Композиція, що містить наночастинки зв’язаного з біосумісним полімером протиракового агента і знижує алопецію при хіміотерапії, спосіб її одержання

1. Композиція для протиракової терапії зі зменшеними викликаними хіміотерапією побічними ефектами, такими як алопеція, яка включає частинки: а) принаймні одного протиракового медикаменту, вибраного з-поміж паклітакселю та доцетакселю, та 2 (19) 1 3 95088 4 11. Композиція за п. 9, де колоїдна система доставляння є такою, що частинки суспендовані у біосумісній водній рідині. 12. Композиція за п. 1, яка включає паклітаксел у кількості від приблизно 0,5 % до приблизно 99,5 %, полі(d,l-молочну-когліколеву кислоту) у кількості від приблизно 2,0 % до приблизно 99,0 %, та, необов'язково, полі(N-ізопропілакриламід) у кількості від приблизно 2,0 % до приблизно 90,0 %, та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв або їх комбінації у кількості від приблизно 0,01 % до приблизно 99,9 % за масою композиції. 13. Композиція для протиракової терапії зі зменшеними викликаними хіміотерапією побічними ефектами,такими як алопеція, яка включає частинки: а) принаймні одного протиракового медикаменту, вибраного з-поміж таксанів та їх похідних, 5фтороурацилу, доксорубіцину, даунорубіцину, цисплатину, карбоплатину, оксаліплатину, та б) принаймні одного полімеру, який дозволяє капсулювання, адсорбування або кон'югування медикаменту, вибраного з-поміж альбуміну, полі(d,lмолочної кислоти-когліколевої кислоти) (PLGA), полі (ε-капролактону), полі(β-гідроксибутирату), співполімерів полі(гідроксивалерату) та (βгідроксибутиратогідроксивалерату), амфіфільних блок-полімерів полімолочної кислотиполіетиленоксиду, поліангідридів, поліортоестерів, поліамінокислот, блок-співполімерів поліетиленоксиду-поліпропіленоксиду, поліакрилатів, де вказані частинки мають D10≥120 нм, D50 приблизно 200 нм і D90≤350 нм. 14. Композиція за п. 13, у якій частинки мають D10≥140 нм, D50 приблизно 200 нм і D90≤260нм. 15. Композиція за п. 13, у якій протираковий медикамент являє собою таксани та їх похідні. 16. Композиція за п. 13, у якій таксан вибраний з паклітакселю та доцетакселю. 17. Композиція за п. 13, у якій полімер являє собою альбумін. 18. Композиція за п. 13, у якій протираковий медикамент являє собою паклітаксель та полімер являє собою альбумін. 19. Композиція за п. 13, яка включає паклітаксел у кількості від приблизно 0,5 % до приблизно 99,5 %, альбумін у кількості від приблизно 2,0 % до приблизно 99,0 %, та, необов'язково, полі(Nізопропілакриламід) у кількості від приблизно 2,0% до приблизно 90,0 %, та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв або їх комбінації у кількості від приблизно 0,01 % до приблизно 99,9% за масою композиції. 20. Спосіб одержання композиції для протиракової терапії за п. 1 або п. 13, який включає етапи (і) змішування принаймні одного протиракового медикаменту з принаймні одним полімером у розчиннику; (іі) необов'язково здійснення етапу (і) у присутності одного або кількох фармацевтично прийнятних носіїв; (ііі) одержання наночастинок шляхом видалення розчинника. 21. Композиція за п. 1 або п. 13 для застосування у лікуванні ссавця протираковою терапією, яке включає етап введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості зазначеної композиції, у якій не міститься вільного медикаменту, а медикамент практично зв'язаний з полімером(ами). 22. Композиція за п. 1 або п. 13 для застосування у зменшенні викликаної хіміотерапією алопеції в результаті протиракової терапії у ссавця, якого піддають лікуванню протираковими медикаментами, що передбачає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості композиції, у якій не міститься вільного медикаменту, а медикамент повніповністю зв'язаний з полімером(ами). Даний винахід стосується нових і поліпшених композицій протиракових медикаментів. Він стосується нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, які мають значно знижені викликані хіміотерапією побічні ефекти. Даний винахід стосується нових і поліпшених композицій протиракових медикаментів, які включають, крім інших, алкілуючі агенти, антиметаболіти, антибіотичні протиракові агенти, рослинні алкалоїди, антрацендіони, природні продукти, гормони, антагоністи гормонів, різні агенти, радіосенсибілізуючі засоби, платинові координаційні комплекси, адренокортикальні супресанти, імунодепресивний агент, функціональні терапевтичні агенти, генні терапевтичні агенти, антисмисловий терапевтичний агент, інгібітор тирозинкінази, моноклональне антитіло, імунотоксин, радіоімунокон'югат, протиракова вакцина, інтерферон, інтерлейкін, заміщені сечовини, таксани та інгібітори СОХ-2. Даний винахід стосується нових і поліпшених композицій протиракових медикаментів, в оптима льному варіанті - таксанів, таких, як паклітаксел та доцетаксел, їх похідних та аналогів, способів одержання цих композицій та способів лікування онкохворих пацієнтів з застосуванням цих композицій. Даний винахід стосується нових і поліпшених композицій протиракових медикаментів, в оптимальному варіанті - таксанів, таких, як паклітаксел та доцетаксел, їх похідних та аналогів, способів . одержання цих композицій та способів фракціонування частинок у конкретному гранулометричному діапазоні та способів лікування онкохворих пацієнтів з застосуванням цих композицій, які забезпечують зменшення викликаних хіміотерапією побічних ефектів, зокрема, зменшення викликаної хіміотерапією алопеції. Композиція є такою, що практично не містить не зв'язаного з білками плазми крові медикаменту. Нові й поліпшені композиції протиракових медикаментів, в оптимальному варіанті - таксанів таких, як паклітаксел та доцетаксел, їх похідних та аналогів, є колоїдними системами доставлення 5 для протиракової терапії з радикальним зниженням викликаної хіміотерапією алопеції, приготовленими у заданому діапазоні гранулометричного складу, практично без зв'язаного з білками плазми крові медикаменту у складі. Рівень техніки На даний час було розроблено багато різних протиракових агентів для лікування від різних типів раку у ссавців, і дедалі новіші агенти розробляються як хіміотерапевтичні засоби, причому дослідження спрямовуються на розробку пухлиноспецифічних протиракових агентів при підвищенні ефективності проти резистентних до медикаментів пухлин. Новітні клінічні протоколи включають комбінування