Препаративна форма для локального місцевого введення, що містить індоксакарб

1. Препаративна форма локальної дії шляхом введення на визначене місце для контролю ектопаразитів на домашній тварині, яка містить ефективну проти ектопаразитів кількість індоксакарбу та ветеринарно прийнятний носій; причому концентрація індоксакарбу в зазначеній препаративній формі складає принаймні 100 г/л; при цьому зазначений ветеринарно прийнятний носій містить інгібітор кристалізації та розчинник; а вказаний розчинник вибраний з групи, яка включає гліколевий ефір та алкілацетат. 2. Препаративна форма за п. 1, де зазначеними ектопаразитами є членистоногі. 3. Препаративна форма за п. 2, де зазначеними членистоногими є комахи. 4. Препаративна форма за п. 3, де зазначеними комахами є блоха, муха або воша. 5. Препаративна форма за п. 2, де зазначеними членистоногими є паукоподібні. 6. Препаративна форма за п. 1, де концентрація індоксакарбу в зазначеній препаративній формі складає принаймні 150 г/л. 7. Препаративна форма за п. 1, де концентрація індоксакарбу складає принаймні 200 г/л. 2 (19) 1 3 95967 4 20. Препаративна форма за п. 16, де зазначеним пестицидом є семікарбазон. 21. Препаративна форма за п. 20, де зазначеним семікарбазоном є метафлумазон. 22. Препаративна форма за п. 16, де зазначеним пестицидом є фенілпіразол. 23. Препаративна форма за п. 22, де зазначеним фенілпіразолом є фіпроніл. 24. Препаративна форма за п. 1, яка містить на масу: 15-25 % індоксакарбу; 15-25 % триацетину; 10-40 % етилацетоацетату та достатню кількість ізопропілового спирту. 25. Препаративна форма за п. 1, яка містить на масу: 15-25 % індоксакарбу; 15-25 % триацетину; 10-40 % монометилового ефіру дипропіленгліколю та достатню кількість ізопропілового спирту. 26. Препаративна форма за п. 16, яка містить на масу: 5-25 % індоксакарбу; 5-25 % фіпронілу та достатню кількість етилацетоацетату. 27. Препаративна форма за п. 1, яка містить на масу: 5-25 % індоксакарбу; 5-25 % фіпронілу та достатню кількість монометилового ефіру дипропіленгліколю. 28. Препаративна форма за п. 1, яка містить 20 % індоксакарбу; 20 % триацетину; 25 % етилацетоацетату та достатню кількість ізопропілового спирту. 29. Препаративна форма за п. 1, яка містить 20 % індоксакарбу; 20 % триацетину; 25 % монометилового ефіру дипропіленгліколю та достатню кількість ізопропілового спирту. 30. Препаративна форма за п. 17, де вказаний пестицид являє собою піретроїдний пестицид. 31. Препаративна форма за п. 30, де вказаний пестицид являє собою перметрин. 32. Препаративна форма за п. 31, яка містить на масу: 1-50 % індоксакарбу; 0,05-80% перметрину та етилацетоацетат. 33. Препаративна форма за п. 31, яка містить на масу: 1-50 % індоксакарбу; 0,05-80% перметрину та монометиловий ефір дипропіленгліколю. 34. Препаративна форма за п. 31, яка містить на масу: 5-25 % індоксакарбу; 30-75% перметрину та етилацетоацетат. 35. Препаративна форма за п. 31, яка містить на масу: 5-25 % індоксакарбу; 30-75% перметрину та монометиловий ефір дипропіленгліколю. 36. Спосіб контролю ектопаразитів на домашній тварині, де спосіб включає місцеве нанесення на локалізовану ділянку, що має площу поверхні, яка менше ніж або дорівнює 10 % загальної площі поверхні зазначеної домашньої тварини, ефективної проти ектопаразитів кількості препаративної форми за будь-яким з пп. 1, 6-13, 16-23, 30 або 31. 37. Спосіб за п. 36, де зазначена локалізована ділянка має площу поверхні, яка менше ніж або дорівнює 5 % загальної площі поверхні зазначеної домашньої тварини. 38. Спосіб за п. 36, де зазначеною домашньою твариною є собачі або котячі та зазначена локалізована ділянка зазначених собачих або котячих є 2 менше ніж 10 см . 39. Спосіб за п. 36, де зазначена препаративна форма підтримує незмінну ефективність на зазначеній домашній тварині в межах не менше ніж 5 % зменшення ефективності, що відбувається протягом 1 місяця після нанесення зазначеної препаративної форми. 40. Спосіб за п. 36, де зазначена препаративна форма підтримує незмінну ефективність на зазначеній домашній тварині в межах не менше ніж 5 % зменшення ефективності, що відбувається після 1 миття зазначеної домашньої тварини водним розчином. 41. Спосіб контролю ектопаразитів на домашній тварині, який включає місцеве нанесення на локалізовану ділянку, що має площу поверхні, яка менше ніж або дорівнює 10 % загальної площі поверхні зазначеної домашньої тварини, ефективної проти ектопаразитів кількості препаративної форми за будь-яким з пп. 24, 25, 26 або 27, 32, 33, 34 або 35. Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки US 60/841846, поданої 1 вересня 2006 року, яка включена в дану заявку за допомогою посилання. Передумови створення винаходу Тварини часто піддаються інвазії ектопаразитами (наприклад, мухами та вошами) та інвазії ендопаразитами (наприклад, філяріями та кишковими круглими черв'яками). Одомашнені тварини, такі як коти та собаки, часто заражаються одним або більше з наступних ектопаразитів· блохи котячі та блохи собачі (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis та подібними), кліщами {Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp. та подібними) та кліщиками (Demodex spp., Sarcoptes scabei., Otodectes cynotis. та подібними). Особливою проблемою є блохи, оскільки вони не тільки несприятливо впливають на здоров'я тварини або людини, а також вони викликають 5 великий психологічний стрес. Крім того, блохи також є переносниками збудників захворювань у тварин, таких як солітер собачий (Dipylidium саnіnиm), включаючи людей. Так само, кліщі також є шкідливими для фізичного та психологічного здоров'я тварини або людини. Проте, найсерйознішою проблемою, пов'язаною з кліщами, є те, що вони є переносниками збудників захворювань, агентів, які викликають захворювання як у людей, так і у тварин. Основні хвороби, які викликають кліщі, включають бореліоз (хвороба Лайма. викликана Воrrеlia burgdorferi), бабезіоз (або піроплазмоз, викликаний Babesia sp.) та рикетсіоз (також відомий як плямиста пропасниця Скелястих гір). Кліщі також вивільняють токсини, які викликають запалення або параліч у реципієнта. Інколи, ці токсини є смертельними для реципієнта. Крім того, особливо важко боротися з кліщиками, оскільки існує дуже мало активних речовин, які діють на цих паразитів, та вони потребують частого введення. Більш того, сільськогосподарські тварини також сприйнятливі до зараження паразитами. Наприклад, велика рогата худоба може бути вражена великою кількістю паразитів. Паразитом, який найбільш поширений серед сільськогосподарських тварин, є кліщ роду Boophilus, особливо В. microplus (кліщ кільчастий), В. decoloratus та В. anulatus. Особливо важко боротися з кліщами, такими як Boophilus microplus, оскільки вони живуть на пасовищі, де пасуться сільськогосподарські тварини. Інші важливі паразити великої рогатої худоби включають мух, що викликають міаз, таких як Dermatobia hominis (відомих як Berne в Бразилії) та Сосhlyоmia hominivorax (личинка м'ясної мухи), чиї личинки заражають тканину тварини-хазяїна. Крім того, види Lucilia sericata (зелена падальниця), Lucilia cuprina (пошкодження, викликане цією мухою, звичайно відомою як м'ясна муха в Австралії, Новій Зеландії та Південній Африці), є основними причинами появи міаз у вівці. Комахи, які на дорослій стадії стають паразитами, включаютьHaematobia irritans (жигалка коров'яча мала); воші, такі як Linognathus vituli, тощо; та кліщики, такі як Sarcoptes scabiei та Psoroptes ovis. Згаданий вище перелік не є вичерпним та з рівня техніки добре відомі інші ектопаразити, які є шкідливими для тварин та людей. Вони включають, наприклад мігруючі двокрилі личинки, такі як Hypoderma spp. та Oestrus ovis. Була зроблена спроба боротися з ектопаразитами