Препаративна форма для інтраназального введення, що містить сіль фентанілу, спосіб лікування болю

1. Назальний спрей для доставки фармацевтичної композиції, що включає розчин солі фентанілу в прийнятному розчиннику, що включає 95100 % води в концентрації, еквівалентній від 0,5 до 20 мг/мл фентанілу. 2. Назальний спрей за п. 1, де інтервал концентрації еквівалентний від 0,6 до 15 мг/мл фентанілу. 3. Назальний спрей за п. 2, де інтервал концентрації еквівалентний від 0,75 до 10 мг/мл фентанілу. 4. Назальний спрей за п. 3, де концентрація еквівалентна 0,75 мг/мл, 1 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 4мг/мл, 8 мг/мл або 10 мг/мл фентанілу. 5. Назальний спрей за будь-яким з пп. 1-4, в якому вказана сіль фентанілу є фентанілцитратом. 6. Назальний спрей за будь-яким з пп. 1-5, в якому розчинником є ізотонічний фізіологічний розчин. 7. Назальний спрей за будь-яким з пп. 1-6, в якому розчинник додатково включає поліетиленгліколь. 8. Застосування солі фентанілу для виготовлення лікарського засобу для лікування, полегшення або зниження болю у ссавця, де вказаний лікарський засіб включає розчин солі фентанілу в прийнятному розчиннику, що включає 95-100 % води в інтервалі концентрації, еквівалентної від 0,5 до 20мг/мл фентанілу, й вводиться інтраназально за допомогою назального спрею в кількості, еквівалентній від 70 до 500 мкм фентанілу в одному введенні. 9. Застосування за п. 8, де вводиться кількість, еквівалентна від 75 до 300 мкм фентанілу. 10. Застосування за п. 8, де вводиться кількість, еквівалентна 70 мкм, 80 мкм, 90 мкм, 100 мкм, 125мкм, 150 мкм, 200 мкм, 250 мкм, 300 мкм, 350мкм, 400 мкм, 450 мкм, 500 мкм фентанілу. 11. Застосування за п. 8, де вводиться кількість, еквівалентна 75 мкм фентанілу. 12. Застосування за п. 8, де вводиться кількість, еквівалентна 100 мкм фентанілу. 13. Застосування за п. 8, де вводиться кількість, еквівалентна 150 мкм фентанілу. UA (21) a200601709 (22) 17.02.2006 (24) 10.03.2010 (31) PA200001154 (32) 31.07.2000 (33) DK (46) 10.03.2010, Бюл.№ 5, 2010 р. (72) ГРАРУП ЙЄСПЕР, DK, НІЛЬСЕН ХАННЕ ВУЛЬФФ, DK (73) НІКОМЕД ДЕНМАРК АПС, DK (56) US 5 910 301 A, 08.06.1999 WO 91 03271 A, 21.03.1991 EP 0 255 485 A, 03.02.1988 US 4 806 341 A, 21.02.1989 US 4 464 378 A, 07.08.1984 'Martindale the extra pharmacopoeia', 1996, ROYAL PHARMACEUTICAL SOCIETY, LONDON XP002154769 page 43, column 1 -page 46, column 2 SEBEL, BARRETT: "Transdermal absorption of fentanyl..." EUR. J. CLIN. PHARMACOL., vol. 32, 1987, pages 529-531, XP000571275 - STREISAND, ZHANG...: "Buccal absorption of fentanyl..." ANAESTHESIOLOGY, vol. 82, no. 3, 1995, pages 759-764, XP009027370 'Fentanyl 25-pg/0.1-mL nasal spray' INT'L J OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDING vol. 4, no. 1, January 2000 - February 2000, page 57, XP003008139 GALINKIN J.L. ET AL.: 'Blood levels of fentanyl after intranasal administration in children undergoing bilateral myringotomy and tube placement (bmt(' ANESTHESIOLOGY, ABSTRACT NO.A1279 vol. 91, no. 3A, September 1999, XP003008138 FINKEL J.C. ET AL.: 'The effect of intranasal fentanyl on the emergence characteristics after sevoflurane anesthesia in children undergoin surgery for bilateral myringotomy tube placement' ANESTH ANALG vol. 92, 2001, pages 1164 - 1168, XP003008137 GALINKIN J.L. ET AL.: 'Use of intranasal fentanyl in children undergoing myringotomy and tube placement during halothane and sevoflurane anesthesia' ANESTHESIOLOGY vol. 93, December 2000, pages 1378 - 1383, XP003008136 ISIK G. ET AL.: 'The effects of intranasal fentanyl and alfentanyl in postoperative pain relief' AGRI DERGISI vol. 7, no. 3, 1995, page 5 PG-S, XP003008135 2 (19) 1 3 89755 4 14. Застосування за п. 8, де вводиться кількість, лу в розчиннику, що включає воду, одним введенеквівалентна 200 мкм фентанілу. ням за допомогою однієї операції доставки для 15. Застосування за п. 8, де вводиться кількість, доставки терапевтичної дози від 70 до 1000 мкг еквівалентна 400 мкм фентанілу. фентанілу до часу початку дії. 16. Застосування за будь-яким з пп. 8-15, де кон22. Спосіб за п. 21, де зазначене введення вклюцентрація еквівалентна 0,75 мг/мл, 1 мг/мл, чає доставку щонайменше дозованої форми для 1,5мг/мл, 2 мг/мл, 4 мг/мл, 8 мг/мл або 10 мг/мл однократного введення, еквівалентної від 75 до фентанілу. 300 мкм фентанілу. 17. Застосування за будь-яким з пп. 8-16 для ліку23. Спосіб за п. 21, де зазначене введення вклювання, полегшення або зниження гострого болю. чає доставку щонайменше дозованої форми для 18. Застосування за будь-яким з пп. 8-16 для лікуоднократного введення, еквівалентної 75 мкм февання, полегшення або зниження прориву болю. нтанілу. 19. Застосування за будь-яким з пп. 8-18, де су24. Спосіб за п. 21, в якому ссавець є людиною. б'єкт додатково одержує анальгетик. 25. Спосіб за п. 21, де вказане введення включає 20. Застосування за п. 19, де анальгетиком є фендоставку щонайменше дозованої форми для однотаніл або його солі. кратного введення, еквівалентної 100 мкм фента21. Спосіб лікування болю у ссавця, який включає нілу. інтраназальне введення за допомогою назального 26. Спосіб за п. 21, де вказане введення включає спрею на назальну слизову оболонку вказаного доставку щонайменше дозованої форми для односсавця щонайменше дозованої форми для одноккратного введення, еквівалентної 150 мкм фентаратного введення, що включає сіль фентанілу в нілу. кількості, еквівалентній від 70 до 500 мкг фентані Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для використання для лікування гострого болю, такого як раптовий гострий біль, шляхом введення фентанілу, що не приводить до пошкоджень, або його фармацевтично прийнятної солі, причому вказана композиція така, що, принаймні, 70мкг фентанілу вводиться в одиничній дозі. Спосіб включає введення терапевтичної дози, достатньої для лікування гострого болю, причому час початку дії порівнянний з часом при внутрішньовенному введенні. Лікування звичайно включає інтраназальне введення відносно концентрованої композиції фентанілцитрату. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичного набору, який включає терапевтичну дозу фентанілу для інтраназального введення для лікування гострого болю разом з системою доставки аналгетику для безперервного лікування хронічного болю. Фентаніл є ефективним наркотичним аналгетиком, фармакологічна дія якого аналогічна дії морфіну. Фентаніл в 50-100 разів ефективніший за морфін з розрахунку на вагу сполуки. Фентаніл є агоністом mu-рецепторів, впливаючи на рецептори, розташовані в головному мозку, спинному мозку і інших тканинах. Опіоїди володіють як аналгезивною, так і седативною дією. Агоністи опіатів мабуть запобігають виділенню бета-ендорфіну, можливо змінюючи у пацієнта рівень болю і тривоги, що відчувається, хоча відчуття болю все ще залишається відчутним [1]. Парентеральне введення фентанілу показане для анестезії, для зняття післяопераційного болю і як препарат для премедикації. Введення фентанілу черезшкірно використовують для зняття хронічного болю у пацієнтів, яким потрібні опіоїди. Пастилки/льодяники фентанілу (Oralet ) показані для створення транквілізуючої і аналгезивної дії перед хірургічними операціями у дітей і дорослих пацієнтів. Пероральне введення фентанілу (Actiq ) через слизову оболонку показане для лікування гос трого болю при ракових захворюваннях у дорослих пацієнтів зі злоякісними пухлинами, які вже отримують опіоїдну терапію, і які до неї толерантні, оскільки відчувають постійний біль, пов'язаний з раковим захворюванням. Фентаніл Oralet показаний тільки для використання в лікарняних умовах як анестезуючий агент для премедикації перед операцією в приміщенні операційної або для забезпечення розслаблення перед діагностичною або терапевтичною процедурами в інших, що супроводжуються анестезією, ситуаціях в лікарні. При введенні звичайних доз більшість звичайних побічних ефектів, що викликаються морфіном і іншими опіоїдними аналгетиками, представляють нудоту, блювання, запор і часткове порушення свідомості. Толерантність звичайно розвивається при тривалому використанні. Може виявитися ускладненим сечовипускання, а також можливі спазми сечоводів або жовчні спазми; може також виникнути антидіуретичний ефект. Можуть також виявитися сухість у роті, пітливість, рідке випорожнення, запаморочення, брадикардія, посилення пульсу, ортостатична гіпертонія, гіпотермія, неспокій, зміни настрою, галюцинації і міоз. Ці ефекти частіше виявляються у амбулаторних пацієнтів, ніж у тих, хто знаходиться в спокої в ліжку, і у тих, у яких немає сильних болів. У деяких пацієнтів спостерігається підвищений внутрішньочерепний тиск. Є повідомлення, що після високих доз спостерігається ригідність м'язів. Ейфорійна активність морфіну і аналогічних сполук привела до зловживань цими препаратами. Повідомляється, що на відміну від морфіну фентаніл не спричиняє значного виділення гістамінів. Після внутрішньовенного введення може спостерігатися короткочасна гіпотонія. При введенні великих доз може спостерігатися ригідність м'язів, і може бути потрібне введення релаксантів мускулатури; необхідна обережність для пацієнтів з важкою псевдопаралітичною міастенією. 5 89755 6 Було показано [4-7], що фентаніл при внутрішзнеболення змінювалась значно: від 5 до 90 хвиньовенному введенні в дозах 0,027мг кожні 5 хвилин. Такий спосіб введення неефективний і трудолин, за необхідністю, ефективний для зняття пісмісткий, і тому звичайно не рекомендується [1]. ляопераційного болю і болю при ракових Фентаніл забезпечує знеболення майже відразахворюваннях. У цьому дослідженні лікарський зу після внутрішньовенного введення, тоді як при засіб вводили невеликими розбавленими дозами введенні пастилкою/льодяником і при пероральневеликих кількостей агента із заздалегідь визнаному введенні через слизову оболонку знеболення ченими п'ятихвилинними інтервалами. помітне через 15 хвилин. Здійснювали інтраназальне введення низьких Фентаніл зазнає перетворень в печінці і видіконцентрацій і малих доз фентанілу. Концентрації і ляється в сечу, головним чином у вигляді метабодози встановлювали невеликими через ризик реслітів (менше 7% в незмінному вигляді). Час напівпіраторної депресії, пов'язаної з великими дозами. розпаду фентанілу складає від 2 до 4 годин. Єдиним способом, який дозволяє уникнути ризику Розподіл часу напіврозпаду фентанілу порядку 10 виникнення побічних ефектів, вважають адаптовахвилин у дорослих і дітей [1]. не до вимог титрування [4-7]. Тому повторно ввоДаний винахід стосується нової композиції, дять композицію, що містить приблизно 50мкг/мл здатної доставляти ефективну дозу еквівалентів фентанілу. фентанілу при введенні через слизову оболонку. Результати експериментів на тваринах (на Внутрішньовенне введення фентанілу має ряд кроликах) продемонстрували швидку абсорбцію практичних недоліків в порівнянні з введенням при інтраназальному введенні композиції. Тому через слизову оболонку, і, крім того, приводить до спосіб інтраназального введення виявився прийнпікових концентрацій в плазмі, які пов'язані з небеятним для використання для пацієнтів, яким потрізпечними побічними ефектами, такими, як респібне швидке полегшення гострого болю. Основнираторна депресія. Однак внутрішньовенне ввеми перевагами застосування інтраназального дення відрізняється однією основною перевагою в введення композиції є простота для самостійного порівнянні з існуючими на даний час способами введення, що підтримує концепцію економічності введення фентанілу через слизову оболонку, пелікування і самостійної турботи про себе. Крім торорально або через легені, яке полягає в тому, що го, вдається уникнути першого акту метаболізму при внутрішньовенному введенні дія препарату при проходженні через печінку і шлунковопочинається набагато раніше. Існуючі на даний кишковий тракт. час композиції для введення через слизову обоПри внутрішньовенному введенні (ВВ) показалонку вимагають, щоб страждаючий від болю пані дози від 50 до 150мкг/кг для анестезії при опецієнт вводив декілька одиничних доз способом раціях на серці, тоді як дози від 50 до 100мкг ВМ "титрування", при якому пацієнт сам вводить стіль(внутрішньом'язово) ефективні як премедикації і ки одиничних доз, скільки необхідно для досягненпри додатковому введенні при місцевій анестезії. ня полегшення болю, що часто вимагає 4-6 ввеБезперервне внутрішньовенне вливання день. Наслідком такого способу "титрування" є 1,5мкг/кг/год. фентанілу протягом 24 годин було відносно тривалий проміжок часу до настання дії, ефективне при здійсненні післяопераційного знепричому на даний час пацієнт продовжує відчуваболення без помітної респіраторної депресії у пати біль, часто гострий біль. Автори даного винахоцієнтів, що зазнали гістеректомії. ду розробили композицію, яка забезпечує введенІнтервал доз при введенні черезшкірно скланя через слизову оболонку ефективної дози дає від 25 до 100мкг/год. Як початкова доза рекоеквівалента фентанілу для полегшення болю, мендується не перевищувати 25мкг/год. [1]. причому час настання дії порівнянний з часом при Фентанілцитрат для перорального введення внутрішньовенному введенні, що помітно вже після одного введення вказаної композиції. через слизову випускається як фентаніл Oralet і Тому перший аспект даного винаходу стосуActiq . Фентаніл в пастилках/льодяниках (фентається фармацевтичної композиції, що включає ніл Oralet ) в дозах від 5 до 15мкг/кг (максимум фентаніл або його солі, у прийнятному розчиннику, 400мкг) показаний для того, щоб викликати анксіов концентрації, еквівалентній від близько 0,4 до ліз і аналгезію перед операціями у пацієнтів-дітей. 