протиракових медикаментів для забезпечення підвищеної терапевтичної ефективності. Продовжуються нові відкриття, але на даний час хіміотерапевтичні агенти, такі, як 5Fluorоурацил (5FU), доксорубіцин та таксани, є головними засобами терапії для пацієнтів з різними видами раку, включаючи рак яєчника, молочної залози, легенів, товстої кишки, передміхурової залози, голови та шиї, шийки матки, головного мозку та інші. Однак застосування цих та інших медикаментів обмежується через пов'язану з ними токсичність, що викликає нудоту, мієлосупресію, алопецію, блювоту та стоматит, а також кардіотоксичність. З-поміж усіх цих вищезгаданих проявів токсичності алопеція (або облисіння) через хіміотерапію є одним з найбільш згубних і травматичним побічних ефектів для онкохворих пацієнтів, оскільки вона викликає депресію, втрату впевненості в собі та відчуття приниження у чоловіків та жінок будьякого віку. Деякі пацієнти відмовляються проходити лікування через фізичні та емоційні побоювання у зв'язку з пов'язаною з лікуванням алопецією. Облисіння має значний вплив на психологічний стан пацієнта і є серйозною проблемою, яка впливає на якість життя пацієнта. Існує нагальна потреба у забезпеченні типу протиракового лікування з радикальним зниженням викликаної хіміотерапією алопеції. Таксани є протираковими цитотоксичними засобами, які стабілізують клітинні мікроканальці. До таксанових сполук, які застосовують у композиціях та способах, описаних авторами, належать паклітаксел та доцетаксел, а також їх природні та синтетичні аналоги, які мають протиракову або протангіогенну активність. Паклітаксел та доцетаксел мають суттєву активність, і один або обидва з цих агентів широко застосовують як компоненти терапії при поширених карциномах молочної залози, легенів та яєчника. Доцетаксел є протипухлинним агентом, який належить до родини таксоїдів. Його одержують шляхом напівсинтезу, з вихідного прекурсора, екстрагованого з відновлюваної біомаси хвої тису. Taxotere є стерильним концентратом доцетакселу для ін'єкцій, який випускається в однодозових флаконах, які містять доцетаксел та полісорбат 80 для внутрішньовенного введення після розведення розріджувачем, таким, як етанол у воді для ін'єкцій, і призначається для лікування пацієнтів з міс 95088 6 цево поширеним або метастатичним раком молочної залози після невдалої попередньої хіміотерапії. TAXOTERE у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом є показаним для ад'ювантного лікування пацієнтів з операбельним раком молочної залози з регіонарними метастазами. Паклітаксел, який належить до класу таксанів серед хіміотерапевтичних агентів, широко застосовується протягом багатьох років у внутрішньовенних формах для лікування від раку молочної залози та яєчника або недрібноклітинної карциноми легенів (NSCLC). Крім величезного потенціалу, який паклітаксел продемонстрував як протипухлинний медикамент, клінічні проблеми з розчинністю, токсичністю, низькою біодоступністю та виробленням резистентності до ліків є достатньо серйозними, тому дуже чітко постає потреба у композиціях похідних або аналогів паклітакселу з кращою терапевтичною ефективністю та меншою токсичністю. Паклітаксел (Тахоl) виробляється у формі розчину для внутрішньовенної інфузії у носії, який складається з Cremophor EL, який викликає токсичні ефекти, такі, як небезпечна для життя анафілаксія. Ця композиція паклітакселу у Cremophor/етанолі осаджується після розведення інфузійною рідиною, і в деяких композиціях утворюються волокнисті осади під час зберігання протягом тривалого періоду часу. Додаткову інформацію стосовно композицій паклітакселу у Cremophor можна знайти у публікації Agharkar et al., Патент США № 5,504,102. Нещодавно запроваджений Abraxane являє собою зв'язані білком частинки паклітакселу для суспензії для ін'єкцій. Він є зв'язаною альбуміном формою паклітакселу, яка швидко розпадається у печінці для вивільнення незв'язаного медикаменту, який потім циркулює у крові для викликання первісної терапевтичної реакції, однак він також виявляє токсичні побічні ефекти, такі, як повне облисіння, інфекції через низьке число лейкоцитів, стомлюваність, слабкість та запалення і т. ін. Повне облисіння або алопеція майже завжди відбувається при цих дозованих формах паклітакселу. Воно зазвичай включає втрату брів, вій, лобкового волосся, а також волосяного покриву голови. У багатьох патентах США згадується цей продукт Abraxane, включаючи патенти США №№ 5,439,686; 5,498.421; 5,560,933; 5,665,382; 6,096,331; 6,506.405; 6,537,579; 6,749,868 та 6,753,006. Згідно з винаходом, у вищезгаданих патентах пропонуються композиції та способи, які можуть бути застосовані для in vivo доставлення нерозчинних у воді фармакологічно активних агентів (таких, як протираковий медикамент паклітаксел), у яких активний агент доставляється у формі суспендованих частинок, зв'язаних або вкритих білком (який діє як стабілізуючий агент). У цих винаходах робилися спроби забезпечення поліпшених лікарських білкових мікросфер для доставлення практично нерозчинних у воді активних агентів у водних суспензіях для парентерального введення, які не викликають алергічних реакцій, які викликаються через присутність емульгаторів та солюбілі 7 заторів, таких, як Cremophor, які застосовують у таксол. У Патенті США № 5,439,686 винахідниками було виявлено, що практично нерозчинні у воді фармакологічно активні агенти можуть доставлятись у формі мікрочастинок, які є придатними для парентерального введення у водній суспензії. Композиції згідно з винаходом включають практично нерозчинні у воді активні агенти (як тверду речовину або рідину), які містяться у полімерній оболонці, полімерна оболонка є біосумісним полімером, зшитим через наявність дисульфідних зв'язків. У Патенті США № 5,560,933 заявляється спосіб одержання вищезгаданої композиції згідно з винаходом, у формулі вказується "Спосіб одержання практично нерозчинного у воді фармакологічно активного агента для in vivo доставлення, вищезгаданий спосіб включає піддавання суміші, яка включає диспергатор, який містить диспергований у ньому вищезгаданий фармакологічно активний агент, та водне середовище, яке містить біосумісний полімер, який може бути зшитий дисульфідними зв'язками, обробці ультразвуком протягом часу, достатнього для сприяння зшиванню вищезгаданого біосумісного полімеру