2,16 (m, 1H), 3,25-3,37 (m, 2H), 3,57 (brs, 2H), 3,80 (brs, 1H), 4,43 (s, 2H), 7,03-7,28 (m, 12H), 7,50 (d, J=6 Гц, 2Н), 9,80 (s, 1H); MC (метод позитивного іону): m/z 589 (Кислота+1); Вихід: 31%; Тпл. 189-204°С. Схема IIа Стадія І: Одержання сполуки Формули XVa Сполуку Формули ХІІІа (1 еквівал.) та суміш 1N хлористоводнева кислота:метанол:тетрагідрофуран (2:5:5) перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 7 годин. По завершенню реакції додавали таблетки гідроксиду натрію (7 еквівал.), і дану реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 5 годин. Реакційну суміш концентрували, і залишок розчиняли у дистильованій воді та підкислювали до -1pH 1N хлористоводневою кислотою. Водний шар екстрагували етилацетатом, промивали водою, розсолом та осушували над безводним сульфатом натрію. Органічний шар концентрували та адсорбували на силікагелі (5% метанол-дихлорометан). З використанням розглянутої вище процедури була одержана наступна сполука: (3R,5R)-7-[2-(4-фтopoфeнiл)-5-iзoпpoпiл-3-фeнiл-4-[4-кap6oкcuфeнiл)aмiнo)кapбoнiл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота Вихід: 5г (84,6%). Стадія II: Одержання динатрієвої солі сполуки Формули XVa Сполуку XVa (1 еквівал.), тетрагідрофуран:метанол (1:1) та розчин гідроксиду натрію (1N, 2 еквівал.) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 2 годин. Динатрієву сіль сполуки Формули XVa виділяли шляхом випарювання розчинника під зниженим тиском. Залишок промивали діетиловим ефіром, висушували у вакуумі з одержанням чистої сполуки з виходом 4.5г (84,9%). З використанням розглянутої вище процедури була одержана наступна сполука: 1 Н ЯМР (DMSO, 300 МГц): d 1,135-1,179 (m, 2Н), 1,365 (d, J=6,3 Гц, 6Н), 1,752 (brs, 4H), 1,752-1,779 (m, 1Н), 1,950-1,998 (m, 1Н), 2,733 (s, 1Н), 2,89 (s, 1Н), 3,607-3,75 (m, ЗН), 3,924-4,004 (m, 2H), 6,99-7,07 (m, 5H), 7,1557,247 (m, 4H), 7,4 (d, J=6 Гц, 2Н), 7,70 (d, J=9 Гц, 2Н), 9,827 (s, 1H); MC (метод позитивного іону): m/z 603,13 (Кислота++1); Вихід: 4,5 г (84,9%). Схема II Одержання сполуки Формули XIX До розчину сполуки Формули XVIII (4,5 ммоль; одержаної згідно з процедурою, що описана у Tet. Let, 43:1161 (2002) та J. Org. Chem., 50:438 (1985) у толуолі (15мл) додавали сполуку Формули V (4,9 ммоль), піперидин (0,02мл) та оцтову кислоту (0,054мл). Дану суміш нагрівали з оберненим холодильником з азеотропним вилученням води протягом приблизно 4-6 годин. Реакційну суміш концентрували, і залишок екстрагували у дихлорометані. Органічний шар промивали 1N хлористоводневою кислотою, розчином бікарбонату натрію, розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію та концентрували. Неочищений продукт очищали на хроматографічній колонці (силікагель, 100-200 меш, 2% ЕtOАс-гексан). Одержання сполуки Формули XX Сполуку Формули XIX (6,49 ммоль), сполуку Формули VII (7,14 ммоль), 3-етил-5-(2-гідроксиетил)-4-метил тіазолій бромід (1,298 ммоль), триетиламін (6,49 ммоль) та етанол (0,6мл) поміщували у 30мл ампулу, промиту аргоном, і дану ампулу відповідним чином герметизували. Дану реакційну суміш перемішували при 70°С протягом приблизно 12-15 годин. До реакційної суміші додавали етилацетат, дану суміш промивали водою, 6N хлористоводневою кислотою, знову водою та розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на хроматографічній колонці (силікагель 100-200 меш) з використанням 7% етилацетату у гексані. Одержання сполуки Формули XXI До розчину сполуки Формули XX (4,62 ммоль) у гептан:толуол:тетрагідрофурані (4:1:1) додавали сполуку Формули IX (6,99 ммоль) та півалову кислоту (4,768 ммоль). Дану суміш нагрівали з оберненим холодильником з азеотропним вилученням води протягом приблизно 22-25 годин. Дану реакційну суміш концентрували, додавали етилацетат, реакційну суміш промивали розчином бікарбонату натрію та розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з у творенням неочищеного продукту. Даний неочищений продукт очищали на колонці (силікагель, 100-200 меш) з використанням 7% етилацетату у гексані. Одержання сполуки Формули XXII До розчину сполуки Формули XXI (0,8г) у суміші метанол:діоксан (2:8) додавали 10% паладій на вуглеці (50% волог., 60% вага/вага). Результуючу реакційну суміш піддавали гідруванню при 40 фунт/кв.