75мг/мл фентанілу. Для дорослих дози фентанілу Oralet становлять Як було указано вище, композиція даного ви5мкг/кг, причому максимальною дозою є 400мкг. находу доставляється як одинична доза, концентДози Actiq для толерантних до опіоїдів пацієнтів рація якої достатня для забезпечення швидкого при гострому болі при ракових захворюваннях настання дії, і дозволяє уникнути доставки агента складають від 200 до 1600мкг. Початкова доза "способом титрування". Таким чином, одинична Actiq для дорослих становить 200мкг. Починаючи доза також представляє важливий аспект даного з введення цієї початкової дози, за пацієнтом потвинаходу, оскільки вона за одну або дві операції з рібно уважно спостерігати і не змінювати дозу додоставки повинна забезпечити достатні кількості ти, поки пацієнт не отримає таку дозу, яка забезагента. Так, другий аспект даного винаходу стосупечить відповідне знеболення, використовуючи ється одиничної дози, що включає фентаніл або одну одиничну дозу Actiq для зняття приступу його солі, у прийнятному розчиннику, з концентраболю при раковому захворюванні. цією, еквівалентною від близько 0,4 до 75мг/мл Введення 3мл фентанілцитрату 500мкг/мл фентанілу. (318мг/мл фентанілової основи) розпиленням виВикористання композиції, яка включає фентаявилося ефективним для забезпечення післяопеніл або його солі, для приготування лікарського раційного знеболення для 10 пацієнтів, які зазнали засобу для лікування болю у ссавців, де концентрізних хірургічних процедур. Однак тривалість 7 89755 8 рація фентанілу у вказаному лікарському засобі Термін "фентаніл" стосується фентанілу або складає від близько 0,4 до 75мг/мл. і де лікарський його фармацевтично прийнятної солі. Термін "екзасіб приготований для введення через слизову вівалентний близько... фентанілу" стосується коноболонку, складає наступний аспект даного винакретного об'єму, концентрації або кількості вільної ходу. основи фентанілу, що забезпечується об'ємом, Іншими словами, дана кількість агента є важконцентрацією або кількістю солі фентанілу. Так, ливою ознакою лікарського засобу, причому викоконкретна кількість стосується кількості фентанілу ристання композиції, що включає фентаніл або у формі вільної основи, але не кількості солі фенйого солі, для приготування лікарського засобу танілу, незалежно від того, що в композиції викодля лікування болю у ссавців, де введення вказаристовують сіль. У найбільш переважному варіанті ного лікарського засобу включає введення однієї даного винаходу композиція, способи і викорисабо більше одиничних доз. кожна з яких включає, тання даного винаходу включають використання принаймні, близько 70мкг фентанілу, де вказана фентанілцитрату. одинична доза приготована для введення через Термін "приготований" означає вибір ексципієслизову оболонку, представляє наступний важлинтів, наповнювачів, носіїв, консервантів, стабілізувий аспект даного винаходу. Як очевидно з вищеючих агентів і т.д. при приготуванні лікарського згаданого, лікарський засіб приготовляють для засобу з використанням вказаної композиції. Тердоставки одиничних доз, що містять достатні кільмін "приготований", крім того, стосується вибору кості агента. Таким чином, використання композипристрою для введення композиції, або вибору ції, що включає фентаніл або його солі, для пригоконтейнера для введення композиції, або для збетування лікарського засобу для лікування болю у рігання композиції. ссавців, де вказаний лікарський засіб приготоваТермін "одинична доза" стосується композиції, ний для введення через слизову оболонку одинищо вводиться за допомогою однієї маніпуляції з чної дози, де вказана одинична доза включає кільдоставки лікарського засобу. У такому варіанті, де кість, еквівалентну, принаймні, близько 70мкг композиція приготована для доставки через слифентанілу, є важливим аспектом даного винаходу. зову оболонку носа, одиничною дозою є об'єм Композиція призначена для лікування болю. композиції, або кількість агента, що вводиться при Важливий аспект даного винаходу стосується спооднократній доставці. Доставкою є маніпуляція, собу лікування, полегшення або зменшення болю яка забезпечує доставку одиничної дози. У цьому у індивідуума, що включає введення фармацевтиваріанті доставкою є введення в порожнину носа чної композиції, що включає фентаніл або його одиничної дози за допомогою системи доставки, солі в одиничній дозі, еквівалентній, принаймні, такої як пульверизатор для інтраназального вве70мкг фентанілу. Якщо визначати інакше, цей асдення, або інші засоби, відомі фахівцям. Прийнятні пект даного винаходу стосується способу лікуванпристрої комерційно доступні від, наприклад, ня, полегшення або зменшення болю у індивідууPfeiffer and Valois. ма, що включає введення фармацевтичної Терміни "доза" і "терапевтична доза" віднокомпозиції, яка включає фентаніл або його солі, де сяться до загальної кількості агента або об'єму вказана композиція містить еквівалент концентракомпозиції, що вводиться внаслідок введення одиції від близько 0,4 до 75мг/мл фентанілу. ничної дози під час лікування. Лікування означає Ще один аспект даного винаходу стосується введення композиції під час одиничного приступу способу введення фентанілу або його фармацевболю, причому вказаний приступ триває до полегтично прийнятної солі в циркуляторну систему шення болю. (серцево-судинну і лімфатичну систему) індивідуТермін "час до настання дії" означає момент, ума, що потребує полегшення гострого болю, який коли пацієнт починає відчувати ослаблення болю, включає введення терапевтичної дози, що містить звичайно внаслідок достатніх концентрацій фенвід 70мкг до 2000мкг фентанілу у фармацевтичтанілу в плазмі. Достатні концентрації фентанілу в ному носії для доставки фентанілу через слизову плазмі для досягнення аналгезії змінюються від оболонку в мембрани слизової оболонки індивідупацієнта до пацієнта і від характеру і природи боума. лю, що відчувається. "Дія" у виразі "час настання Лікування болю з використанням композиції, дії" означає ослаблення болю. одиничних доз або способів даного винаходу можТермін "тривалість дії" стосується проміжку на сумістити з іншими методиками, щоб таке лікучасу, протягом якого пацієнт відчуває полегшення вання становило частину багатокомпонентної від болю. стратегії лікування болю. У такій стратегії можна, Фармацевтична композиція даного винаходу наприклад, використати відомі методики лікування включає фентаніл або його солі, у прийнятному хронічного болю і спосіб лікування болю під час розчиннику в концентрації, еквівалентній від блигострих приступів болю. Тому наступний аспект зько 0,4 до 75мг/мл фентанілу. Зручно, щоб комданого винаходу стосується набору, що включає і) позиція була приготована у формі для введення композицію, створену для доставки одиничної дочерез слизову оболонку, звичайно для доставки зи, що містить від 70мкг до 2000мкг фентанілу або фентанілу через слизову оболонку носа. його фармацевтично прийнятних солей для безКомпозиція даного винаходу звичайно містить перервного лікування болю в носії для введення еквівалент концентрації від близько 0,5 до 20мг/мл через слизову оболонку для лікування гострого фентанілу, переважно від 0,6 до 15мг/мл, від 0,7 болю; і іі) аналгетик