на домашніх тваринах, використовуючи нашийники проти бліх, що містять різні інсектициди. Проте, ектопаразити залишаються присутні поблизу тварини, як наприклад у будинку власника домашньої тварини. Знищення ектопаразитів в межах оточення тварини є важким, якщо тільки оточення постійно не обробляють інсектицидною речовиною, в цьому випадку проблематичними є токсичність та повторне зараження. Таким чином, в галузі техніки існує потреба в стійких та ефективних засобах для знищення ектопаразитів на домашній тварині для того, щоб знизити періодичність та вартість анти-ектопаразитичних засобів, де такі засоби повинні бути придатні для зберіган 95967 6 ня і застосування та повинні мати існуючий незначний ризик токсичності для такої домашньої тварини та її оточення. В патенті US 5,462,938 описані нові артроподицидні композиції та способи, що відносяться до оксадіазиніл карбоксанілідів, що мають ефективність проти домашніх, листяних та ґрунтових сільськогосподарських та несільськогосподарських паразитів. Сполука, розкрита в цьому патенті, (S)метил 7-хлор-2,5-дигідро-2-[[метоксикарбоніл)[4(трифторметокси)феніл]аміно]карбоніл]індено[1,2е][1,3,4]оксадіазин-4а(3H)-карбоксилат; загальна назва: Індоксакарб або DPX-KN128, була зареєстрована ЕРА як пестицид "зниженого ризику", хімічний код 067710, CAS No. 173584-44-6, U.S. EPA PC 067710 (S-ізомер). British Journal of Pharmacology (2001) 132, 587595;doi:10.1038/sj.bjp.0703853 заголовок "Indoxacarb, an Oxadinzine Insecticide, Blocks Insect Neuronal Sodium Channels'" описує дослідження, що вивчає спосіб дії індоксакарбу як інгібітора нейронного натрієвого каналу в Periplaneta Americana. Research Disclosure, May 1997, Number 39786 заголовок "Mixtures of Arthropodicides and Fungicides" описує застосування індоксакарбу в комбінації з іншими артроподицидами в пестицидних препаративних формах, що використовуються в землі або у повітрі, для захисту рослин від артроподних паразитів. Патент US 6,395,765 В1 відноситься до композицій для обробки та захисту від паразитичних шкідників на домашніх тваринах, які використовують шляхом місцевого нанесення на локальну ділянку тіла домашньої тварини. Короткий опис суті винаходу В одному аспекті, даний винахід забезпечує композицію та спосіб боротьби з ектопаразитами на домашній тварині, включаючи знищення ектопаразитів на домашній тварині, зменшення кількості ектопаразитів на домашній тварині та/або попередження інвазії ектопаразитами на домашній тварині. Спосіб включає місцеве нанесення на локалізовану ділянку або ділянки, що мають сукупну площу поверхні, яка менше, ніж або дорівнює 10% загальної площі поверхні домашньої тварини, ефективної проти ектопаразитів кількості препаративної форми для місцевого введення, що містить індоксакарб та ветеринарно прийнятний носій. Дана композиція також необов'язково може містити додатковий пестицид. В переважному аспекті, даний винахід забезпечує композицію та спосіб боротьби з інвазією ектопаразитами у домашньої тварини, який включає нанесення на локалізовану ділянку або ділянки, що мають площу поверхні, яка менше, ніж або дорівнює 10% загальної площі поверхні домашньої тварини, ефективної проти ектопаразитів кількості препаративної форми для локального місцевого введення, що містить індоксакарб у ветеринарно прийнятному розчиннику та необов'язково додатково містить інгібітор кристалізації. Розкриті переважні розчинники, інгібітори кристалізації, способи нанесення та дозування для таких препаративних форм. Детальний опис винаходу 7 95967 В дану заявку Заявники спеціально включили всі процитовані посилання в повному змісті. Крім того, коли кількість, концентрація або інше значення чи параметр надані у вигляді або діапазону, переважного діапазону, або переліку верхніх переважних значень та нижчих переважних значень, слід розуміти, що таким чином спеціально включені всі діапазони, утворені і будь-якої пари будь-якої верхньої межі діапазону або переважного значення та будь-якої нижчої межі діапазону або переважного значення, не зважаючи на окремо розкриті діапазони. Коли в даній заявці заявляється діапазон цифрових значень, якщо не вказано інше, мається на увазі, що діапазон включає його кінцеві значення, та всі цілі та дробові числа в межах діапазону. Це не означає, що обсяг винаходу обмежений конкретними заявленими значеннями при визначенні діапазону. Заявником було знайдено, що ефективна боротьба з інвазією ектопаразитами домашніх тварин є можливою, використовуючи конкретний тип препаративної форми на основі індоксакарбу: препаративну форму для локального введення наносять на локалізовану ділянку або ділянки, що мають площу поверхні, яка менше, ніж або дорівнює 10% загальної площі поверхні домашньої тварини. Препаративні форми та способи є особливо корисними для тварин в ситуаціях, коли лікування всіх тварин перорально або за допомогою ін'єкції є важким або потребує багато часу. Таким чином, даний винахід забезпечує препаративні форми для локального введення, корисні для боротьби з ектопаразитами, які містять індоксакарб та ветеринарно прийнятний розчинник. Заявником було знайдено, що певні препаративні форми для лока 8 льного місцевого введення, що містять індоксакарб, є несподівано ефективними та стійкими. Визначення Щодо розкриття Заявника наведені наступні визначення. Термін "боротьба з ектопаразитами на домашній тварині", який використовується в даній заявці, включає знищення ектопаразитів на домашній тварині, зменшення кількості ектопаразитів на домашній тварині та/або попередження інвазії ектопаразитами на домашній тварині. Як використовується в даній заявці, термін "домашня тварина" включає будь-яку тварину, яку утримують люди як тварину-компаньйон, кімнатну тварину, "робочу" тварину або як худобу для отримання продуктів харчування, хутра, шкіри, шерсті або іншого тваринного продукту; або тварина, яка існує разом з людиною так, що бажаною є боротьба з ектопаразитами на такій тварині. Звичайні домашні тварини, для яких даний винахід буде особливо корисним, включають корову, коня, осла, свиню, верблюда, птицю, собаку, кота, оленя, вівцю або козу. Як використовується в даній заявці, термін "ектопаразити" включає паразитів, на будь-якій стадії життя, включаючи яйця, личинки або дорослу форму, що живуть зовні тіла тварини. Звичайні ектопаразити, які є проблематичними на домашніх тваринах, включають, наприклад, бліх, вошей, кліщів та кліщиків. Артроподні ектопаразити ссавців та птахів часто мають особо важливе значення. Приклади артроподів включають артроподи, наведені в Таблиці А, як вказано нижче. Таблиця А Зведена інформація щодо систематизації важливих артроподних паразитів Підтип Trilobita Cheliceratacheli cera mа pedipalps Клас Порядок Приклади Merostomata Arachnida Araneae Scorpionida Асагі павуки скорпіони кліщики та кліщі Uniramia сороканіжки багатоніжки паукоподи Chilopoda Diplopoda Pauropoda Insecta Hymenoptera Lepidoptera Hoptera Diptera Hemiptera Coleoptera Таким чином, комахи-шкідники включають, наприклад, жалячі комахи, такі як мухи та москіти, кліщики, кліщі, воші, блохи, клопи, паразитичні личинки та подібні. бджоли, оси моль, метелики сарани мухи клопи жуки Жалячі комахи включають, наприклад, мігруючі двокрилі личинки як Hypoderma sp. у великої рогатої худоби, Gastrophilus у коней та Cuterebra sp. у гризунів, а також жалячі мухи та москіти всіх типів. Наприклад, дорослі особини кровосисних 9 мух включають, наприклад, жигалку коров'ячу малу або Haematobia irritans, ґедзь або Tabanus spp., жигалку осінню або Stomoxys caleitrans, мошки або Simulium spp., оленячий ґедзь або Chrysops spp., кровососки або Melophagus ovinus, муху цеце або Iossina spp. Паразитичні личинки мух включають, наприклад, носоглотковий ґедзь (Oestrus