дюйм протягом приблизно 2,5 годин. Після завершення даної реакції реакційну суміш перепускали через целіт, і утворений в результаті розчин концентрували під вакуумом з одержанням потрібного продукту, котрий був використаний у такому вигляді на наступній стадії. Одержання сполуки Формули X : шлях а До розчину сполуки Формули XXII (1 еквівал.) у бензолі при 0°С під аргоном по краплях додавали оксалілхлорид (2,0 еквівал.). Після припинення виділення газу реакційну суміш нагрівали на масляній бані при 70°С протягом 2 годин. Дану реакційну суміш випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у бензолі (безводному) і додавали при температурі навколишнього середовища до розчину аміну формули III (1,1 еквівал.) у бензолі. Потім дану реакційну суміш нагрівали до 70°С до завершення реакції. Летючі речовини видаляли у вакуумі, і залишок піддавали очищенню на хроматографічній колонці (силікагель, 100-200 меш). З використанням вищерозглянутої процедури була одержана наступна сполука: (6-{2-[3-(2-ацетилфенілкарбамоїл)-5-(4-фторофеніл)-2-ізопропіл-4-феніл-пірол-1-іл]-етил}-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)-оцтова кислота третбутиловий ефір 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 1,0-1,15 (m, 1Н), 1,30 (s, 1Н), 1,33 (s, 3Н), 1,44 (s, 9H), 1,48 (d, J=6,0 Гц, 6H), 2,23 (dd, J=15,0 & 6,0 Гц, 1Н), 2,35-2,5 (m, 4H), 3,35 (sept. J=6,0 Гц, 1Н), 3,64-3,89 (m, 2H), 4,0-4,25 (m, 2H), 6,937,08 (m, 8H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,50 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,69 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,82 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 11,02 (brs, 1H); MC (метод позитивного іону): m/z 697,500 [М+1]+; Вихід = 59%. Одержання сполуки Формули X : шлях b До розчину сполуки Формули XXII (1,2 ммоль) у диметилформаміді (2.5мл) додавали діізопропілетиламін (2,4 ммоль) та О-бензотриазол-1-іл-N,N,N',N'-тетраметил уроній гексафторофосфат (HBTU) (1,2 ммоль). До утвореного в результаті прозорого розчину потім додавали циклогексиламін (1,2 ммоль) у диметилформаміді (0,5мл). Дану реакційну суміш перемішували при 50-60°С протягом ночі. До даної реакційної суміші додавали воду, і суміш екстрагували дихлорометаном, органічний шар промивали водою, розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Даний неочищений продукт піддавали очищенню методом колонкової хроматографії (силікагель, 100-200 меш) з використанням 10% етилацетату у гексані. Згідно з цим протоколом була одержана наступна сполука: (6-{2-[3-циклогексилкарбамоїл)-5-(4-фторофеніл)-2-ізопропіл-4-феніл-пірол-1-іл]-етил}-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)-оцтова кислота третбутиловий ефір 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 0,7-0,88 (m, 2H), 0,97-1,05 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 4H), 1,30-1,34 (s, 3Н), 1,43 (s, 9Н), 1,47 (d, J=6,9 Гц, 6H), 1,43-1,48 (m, 2Н), 1,63 (brs, 3Н), 2,25 (dd, J=15 & 6 Гц, 1H), 2,35 (dd, J=15 & 6,9 Гц, 1H), 3,35 (sept, J=6,9 Гц, 1H), 3,69-3,81 (m, ЗН), 3,85-4,15 (m, 1Н), 4,15-4,25 (m, 1Н), 6,91-6,99 (m, 3Н), 7,07-7,15 (m, 6H); MC (метод позитивного іону): m/z 661 (М++1). Одержання гемікальцієвої солі Формули XI (а) До розчину сполуки Формули XV у метанолі та тетрагідрофурані (1:1) додавали 1N хлористоводневу кислоту (3 еквівал.), і дану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. Після повного гідролізу даного кеталю реакційну суміш охолоджували до 0°С , і додавали таблетки гідроксиду натрію (6 еквівал.). Потім дану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. По закінченню гідролізу ефіру розчинники вилучали, і залишок розчиняли у воді; водний шар промивали ефіром та нейтралізували 1N хлористоводневою кислотою. Органічну фазу екстрагували в етилацетат та концентрували. Потім залишок очищали на колонці (силікагель 100-200 меш). (b) До водного розчину натрієвої солі даної кислоти (одержаної шляхом додавання 1 еквіваленту 1N розчину гідроксиду натрію) додавали по краплях водний розчин (1М) ацетату кальцію (0,55 еквівал.). Отримали білий осад, котрий відфільтровували, промивали великою кількістю води та висушували у вакуумі. У такий спосіб з використанням