для безперервного лікування до 12мг/мл, більш переважно від 0,75 до 10мг/мл болю. фентанілу, найбільш переважно від 0,75 до 8мг/мл. Концентрації прийнятних композицій ма 9 89755 10 ють еквівалент концентрацій близько, принаймні, чному носії, призначеному для введення фентані0,5мг/мл фентанілу, наприклад 0,7мг/мл, наприлу через слизову оболонку. клад 0,75мг/мл, наприклад, близько 1мг/мл, близьДостатня для зняття болю доза може змінювако 1,5, близько 2, близько 2,5, близько 3, близько тись від пацієнта до пацієнта, а також у окремого 3,5, близько 4, близько 4,5, близько 5, близько 5,5, пацієнта. Для лікування відносно помірного гостроблизько 6, близько 6,5, близько 7, близько 7,5 і го болю терапевтична доза може включати, приблизько 8мг/мл. наймні, 70мкг фентанілу, переважно, принаймні, Як було указано, композицію вводять у вигляді 100мкг фентанілу, більш переважно, принаймні, одиничної дози, де введення включає введення 150мкг фентанілу, наприклад 200мкг фентанілу. однієї або більше з одиничних доз від близько 10 Для лікування більш сильного гострого болю терадо 500мкл, наприклад від 10 до 200мкл, переважпевтична доза включає, принаймні, 250мкг фентано від близько 50 до 150мкл. У тому варіанті, де нілу, переважно, принаймні, 300мкг фентанілу, введення здійснюють через слизову оболонку нобільш переважно, принаймні, 400мкг фентанілу, са, кожна доза, що вводиться, відповідає об'єму, наприклад 500мкг фентанілу. У тих випадках, коли який забезпечує шприц або пульверизатор, в запацієнт відчуває дуже сильний гострий біль, або лежності від пристрою, який використовують для якщо у пацієнта вироблена толерантність до фенвведення композиції, і одиничної дози. танілу, можуть знадобитися більш високі дози феУ тому випадку, коли інтраназально кількість нтанілу, що вводяться відповідно до даного винакомпозиції, що вводиться, перевищує близько ходу. Такі високі дози включають терапевтичну 200мкл, може виникнути ризик втрати композиції дозу, що включає 600мкг фентанілу, переважно, на гортані, або втрати композиції через ніздрі. Відпринаймні, 800мкг фентанілу, більш переважно, повідно, форма композиції для інтраназального принаймні, 1000мкг фентанілу, наприклад, привведення не повинна, переважно, перевищувати наймні, 1200мкг фентанілу. Можуть знадобитися 200мкл. Відповідно, переважні об'єми відповідно навіть більш високі дози, наприклад, лікувальні до даного винаходу включають об'єми, вибрані з дози в 1300мкг фентанілу, переважно, принаймні, 10мкл, 25мкл, 50мкл, 75мкл, 100мкл, 150мкл, 1400мкг фентанілу, більш переважно, принаймні, 200мкл, 250мкл, 300мкл, 350мкл і 400мкл, де цей 1500мкг фентанілу, наприклад 1600мкг фентанілу. об'єм можна переважно вводити через обидві нізТакі високі дози лікування можуть знадобитися дрі. пацієнтам, які отримують регулярне лікування у У переважному варіанті вказану композицію вигляді опіоїдних аналгетиків, і вважають, що неприготовляють у формі для інтраназальної доставеликому числу пацієнтів можуть знадобитися довки одиничної дози, що містить еквівалент, призи, що включають від 1800 до 2000мкг фентанілу. наймні, близько 70мкг фентанілу, наприклад 80, 90 Як було указано, композиції даного винаходу або 100мкг, наприклад 125, 150, 200, 250 або для введення через слизову оболонку містять 300мкг, наприклад 350, 400, 450, 500мкг, наприбільш ефективні концентрації, ніж відомі фахівцям клад 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 або композиції. Так, ефективні для полегшення болю 950мкг, наприклад 1000, 1050, 1100, 1250 або терапевтичні дози звичайно досягаються при вве1300мкг, наприклад 1350, 1400, 1450, 1500мкг, денні, що забезпечує доставку не більше двох наприклад 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, одиничних доз. У переважному варіанті компози1850, 1900 або 1950мкг, наприклад одиничної доцію приготовляють в такій формі, щоб не більше зи, еквівалентної до 2000мкг фентанілу. двох одиничних доз містили терапевтичну дозу. Альтернативно композицію приготовляють у Така композиція, хоча і є більш ефективною, значформі для доставки через слизову оболонку еквіно знижує ризик виникнення побічних ефектів, навалента одиничної дози від близько 70 до 2000мкг приклад ризик респіраторної депресії, як буде фентанілу, наприклад від 70 до 1800мкг, переважпредставлено в прикладах. но від 70 до 1500мкг, наприклад від 70 до 1200мкг, Композиція призначена для лікування, полегнайбільш переважно від 70 до 1000мкг, більш пешення або зменшення гострого або нестерпного реважно від 70 до 500мкг, найбільш переважно болю, наприклад, гострого болю в таких випадках еквівалента від 75 до 300мкг фентанілу. як приступ стенокардії, біль при коліках або присДаний винахід також стосується способу вветупах холециститу, при травмах, післяопераційний дення фентанілу або його фармацевтично прийнбіль, зубний біль, orofacial біль, симпатичний боятної солі в циркуляторну систему індивідуума, що льовий синдром, біль при панкреатиті, біль при потребує полегшення гострого болю. Терапевтичінфаркті міокарда, біль в спині, біль, пов'язаний з на доза така, щоб бути достатньою для лікування раковим захворюванням, біль під час або після гострого болю у вузькому інтервалі часу настання зміни перев'язки або передопераційна анестезія. дії. Для того, щоб створити в плазмі концентрацію, Важливим аспектом даного винаходу є те, що достатню для лікування гострого болю, терапевполегшення болю завжди досягається дуже швидтична доза звичайно знаходиться в інтервалі знако після введення фентанілу. Відповідно, полегчень, достатніх для лікування гострого болю, тешення гострого болю повинно досягатися дуже рапевтична доза звичайно знаходиться в інтервалі швидко після першого введення одиничної дози від, принаймні, 70мкг і аж до 2000мкг фентанілу. або терапевтичної дози, так щоб час настання дії Для введення фентанілу в циркуляторну систему композиції після введення був менше 10 хвилин, за прийнятний час і, не вдаючись до введення фенаприклад, менше 9 хвилин, переважно менше 8 нтанілу шляхом ін'єкцій, фентаніл вводять в мемхвилин. брани слизової оболонки пацієнта у фармацевтиКрім дуже короткого проміжку часу до настання дії композиції, дуже важливою перевагою дано 11 89755 12 го винаходу є те, що полегшення болю триває, успіх. Аналогічно, тривалість дії можна виміряти як принаймні, 30 хвилин. Таким чином, введення різницю між настанням дії і моментом часу, коли композиції підтримує дію композиції протягом просуб'єкт заявляє, що дія закінчилася, або моментом міжку часу, принаймні, 30 хвилин. Хоча в деяких часу, коли суб'єкт приймає полегшуючий біль лівипадках переважно, щоб час дії зберігався протякарський засіб, в залежності від того, що відбувагом, принаймні, 1 години, або, принаймні, 1,5 годиється раніше. Тривалість полегшення болю протяни після введення терапевтичної дози, і такий пригом, принаймні, півгодини, що відчувається, ступ гострого болю звичайно триває тільки принаймні, 50% суб'єктів, розглядають як успіх. протягом короткого проміжку часу, часто буває Іншою мірою є інтенсивність болю (РІ), яку переважно, щоб тривалість дії складала, принаймоцінюють за 11-бальною цифровою шкалою ні, 30 хвилин, і тривала не більше 90 хвилин, пе(0=відсутність болю, 10=нестерпний біль). РІi відреважно складала, принаймні, 30 хвилин і тривала повідає інтенсивності болю в момент часу Тi. РІi не більше 60 хвилин. визначають в один або більше з наступних моменЦе є наступною перевагою винаходу. Компотів часу (Тi): до введення лікарського засобу (базозиція здатна забезпечити швидке настання дії, при ва лінія), в момент часу помітного ослаблення боцьому забезпечуючи достатню тривалість дії, але лю, кожні 15 хвилин після введення лікарського без непотрібного збільшення тривалості дії. засобу протягом перших двох годин, і кожні 30 Композиція володіє ефектом псевдо "уповільхвилин протягом наступних двох годин. 