ovis та Cuterebra spp.), муху м'ясну синю або Phaenicia spp., личинку м'ясної мухи або Cochliomyia hominivorax, бичачий ґедзь або Hypoderma spp., та шерстяні гусениці. Москіти, включають, наприклад, Culex spp., Anopheles spp., тa Aedes spp. Кліщики включають Mesostigmata spp., наприклад, рильцеві, такі як кліщ кровосисний пташиний, Dermanyssus gallinae; коростяні зудні або кліщі конські, такі як Sarcoptidae spp., наприклад, Sarcoptes scabiei; коростяні кліщі, такі як Psoroptidae spp., включаючи Chorioptes bovis та Psoroptes ovis; кліщі-тромбікуліди, наприклад, Trombiculidae spp., наприклад північноамериканський кліщ, Trombicula alfreddugesi. Кліщі включають, наприклад, м'якотілі кліщі, включаючи Argasidae spp., наприклад Аrgas spp. та Ornithodoros spp.; твердотілі кліщі, включаючи Ixodidae spp., наприклад Rhipicephuius sangnineus, та Boophilus spp. Воші включають, наприклад, сисні воші, наприклад, Menopon spp. та Bovicola spp.; пухоїди, наприклад, Haematopinus spp., Linognathus spp. та Solenopotes spp. Блохи включають, наприклад, Ctenocephalides spp., такі як блоха собача (Clenocephalides canis) та блоха котяча (Ctenocephalides felis); Xenopsylla spp., такі як блоха щуряча південна (Xenopsylla cheopis); та Pulex spp., така як блоха людська (Pulex irritans). Клопи включають, наприклад, Cimicidae або наприклад, блощицю (Cimex lectularhis); Triatominae spp., включаючи клопи triatomid, також відомі як тріатоміди; наприклад Rhodnius prolixus та Triatoma spp. Загалом, мухи, блохи, воші, москіти, мошки, кліщики, кліщі та гельмінти наносять велику шкоду худобі та супутнім секторам тваринництва. Артроподні паразити також шкодять людям та можуть переносити організми, що викликають хвороби у людей та тварин. Численні інші артроподні паразити та ектопаразити відомі з рівня техніки, та вважають, що на них також будуть діяти сполуки за винаходом. Вони перераховані досить детально в Medical And 95967 10 Veterinary Entomology, by D.S. Kettle, Publ. John Wiley & Sons, New York and Toronto; Control of Arthropod Pests of Livestock: A Review of Technology, by R.O. Drummand, J.E. George, and S.E. Kunz, Publ. CRC Press, Boca Raton, Florida, вміст яких повністю включений в дану заявку шляхом посилання. Як використовується в даній заявці, "ефективна проти ектопаразитів кількість" є кількістю, яка ефективна для знищення ектопаразитів на домашній тварині, зменшення кількості ектопаразитів на домашній тварині та/або попередження інвазії ектопаразитами на такій тварині. Як використовується в даній заявці, термін "індоксакарб" або DPX-KN128 або позначення KN128 відноситься до S ізомеру Формули І де * означає оптично активний центр. Систематичною хімічною назвою для індоксакарбу є (S)-метил 7-хлор-2,5-дигідро-2[[(метоксикарбоніл)[4(трифторметокси)феніл]аміно]карбоніл]індено[1,2е][1,3,4]оксадіазин-4а(3H)-карбоксилат. R ізомер Формули І або (R)-метил 7-хлор-2,5-дигідро-2[[(метоксикарбоніл)[4(трифторметокси)феніл]аміно]карбоніл]індено[1,2е][1,3,4]оксадіазин-4а(3H)-карбоксилат не проявляє інсектицидну активність. У WO/9963825 описане застосування різних сумішей активного S ізомеру та інертного R ізомеру, а також по суті чистого S ізомеру. S ізомер був позначений DuPont як DPX-KN128 та R ізомер як DPX-KN127, та номенклатура буде використовуватися в даній заявці заради зручності. Індоксакарб або DPXKN128 зареєстрований як CAS, № 173584-44-6. Сполуки Формули І можуть бути одержані за допомогою одного або більше способів, описаних у WO 92/11249, WO 95/29171 та WO 98/05656, як наведено на Схемі 1. 11 Як використовується в даній заявці, термін "препаративна форма для локального місцевого введення" означає рідку препаративну форму, яку наносять зовні на площу поверхні, яка менше, ніж або дорівнює 10% загальної площі поверхні тварини. На "препаративну форму для локального місцевого введення" в даній заявці можуть посилатися як на "препаративну форму за даним винаходом". Препаративна форма для локального місцевого введення буде рідиною (включаючи водні суспензії), такою як препаративні форми для нанесення шляхом поливу та препаративні форми для крапкового нанесення, препаративні форми для розприскування, емульсії, масла, креми та мазі. Як використовується в даній заявці, "препаративна форма для локального місцевого нанесення" є рідкою препаративною формою, що містить кількість індоксакарбу та ветеринарно прийнятний носій, яка є ефективною для знищення ектопаразитів на домашній тварині, зменшення кількості ектопаразитів на домашній тварині та/або попередження інвазії ектопаразитами на домашній тварині, коли її застосовують до площі поверхні, яка менше, ніж або дорівнює 10% загальної площі поверхні домашньої тварини. На "препаративну форму для локального місцевого введення" в даній заявці можуть посилатися як на "препаративну форму за даним винаходом". В деяких переважних втіленнях, препаративна форма для локального місцевого введення може містити інгібітор кристалізації. "Рідка препаративна форма" включає, наприклад, рідкі препаративні форми, такі як препаративні форми для нанесення шляхом поливу, препаративні форми для крапкового нанесення та препаративні форми для розприскування, які можуть існувати у формі розчинів, емульсій (масло-уводі або вода-у-маслі), суспоемульсій, мікроемульсій, суспензій (водні або неводні), масла, креми та мазі. "Рідка препаративна форма" також може включати пилоподібні препарати, водо-дисперсні гранули, змочувані порошки та аерозолі. "Рідка препаративна форма" може бути легко використана або може потребувати підготовки, як наприклад розбавлення водою перед використанням. Як використовується в даній заявці, термін "незмінна ефективність" означає, що препаративна форма за даним винаходом зберігає здатність контролювати ектопаразитів (тобто, знищувати ектопаразитів на домашній тварині, зменшувати кількість ектопаразитів на домашній тварині та/або попереджати інвазію ектопаразитами на домашній тварині) протягом певного періоду часу або при певних умовах; наприклад, після заданої кількості миттів водою або через задану кількість днів, тижнів або місяців. В деяких втіленнях, ефективність є достатньо незмінною так, що вважають, що відбувається не більше, ніж 20%, 10% або 5% зменшення ефективності після однієї обробки. В цьому контексті термін "ефективність" відноситься до здатності препаративної форми контролювати інвазію ектопаразитами. Як використовується в даній заявці, терміни "нанесення шляхом поливу" та "крапкове нанесення" відносяться до препаративних форм, які нано 95967 12 сять на локалізовану ділянку або ділянки на тварині, що має сукупну площу поверхні, яка менше, ніж або дорівнює 10% загальної площі поверхні тварини, а також до способу нанесення композиції на локалізовану площу поверхні тварини, де зазначена локалізована ділянка або ділянки сукупно складають менше, ніж або дорівнюють 10% загальної площі поверхні тварини. Як використовується в даній заявці, термін "ветеринарно прийнятний" відноситься до інгредієнтів, композицій або способів лікування, які не викликають істотної побічної дії у або на домашній тварині, та додатково не створюють загрозу токсичності для людини або інших побічних дій в оточуючому середовищі такої тварини в ситуаціях, коли люди можуть бути піддані такому оточенню. Термін "ветеринарно прийнятний носій", як використовується в даній заявці, відноситься до всіх інгредієнтів у композиції за винаходом, окрім індоксакарбу, або у випадку композиції, що містить індоксакарб та один або більше додаткових пестицидно активних інгредієнтів, до інгредієнтів в такій композиції, окрім індоксакарбу та решти пестицидно активних інгредієнтів. Приклади інгредієнтів або сполук, які можуть бути включені в термін "ветеринарно прийнятний носій", включають