дисульфідними зв'язками для створення полімерної оболонки, яка містить фармакологічно активний агент". У Патенті США № 6,506,405 заявляється композиція паклітакселу для лікування первинних пухлин у суб'єкта, яка досягає високої місцевої концентрації вищезгаданого паклітакселу у місці пухлини, причому композиція є практично вільною від кремофору. За словами авторів винаходу '405, їх композиція, що містить альбумін і є вільною від кремофору, має знижену церебральну або неврологічну токсичність порівняно з композицією таксолу серійного виробництва, яка містить кремофор. Патент США № 6,749,868 пропонує систему доставлення ліків, в якій частина молекул фармакологічно активного агента є зв'язаною з білком (наприклад, альбумін людської сироватки) і, таким чином, є біодоступною безпосередньо після введення ссавцеві, а інша частина фармакологічно активного агента міститься у наночастинках, вкритих білком. Вкриті білком наночастинки медикаменту виготовляють, застосовуючи високе зсувне зусилля за відсутності традиційних поверхневоактивних речовин для одержання частинок з діаметром, меншим за приблизно 1 мікрон, які потім фільтрують у стерильних умовах для забезпечення стерильних твердих композицій, придатних для внутрішньовенної ін'єкції. У вищезгаданих патентах, які стосуються Abraxane, пропонується спосіб введення паклітакселу, вкритого білком (на зразок альбуміну), причому вищезгадане білкове покриття також містить вільний асоційований білок, таким чином, щоб частина активного агента містилась у білковому покритті, а частина активного агента була асоційована з вільним білком для того, що бути доступною безпосередньо після введення. Середній діаметр вищезгаданих частинок, описаних у вищезгаданих заявках існуючого рівня техніки, є не більшим за 95088 8 приблизно 1 мікрон, причому композиція складається з частинок з розміром 10-200 нм, які одержують при фільтрації цих дрібних частинок у стерильних умовах крізь 0,22-мікронний фільтр. Насамперед застосуванням зв'язаних з альбуміном частинок медикаменту (альбумін є біосумісним матеріалом) винахідники пояснюють зниження токсичності, такої, як мієлосупресія та/або нейротоксичність фармакологічно активного агента, такого, як паклітаксел, порівняно з існуючим таксолом, який включає кремофор і є пов'язаним з алергічними реакціями та іншими видами токсичності. Але в жодному з вищезгаданих патентів на описується й не забезпечується спосіб одержання композиції паклітакселу, причому композиція має вузький діапазон розмірів і практично не містить незв'язаного медикаменту, для забезпечення протиракової терапії з радикально зниженою викликаною хіміотерапією алопецією, яка є одним з найважчих побічних ефектів, від яких страждають онкохворі пацієнти. Вищезгадані патенти, які стосуються продукту Abraxane серійного виробництва, пропонують продукт, який дозволяє уникати викликання алергічних реакцій через уникнення необхідності в емульгаторах, таких, як кремофор, і забезпечують стійкі, стерилізовані мікрочастинкові або наночастинкові системи доставлення для практично нерозчинного у воді активного агента, такого, як паклітаксел, але не забезпечують композицію паклітакселу, яка не призводить або майже не призводить до побічних ефектів, таких, як алопеція або облисіння. У вкладиші до Abraxane під пунктом "ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ ПАЦІЄНТА" вказується на облисіння як один із суттєвих побічних ефектів, які спостерігаються в дослідженнях пацієнтів, які приймають Abraxane. Вказується, що повне облисіння або алопеція майже завжди трапляється при прийманні Abraxane. Існує публікація, яка стосується дослідження чутливих до температури та рН наночастинок паклітакселу ядра та оболонки для внутрішньоклітинного доставлення, Yang et al., Front Biosci. 2005 Sep 1; 10:3058-67, у якій описується інкапсуляція паклітакселу чутливим до температури та рН амфіфільним полімерним полі(N-ізопропілакриламідко-акрилової кислоти-ко-холестерил акрилатом) (Ρ(ΝΙΡΑΑm-κο-ΑΑ-ко-СНА)) для утворення наночастинок. Однак у цій публікації про дослідження не обговорюються і не згадуються способи одержання цих порошкоподібних композицій та фракціонування частинок у конкретному гранулометричному діапазоні і практично без незв'язаного медикаменту, які були б прийнятними для забезпечення композиції з радикальним зниженням викликаної хіміотерапією алопеції у онкохворих пацієнтів. Патент США № 5,399,363 стосується поверхнево-модифікованих протиракових наночастинок, причому частинки складаються здебільшого з кристалічного протиракового агента, який має модифікатор поверхні, які в оптимальному варіанті є неіонною або аніонною поверхнево-активною речовиною, адсорбованою у поверхню для підтримання ефективного середнього розміру частинок, меншого, ніж приблизно 1000 нм. Застосування 9 поверхнево-активних речовин саме по собі збільшує токсичність композиції. Застосування конкретного діапазону гранулометричного складу композиції наночастинок паклітакселу, яка містить біодеградовані полімери для досягнення зниження конкретних викликаних хіміотерапією побічних ефектів, наприклад, зменшення алопеції, у винаході '363 не демонструється і не передбачається. Винахід '363 конкретно стосується незшитих модифікаторів поверхні, абсорбованих у поверхню кристалічних протиракових медикаментів. У Патенті США № 6,136,846 заявляється композиція для доставлення паклітакселу in vivo, яка включає паклітаксел, розчинник, такий, як етанол або пропіленгліколь, та змішуваний з водою солюбілізатор, такий, як естерифікований d-токоферол сукцинат кислоти. Оскільки дослідження до винаходу '846 були спрямовані на рецептування нерозчинних медикаментів, таких, як паклітаксел, з застосуванням 50% кремофору та 50% дегідратованого спирту, і ці композиції осаджуються після розведення інфузійною рідиною, є нестійкими при зберіганні і викликають несприятливі реакції, тому винахід '846 було спрямовано на забезпечення поліпшеної композиції паклітакселу з застосуванням змішуваних з водою солюбілізаторів, відмінних від кремофору, для забезпечення композицій з поліпшеною довготривалою стійкістю та безпечністю. Публікація РСТ WO 2004/084871 стосується наночастинок полі(молочної-ко-гліколевої кислоти) та полі(молочної кислоти) (PLA), які інкапсулюють низькомолекулярний і водорозчинний медикамент і доставляють