40% змененого виділення" в порівнянні з дією композиції ншення середнього значення РІ протягом 15 хвипри внутрішньовенному введенні, при якому ефект лин після введення лікарського засобу розгляданаступає дуже швидко, але триває недовго. При ється як успіх. Природно можна вибрати і інші внутрішньовенному введенні виникає висока пікомоменти часу і часові інтервали. ва концентрація фентанілу в плазмі. ВнутрішньоРІ0 представляє інтенсивність, відповідну бавенне введення фентанілу приводить до пікової зовій лінії (відповідно до вказаної вище шкали оціконцентрації в плазмі, яка прямо пропорційна кільнок) перед введенням лікарського засобу (час Т0). кості введеного фентанілу, тобто до високого Різниця в інтенсивності болю (PID) представляє Смакс. Навпаки, введення композиції через ніс шляРІ0 в порівнянні з інтенсивністю болю в моменти хом "титрування", як запропоновано Striebel [посичасу після введення лікарського засобу (РІi). Селання 4-7], приводить до більш повільного настанреднє РID=2, отримане через 15 хвилин після ввеня дії і зовсім не обов'язково до тривалої дії. дення, розглядають як успіх. Композиція, після введення, звичайно харакІншим способом вимірювання служить площа теризується біодоступністю не менше 75% від під кривою PID або сума відмінностей інтенсивновведеної внутрішньовенно кількості, переважно не стей болю (SPID), причому РІ вимірюють в моменменше 80% від введеної внутрішньовенно кількости часу, вказані вище. Середня 4-го динна SPID, ті, більш переважно не менше 90% від введеної що дорівнює 3, розглядається як успіх. внутрішньовенно кількості. Як відомо фахівцям, Один зі способів стосується шкали інтенсивнобіодоступність можна визначити за її AUC. сті болю, як тут розкритий, де ослаблення болю Спосіб даного винаходу включає введення визначають як різницю інтенсивностей болю (PID), одиничних доз, що містять від близько 70 до принаймні, 30%, наприклад, принаймні, 40% з роз2000мкг фентанілу, причому вказане введення рахунку на оцінку болю, отриману поблизу часу переважно забезпечує відношення Смакс.ніс/Смакс.вв, введення РІ0, і оцінку болю, отриману в момент яке зменшується при збільшенні одиничних доз, часу РІi після введення. Час після введення можна що постачають еквівалентні кількості фентанілу, в вибрати з одного або більше з наступних моментів інтервалі терапевтичних доз від близько 70 до часу: 3 хвилини, 5 хвилин, 7 хвилин, 10 хвилин, 15 2000мкг. хвилин, 20 хвилин і 30 хвилин після введення. Ці У наступному аспекті композиція, одинична моменти часу використовують, якщо метою визнадоза, застосування і спосіб даного винаходу відрічення є оцінка негайного ефекту від введення лізняються тим, що забезпечують ефект лікування карського засобу. Якщо ж необхідно визначити гострого болю, який визначається описаним тут тривалість дії, ослаблення болю визначають як способом. Один з способів реєстрації болю за різницю інтенсивностей болю (PID) на основі оцінспособом даного винаходу включає визначення ки безпосередньо перед введенням лікарського часу настання ослаблення болю. Безпосередньо засобу РІ0 і в момент часу РІi після введення, приперед введенням композиції фіксують час, напричому час після введення вибирають з моментів клад, включаючи секундомір. Коли пацієнт визначасу: 45 хвилин, 60 хвилин, 75 хвилин, 90 хвилин і чено відчує помітне ослаблення болю, час фіксу120 хвилин після введення. Одним з варіантів є ють, зупиняючи секундомір. Композиція даного визначення ефекту, починаючи з визначеного мовинаходу після введення забезпечує зменшення менту часу після введення лікарського засобу, до оцінки болю в інтервалі від 2 до 7, наприклад 2, 3, більш пізнього моменту часу, і в цьому випадку 4, 5, 6 і 7, переважно, наприклад, 3, 4, 5 і 6, при необхідний часовий інтервал вибирають індивідувизначенні за допомогою PID (різниця в інтенсивально. ності болю) після введення не більше двох одиниОцінку полегшення болю можна отримати відчних доз, переважно після введення однієї одиниповідно до розкритого тут способу, або за шкалою чної дози. 1-100%, де 100% відповідає болю, який пацієнт Якщо, принаймні, 50% суб'єктів, яким вводять визначає як нестерпний, і 0% відповідає повній терапевтичну дозу, відчувають результат протягом відсутності болю. Переважно, щоб оцінка станови15 хвилин після введення, це розглядається як 13 89755 14 ла, принаймні, 30% від початку до досягнення мамембрани слизової оболонки, вибрані з однієї або ксимального аналгезивного ефекту. більше з мембран слизової оболонки щік, мембран Іншим визначенням є, як указано вище, різнислизової оболонки респіраторного тракту, наприця сумарних інтенсивностей болю (SPID), визнаклад, мембран слизової оболонки трахеї і/або чена з розрахунку на оцінку, отриману безпосеремембран слизової оболонки легень. У ще одному дньо перед введенням лікарського засобу РІ 0, і аспекті даного винаходу терапевтичну дозу можна моментом часу РІi після введення, причому час вводити в більше ніж одну з ділянок в тій же пропісля введення вибирають з будь-яких моментів цедурі або пацієнт може вибрати спосіб введення часу, які включають моменти, вказані вище. У пеза своїм вибором. Гострий нічний біль можна лікуреважному варіанті різницю сумарних інтенсивновати, вводячи лікарський засіб за щоку, якщо інстей болю визначають з, принаймні, 2 значень, траназальне введення спричиняє подразнення отриманих в проміжку часу тривалістю, принаймні, носа. 30 хвилин, переважно, принаймні, протягом 45 Композиція переважно включає фентаніл у вихвилин, переважно, принаймні, протягом 60 хвигляді його солі - фентанілцитрату. лин, наприклад, протягом 90 хвилин. Крім того, Фентанілцитрат легко розчинний у воді, відпорізницю сумарних інтенсивностей болю можна відно, прийнятний носій для введення через сливизначити з, принаймні, 5 значень, наприклад, зову оболонку включає воду, наприклад, вміст принаймні, із 7 значень, переважно, принаймні, із води в носії складає близько 95%-100%. 