розчинники, інгібітори кристалізації, антиоксиданти, ад'юванти, співрозчинники, забарвлюючі речовини, поверхнево-активні речовини, масла, світлостабізатори, речовини для підвищення клейкості, суспендувальні засоби, пропеленти, наповнювачі та підсилювачі аромату або маскувальні засоби. Як використовується в даній заявці, мається на увазі, що слова "містить" або "який містить" як відкриті перехідні фрази означають включення названих елементів, але не означають обов'язково виключення інших неназваних елементів. Як використовується в даній заявці, мається на увазі, що фрази "по суті містить" та "який по суті містить" означає виключення додаткових компонентів та/або агентів, які мають істотний вплив на основні властивості препаративних форм за винаходом. Зокрема, додатковий компонент та/або агент, який інгібує кристалізацію індоксакарбу та/або пестицидного агенту у препаративній формі буде мати істотний вплив на препаративну форму. Таким чином, такий інгібітор кристалізації не буде включений, коли використовують терміни "по суті містить" та "який по суті містить", за винятком, коли інгібітор кристалізації однозначно включений в таку препаративну форму. Мається на увазі, що фрази "складаючись з" або "складається з" як перехідні фрази означають виключення всіх, крім наведених елементів, за винятком лише незначних слідів домішок. Способи та препаративні форми, націлені на ектопаразитів на домашніх тваринах В одному аспекті, даний винахід забезпечує спосіб боротьби з інвазією ектопаразитами на домашній тварині (наприклад, знищення та/або попередження інвазій ектопаразитами, такими як дорослі блохи або кліщі). Спосіб включає місцеве нанесення на локалізовану ділянку шкіри на тварині, що має площу поверхні, яка менше, ніж або 13 дорівнює 10% загальної площі поверхні домашньої тварини, ефективної проти ектопаразитів кількості препаративної форми для локального місцевого нанесення, що містить індоксакарб та ветеринарно прийнятний носій. Препаративні форми за даним винаходом включають, так названі препаративні форми для "нанесення шляхом поливу" та "крапкового нанесення". Додатково до нанесення препаративних форм за винаходом на поверхню здорових або нормальних регіонів шкіри домашніх тварин, такі локалізовані регіони також можуть включати, або можуть цілком складатися з, пораненого шару шкіри, такого як поріз або виразка. Таким чином, в деяких втіленнях, даний винахід також використовується для лікування ектопаразитарного зараження рани. В деяких втіленнях, препаративну форму наносять на один локалізований регіон, який дорівнює або менше, ніж 10%, 5% або 2% загальної площі поверхні тварини, або наносять на комбінацію двох або більше локалізованих регіонів або області шкіри домашньої тварини, які разом складають менше, ніж 10%, 5% або 2% загальної площі поверхні тварини. Без обмеження будь-яким конкретним специфічним механізмом дії, вважають, що активний інгредієнт, індоксакарб поширюється після локалізованого місцевого нанесення за межі локалізованого регіону, щоб забезпечити ектопаразитичний контроль над всім або істотною частиною тіла домашньої тварини. В переважних втіленнях, препаративні форми за даним винаходом наносять на одну точку або регіон шкіри, використовуючи нанесення "шляхом поливу" або "крапкове" нанесення на шкіру тварини. В деяких втіленнях, особливо корисних для котів та собак, таке нанесення є локалізованим на площі поверх2 ні, яка дорівнює або менше, ніж 10 см , особливо 2 від 5 до 10 см . В деяких переважних втіленнях, препаративну форму наносять на одну або більше точок вздовж лінії хребта. Наприклад, для низьких доз прийнятною буде одна крапка між плечима, проте для високих доз рекомендованим є багатократне розміщення крапок уздовж хребта. В деяких переважних втіленнях, препаративні форми є особливо корисними завдяки їх ефективності, стійкості та приємного зовнішнього вигляду хутра тварини після застосування та висушування, оскільки такі переважні препаративні форми були розроблені, щоб мінімізувати або виключити кристалізацію на волосі та підтримати косметичний вигляд хутра без склеювання або появи клейкості, навіть, коли присутні високі концентрації активної речовини. Таким чином, в іншому аспекті, даний винахід забезпечує препаративну форму для локального місцевого нанесення для знищення, зменшення та/або попередження інвазії ектопаразитами у домашньої тварини, яка містить ефективну кількість індоксакарбу та ветеринарно прийнятний носій і містить інгібітор кристалізації. Інгібітор кристалізації, як використовується в даній заявці, являє собою речовину, яка мінімізує утворення видимих кристалів індоксакарбу або осаду індоксакарбу та/або будь-якого іншого пестицидного агенту з препаративної форми після нанесен 95967 14 ня на тварину. Претенденти сполук для використання як інгібітори кристалізації можуть бути перевірені, використовуючи дослідження, звичайно відомі з рівня техніки. Наприклад, сполука(и), яка є претендентом у інгібітори кристалізації, може бути додана до індоксакарбу та ветеринарно прийнятного розчиннику на предметному склі при 20°С протягом 24 годин, після чого за композицією спостерігають неозброєним оком, щоб визначити чи утворилися кристали. Альтернативно, препаративна форма для локального місцевого введення, що містить сполуку-претендент, може бути нанесена на домашню тварину при кімнатній температурі, після чого за твариною спостерігають неозброєним оком, щоб визначити чи утворилися кристали. Приклади інших інгібіторів кристалізації включають: триацетин, полівінілпіролідон, полівінілові спирти, кополімери вініл ацетату та вінілпіролідону, поліетиленгліколі, поліетоксильовані ефіри сорбіту; лецитин, акрилові похідні, такі як метакрилати та інші, аніонні поверхнево-активні речовини, такі як стеарати лужних металів, особливо натрію, калію або амонію; стеарат кальцію; стеарат триетаноламіну; абієтат натрію; алкілсульфати, особливо лаурилсульфат натрію та цетилсульфат натрію; додецилбензолсульфонат натрію, діоктилсульфосукцинат натрію; жирні кислоти, особливо отримані з олії копри, катіонні поверхнево-активні речовини, такі як розчинні у воді четве+ ртинні солі амонію формули N R'R''R'''R'''', Y, де радикали R являють собою необов'язково гідроксильовані вуглеводневі радикали, та Y являє собою аніон сильної кислоти, такий як аніон галогеніду, сульфату та сульфонату; бромід цетилтриметиламонію є прийнятним для використання серед катіонних поверхнево-активних речо+ вин, амінні солі формули N R'R''R''', де радикали R являють собою необов'язково гідроксильовані вуглеводневі радикали; гідрохлорид октадециламіну є прийнятним для використання серед катіонних поверхнево-активних речовин, неіонні поверхневоактивні речовини, такі як необов'язково поліетоксильовані ефіри сорбіту, зокрема Полісорбат 80, поліетоксильовані алкілові ефіри; стеарат поліетиленгліколю, поліетоксильовані похідні касторової олії, ефіри полігліцерину, поліетоксильовані жирні спирти, поліетоксильовані жирні кислоти, кополімери етиленоксиду та пропіленоксиду, амфотерні поверхнево-активні речовини, такі як заміщені сполуки лаурил бетаїну, або переважно суміш, принаймні, двох з наведених вище речовин. Інгібітор кристалізації може бути присутній в будь-якому прийнятному співвідношення та концентрації так, щоб бути ефективним при інгібуванні кристалізації конкретного дозування індоксакарбу в межах вибраної препаративної форми. Також може використовуватися комбінація інгібіторів кристалізації. В деяких втіленнях, доля інгібітора(ів) кристалізації присутня від 1 до 60% (м/о), від 5 до 50% (м/о) або від 10 до 40% (м/о). Таким чином, в найбільш переважних втіленнях, нанесена один раз препаративна форма поширюється по тілу тварини та потім висихає без