розглянутої вище загальної процедури були одержані наступні сполуки: Гемікальцієва сіль (3R,5R) - 7 - [2 - (4 - фторофеніл) - 5 - ізопропіл - 3 - феніл - 4 [(циклогексиламіно)карбоніл)]-пірол-1 -іл]-3,5-дигідрокси-гептанової кислоти 1 Н ЯМР (DMSO-d6, D2O обміняний, 300 МГц): d 0,99 (brs, 2H), 1,2-1,35 (m, 5H), 1,35-1,50 (m, 7H), 1,55 (m, 4H), 1,90-2,1 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 3,17-3,20 (m, 1H), 3,51 (brs, 1H), 3,73 (brs, 1H), 7,02-7,36 (m, 9H); MC (метод позитивного іону): m/z 565 (Кислота+1). Гемікальцієва сіль (3R,5R) - 7 - [2 - (4 - фторофеніл) - 5 - ізопропіл - 3 - феніл - 4 - [(2ацетилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1 -іл]-3,5-дигідрокси-гептанової кислоти 1 Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ 1,10-1,25 (m, 2H), 1,39 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,77 (dd, J=15,0 & 6,0 Гц, 1H), 1,97 (dd, J=15,0 & 3,0 Гц, 1H), 2,38 (s, 3Н), 6,94-7,01 (m, 5H), 7,08-7,20 (m, ЗН), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,56 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8,58 (d, J=9,0 Гц, 1H), 10,98 (s, 1H); MC (метод позитивного іону): m/z 601,300 [Кислота+1]+; Вихід = 28%; Тпл. 202,6-208.7 °С. Схема ІІІа Одержання сполуки Формули XIX До розчину сполуки Формули XVIII (4,5 ммоль; одержаної згідно з процедурою, що описана у Tet. Let, 43:1161 (2002) та J. Org. Chem., 50:438 (1985) у толуолі (15 мл) додавали сполуку Формули V (4,9 ммоль), піперидин (0,02мл) та оцтову кислоту (0,054мл). Дану суміш нагрівали з оберненим холодильником з азеотропним вилученням води протягом приблизно 4-6 годин. Реакційну суміш концентрували, і залишок екстрагували у дихлорометані. Органічний шар промивали 1N хлористоводневою кислотою, розчином бікарбонату натрію, розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію та концентрували. Неочищений продукт очищали на хроматографічній колонці (силікагель, 100-200 меш, 2% ЕtOАс-гексан). 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 1,02 (d, J=6,9 Гц, 6Н), 2,65 (sept, J=7,2 Гц, 1Н), 5,26 (s, 2H), 7,25 (s, 2Н), 7,25 (brs, 10Н), 7,81 (s, 1Н). ізомер 2: 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 1,02 (d, J=6,9 Гц, 6Н), 2,65 (sept, J=6,9 Гц, 6Н), 5,27 (s, 2H), 7,36 (brs, 10Н), 7,82 (s, 1H); MC (метод позитивного іону): m/z 309 (М++1); Вихід: 70%. Одержання сполуки Формули XX Сполуку Формули XIX (6,49 ммоль), сполуку Формули VII (7,14 ммоль), 3-етил-5-(2-гідроксиетил)-4-метил тіазолій бромід (1,298 ммоль), триетиламін (6,49 ммоль) та етанол (0,6мл) поміщували у 30мл ампулу, реакційну суміш промивали аргоном, і дану ампулу відповідним чином герметизували. Дану реакційну суміш перемішували при 70°С протягом приблизно 12-15 годин. До реакційної суміші додавали етилацетат, дану суміш промивали водою, 6N хлористоводневою кислотою, знову водою та розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на хроматографічній колонці (силікагель 100-200 меш) з використанням 7% етилацетату у гексані. 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): (1:1 суміш діастереомерів) d 0,48 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,91 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,07 (d, J=6,6 Гц, ЗН), 1,21 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 2,30 (sept, J=6,6 Гц, 1Н), 2,82 (sept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,76 (d, J=14 Гц, 1Н), 4,77 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 5,33 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 5,35 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 7,02 (t, J=8,4 Гц, 6Н), 7,22-7,29 (m, 8H), 7,75-7,99 (m, 4H); MC (метод позитивного іону): m/z 433 (М++1); Вихід: 72%. Одержання сполуки Формули XXI До розчину сполуки Формули XX (4,62 ммоль) у гептан:толуол:тетрагідрофурані (4:1:1) додавали сполуку Формули IX (6,99 ммоль) та півалову кислоту (4,768 ммоль). Дану суміш нагрівали з оберненим холодильником з азеотропним вилученням води протягом приблизно 22-25 годин. Дану реакційну суміш концентрували, додавали етилацетат, реакційну суміш промивали розчином бікарбонату натрію та розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з у творенням неочищеного продукту. Даний неочищений продукт очищали на колонці (силікагель, 100-200 меш) з використанням 7% етилацетату у гексані. 