медикамент до заданих місць, де частинки поступово вивільнюють медикамент протягом тривалого періоду часу. По суті винахід WO '487 стосується перетворення низькомолекулярного, водорозчинного і непептидного медикаменту на гідрофобний медикамент через його взаємодію з іоном металу з наступною інкапсуляцією гідрофобізованого медикаменту у наночастинки PLGA або PLA та адсорбцією поверхнево-активної речовини у поверхню частинок. Цей патент не стосується, і в ньому не згадується про протиракові медикаменти, такі, як паклітаксел та інші, і він не забезпечує композицію, яка має зменшені викликані хіміотерапією побічні ефекти. Публікація про дослідження Fonseca et al. у "Journal of Controlled Release 83 (2002) 273-286" стосується розробки полімерної системи доставлення ліків для паклітакселу, такої, як завантажені паклітакселом наночастинки полі(молочної-когліколевої кислоти) для внутрішньовенного доставлення, яка здатна поліпшувати терапевтичний індекс медикаменту і є позбавленою побічних ефектів, викликаних через Cremophor EL. У цій публікації та у більшості інших попередніх описів отримані частинки мають розмір, менший за 200 нм. Автори не пропонують композицію, яка не містить незв'язаного медикаменту і має конкретний визначений діапазон гранулометричного складу, що має своєрідну несподівану перевагу з точки зору авторів даного винаходу. У Заявці США № 20060041019 заявлено агент для інгібування облисіння, викликаного протипух 95088 10 линним агентом, причому агент є сумішшю циклічних та/або лінійних полімолочних кислот, які мають ступінь конденсації від 3 до 20. В оптимальному варіанті суміш циклічних та/або лінійних полімолочних кислот, з точки зору авторів заявки '019, є сумішшю полімолочних кислот, яку утворюють шляхом полімеризації лактиду у присутності сполуки, представленої формулою (3): МеN(R.sup.1) (R.sup.2), де Me представляє лужний метал, і кожен з R.sup.1 та R.sup.2 незалежно представляє аліфатичну групу або ароматичну групу. Таким чином, виявляється, що в жодному з джерел існуючого рівня техніки не пропонується композиція та спосіб одержання таких композицій протиракових медикаментів, таких, як паклітаксел, доцетаксел та інші, з суттєвим зниженням пов'язаних з алопецією побічних ефектів. Незважаючи на різні спроби, які робилися раніше для забезпечення протиракових композицій з поліпшеною ефективністю, жодна з цих композицій не демонструє зниження клінічних побічних ефектів, зокрема, ніде не пропонуються способи зниження особливо згубних побічних ефектів алопеції або облисіння. Таким чином, існує потреба у нових і поліпшених композиціях, які включають протиракові медикаменти, та способах лікування з застосуванням цих композицій для подолання проблем зі стійкістю та послаблення різних клінічних побічних ефектів реалізованих у даний час на ринку композицій, насамперед, зменшення пов'язаної з лікуванням алопеції або облисіння, та способах їх одержання. Така потреба існує, наприклад, для таких медикаментів, як 5-фтороурацил, доксорубіцин, доцетаксел, паклітаксел, його похідні та/або його аналоги. Цілі винаходу Цілями винаходу є: 1. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії які мають значно знижені викликані хіміотерапією побічні ефекти, такі, як алопеція. 2. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, які включають частинки принаймні одного протиракового медикаменту та принаймні один полімер, причому, завдяки частинкам, присутнім у визначеному діапазоні гранулометричного складу частинок, композиція створює суттєво зменшені викликані хіміотерапією побічні ефекти, такі, як алопеція. 3. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, як описано вище, причому композиція також практично не містить незв'язаного медикаменту; медикамент практично повністю є зв'язаним з полімером(ами). 4. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, які містять частинки принаймні одного протиракового медикаменту та принаймні один полімер; причому частинки мають D1080 нм, D50 приблизно 200 нм і D90450 нм; композиція є такою, що забезпечує зменшення викликаних хіміотерапією побічних ефектів, таких, як алопеція. 5. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, як описано вище у п. 11 4, причому частинки мають D10120 нм, D50 приблизно 200 нм і D90350 нм. 6. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, як описано вище у п. 5, причому частинки мають D10140 нм, D50 приблизно 200 нм і D90260 нм. 7. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, як описано вище, причому протираковий медикамент вибирають з групи, яка складається з алкілуючих агентів, антиметаболітів, антибіотичних протиракових агентів, рослинних алкалоїдів, антрацендіонів, природних продуктів, гормонів, антагоністів гормонів, різних агентів, радіосенсибілізуючих засобів, платинових координаційних комплексів, адренокортикальних супресантів, імунодепресивного агента, функціональних терапевтичних агентів, генних терапевтичних агентів, антисмислового терапевтичного агента, інгібітора тирозинкінази, моноклонального антитіла, імунотоксину, радіоімунокон'югату, протиракової вакцини, інтерферону, інтерлейкіну, заміщених сечовин, таксанів та інгібіторів СОХ-2. 8. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, як описано вище у п. 7, причому протираковий медикамент в оптимальному варіанті вибирають з-поміж похідних таксанів (таких, як паклітаксел, доцетаксел), 5фтороурацил та доксорубіцин. 9. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, як описано вище, причому протираковим медикаментом є паклітаксел, присутній у кількості від приблизно 0,5% до приблизно 99,5% за масою композиції і містить від приблизно 2,0% до приблизно 99,0% за масою полімеру(ів). 10. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, як описано вище, причому полімер є біодеградованим полімером, таким, як альбумін людської сироватки, полі(d,lмолочна-ко-гліколева кислота) і т. ін., присутнім у кількості від приблизно 2,0% до приблизно 99,0% за масою композиції. 11. Додаткове забезпечення вищезгаданих нових і поліпшених композицій для протиракової терапії з вторинним полімером, вибраним з групи, яка складається з чутливих до температури та/або рН полімерів, таких, як полі(N-ацетилакриламід), полі(N-ізопропілакриламід), полі(Nізопропілакриламід-ко-акриламід), полівініловий спирт, поліетиленгліколь, поліакриламід, полі(метакриламід) і т. ін. та їх похідних. 