кристалізації або зміни зовнішнього вигляду (зокрема за відсутності 15 будь-якого біловатого залишку або появи порошку) або відчуття хутра або шкіри тварини. Переважні втілення є достатньо стійкими в умовах ефективності так, щоб знизити періодичність та вартість, пов'язані з введенням препаративної форми домашній тварині. В деяких випадках, препаративну форму наносять не більше, ніж двічі на тиждень, не більше, ніж один раз на тиждень, не більше, ніж один раз на місяць або не більше, ніж один раз кожні три місяці. Таким чином, певні препаративні форми за даним винаходу підтримують незмінну ефективність протягом принаймні 48 годин, 1 тижня, 1 місяця, 2 місяці або в деяких випадках аж до 3 місяців. Препаративні форми також можуть бути достатньо стійкими, щоб витримати миття домашньої тварини водним розчином (наприклад, милом та водою). Таким чином, препаративна форма може підтримувати незмінну ефективність після принаймні одного або навіть п'яти миттів водним розчином. Мішенню для препаративних форм за даним винаходом можуть бути різноманітні ектопаразити. В деяких втіленнях, ектопаразитом є блоха, муха або воша, включаючи яйця блохи, личинки блохи, яйця мухи або личинки мухи. У випадку, коли препаративні форми за даним винаходом розроблені таким чином, щоб бути націленими на яйця блохи, личинки блохи, яйця мухи або личинки мухи, життєвий цикл блохи та/або мухи порушується, таким чином знижуючи перенаселеність оточуючого середовища. Для цілей даного винаходу, розуміють, що термін "блоха" посилається на всі звичайні або додаткові види паразитичної блохи ряду Siphonaptera, та зокрема роду Ctenocephalides, зокрема блохи котячої (С. felis) та блохи собачої (С. canis), щурячої блохи (Xenopsylla cheopis) та людської блохи (Pulex irritans). Будь-яку відповідну домашню тварину можна лікувати препаративними формами за даним винаходом в ситуаціях, коли бажаним є контроль ектопаразитів на такій тварині, або поблизу такої тварини. В певних переважних втіленнях, домашньою твариною є ссавець, такий як корова, кінь, віслюк, свиня, птиця, верблюд, собака, кіт, олень, вівця або коза. Препаративні форми для локального місцевого введення можуть бути одержані за допомогою простого змішування компонентів, які визначені вище, або у випадках, коли носієм є емульсія, суспензія або суспоемульсія, може бути необхідним інтенсивне змішування або гомогенізація, та у випадках, коли індоксакарб (DPX-KN128) присутній в твердій формі (суспензії, суспоемульсії, пилоподібні препарати, порошки та гранули), потрібним буде змішування, щоб зменшити розмір часток індоксакарбу (DPX-KN128). Способи одержання препаративних форм за винаходом будуть очевидні фахівцю в даній галузі техніки завдяки хімічно визначеній природі індоксакарбу та переважних інгредієнтів в заявлених препаративних формах. Наприклад, активна речовина може бути змішана з ветеринарно прийнятним розчинником та потім додають інші компоненти ветеринарно прийнятного носія, або ветеринарно прийнятний носій може бути виготовлений таким чином, щоб містити всі 95967 16 інгредієнти препаративної форми, окрім індоксакарбу, та потім до композиції, що містить ветеринарно прийнятний носій, додають індоксакарб (та необов'язково інші пестицидно активні інгредієнти). В деяких втіленнях, додатковим компонентом в носії є антиоксидант. Корисні антиоксиданти включають, наприклад, бутилгідроксіанізол, бутилгідрокситолуол, аскорбінова кислота, сульфіти, метабісульфіти або тіосульфати (наприклад, тіосульфат натрію, метабісульфіт натрію, метабісульфіт калію, тощо), пропіл галат та/або токоферол, або суміш не більше, ніж двох з цих агентів. В препаративні форми за винаходом можуть бути включені один або більше додаткових пестицидних агентів. Корисні пестициди включають регулятори росту комах, фосфорорганічні пестициди, карбаматні пестициди, хлорорганічні пестициди, пестициди на основі піретнину, третроїдні пестициди, пестициди на основі нікотину, неонікотиноїдні пестициди, пестициди, що містять мідь, антигельмінтні засоби, бензимідазольні пестициди, саліциланілідні пестициди, заміщені фенольні пестициди, піримідинові пестициди та імідазотіазольні пестициди. Особливо переважними є формамідинові інсектициди, такі як амітраз, семікарбазонові інсектициди, такі як метафлумазон та фенілпіразоли, такі як фіпроніл. Фіпроніл був описаний в патентах US 5,232,940, 6,096,329, 6,395,765 та 6,716,442, які включені в дану заявку шляхом посилання. В одному такому втіленні препаративна форма включає ефективну кількість фіпронілу та індоксакарбу. В деяких втіленнях, імідазотіазольним пестицидом є левамізол. Піримідиновим пестицидом може бути пірантел. Заміщеним фенольним пестицидом може бути нітроксиніл. Саліциланілщним пестицидом може бути клосантел або оксиклозанід. Бензимідазольним пестицидом може бути альбендазол або триклабендазол. Антигельмінтним засобом може бути макроциклічний лактон, такий як авермектин (наприклад, івермектин) або мільбеміцин (наприклад, моксидектин). Фосфорорганічним пестицидом може бути дикротофос, тербуфос, диметоат, діазинон, дисульфотон, трихлорфон, азинфос-метил, хлорпірифос, малатіон, оксидеметон-метил, метамідофос, ацефат, етил паратіон, метил паратіон, мевінфос, форат, карбофентіон, фосалон, нафталофос або піраклофос. Карбаматним пестицидом може бути карбарил, карбофуран, альдикарб або карбофуран. Піретроїдним пестицидом може бути алетрин, ресметрин, перметрин, дельтаметрин або тралометрин. Пестицидом, що містить мідь, може бути гідроксид міді (II) або оксихлорид сульфат міді (тобто, (Сu2СІ(ОН)3) змішаний з (Cu4(OH)6(SO4)). Неонікотиноідним пестицидом може бути імідаклоприд, нітенпірам або динотефуран. Додатково, в деяких втіленнях, пестицидним агентом є пестицид на основі піретнину, Bacillus thuringensis токсин, хлорбензилат, цифлутрин, циперметрин, дикофол, ендосульфан, есфенвалерат, фенвалерат, лямбда-цигалотрин, метоксихлор, сірка, циклодієн, ріаніа, KТ-199 (антигельмішний антибіотик) або празиквантел. 17 Регулятор росту комах може бути інгібітором синтезу хітину або ювенільним міметиком гормону росту. В певних втіленнях, регулятором росту комах є азадирахтин, діофенолан, феноксикарб, гідропрен, кінопрен, метопрен, пірипроксифен, тетрагідроазадирахтин, хлорфлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гескафлумурон, луфенурон, новалурон, тебуфенозид, тефлубензурон та трифлумурон. Ці додаткові пестицидні агенти можуть бути присутні в кількостях, щоб оптимізувати ефективність та стійкість препаративної форми. Зокрема, ці додаткові пестицидні агенти можуть бути присутні в кількості від приблизно 0,05% до приблизно 80%. В переважному втіленні, додатковим пестицидним агентом у композиції є перметрин, присутній в кількості від приблизно 30% до приблизно 75%. В іншому переважному втіленні, додатковим пестицидним агентом є фіпроніл, присутній в кількості від приблизно 5% до приблизно 25%. В іншому переважному втіленні, додатковим пестицидним агентом є івермектин, присутній в кількості від приблизно 0,05% до приблизно 10%. В іншому переважному втіленні, додатковим пестицидним агентом є абамектин, присутній в кількості від приблизно 0,05% до приблизно 10%. В іншому переважному втіленні, додатковим пестицидним агентом є моксидектин, присутній в кількості від приблизно 0,05% до приблизно 10%. В іншому переважному втіленні, додатковим пестицидним агентом є дорамектин, присутній в кількості від приблизно 0,05% до приблизно 10% В іншому переважному втіленні, додатковим пестицидним агентом є априномектин, присутній в кількості від приблизно 0,05% до приблизно 10%. В іншому переважному втіленні, додатковим пестицидним агентом є селамектин, присутній в кількості від приблизно 0,05% до приблизно 10%. В іншому переважному втіленні, додатковим пестицидним агентом є метопрен, присутній в кількості від приблизно 1% до приблизно 20%. В іншому переважному втіленні, додатковим пестицидним агентом є S-метопрен, присутній в кількості від приблизно 1% до приблизно 20%. Хоча вибір прийнятного розчинника для індоксакарбу буде важливим аспектом при одержанні ефективної стійкої та косметично бажаної препаративної форми, в даному винаході будуть використовувати різні ветеринарно прийнятні розчинники. Термін "ветеринарно прийнятний розчинник", як використовується в даній заявці, означає розчинник, який є нетоксичним, коли його місцево наносять на домашню тварину, та який здатний до достатнього розчинення індоксакарбу з одержанням розчину. Наприклад, ветеринарно прийнятні розчинники за даним винаходом не викликають висип або запалення шару шкіри на домашній тварині. Ветеринарно прийнятний розчинник звичайно не є легко займистим, або якщо він спалахує, то швидко не горить. Ветеринарно прийнятний розчинник також може виявитися нежирним після нанесення на зазначену домашню тварину. 