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): d 0,99-1,08 (m, 2Н), 1,25 (s, 3Н), 1,34 (s), 1,43 (s, 9H), 1,96 (d, J=6 Гц, 6H), 1,581,63 (m, 2H), 2,21 (dd, J=15 & 8,6 Гц, 1H), 2,37 (dd, J=15 & 9 Гц, 1Н), 3,51 (sept, J=6 Гц), 3,65 (brs, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,00-4,25 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,83-7,25 (m, 14H); MC (метод позитивного іону): m/z 670 (М++1); Вихід 74%. Одержання сполуки Формули XXII До розчину сполуки Формули XXI (0,8г) у суміші метанол:діоксан (2:8) додавали 10% паладій на вуглеці (50% волог., 60% вага/вага). Результуючу реакційну суміш піддавали гідруванню при 40 фунт/кв.дюйм протягом приблизно 2,5 годин. Після завершення даної реакції реакційну суміш перепускали через целіт, і у творений в результаті розчин концентрували під вакуумом з одержанням потрібного продукту, котрий був використаний у такому вигляді на наступній стадії. 1 Н ЯМР (CDCI 3, 300 МГц): 6 0,95-1,05 (m, 1Н), 1,21-1,28 (m, 1Н), 1,28 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н), 1,43 (s, 9Н), 1,47 (d, J=7,1 Гц), 1,59-1,65 (m, 2H), 2,22 (dd, J=15,2 & 6,1 Гц, 1Н), 2,35 (dd, J=15,2 & 6,1 Гц, 1H), 3,61-3,66 (m, 2H), 3,67-3,86 (m, 1H), 4,00-4,15 (m, 2H), 6,95 (t, J=9Гц, 2Н), 7,06-7,15 (m, 7H); MC (метод позитивного іону): m/z 586 (М++1); Вихід 76%. Одержання сполуки Формули Ха : шлях а До розчину сполуки Формули XXII (1 еквівал.) у бензолі при 0°С під аргоном по краплях додавали оксалілхлорид (2,0 еквівал.). Після припинення виділення газу реакційну суміш нагрівали на масляній бані при 70°С протягом 2 годин. Дану реакційну суміш випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у бензолі (безводному) і додавали при температурі навколишнього середовища до розчину аміну формули ІІІа (1,1 еквівал.) у присутності триетиламіну, у бензолі. Потім дану реакційну суміш нагрівали до 70°С до завершення реакції. Летючі речовини видаляли у вакуумі, і залишок піддавали очищенню на хроматографічній колонці (силікагель, 100-200 меш). Одержання сполуки Формули Ха : шлях b До розчину сполуки Формули XXII (1,2 ммоль) у диметилформаміді (2.5мл) додавали діізопропілетиламін (2,4 ммоль) та О-бензотриазол-і-іл-МХІМ'.М'-тетраметил уроній гексафторофосфат (HBTU) (1,2 ммоль). До утвореного в результаті прозорого розчину потім додавали циклогексиламін (1,2 ммоль) у диметилформаміді (0,5мл). Дану реакційну суміш перемішували при 50-60°С протягом ночі. До даної реакційної суміші додавали воду, і суміш екстрагували дихлорометаном, органічний шар промивали водою, розсолом, осушували над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Даний неочищений продукт піддавали очищенню методом колонкової хроматографії (силікагель, 100-200 меш) з використанням 10% етилацетату у гексані. Одержання гемікальцієвої солі Формули ХІа (a) До розчину сполуки Формули Ха у метанолі та тетрагідрофурані (1:1) додавали 1N хлористоводневу кислоту (3 еквівал.), і дану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. Після повного гідролізу даного кеталю реакційну суміш охолоджували до 0°С , і додавали таблетки гідроксиду натрію (6 еквівал.). Потім дану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. По закінченню гідролізу ефіру розчинники вилучали, і залишок розчиняли у воді; водний шар промивали ефіром та нейтралізували 1N хлористоводневою кислотою. Органічну фазу екстрагували в етилацетат та концентрували. Потім залишок очищали на колонці (силікагель 100-200 меш). (b) До водного розчину натрієвої солі даної кислоти (одержаної шляхом додавання 1 еквіваленту 1N розчину гідроксиду натрію) додавали по краплях водний розчин (1М) ацетату кальцію (0,55 еквівал.). Отримали білий осад, котрий відфільтровували, промивали великою кількістю води та висушували у вакуумі. З використанням схеми Іb або ІIIа, або обох можуть бути одержані наступні сполуки: (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-ацетоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука № 2а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-фенілтіокарбамоїлоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №3а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-пропіонілоксиметилфеніл)аміно)карбоніл] - пірол - 1 іл] - 3,5 - дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №4а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-октилкарбамаїлоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №5а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-фенілацетоксиметилфеніл)аміно)карбоніл] - пірол - 1 - іл] - 3,5 - дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №6а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-фенілкарбамоїлоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №7а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-бензоїлоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №8а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-ізонікотиноїлоксиметилфеніл)аміно)карбоніл]-пірол1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №9а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-піридин-4ілкарбамоїлоксиметилфеніл)аміно)карбоніл] - пірол - 1 - іл] - 3,5 - дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №10а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-фенілкарбамоїлфеніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №11а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-циклогексилкарбамоїл-феніл)аміно)карбоніл] - пірол 1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №12а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-метилкарбамоїл)-феніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №13а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-бензилкарбамоїл)-феніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №14а) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(морфолін-4-карбоніл)-феніл)аміно)карбоніл]-пірол-1іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №15) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-(піперидин-1-карбоніл)-феніл)аміно)карбоніл]-пірол1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №16) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-бензиламінофеніл)аміно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука № 17) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(1-гідроксиетил)феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №18) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(2-гідроксиетил)феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №19) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-гідроксипропілфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №20) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-метоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №21) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-етоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №22) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-ізопропоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №23) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-пропоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №24) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-метоксиметоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1іл] - 3,5 - дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №25) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-циклогексилоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №26) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4циклопентилоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №27) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-бензилоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №28) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-хлоробензилоксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №29) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-метоксибензилоксиметилфеніламіно)карбоніл]пірол-1-іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №30) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-феноксиметилфеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №31) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-хлорофеноксиметилфеніламіно)карбоніл] - пірол - 1 - іл] - 3,5 - дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №32) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-ацетиламінофеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №33) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-бензоїламінофеніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №34) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[(4-бензолсульфоніламінофеніламіно)карбоніл] - пірол 