12. Забезпечення нової й поліпшеної композиції для протиракової терапії, як описано вище у п. 11, причому вторинний полімер є полі(Nізопропілакриламідом), який застосовують у кількості вибраний з групи, яка включає: від приблизно 0,5% до приблизно 99,0% за масою, від приблизно 1,0% до приблизно 95,0% і від приблизно 2,0% до приблизно 90,0% за масою композиції. 13. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, як описано вище у п. 11, причому у присутності вторинного полімеру частинка композиції після введення ссавцеві збільшується у розмірі до приблизно вдвічі більшого за її первісний розмір у плазмі і до приблизно в 95088 12 десять разів більшого за її первісний розмір у місці пухлини, таким чином, забезпечуючи спрямованість та суттєве зменшення викликаних хіміотерапією побічних ефектів, таких, як алопеція. 14. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, як описано вище у п. 1, причому композиція включає паклітаксел у кількості від приблизно 0,5% до приблизно 99,5% полі(d,l-молочної-ко-гліколевої кислоти) у кількості від приблизно 2,0% до приблизно 99,0% та, необов'язково, полі(N-ізопропілакриламіду) у кількості від приблизно 2,0% до приблизно 90,0%, і один або кілька фармацевтично прийнятних наповнювачів, носіїв або їх комбінації від приблизно 0,01% до приблизно 99,9% за масою композиції. 15. Забезпечення нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, як описано вище у п. 1, причому композиція включає паклітаксел у кількості від приблизно 0,5% до приблизно 99,5%, альбумін у кількості від приблизно 2,0% до приблизно 99,0% та, необов'язково, полі(Nізопропілакриламід) у кількості від приблизно 2,0% до приблизно 90,0%, і один або кілька фармацевтично прийнятних наповнювачів, носіїв або їх комбінації від приблизно 0,01% до приблизно 99,9% за масою композиції. 16. Забезпечення способу одержання нової й поліпшеної композиції, як описано вище, який включає етапи (і) змішування принаймні одного протиракового медикаменту з принаймні одним полімером у розчиннику, (іі) необов'язково здійснення етапу (і) у присутності одного або кількох фармацевтично прийнятних носіїв, (ііі) одержання наночастинок шляхом видалення розчинника та (ііі) піддавання наночастинок фракціонуванню за розміром (iv) з видаленням з композиції незв'язаного медикаменту; причому композиція є такою, що забезпечує суттєве зменшення викликаних хіміотерапією побічних ефектів, таких, як алопеція. 17. Забезпечення способу лікування ссавця з застосуванням протиракової терапії, яка включає етап введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості вищезгаданих нових і поліпшених композицій, які включають частинки принаймні одного протиракового медикаменту та принаймні один полімер, причому частинки мають D1080, нм, D50 приблизно 200 нм і D90450 нм, і композиція є такою, що практично не містить незв'язаного медикаменту і забезпечує суттєве зменшення викликаних хіміотерапією побічних ефектів, таких, як алопеція. 18. Забезпечення способу зменшення викликаних хіміотерапією побічних ефектів протиракової терапії, таких, як алопеція, у ссавця, який піддається лікуванню протираковими медикаментами, вищезгаданий спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості вищезгаданих нових і поліпшених композицій, які включають частинки принаймні одного протиракового медикаменту та принаймні один полімер, причому частинки мають D1080 нм, D50 приблизно 200 нм і D90450 нм, і композиція є такою, що практично не містить незв'язаного медикаменту Короткий опис винаходу 13 Даний винахід стосується нових і поліпшених композицій для протиракової терапії, які мають значно знижені викликані хіміотерапією побічні ефекти. Даний винахід стосується нових і поліпшених композицій протиракових медикаментів, в оптимальному варіанті - малорозчинних протиракових медикаментів, способу їх одержання та способів лікування онкохворих пацієнтів з застосуванням цих композицій, які забезпечують зменшення викликаних хіміотерапією побічних ефектів, таких, як алопеція. Важливий аспект винаходу стосується забезпечення колоїдних систем доставлення, таких, як наночастинкові композиції протиракових медикаментів, таких, як таксани (наприклад, паклітаксел або доцетаксел) та принаймні одного біодеградованого полімеру, таким чином, щоб композиція мала визначений діапазон гранулометричного складу частинок, причому частинки мають D10, який є більшим або дорівнює 80 нм, D50 приблизно 200 нм і D90, який є меншим або дорівнює 450 нм. Такий визначений конкретний ефективний діапазон гранулометричного складу частинок забезпечує композицію, яка при введенні пацієнтам з метою лікування шляхом протиракової терапії забезпечує суттєве зменшення викликаних хіміотерапією побічних ефектів, таких, як алопеція. Композиція в оптимальному варіанті є такою, що практично не містить незв'язаного медикаменту; медикамент є практично повністю зв'язаним з полімером. Інший аспект винаходу стосується забезпечення такої наночастинкової композиції, яка також включає вторинний полімер, який є чутливим до температури та рН, та, необов'язково, інші фармацевтично прийнятні носії, а також будь-які інші потрібні наповнювачі. Такі композиції забезпечують частинку, яка після введення ссавцеві збільшується у розмірі до приблизно вдвічі більшого за її первісний розмір у плазмі і до приблизно у десять разів більшого за її первісний розмір у місці пухлини, таким чином, забезпечуючи спрямованість у місці пухлини та суттєве зменшення викликаних хіміотерапією побічних ефектів, таких, як алопеція. У цьому винаході також описується спосіб одержання такої наночастинкової композиції, який включає етапи змішування принаймні одного протиракового медикаменту з принаймні одним полімером у присутності розчинника, який необов'язково має один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, а також будь-які потрібні наповнювачі, для забезпечення наночастинок, видалення розчинника та фракціонування частинок за розміром для одержання частинок, які мають заданий розмір, такий, як D1080 нм, D50 приблизно 200 нм і D90450 нм. Утворені таким чином наночастинки заданого діапазону гранулометричного складу частинок далі піддають видаленню будь-якого незв'язаного медикаменту. Така композиція при введенні пацієнтам забезпечує суттєве зменшення викликаних хіміотерапією побічних ефектів, таких, як алопеція. 