95967 18 В деяких втіленнях ветеринарно прийнятний розчинник має діелектричну константу між 0 та 40, між 0 та 20, або між 0 та 10. Приклади ветеринарно прийнятних розчинників, корисних в даному винаході, включають монобутиловий ефір діетиленгліколю, триацетат гліцерину, монометиловий ефір діетиленгліколю, моноетиловий ефір діетиленгліколю, бензил бензоат, монобутиловий ефір етиленгліколю, етил лактат, монометиловий ефір дипропіленгліколю, ацетат монобутилового ефіру етиленгліколю, ізопропіловий спирт, бензиловий спирт, етил ацетоацетат, 2-піролідинон, диметил ізосорбід, діацетоновий спирт, тетрагідрофурфуриловий спирт, монометиловий ефір пропіленгліколю, етанол, пропілен карбонат, діетил фталат, гептил ацетат триацетату гліцерину, метил каприлат/капрат, Ν,Νдиметил каприламід, пентил ацетат, гексил ацетат, циклогексил ацетат, діацетат етиленгліколю, метоксипропіл ацетат, фурфуриловий спирт, дибутил фталат, N-метил піролідинон, гліцерол формаль, 2,6-диметил-4-гептанон, метил етил кетон, метил ізобутил кетон та циклогексанон. В деяких переважних втіленнях, ветеринарно прийнятним розчинником для індоксакарбу є гліколевий ефір або алкіл ацетат, такий як етил ацетоацетат. В певних особливо переважних втіленнях, ветеринарно прийнятним розчинником є етил ацетоацетат або монометиловий ефір дипропілен гліколю. Деякі препаративні форми за даним винаходу також можуть включати додаткові агенти, такі як ад'юванти, співрозчинники, забарвлюючі речовини, поверхнево-активні речовини, масла, що розтікаються, антиоксиданти, світлостабізатори, суспендувальні засоби, пропеленти, наповнювачі та/або речовини для підвищення клейкості. Забарвлюючі речовини являють собою забарвлюючі речовини, які дозволені для використання на тваринах та які можуть бути розчинені або суспендовані. Вибір та використання таких додаткових агентів для досягнення певних бажаних особливостей в препаративних формах для місцевого введення добре відомі з рівня техніки. Прикладами світлостабізаторів є речовини, що відносяться до класу бензофенонів або новантисолевої кислоти. Прикладами речовин для підвищення клейкості є похідні целюлози, похідні крохмалю, поліакрилати, полівінілпіролідон та полімери природного походження, такі як альгінати та желатин. Ад'юванти можуть включати масла, що розтікаються, такі як ізопропіл міристат, дипропіленгліколь пеларгонат, силіконові масла, ефіри жирних кислот, тригліцериди та жирні спирти. Наприклад, препаративні форми для нанесення шляхом поливу та крапкового нанесення переважно можуть містити носії, які допомагають швидкому розповсюдженню по поверхні шкіри та в хутрі домашньої тварини та загалом визначені як масла, що розтікаються. Багато комбінацій масла, що розтікається/розчинник є прийнятними, наприклад, маслянисті розчини; спиртові та ізопропанольні розчини, наприклад, розчини 2-октил додеканолу або олеїнового спирту; розчини в ефірах монокарбо 19 нових кислот, таких як ізопропіл міристат, ізопропіл пальмітат, щавлевий ефір лауринової кислоти, олеїновий ефір олеїнової кислоти, дециловий ефір олеїнової кислоти, гексил лаурат, олеїл олеат, децил олеат, ефіри капронової кислоти з насиченими жирними спиртами з довжиною ланцюга С12С18; розчини ефірів дикарбонових кислот, такі як дибутил фталат, діізопропіл ізофталат, діізопропіловий ефір адипінової кислоти, ди-н-бутил адипат або розчини ефірів аліфатичних кислот, наприклад, гліколів. Переважно також може бути присутній дисперсант, відомий з фармацевтичної або косметичної промисловості. Прикладами є піролідин-2-он, N-алкілпіролідин-2-он, ацетон, поліетиленгліколь та його прості та складні ефіри, пропіленгліколь або синтетичні тригліцериди. Препаративні форми за даним винаходом додатково можуть включати монолаурат сорбіту, монометиловий ефір дипропіленгліколю, триетаноламін, бензиловий спирт, ізопропіловий спирт та/або етил ацетоацет. Корисні аніонні поверхнево-активні речовини включають стеарати лужних металів, зокрема стеарат натрію, калію або стеарат амонію; стеарат кальцію; стеарат триетаноламіну; абіЄтат натрію; алкіл сульфати, зокрема лаурил сульфат натрію та цетил сульфат натрію; додецилбензолсульфонат натрію, діоксилсульфосукцинат натрію; жирні кислоти, зокрема отримані з кокосової олії. Корисні катіонні поверхнево-активні речовини включають розчинні у воді солі четвертинного + амонію формули N R'R''R'''R'''', Y, в якій радикали R являють собою необов'язково гідроксильовані вуглеводневі радикали та Y являє собою аніон сильної кислоти, такий як аніони галогеніду, сульфату та сульфонату; бромід цетилтриметиламонію включений в катіонні поверхнево-активні речовини, які можуть бути використані. Корисні катіонні поверхнево-активні речовини + включають амінні солі формули N R'R''R''', в якій радикали R являє собою Η або необов'язково гідроксильовані вуглеводневі радикали; гідрохлорид октадециламіну включений в катіонні поверхневоактивні речовини, які можуть бути використані. Корисні неіонні поверхнево-активні речовини включають поліоксіетильовані ефіри сорбіту, зокрема полісорбат 80, поліоксіетильовані алкілові ефіри; стеарат поліетиленгліколю, похідні поліоксіетильованої касторової олії, ефіри полігліцерину, поліоксіетильовані жирні спирти, поліоксіетильовані жирні кислоти, кополімери етилен оксиду та пропілен оксиду. Корисні амфотерні поверхневоактивні речовини включають заміщені сполуки лаурил бентаїну. Дозування та концентрація індоксакарбу у препаративних формах за даним винаходу вибрані таким чином, щоб оптимізувати ефективність та стійкість препаративних форм. В деяких втіленнях, концентрація індоксакарбу у препаративній формі складає, принаймні, 100 г/л, 150 г/л або 200 г/л; або від 1 до 50% (м/о), від 5 до 35% (м/о) або від 10 до 20% (м/о). В деяких переважних втіленнях, концентрація складає 200 г/л або 20% (м/о). В певних застосуваннях (наприклад, коли домашньою твариною є кімнатна тварина), концентрація також 95967 20 вибрана таким чином, щоб мінімізувати будь-який небажаний зовнішній вигляд (наприклад білі кристали індоксакарбу) тварини після нанесення препаративної форми. Загальна кількість індоксакарбу. введена домашній тварині, звичайно складає від 1 до 50 мг на кг маси тіла, від 2 до 25 мг на кг маси тіла або від 5 до 15 мг на кг маси тіла. В деяких втіленнях, препаративну форму наносять на хребет тварини та на деякі точки або уздовж хребта, та застосовують її невеликий об'єм, як наприклад 5-20 мл на 100 кг або 10 мл на 100 кг. В деяких втіленнях, загальний об'єм складає 10-150 мл на тварину, іноді він обмежений до 50 мл. Наприклад, об'єм, який застосовують для котів, може складати від приблизно 0,3 до 1 мл для котів, та від приблизно 0,5 до 5 мл для собак, відповідно