10 значень, наприклад з 11, 12 або 13 значень. Композиція звичайно включає розчинник, вибПікові концентрації в плазмі, що досягаються раний з групи, що включає ізотонічний фізіологічпри внутрішньовенному введенні фентанілу, поний розчин, воду, поліетиленгліколь або їх комбів'язані з побічними ефектами, наприклад, респіранації. торною депресією. Як представлено на Фіг.6a-6d, Однак, використання носія, що включає припікові концентрації в плазмі для даного винаходу йнятний полімер, переважно фармацевтичного достатні для досягнення потрібного ефекту (приносія, що включає н-етиленгліколь (PEG), може чому вони досягаються швидко і тривають досить бути переважним завдяки кращій розпилюваності довго). Так, даний винахід стосується композиції, рідини, що містить полімер. PEG є переважно одде вказане введення не більше, ніж двох одиничним з відносно низькомолекулярних сполук, вклюних доз забезпечує пікову концентрацію в плазмі чаючи етиленгліколь, представлений формулою не менше 5%, і не більше 75% пікових концентраН(ОСН2СН2)рОН, де p являє собою ціле число від ції в плазмі, що досягається при внутрішньовен1 до 14. Такі PEG включають PEG 200, PEG 300 і ному введенні вказаної одиничної дози (вказаних PEG 400. Найбільш переважні PEG 200 і 300. одиничних доз) в інтервалі терапевтичних доз від Інші переважні полімери, що використовуютьблизько 70 до 2000мкг, переважно, при піковій ся як фармацевтичні носії для введення фентанілу концентрації в плазмі не менше ніж 30% і не більчерез слизову оболонку, включають одну або біше ніж 75% від пікової концентрації в плазмі, що льше з речовин, вибраних з н-глікофуролів, і преддосягається при внутрішньовенному введенні вкаставлених формулою І: заної одиничної дози (вказаних одиничних доз), в інтервалі терапевтичних доз від близько 70 до 2000мкг. Цікавим аспектом даного винаходу є те, що повторне введення одиничних доз не приводить до підвищення пікових рівнів в плазмі При внутріде n переважно являє собою ціле число від 1 шньовенному введенні повторне введення прододо 8, і більш переважно 1 або 2; або їх суміші. Ківжує підвищувати концентрації в плазмі до небалькість н-етиленгліколю і/або н-глікофуролу, що жано високих рівнів. Навпаки, що вельми вигідно, міститься в носії, може складати від 0,5 до 100% ймовірно за рахунок псевдо уповільненого видіваг./ваг. Сприятлива дія полімеру включає підвилення при такому типі введення, повторне ввещення стабільності фентанілу Однак переважно, дення через слизову оболонку одиничної дози не щоб кількість н-етиленгліколю і/або н-глікофуролу, продовжує підвищувати концентрацію в плазмі. що міститься в носії, була не більше 30% ваг./ваг., Так, в цікавому варіанті даного винаходу його спонаприклад не більше 25% ваг/ваг., переважно не сіб такий, що введення лікарського засобу привобільше 15% ваг/ваг., наприклад не більше 10% дить до такого відношення Смакс.ніс/Смакс.вв, яке змеваг./ваг., наприклад не більше 5% ваг./ваг. У комншується при збільшенні одиничних доз, в позиціях з високими концентраціями фентанілу порівнянні з рівними кількостями фентанілу, що переважні найбільш низькі концентрації полімеру. вводяться обома способами введення (через ніс в Фармацевтичні носії даного винаходу включапорівнянні з внутрішньовенним) в терапевтичному ють також носії, в яких кількість н-етиленгліколю інтервалі доз від близько 70 до 2000мкг. і/або н-глікофуролу в носії складає не більше ніж Абсорбція фентанілу з мембран слизової обоблизько 100% ваг./ваг., переважно не більше 80% лонки відбувається дуже швидко, приводячи до ваг./ваг., наприклад не більше 50% ваг./ваг. У комхорошої доступності лікарського засобу. Однак, позиціях з низькими концентраціями фентанілу відповідно до даного винаходу переважні мембрапереважні найбільш високі концентрації полімеру. ни слизової оболонки носа. Крім зручності такого Підвищена стабільність фентанілу в носії, що способу введення для пацієнта, поверхня органів досягається за рахунок присутності в носії ннюху знаходиться в тісній близькості до мозку. етиленгліколю і/або н-глікофуролу, пов'язана із Проте, терапевтичну дозу можна також вводити в 15 89755 16 зменшенням впливу радіації на фентаніл в носії. де введення вказаного лікарського засобу включає Вважають, що присутність полімеру підвищує стійдоставку однієї або більше одиничних доз, кожна з кість до стресу під дією світла і можливо також яких еквівалентна, принаймні, близько 70мкг фентемпературного стресу, на 1-2,5% на тиждень або танілу, де вказана одинична доза приготована для близько 2-10% протягом одного місяця. введення через слизову оболонку, і до способу Наступним і дуже важливим результатом далікування, полегшення або зменшення болю у ного винаходу є ефект, пов'язаний із зменшенням індивідуума, що включає введення фармацевтичадсорбції фентанілу на поверхнях пристроїв, які ної композиції, що включає фентаніл або його солі, використовують для доставки, і/або апаратури, що в одиничній дозі, еквівалентній, принаймні, 70мкг використовується для приготування композицій. фентанілу. Якщо порівнювати носій, що містить нВизначений інакше, даний винахід стосується етиленгліколь і/або н-глікофурол і що не містить використання композиції, що містить фентаніл або полімерної сполуки, і/або порівнювати з прийнятйого солі, для приготування лікарського засобу ним носієм, в якому н-етиленгліколь і/або ндля лікування болю у ссавців, де вказаний лікарглікофурол замінений водою, виявляється, що ський засіб приготований для введення через слиносій, що містить н-етиленгліколь і/або нзову оболонку одиничної дози, де вказана одиничглікофурол, забезпечує більш високу міру вмісту на доза включає кількість, еквівалентну, активної речовини. Відмінність у втратах може принаймні, 70мкг фентанілу. становити 1-20% в залежності від конкретного Аналогічно, подальшими важливими аспектапристрою. ми даного винаходу є використання композиції, що Одинична доза даного винаходу включає фенвключає фентаніл або його солі, для приготування таніл або його солі у прийнятному розчиннику в лікарського засобу для лікування болю у ссавців, концентрації, еквівалентній від близько 0,4 до де вказаний лікарський засіб містить еквівалент 75мг/мл фентанілу. Визначена інакше, одинична концентрації фентанілу від близько 0,4 до 75мг/мл, доза складає від близько 10 до 500мл, наприклад де лікарський засіб приготований для введення від близько 10 до 200мл, переважно від близько 50 через слизову оболонку, і спосіб лікування, полегдо 150мл композиції даного винаходу. Одиничну шення або зменшення болю у індивідуума, що дозу вводять пацієнту, і кількість фентанілу, що включає введення фармацевтичної композиції, що вводиться індивідууму, є важливою відмітною осовключає фентаніл або його солі, де вказана комбливістю даного винаходу. позиція містить еквівалент концентрації фентанілу Одиничну дозу переважно приготовляють для від близько 0,4 до 75мг/мл. введення через слизову оболонку, причому переВисокі пікові концентрації в плазмі пов'язані з важне введення