95088 14 Таким чином, даний винахід стосується забезпечення способу лікування, який включає введення ссавцеві, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості наночастинкової композиції згідно з винаходом, яка забезпечує суттєве зменшення викликаних хіміотерапією побічних ефектів, таких, як алопеція. Він забезпечує спосіб зменшення викликаних хіміотерапією побічних ефектів, таких, як алопеція в результаті протиракової терапії у ссавця, який піддається лікуванню з застосуванням протиракових медикаментів, шляхом введення вищезгаданої терапевтично ефективної наночастинкової композиції згідно з даним винаходом. І попередній загальний опис, і представлений нижче детальний опис подаються для прикладу та пояснення і призначаються для подальшого пояснення заявленого винаходу. Інші цілі, переваги та нові особливості стануть зрозумілими спеціалістам у даній галузі по ознайомленню з представленим нижче детальним описом винаходу. Детальний опис винаходу Даний винахід забезпечує нові й поліпшені композиції для протиракової терапії. Розробляється багато нових протиракових агентів для лікування пухлин у ссавців, але головний недолік протиракових або протипухлинних агентів полягає в тому, що вони не забезпечують специфічного й вибіркового впливу на пухлинні клітини; вони також впливають на нормальні клітини, а отже, створюють побічні ефекти. Робляться спроби у галузі доставлення медикаментів з метою спрямування дедалі більшої кількості цих протиракових медикаментів до місця дії для поліпшення ефективності, а також робляться спроби для забезпечення багатокомпонентної терапії для підвищення ефективності протиракових медикаментів. Однак проблема побічних ефектів залишається основною проблемою, яку донині ще повністю не подолано, і одним з головних побічних ефектів хіміотерапії є алопеція або облисіння. Облисіння або алопеція є згубним побічним ефектом для осіб, які піддаються хіміотерапії. Більшість підданих хіміотерапії пацієнтів страждають від високого ступеня алопеції. Відновлення волосся після хіміотерапії потребує від 3 до 6 місяців, і певний відсоток пацієнтів втрачає волосся назавжди. Викликана хіміотерапією алопеція є особливо пригнічуючою через те, що вона є явною ознакою прихованої в інших відношеннях хвороби, через що деякі пацієнти відмовляються від проходження системної хіміотерапії. Таким чином, згідно з оптимальним аспектом даного винаходу, пропонуються нові й поліпшені композиції для протиракової терапії зі значно зниженими побічними ефектами. Побічні ефекти зазвичай є викликаними хіміотерапією, такими, як алопеція. Композиція згідно з даним винаходом включає принаймні один протираковий медикамент та принаймні один полімер. Протиракові медикаменти, які застосовують згідно з даним винаходом для протиракової терапії, є вибраними з групи, яка складається з алкілуючих агентів, антиметаболітів, антибіотичних про 15 тиракових агентів, рослинних алкалоїдів, антрацендіонів, природних продуктів, гормонів, антагоністів гормонів, різних агентів, радіосенсибілізуючих засобів, платинових координаційних комплексів, адренокортикальних супресантів, імунодепресивного агента, функціональних терапевтичних агентів, генних терапевтичних агентів, антисмислового терапевтичного агента, інгібітора тирозинкінази, моноклонального антитіла, імунотоксину, радіоімунокон'югату, протиракової вакцини, інтерферону, інтерлейкіну, заміщених сечовин, таксанів та інгібіторів СОХ-2. Описана вище група включає: алкілуючі агенти, включаючи: алкілсульфонати, такі, як бусульфан, похідні етиленіміну, такі, як тіотепа, азотні гірчиці, такі, як хлорамбуцил, циклофосфамід, естрамустин, іфосфамід, меклоретамін, мелфалан та урамустин, нітрозосечовини, такі, як кармустин, ломустин та стрептозоцин, триазоли, такі, як дакарбазин, прокарбазин та темозоламід та платинові сполуки, такі, як цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин, сатраплатин та (SР-4-3)-(цис)-аміндихлоро[2-метилпіридин]платина(II); антиметаболіти, включаючи антифолати, такі, як метотрексат, перметрексед, ралітрексед та триметрексат, аналоги пурину, такі, як кладрибін, хлородезоксіаденозин, клофарабін, флударабін, меркаптопурин, пентостатин та тіогуанін, аналоги піримідину, такі, як азацитидин, капецитабін, цитарабін, едатрексат, флоксуридин, фтороурацил, гемцитабін та троксацитабін; природні продукти, включаючи: протипухлинні антибіотики, такі, як блеоміцин, дактиноміцин, мітраміцин, мітоміцин, мітоксантрон, порфіроміцин, та антрацикліни, такі, як даунорубіцин (включаючи ліпосомальний даунорубіцин), доксорубіцин (включаючи ліпосомальний доксорубіцин), епірубіцин, ідарубіцин та валрубіцин, ферменти, такі, як L-аспарагіназа та PEG-Lаспарагіназа, полімерні стабілізатори мікроканальців, такі, як таксани, паклітаксел та доцетаксел, мітотичні інгібітори, такі, як алкалоїди барвінку вінбластин, вінкристин, віндезин та вінорелбін, інгібітори топоізомерази І, такі, як камфотецини, іринотекан та топотекан, та інгібітори топоізомерази II, такі, як амасакрин, етопозид та теніпозид; гормони та антагоністи гормонів, включаючи: андрогени, такі, як флуоксиместерон та тестолактон, анти андрогени, такі, як бікалутамід, ципротерон, флутамід та нілутамід, інгібітори ароматази, такі, як аміноглутетимід, анастрозол, екземестан, форместан та летрозол, кортикостероїди, такі, як дексаметазон та преднізон, естрогени, такі, як діетилстильбестрол, антиестрогени, такі, як фульвестрант, ралоксифен, тамоксифен та тореміфін, агоністи та антагоністи LHRH, такі, як бузерелін, гозерелін, лейпролід та трипторелін, прогестини, такі, як медроксипрогестерон ацетат та мегестрол ацетат, та гормони щитовидної залози, такі, як левотрироксин та ліотиронін; та різні агенти, включаючи альтретамін, триоксид миш'яку, нітрат галію, гідроксисечовина, левамізол, мітотан, октреотид, прокарбазин, сурамін, талідомід, фотодинамічні сполуки, такі, як метоксален та порфімер натрію, та інгібітори протеасоми, такі, як бортезоміб. До агентів цілеспрямованої молекулярної 95088 16 терапії належать: функціональні терапевтичні агенти, включаючи: засоби генної терапії, засоби анти смислової терапії, інгібітори тирозинкінази. такі, як ерлотиніб гідрохлорид, гефітиніб, іматиніб мезилат та семаксаніб, і модулятори експресії