до ваги тварини. В деяких втіленнях, ветеринарно прийнятний носій може знаходитися у формі емульсії або розчину для нанесення на локалізовану ділянку шкіри тварини (наприклад між двома плечима як наприклад при крапковому нанесенні). Препаративні форми можуть включати розчини, які можуть бути розприскані, вилиті, намазані або нанесені у вигляді точок на тварину, масла, креми, мазі або будь-яку іншу відповідну рідку препаративну форму для місцевого введення. Препаративні форми для нанесення шляхом виливання та крапкового нанесення можуть бути вилити, нанесені у вигляді точок або розприскані на обмежені ділянки шкіри. Препаративні форми для нанесення шляхом виливання та крапкового нанесення можуть бути одержані шляхом розчинення, суспендування або емульгування активної сполуки в прийнятних розчинниках або сумішах розчинників, які є прийнятними для шкіри. Препаративна форма може знаходитися у формі, стабільній при кімнатній температурі, у вигляді розчину, який легко використовувати, які застосовують місцево та локально на тварині. Ветеринарно прийнятні емульсії є емульсіями або типу вода-в-маслі або типу масло-у-воді. Такі емульсії одержують шляхом розчинення індоксакарбу або у гідрофобній, або у гідрофільний фазі та гомогенізації цієї фази з розчинником іншої фази, за допомогою прийнятних емульгаторів та, якщо прийнятно, інших ад'ювантів, таких як забарвлюючі речовини, прискорювачі абсорбції, консерванти, антиоксиданти, світлостабізатори та/або речовин, що збільшують в'язкість. Приклади гідрофобної фази (масел) включають парафінові масла, силіконові масла, рослинні олії природного походження, такі як сезамова олія, мигдалева олія, касторова олія, синтетичні тригліцериди, такі як бігліцерид каприлової/капринової кислоти, суміш тригліцеридів, отримана з рослинних жирних кислот з довжиною ланцюга С8-12 або з іншими спеціально вибраними жирними кислотами природного походження, суміші часткових гліцеридів насичених або ненасичених жирних кислот, які також можуть містити гідроксильні групи, та моно- і дигліцериди С8/С10-жирних кислот. Ефіри жирних кислот, такі як етил стеарат, ди-нбутирил адипат, гексил лаурат, пеларгонат дипропіленгліколю, ефіри розгалуженої жирної кислоти з 21 ланцюгом середньої довжини, з насиченими жирними спиртами з довжиною ланцюга С16-С18, ізопропіл міристат, ізопропіл пальмітат, каприлові/капринові ефіри насичених жирних спиртів з довжиною ланцюга С12-С18, ізопропіл стеарат, олеїл олеат, децил олеат, етил олеат, етил лактат, воскоподібні ефіри жирних кислот, такі як дибутил фталат, діізопропіл адипат, суміші ефірів, наведених вище, та жирні спирти, такі як ізотридециловий спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловий спирт та олеїловий спирт. Розчинники гідрофільної фази включають воду, спирти, пропіленгліколь, гліцерин, сорбітол та їх суміші. Емульгатори включають неюнні поверхнево-активні речовини, наприклад поліоксіетильовану касторову олію, поліоксіетильований моноолеат сорбіту, моностеарат сорбіту, моностеарат гліцерину, поліоксіетил стеарат, алкілфенол полігліколеві ефіри; амфолітні поверхнево-активні речовини, такі як N-лаурил--імінодипропіонат динатрію або лецитин; аніонні поверхнево-активні речовини, такі як лаурил сульфат натрію, сульфати жирних ефірів спиртів, моноетаноламінна сіль ортофосфорних ефірів моно/діалкіл полігліколевих ефірів; катіонні поверхнево-активні речовини, такі як хлорид цетилтриметиламонію. Корисні речовини, що збільшують в'язкість, та речовини, які стабілізують емульсію, включають карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу та інші похідні целюлози та крохмалю, поліакрилати, альгінати, желатин, гуміарабік, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, кополімер метилового вінілового ефіру та малеїнового ангідриду, полі етиленгліколі, віск, колоїдний кремнезем або суміші зазначених речовин. Приклади Додатково, речовини та способи за даним винаходом проілюстровані за допомогою прикладів, які наведені далі. Дані приклади наведені з метою ілюстрації, не обмежуючи винахід Приклад 1 Дослідження доза-реакція на собачих проти бліх, використовуючи препаративну форму для локального місцевого введення на основі індоксакарбу, що містить диметил ізосорбід та монометиловий ефір пропілен гліколю "Несліпе" дослідження передбаченої тривалої штучної ефективності інвазії паразитами проводили з повністю рандомізованою системою (розміщення та блокування базувалися на кількості потомства та попередньо оброблених бліх). Було 5 груп лікування, кожна містила по 6 собак, та контрольна необроблена група. На День -7 залучали тридцять три (33) дорослі собаки (Labrador Retrievers and Jack Russell Terriers), їх клінічно обстежували, ідентифікували та розміщували, щоб дослідити загороджені площадки. Кожну собаку штучно заражали 100 блохами (Ctenocephalides felis) на День -5 та повторно на День -2. На всіх собаках проводили підрахунки бліх за допомогою пальців на День -1 та вибирали 30 собак для обробки. Цих собак випадково розміщали до 5 подібних груп по 6 тварин, базуючись 95967 22 на кількості потомства та бліх, та групи розміщали, щоб дослідити загороджені площадки. На День 0, Групи В, С, D та Ε обробляли препаративною формою для локального місцевого введення, що містить індоксакарб (DPX-K128), розчинений в суміші диметил ізосорбіду (DMI) та монометилового ефіру пропіленгліколю (90% диметил ізосорбіду (DMI) та 10% монометилового ефіру пропіленгліколю на об'єм) із загальною концентрацією з 75, 100, 125 або 150 г/л індоксакарбу (DPX-K128). Вихідною речовиною для одержання препаративної форми була суміш DPX-K128 та DPX-KN127 (R-ізомер Формули 1) та вона містила 70,43% індоксакарбу (DPX-K128). Тому, для кожного необхідного 1 грама індоксакарбу (DPX-K128) використовували 1,42 грами цієї суміші. Препаративну форму вводили шляхом крапкового нанесення (тобто, наносячи рідку форму на площу поверхні, яка менше, ніж або дорівнює 10% площі поверхні тварини) на спинну середню лінію з дозою 0,1 мл/1 кг. Групу А залишали необробленою як контрольну групу. Групі В вводили дозу в нормі 7,5 мг/кг; Групі С в нормі 10,0 мг/кг; Групі D в нормі 12,5 мг/кг; та Групі Ε в нормі 15,0 мг/кг. Підрахунки бліх за допомогою пальців проводили через 24 години. Підрахунки бліх за допомогою гребеня проводили через 48 годин після обробки та всім собакам потім вводили перорально таблетки капстар (Nitenpyram, Novartis Animal Health), щоб видалити всіх бліх перед наступною інвазією. Тварин повторно заражали 100 дорослими блохами на 7, 14, 21 та 28 дні після обробки. Через 24 години після кожної інвазії, проводили підрахунки бліх за допомогою гребеня та потім вводили капстар. В перші 48 годин після обробки в Групі D (12,5 мг/кг) та Групі Ε (15,0 мг/кг) спостерігали 99,0% та 100% зниження інвазії блохами через 24 год і 100% та 99,4% зниження через 48 год відповідно. В Групах В (7,5 мг/кг) та С (10,0 мг/кг) також спостерігали відмінну нищівну ефективність, було досягнуте 97,9% зниження через 24 год та 99,4% і 100% відповідно через 48 год. Всі чотири групи продемонстрували відмінну незмінну ефективність, яка складала рівно або приблизно 100% зниження (всі 99%) з 48 год до 29 днів після обробки. Приклад 2 Вплив миття на стійкість В кінці дослідження, описаного в Прикладі 1 вище, проводили додаткове "дослідження миття", використовуючи шість собак в Групі Ε протягом додаткових двох тижнів. Протягом двох тижнів чотири з шести собак з Групи Ε мили двічі на тиждень у неінсектицидній гідрованні, тоді як інших двох собак з Групи Ε не мили та вони виступали як контроль. На День 43 після обробки, 6 собак заражали 100 блохами та потім їх здатність зберігати інвазію блохами оцінювали на День 44 шляхом підрахунку бліх за допомогою гребеня. Результати наведені в Таблиці 1 нижче. 