через слизову оболонку включає серйозними побічними ефектами, пов'язаними з доставку фентанілу через слизову оболонку носа. опіоїдною аналгезією. Таким чином, метою даного Як було указано, одинична доза включає досвинаходу є створення композиції, де введення не татню кількість агента, щоб після введення компобільше двох одиничних доз забезпечує пікову конзиції зменшення оцінки болю було в інтервалі від 2 центрацію в плазмі не менше ніж 5% і не більше до 7, наприклад 2, 3, 4, 5, 6 і 7, переважно наприніж 75% від пікової концентрації в плазмі, що досяклад 3, 4, 5 і 6, при визначенні за допомогою PID, гається при внутрішньовенному введенні вказаної після введення не більше двох одиничних доз, одиничної дози (одиничних доз) в інтервалі терапереважно після введення однієї одиничної дози. певтичних доз від близько 70 до 2000мкг, переваСпосіб даного винаходу стосується лікування, жно пікову концентрацію в плазмі не менше ніж полегшення або зменшення гострого або нестерп30% і не більше ніж 75% від пікової концентрації в ного болю, наприклад, гострого болю в таких виплазмі, що досягається при внутрішньовенному падках, як приступ стенокардії, біль при коліках введенні вказаної одиничної дози (одиничних доз) або приступах холециститу, при травмах, післяов інтервалі терапевтичних доз від близько 70 до пераційний біль, зубний біль, orofacial біль, симпа2000мкг. тичний больовий синдром, біль при панкреатиті, Важливою відмітною особливістю даного вибіль при інфаркті міокарда, біль в спині, біль, понаходу є те, що рівні аналгезії досягаються не за в'язаний з раковим захворюванням, біль під час рахунок титрування композиції, але за рахунок або після зміни перев'язки або до передопераційвведення тільки однієї або найбільше двох одининої анестезії. чних доз. Так, в переважному варіанті введення не Визначений інакше, спосіб даного винаходу більше двох одиничних доз забезпечує пікові конвключає введення фентанілу або його фармацевцентрації в плазмі не менше ніж 5% і не більше ніж тично прийнятної солі в циркуляторну систему 75% від пікових концентрацій в плазмі, що досягаіндивідуума, що потребує полегшення гострого ються при внутрішньовенному введенні вказаної болю, де вказане введення включає введення тедозової одиниці (одиниць), при терапевтичних дорапевтичної дози, що складається з не більше ніж зах в інтервалі від близько 70 до 2000мкг. У більш 2 одиничних доз, кожна з яких містить від 70мкг до переважному варіанті введення не більше двох 2000мкг фентанілу у фармацевтично прийнятному одиничних доз забезпечує пікові концентрації в носії для введення фентанілу через слизову обоплазмі не менше ніж 30% і не більше ніж 75% від лонку в мембрани слизової оболонки індивідуума. пікових концентрацій в плазмі, що досягаються при Як було указано вище, важливі аспекти даного внутрішньовенному введенні вказаної дозової винаходу пов'язані з використанням композиції, що одиниці (одиниць), в інтервалі терапевтичних конмістить фентаніл або його солі, для приготування центрацій від близько 70 до 2000мкг. лікарського засобу для лікування болю у ссавців, 17 89755 18 Наступний аспект даного винаходу стосується но через псевдо уповільнене виділення такого важливості зниження пікових концентрацій в плазспособу введення, повторне введення через слимі фентанілу без зниження необхідного аналгезизову оболонку одиничної дози не продовжує підвного ефекту. Як було указано раніше, важливою вищувати концентрацію в плазмі. Таким чином, в відмітною особливістю даного винаходу є забезцікавому варіанті даного винаходу, спосіб такий, печення повної аналгезивної дози, достатньої для що введення лікарського засобу приводить до відполегшення болю, за рахунок введення однієї або ношення Смакс.ніс/Смакс.вв, яке зменшується при збінайбільше двох одиничних доз, а не "титрування" льшенні дозових одиниць в порівнянні з рівними поетапне введення більш низьких доз, що повтокількостями фентанілу, що вводяться обома спорюються. Спосіб даного винаходу забезпечує собами (через ніс в порівнянні з внутрішньовенбільш високі концентрації в плазмі і більш швидке ним), в інтервалі терапевтичних доз від близько 70 знеболення. Однак у разі дуже гострого болю педо 2000мкг. редбачається, що терапевтична доза може вимаЩо стосується інтраназального введення, то гати більше двох введень одиничних доз даного вельми зручно розділити терапевтичну дозу на винаходу; причому одиничні дози включають, приодну або декілька доз для кожної ніздрі. Відповіднаймні, 70мкг фентанілу. Такі повторні введення но один з аспектів даного винаходу стосується не вимагають того, щоб пацієнт перечікував якийтерапевтичної дози, яка розділена на не більше небудь тривалий проміжок часу, або не дочекався ніж 3-4 індивідуальні дозові одиничні частини, пенастання ефекту до повторного самостійного ввереважно на 2 або 1 індивідуальні дозові одиничні дення. Розподіл терапевтичної дози необхідний, частини. головним чином, для того, щоб зменшити пікову Прийнятною формою введення композиції, що концентрацію, не зменшуючи терапевтичної дози. включає фентаніл, є розчинений, диспергований У іншому варіанті одиничні дози можна потім виабо суспендований фентаніл в об'ємі одиничної конати відповідно до потреб конкретного пацієнта, дози 50-400мкл, за допомогою якої фентаніл можз тим, щоб вони включали більш високі дози фенна вводити в мембрани слизової оболонки носа у танілу. У будь-якому варіанті високі пікові концентвигляді частини об'єму одиничної дози 25-200мкл рації в плазмі насправді не утворюються за рахув кожну ніздрю. Приклади прийнятних композицій нок характеристик псевдо повільного і розкриті в прикладах, і включають носій, де терауповільненого виділення при введенні через слипевтична доза фентанілу являє собою розчин зову оболонку, що видно на Фіг.1, і Фіг.1А-4С. 10мг/мл в носії, що містить 5% PEG. Відповідно, у прийнятному варіанті терапевтиПереважним способом даного винаходу для чну дозу, що вводиться, можна розділити так, щоб введення через слизову оболонку є спосіб інтравводити не більше 4 одиничних доз протягом не назального введення, коли можна досягнути біобільше 15 хвилин, причому при кожному введенні доступності, принаймні, 50%, наприклад, принаймвводиться, принаймні, 70мкг фентанілу, переважні, 60% і переважно близько 70%. Так, композиція но не більше 3, звичайно не більше 2, наприклад 2 переважно характеризується біодоступністю не або 1. У варіанті, де введення терапевтичної дози менше 75% від введеної внутрішньовенно, перевключає введення більше 2 одиничних доз, останважно не менше 80% від введеної внутрішньовенню дозу, що вводиться, можна вводити в момент но, більш переважно не менше 90% від введеної часу, коли дія першої окремої дози зменшується внутрішньовенно. до такого рівня, що максимальний, досягнутий за Як було указано, спосіб даного винаходу сторахунок терапевтичної дози аналгезивний ефект сується такого введення фентанілу, при якому істотно