генів, такі, як ретиноїди та рексиноїди, наприклад, адапален, бексаротен, транс-ретиноєва кислота, 9-цисретиноєва кислота та N-(4гідроксифеніл)ретинамід; фенотипічно спрямовані терапевтичні засоби, включаючи: моноклональні антитіла, такі, як алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, ірбітумомнаб тіуксетан, ритуксимаб та трастузумаб, імунотоксини, такі, як гемтузумаб 131 озогаміцин, радіоімунокон'югати, такі, як Ітозитумомаб, та протиракові вакцини. До біологічних терапевтичних засобів належать: інтерферони, такі, як інтерферон-2a та інтерферон-2b, та інтерлейкіни, такі, як альдеслейкін, денілейкін дифтитокс та опрелвекін. Крім цих агентів, призначених для дії проти ракових клітин, протиракова терапія передбачає застосування захисних або додаткових агентів, включаючи: цитопротекторні агенти, такі, як аміфостин, декстразонксан та месна, фосфонати, такі, як памідронат та золедронова кислота, і стимулюючі фактори, такі, як епоетин, дарбеопетин, філграстим, PEG-філграстим та сарграмостин. В оптимальному варіанті протираковий медикамент є малорозчинним протираковим медикаментом. До протиракових медикаментів, які застосовують у даному винаході, належать таксани та їх похідні (наприклад, паклітаксел, доцетаксел, та їх похідні і т. ін.), але не виключаються інші протиракові медикаменти (наприклад, доксорубіцин, метотрексат, цисплатин, даунорубіцин, адріаміцин, циклофосфамід, актиноміцин, блеоміцин, епірубіцин, мітоміцин, метотрексат, 5-фтороурацил, карбоплатин, кармустин (BCNU), метил-CCNU, цисплатин, етопозид, інтерферони, камфотецин, фенестерин, тамоксифен, піпосульфан та їх похідні і т. ін.). Оптимальними протираковими агентами є агенти, вибрані з-поміж таксанів, 5фтороурацилу та доксорубіцину, причому найбільшу перевагу віддають таксанам. Вжитий авторами термін "таксан" включає хіміотерапевтичні агенти таксол (загальна назва: паклітаксел; хімічна назва: 5.бета.,20-ерокси1,2а,4,7.бета.,10.бета.,13а-h-екзагідрокситакс-11ен-9-он, 4,10-діацетат 2-бензоат 13-естер з (2R,3S)-N-бензоїл-3-фенілізосерином) та Таксотер (загальна назва: доцетаксел), таксани другого покоління, такі, як Ортатаксел та інші напівсинтетичні похідні таксанів. Таксол, протираковий медикамент, також описаний у публікаціях існуючого рівня техніки, який має загальну назву "паклітаксел" та зареєстровану товарну назву "Taxol.RTM." (від Bristol-Myers Squibb Company), є складним поліоксигенованим дитерпеном, первісно виділеним з кори тихоокеанського тису (Taxus brevifolia). Він є затвердженим FDA для лікування раку молочної залози, яєчника та легенів, а також пов'язаної зі СНІД саркомою Капоші. Taxotere-R (Доцетаксел), речовина, подібна до паклітакселу, яка також походить із хвої тису, є затвердженою FDA для лікування поширеного раку молочної залози та недрі 17 бноклітинного раку легенів, які не реагують на інші протиракові медикаменти. Паклітаксел та доцетаксел вводять внутрішньовенно. Але і паклітаксел, і доцетаксел мають побічні ефекти, які можуть бути серйозними. Паклітаксел, який є нерозчинним у воді, рецептували у таксолі, застосовуючи Cremophor EL (поліетоксиловану рицинову олію) та етанол як наповнювачі, що викликає серйозні побічні ефекти. Таксол є пов'язаним з високою частотою анафілактичних реакцій та інших реакцій гіперчутливості. Нещодавно було запроваджено нову наночастинкову суспензію зв'язаного з білком паклітакселу для ін'єкцій під торговою назвою Abraxane, в якій не застосовується кремофор і яка є вільною від розчинників, таким чином, не викликаючи пов'язаних з кремофором та розчинником негативних ефектів. Але навіть ця композиція виявляє інші викликані хіміотерапією побічні ефекти, один з яких є найбільш травматичним побічним ефектом - алопеція або облисіння. Таким чином, незважаючи на добру клінічну ефективність паклітакселу та його визнання як одного з найбільших досягнень в онкологічній медицині, все ж залишається зростаюча потреба у забезпеченні композиції паклітакселу зі значно кращою безпечністю та фармакокінетичним профілем для пацієнтів при уникненні найбільш травматичних побічних ефектів, таких, як алопеція. Найбільш прийнятним таксаном, вибраним для даного дослідження, є паклітаксел, хоча слід розуміти, що таке дослідження може поширюватися й на інші протиракові медикаменти, деталі яких вказуються авторами. Паклітаксел є присутнім у композиції згідно з даним винаходом у кількості від приблизно 0,5% до приблизно 99,5% за масою, в оптимальному варіанті - у кількості від приблизно 2,0% до приблизно 95,0% і в найкращому варіанті - у кількості від приблизно 5,0% до приблизно 90,0% за масою композиції. Протиракові агенти можуть застосовуватись окремо або у комбінації з одним або кількома іншими агентами згідно з даним винаходом. Вони можуть бути аморфними, кристалічними або їх сумішами, в оптимальному варіанті агент є здебільшого аморфним. Даний винахід описується авторами з використанням певних визначень, які вживаються в усьому тексті заявки. Вжите авторами визначення "фармацевтично прийнятний" стосується сполук, матеріалів, композицій та/або дозованих форм, які охоплюються обсягом належної медичної практики, прийнятної для застосування у контакті з тканинами людини та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, що відповідає розумному співвідношенню користі/ризику. "Терапевтична ефективна кількість" стосується кількості, яка є ефективною для досягнення потрібного терапевтичного результату. Вжитий авторами термін "полімер" стосується молекули, яка містить певну кількість ковалентно зв'язаних мономерних одиниць і включає розгалужені, декдримерні та зірчасті полімери, а також лінійні полімери. Термін також включає гомополі 95088 18 мери та співполімери, наприклад, випадкові співполімери, блок-співполімери та прищеплені співполімери, а також незшиті полімери та злегка, помірно або суттєво зшиті полімери. Термін "біодеградований полімер" означає, що полімер має розпадатися через процеси в організмі на продукти, які легко виводяться організмом і не накопичуються в організмі, а термін "біосумісний" означає речовину, яка не зазнає помітних змін і не має негативного впливу на біологічну систему, до якої її введено. Вжите авторами визначення "малорозчинний" означає, що активний агент має розчинність у воді, меншу, ніж приблизно 10 мг/мл, в оптимальному варіанті - меншу, ніж 1 мг/мл