23 95967 Таблиця 1 № собаГрупа ки 5 Мили 25 Мили 35 Мили 38 Мили 19 Не мили 44 Не мили Кількість бліх 4 5 1 2 0 0 Середня кількість в групі 3 0 Ці результати продемонстрували, що всі собаки мали невелику кількість бліх та ще підтримували резистентність до інвазії блохами, що означає відмінну стійкість через 44 днів, навіть після 4 ретельних миттів шампунем у гідрованні. Приклад 3 Дослідження ефективності на собачих проти бліх, використовуючи препаративні форми для локального місцевого введення, що містять 15 мг/кг індоксакарбу Проводили "несліпе" дослідження передбаченої тривалої рандомізованої клінічної ефективності в загороджених площадках, в якому використовували групи з 3 собак, кожна з яких отримувала одну з 5 обробок; 4 обробки тестовою препаративною формою та негативний контроль (без обробки). Тварин класифікували на основі кількості потомства та попередньо оброблених бліх, потім випадково розміщали в групи з блоків. Тварин штучно заражали та підрахунки паразитів проводили відповідно до стандартизованих способів. В День -6 у дослідження залучали двадцять (20) дорослих собак ((Labrador Retrievers and Jack Russell Terriers) та кожну штучно заражали 100 блохами (Ctenocephalid.es felis) на День -4. На День -1, проводили підрахунки бліх та вибирали 18 собак для обробки. Собак випадково розміщали до 6 подібних груп по 3 тварини, базуючись на основі кількості потомства та бліх, та групи випадково розміщали, щоб дослідити загороджені площадки. Кожну собаку повторно заражали 100 блохами. На День -1 повторно проводили підрахунки бліх на 24 всіх собаках. На День 0. Групи В, С, D та Ε обробляли однією з 4 різних препаративних форм для локального місцевого введення, що містить 15,0 мг/кг індоксакарбу (DPX-KN128), як показано в Таблиці 2 нижче. Вихідною речовиною для препаративних форм була суміш 3:1 DPX-KN128:DPXKN127 на кремнеземі. Ця речовина містила 56,2% індоксакарбу (DPX-KN128). Тому, для кожного необхідного 1 міліграма індоксакарбу (DPX-KN128) використовували 1,78 міліграми цієї суміші. Препаративні форми вводили шляхом крапкового нанесення дози від основи шиї до плечей. Носієм для Груп В, С та D був диметил ізосорбід (DMI) та носій для Групи Ε містив 40 г/л полівініл піролідону, 47 г/л етоксильованої касторової олії, 33 г/л етанолу та його розбавляли до об'єму 1-метил-2піролідоном. Групу А залишали необробленою. Таблиця 2 Норма дозування та препаративна форма (контроль) В 15,0 мг/кг індоксакарбу 15,0 мг/кг індоксакарбу С 6,0 мг/кг (S)-метопрену 15,0 мг/кг індоксакарбу D 6,0 мг/кг (S)-метопрену 47,9 мг/кг перметрину Ε 15,0 мг/кг індоксакарбу Група Об'єм дози (мл/кг) 1,8 мл/15 кг 1,8 мл/15 кг 2,5 мл/15 кг 4,0 мл/15 кг Підрахунки бліх проводили через 24 та 48 годин після обробки. Інвазії блохами повторювали на 7, 14, 21, 28, 35 та 42 дні після обробки та підрахунки бліх проводили через 24 та 48 годин після кожної інвазії. Обробка всіма препаративними формами приводила до відмінного (рівного або приблизно 100% зниження) контролю бліх протягом 44 днів після обробки за винятком Групи В, для якої відмінний контроль спостерігався протягом 37 днів після обробки. Ці результати представлені в Таблиці 3. Таблиця 3 % Зниження кількості бліх в групі порівняно з одночасними контрольними підрахунками Група В С D Ε 24 год 77,4% 82,8% 98,9% 73,1% 48 год 96,2% 98,7% 100,0% 97,4% 8 днів 94,3% 98,1% 100,0% 100,0% 9 днів 98,0% 100,0% 100,0% 100,0% 15 днів 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 16 днів 95,7% 100,0% 100,0% 100,0% 22 дні 100,0% 98,6% 99,3% 100,0% Група В С D Ε 23 дні 99,2% 100,0% 100,0% 100,0% 29 днів 98,7% 100,0% 100,0% 100,0% 30 днів 98,0% 100,0% 100,0% 100,0% 36 днів 100,0% 99,1% 96,6% 98,3% 37 днів 100,0% 100,0% 98,9% 100,0% 43 дні 95,5% 99,0% 73,3% 96,0% 44 дні 100,0% 100,0% 85,4% 99,0% Приклад 4 Приклади препаративних форм В Таблиці 4 нижче наведені приклади певних отриманих препаративних форм для місцевого введення. 25 95967 26 Таблиця 4 № препаративної форми 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Інгредієнти Індоксакарб Монометиловий ефір дипропілен гліколю Індоксакарб Ізопропіл міристат Span 20 Монометиловий ефір дипропілен гліколю Індоксакарб Ацетат монобутиллового ефіру етиленгліколю Індоксакарб Етил лактат Ізопропіл міристат Триетаноламін Ізопропіловий спирт Індоксакарб Етил ацетоацетат Ізопропіл міристат Триетаноламін Ізопропіловий спирт Індоксакарб Триацетин Триетаноламін Етил ацетоацетат Індоксакарб Триацетин Полісорбат 80 Триетаноламін Етил ацетоацетат Індоксакарб Ізопропіл міристат Триетаноламін Етил ацетоацетат Індоксакарб Ізопропіл міристат Пропілен карбонат Триетаноламін Етил ацетоацетат Індоксакарб Ізопропіл міристат Монометиловий ефір дипропілен гліколю Триетаноламін Етил ацетоацетат Індоксакарб Полісорбат 80 Полівініл піролідон K-17 Триетаноламін Етил ацетоацетат Індоксакарб Ізопропіл міристат Бензиловий спирт Триетаноламін Етил ацетоацетат Індоксакарб Фіпроніл Етил ацетоацетат Індоксакарб Фіпроніл Монометиловий ефір дипропілен гліколю % м/о 10 Дост. кільк 10 2,0 2,0 Дост. кільк. 10 Дост. кільк 10 40 5,0 0,02 Дост. кільк 10 50 5,0 0,02 Дост. кільк 20 30 0,02 Дост. кільк 20 25 10 0,02 Дост. кільк 20 25 0,02 Дост. кільк. 20 10 35 0,02 Дост. кільк. 20 10 30 0,02 Дост. кільк. 20 10 5 0,02 Дост. кільк. 20 10 30 0,02 Дост. кільк. 20 10 Дост. кільк. 20 10 Дост. кільк. 27 Приклад 5 Оцінка безпеки, зовнішнього вигляду та можливості стікання з поверхні розчинів для місцевого введення, що містять індоксакарб, при використанні на собаках Для оцінки безпеки, зовнішнього вигляду та можливості стікання з поверхні проводили серії досліджень різних розчинів індоксакарбу для місцевого введення після нанесення на дорослих собак породи бігль. Для всіх експериментів, наведених в Таблиці 5, собак, чоловічої та жіночої статі, масою 10-20 кг, випадково розміщали в кожну групу для обробки препаративною формою. На кожну собаку наносили об'єм дозування 1,5 мл, який доставляв мінімальну дозу 15 мг індоксакарбу/кг маси тіла. Під час нанесення шерсть на місці обробки розчісували та препаративні форми наносили безпосередньо на шкіру на одне місце між лопатками. Потім за місцем нанесення та шерстяним покровом уважно спостерігали за розповсюдженням розчину, ознаками залишку та вологості, та визначали, чи буде якийсь з розчинів стікати з тварини після обробки (через 5, 15, 30, 60 та 180 хвилин і 24 години). Шкіру та шерсть поблизу місця обробки вивчати на наявність будь-яких не 95967 28 сприятливих реакцій через 24 години після обробки. В Таблиці 5 наведений перелік інгредієнтів препаративних форм, які були досліджені в шістнадцяти окремих експериментах. Кожну препаративну форму наносили на чотирьох собак в кожному дослідженні за винятком Дослідження Х07055-12 (6 собак/препаративна форма) та Досліджень Х07-055-13 та Х07-055-14 (36 собак/препаративна форма). Всі препаративні форми були безпечними та не здійснювали несприятливих ефектів на шкіру або шерсть собак, яких обробляють. Препаративні форми V, Z, АВ, АС, АЕ, AF, AG та АХ були ідентифіковані як такі, що мають переважні характеристики для комерційного лікування шляхом крапкового нанесення. Ці переважні характеристики включають: відсутність капання або стікання після нанесення, мінімальну появу залишку або кристалів при висиханні та відносно швидке висихання місця обробки. Препаративними формами, що мають якнайменш бажані характеристики (тобто, поява капання/стікання, залишку та вологи), були препаративні форми С, Е, G, J, Q, та S. Характеристики решти препаративних форм, були проміжними. 29 95967 30 31 95967 32 33 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 95967 Підписне 34 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601