1 - іл]-3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №36) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-феніл-уреїдо)-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №37) та її гемікальцієва сіль, (ЗР,5Р)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-метил-уреїдо)-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]-3,5дигідрокси-гептанова кислота (Сполука № 38) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-бензил-уреїдо)-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №39) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-бензил-тіоуреїдо)-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №40) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-феніл-тіоуреїдо)-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №41) та її гемікальцієва сіль, (3R,5R)-7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3-феніл-4-[4-(3-метил-тіоуреїдо)-феніламіно)карбоніл]-пірол-1-іл]3,5-дигідрокси-гептанова кислота (Сполука №42) та її гємікальцієва сіль. Фармакологічна активність Сполуки, що розкриті у даній заявці, мають активність як інгібітори 3-гідрокси-3-метил-глутаніл коензим A (HMG-CoA) редуктази, і тому корисні в інгібуванні біосинтезу холестерину та/або для зниження рівня тригліцеридів. Сполуки, що описані у даній заявці, піддаються скринінгу у in-vitro HMG-CoA редуктазному ензимному аналізі, як це описано Kubo et al., Endocrinology 120:214 (1987) та Hellar et al., Biochem and Biophys. Res. Comm. 50:859 (1973). HMG-CoA редуктаза являє собою лімітуючий швидкість ензим у біосинтезі холестерину, що каталізує наступну реакцію. [14С] HMG-CoA + 2NADPH + 2Н+ ® [14С] меванолат + 2NADP+ мікросоми, де як субстрат використовується 2,5мкМ [14С] HMG-CoA. Дана реакція проходить у присутності 100мМ КН2РО4, 20мМ G-6-P, 2,5мМ NADP, 10мМ EDTA, 5мМ DTT та 1,4 G-6-P дегідрогенази, при 37°С протягом 15 хвилин з кількісним визначенням [14С] мевалонату як кінцевого продукту. Для визначення ІС 50сполуки, розчинені у 1% диметилсульфоксиді, попередньо інкубуються з печінковими мікросомами при 37°С протягом 30вилин. Величина ІС 50 для інгібування HMG-CoA редуктази у печінкових мікросомах щура варіювала від 0,1 до 0,96нМ. Активність сполук, розкритих у даній заявці, варіювала від такої, що дорівнювала активності аторвастатину, до такої, що перевищувала її чотирикратно. Деякі розкриті тут сполуки були більш активні, ніж аторвастатин в інгібування синтезу холестерину у in vivo моделі на щурах. Деякі зі сполук, що розкриті у даній заявці, мали внутрішній кліренс у печінкових мікросомах людини суттєво нижчий, ніж аторвастатин, і не є основним субстратом для CYP3A4 (цитохром р450 34). Деякі зі сполук виявляють більшу активність та селективність, ніж аторвастатин, в інгібуванні синтезу холестерину у первинних гепатоцитах щура відносно інгібування синтезу холестерину в екстра печінкових клітинах/клітинних лініях [наприклад, NRK-49F (фібробласт) та L6 (міобласт)]. Хоча даний винахід описаний у межах його специфічних варіантів, фахівцеві у даній галузі зрозуміла можливість деяких модифікацій та еквівалентів, котрі, як мається на думці, включені в обсяг даного винаходу.

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors

Автори англійською

Salman Mohammad, Sattigeri Jitendra, Kumar Yatendra, Aryan Ram Chander, Ramanathan Vikram Krishna, Chugh Anita

Назва патенту російською

Замещенные производные пиррола и их использование в качестве ингибиторов hmg-co

Автори російською

Салман Мохаммед, Саттиджери Джитендра, Кумар Ятендра, Ариан Рам Чандер, Раманатхан Викрам Кришна, Чу Анита

МПК / Мітки

МПК: C07D 405/06, C07D 207/34, C07D 401/12, C07D 405/14

Мітки: заміщені, hmg-co, піролу, якості, похідні, інгібіторів, використання

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/27-82698-zamishheni-pokhidni-pirolu-ta-kh-vikoristannya-v-yakosti-ingibitoriv-hmg-co.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Заміщені похідні піролу та їх використання в якості інгібіторів hmg-co</a>

Подібні патенти