при кімнатній температурі. Вжитий авторами термін "розмір частинки" стосується розміру частинок у композиції у діаметрі, який вимірюють шляхом традиційних аналізів розміру частинок, загальновідомих серед спеціалістів у даній галузі, таких, як фракціонування з осадженням у потоці за наявності поля, фотонна кореляційна спектроскопія, розсіювання лазерних променів або динамічне розсіювання світла, і з застосуванням просвічувального електронного мікроскопа (ТЕМ) або скануючого електронного мікроскопа (SEM). Для традиційного автоматичного способу світлорозсіювання застосовують аналізатор розміру частинок за допомогою розсіювання лазерних променів від Horiba LA або подібний пристрій. Такий аналіз зазвичай представляє відносний об'єм, нормалізований за частотою, конкретних розмірів частинок, включаючи первинні частинки, агрегати та агломерати. У даному описі характеристики розміру частинок часто стосуються позначень типу Dn, де n є числом від 1 до 99; це позначення представляє сукупний розподіл розміру частинок, таким чином, щоб n % (за об'ємом) частинок були меншими або дорівнювали вищезгаданому розмірові. Зазвичай розмір частинок виражають у показниках D10, D50 (середній) та D90 у нм. Співвідношення D90/D10 є зручною характеристикою для визначення ширини кривої гранулометричного складу. У різних аспектах цього винаходу гранулометричний складу є вузьким, в оптимальному варіанті - має співвідношення D90/D10 менше за 4, у ще кращому варіантіменше за 3, і у ще кращому варіанті - менше за 2,0. Вжитий авторами термін "нм" стосується нанометра, розміру, меншого за 1 мікрон, причому мікрон є одиницею, що дорівнює одній тисячній частці міліметра. Вжите авторами визначення "приблизно" є зрозумілим спеціалістам у даній галузі і передбачає певне варіювання у контексті, в якому його вжито. Якщо вживаються терміни, які є незрозумілими для спеціалістів у даній галузі у контексті, в якому їх вжито, визначення "приблизно" означає плюс або мінус 10% відносно зазначеного терміну. Це значення застосовується до вжиття визначення "приблизно" у контексті цієї заявки, якщо воно вживається для опису % або кількості протиракових медикаментів, носіїв, наповнювачів та інших компонентів, за винятком випадків опису розміру 19 частинок згідно з даним винаходом, причому слово "приблизно" стосується значення плюс або мінус 25% відносно зазначеного терміну. Це означає, що D50 приблизно 200 нм стосується діапазону гранулометричного складу частинок від 150 нм до 250 нм. Вжитий авторами термін "викликані хіміотерапією побічні ефекти" стосується несприятливих симптомів, які виникають у ссавців через введення протиракових медикаментів. Їх прикладами є облисіння, мієлосупресія, блювота, розлади травного тракту, печінкова токсичність, ниркова токсичність, церебральна токсичність, серцева токсичність, легенева токсичність, стоматит, дерматопатія та нейротоксичність. Нова й поліпшена композиція згідно з даним винаходом в оптимальному варіанті забезпечується для інгібування або зменшення облисіння (або алопеції), серед вищезгаданих побічних ефектів. "Алопеція" або облисіння у контексті даного опису стосується викликаної медикаментом алопеції, яка пошкоджує фолікули волосся в організмі. Слід розуміти, що фолікули волосся на голові мають найбільшу швидкість росту, і період їх росту є тривалим, і через вищу біологічну активність волосяного органу на шкірі голови порівняно з волосяними органами в інших місцях організму волосяний орган на шкірі голови є сприйнятливим до протиракових медикаментів, що в результаті призводить до пошкодження матричних клітин волосся у фолікулах волосся. Таким чином, пошкоджується функція росту матричних клітин волосся, або волосяний орган швидко переходить до інтерфази, і волосся випадає у формі атрофічного волосся. Здійснювані раніше спроби інгібування облисіння, спричиненого хіміотерапією, включали введення комбінації протиракових медикаментів з антагоністом, блокування потоку крові до шкіри голови, внутрішньоартеріальне введення та інше, але жоден з цих заходів до цього часу не забезпечував будь-якого суттєвого ефекту. Згідно з даним винаходом, було здійснено спробу досягнення цієї мети через безпечний, ефективний, простий і новий спосіб. Систематичне й детальне дослідження різних композицій, які включають протираковий медикамент та принаймні один полімер у формі частинок несподівано виявило дуже корисний факт, що фізико-хімічні чинники, такі, як геометрична форма частинок відіграє важливу роль у забезпеченні композиції для протиракової терапії зі зниженими побічними ефектами, такими, як алопеція. До них належать розмір частинки, форма, структура, характеристики поверхні, такі, як поверхневий заряд, гідрофобність поверхні, маса, молекулярна маса, об'єм, частка, будь-яка морфологія і т. ін., серед яких у даному винаході детально досліджувався розмір частинки у діаметрі як один з найважливіших чинників. Коли композицію, яка включає частинки заданого діапазону гранулометричного складу частинок, вводять ссавцеві як спосіб лікування для протиракової терапії, вищезгадана композиція зазнає вибіркового біорозподілу таким чином, що забезпечується більша спрямованість 95088 20 до місця дії з суттєвим зменшенням побічних ефектів, таких, як алопеція. Відомо, що частинки у нанометричному діапазоні гранулометричного складу перебувають у системі циркуляції крові після введення і утримуються в епітеліальних клітинах пухлини через проникність судин, які досягають пухлинних клітин, але в літературі також повідомляється, що частинки, більші за 200 нм у діаметрі, вибірково розпізнаються ретикулоендотеліальними системами (RES) клітин, а отже, спрямовуються на органи, такі, як печінка, легені, селезінка, лімфатична система і т. ін., і видаляються з системи кровообігу. Основна частина (90%) наносистем, які вводяться внутрішньовенно, зазвичай втрачається для ретикулоендотеліальної системи, головним чином, фіксовані макрофаги у печінці та селезінці після опсонізації білками, присутніми у кровотоці. Таким чином, опсонізація або видалення носія наночастинкового медикаменту з організму мононуклеарною фагоцитарною системою (MPS), також відомою як ретикулоендотеліальна система (RES), вважається головною перешкодою у спрямуванні медикаменту. В одній статті (Current Nanoscience, 2005, 1, 47-64) згадується, що частинки