знижується. Для максимального аналгезизабезпечуються його високі концентрації в плазмі. вного ефекту, відповідного даній терапевтичній Однак переважно уникати пікових концентрацій в дозі фентанілу, розділену терапевтичну дозу ввоплазмі на рівнях, відповідних тим, які досягаються дять не більше ніж за 5 хвилин, переважно за 3 при внутрішньовенному введенні. Так, в переважхвилини або 2 хвилини. Незалежно від кількості ному варіанті спосіб такий, що введення не більше хвилин, протягом яких здійснюють введення терадвох одиничних доз забезпечує пікові концентрації певтичної дози даного винаходу, досягається важв плазмі не менше ніж 5% і не більше ніж 75% від лива відмітна особливість - зниження максимальпікових концентрацій в плазмі, що досягаються при ної пікової концентрації в плазмі і швидке настання внутрішньовенному введенні вказаної одиничної дії. дози (доз), в інтервалі терапевтичних доз від блиВідповідно, в одному варіанті спосіб даного зько 70 до 2000мкг, переважно пікових концентравинаходу стосується схеми лікування, де розділецій в плазмі не менше ніж 30% і не більше ніж 75% на терапевтична доза після введення цієї терапеввід пікових концентрацій в плазмі, що досягаються тичної дози у вигляді окремих дозових одиниць при внутрішньовенному введенні вказаної одиничзабезпечує пікову концентрацію в плазмі, яка істоної дози (доз), в інтервалі терапевтичних доз від тно нижча ніж пікова концентрація в плазмі після близько 70 до 2000мкг. введення цієї терапевтичної дози, введеної у виСхема лікування відповідно до даного винахогляді разової дози. ду актуальна для пацієнтів, страждаючих від гостУ цікавому аспекті даного винаходу повторне рого болю, наприклад, післяопераційного болю, введення одиничних доз не приводить до підвиболю після нещасних випадків і болю при перелощення пікових рівнів в плазмі. При внутрішньовенмах. Схема лікування відповідно до даного винаному введенні повторне введення продовжує підходу особливо актуальна для пацієнтів, страждавищувати концентрації в плазмі до небажано ючих від болю при переломах, незважаючи на високих рівнів. Навпаки, і це вигідно, знов ймовірвідповідне безперервне лікування аналгетиками, 19 89755 20 зокрема, в тих випадках, коли пацієнт продовжує містить від 70 до 2000мкг фентанілу, або його фаприймати аналгетики, що вводяться практично за рмацевтично прийнятної солі, у фармацевтично регулярною схемою. Така схема регулярного приприйнятному носії, повний об'єм якого становить йому може бути будь-якою зручною схемою і може 1-2000мкл, або повна вага становить 1-2000мкг, включати фентаніл або інші аналгетики. У одному для використання при лікуванні гострого болю. з варіантів аналгетиком, що приймається практичПереважно, щоб фентанілом був фентанілцитрат но регулярно за схемою, є опіоїд або аналог опіоїв носії, вибраному з води, н-етиленгліколю (PEG), ду, або його фармацевтично прийнятна сіль, н-глікофуролу і їх сумішей. Переважно, щоб етивключаючи фентаніл. Аналгетик, наприклад фенленгліколь був представлений формулою таніл, за практично регулярною схемою можна Н(ОСН2СН2)pОН, де p являє собою ціле число від вводити перорально, черезшкірно, або за допомо1 до 14, і включає PEG, вибраний з PEG 200, PEG гою пристрою для пролонгованої дії, або іншими 300 і PEG 400. Найбільш переважні PEG 300 і 200. зручними способами, відомими фахівцям. Н-глікофуроли представлені приведеною тут форУ одному з дуже цікавих аспектів даного винамулою І, де n являє собою ціле число від 1 до 8, ходу практично регулярна схема включає введенпереважно, якщо n дорівнює 1 і 2. ня фентанілу або його фармацевтично прийнятної Фармацевтична композиція даного винаходу солі за допомогою пластиру для введення черезвключає композицію, в якій кількість ншкірно. етиленгліколю і/або н-глікофуролу, що міститься в Один важливий аспект даного винаходу скланосії, складає від 0,1 до 100% ваг/ваг. дається в постачанні пацієнта інструментом для Носії і ексципієнти, придатні для введення чеоптимізації лікування гострого болю незалежно від рез слизову оболонку, включають солі жовчних лікування аналгетиками, якого він зазнає. Шляхом кислот, такі як глікохолат, таурохолат і деоксиховведення повної терапевтичної дози можна стволат; цикл о декстрини; хітозан; полісахариди; лекрити у індивідуального пацієнта відносну конценттини, такі як lycopersicon esculenturn аглутинін, рацію фентанілу в плазмі, відповідну інтенсивності аглутинін зародків пшениці і аглутинін кропиви болю цього конкретного пацієнта. Якщо пацієнт дводомної; бактерійні захворювання; похідні фувідчуває нестерпний біль або планує здійснити дії, сидової кислоти; натрійтауродигідрофусидат які викличуть біль, відповідну терапевтичну дозу (STDHF); фосфоліпіди; лізофосфатидилхоліни можна ввести заздалегідь, або, принаймні, перед (LPC); дидеканоїл-L-фосфатидилхолін (DDPC); посиленням болю і у разі необхідності створити олії, такі як кокосова олія, арахісова олія і мигдаоснову. Інші пацієнти можуть знати терапевтичну лева олія; бензиловий спирт; бацитрацин; натрійдозу, якої досить, і розділити її, як було указано гіалуронат; гіалуронову кислоту; поліакрилову кисвище, якщо необхідно уникнути побічних ефектів, лоту і її похідні; метилцелюлозу; мікрокристалічлну пов'язаних з високими концентраціями в плазмі целюлозу (МСС); карбоксиметилцелюлозу; препарату, що вводиться у вигляді разової дози. етил(гідроксіетил)целюлозу (ЕНЕС); гідроксипроВідповідно, один з аспектів даного винаходу пілметилцелюлозу (НРМС); пластоїд L50; полоксстосується способу лікування гострого болю, де мери; пропіленгліколи і жирні кислоти. пацієнт регулярно визначає інтенсивність болю, Лікування болю з використанням композицій, використовуючи шкалу оцінок, і після того, як оцінодиничних доз або способів даного винаходу можка болю перевищує визначене раніше значення, на сумістити з іншими способами, створюючи часвводить терапевтичну дозу фентанілу, необхідну тину багатокомпонентної схеми лікування. У такій для індивідуального пацієнта і відповідну інтенсисхемі можна, наприклад, використати способи лівності болю. Іншими словами, терапевтичну дозу кування хронічного болю і спосіб даного винаходу можна індивідуально корелювати відповідно до лікування під час приступів гострого болю. Таким відносної інтенсивності болю, що визначається чином, наступний аспект даного винаходу стосусамим пацієнтом. ється набору, що включає і) композицію, створену Використання фентанілу відповідно до даного для доставки одиничної дози, що містить від 70 до винаходу включає препаративні форми, в яких 2000мкг фентанілу або його фармацевтично притерапевтичну дозу фентанілу вводять в мембрани йнятної солі, для безперервного лікування болю в слизової оболонки у вигляді розчинів, дисперсій, носії для введення через слизову оболонку для емульсій, суспензій, біоадгезивних і небіоадгезивлікування гострого болю; і іі) аналгетик для безпених гелів, порошків, мікросфер, біоадгезивних і рервного лікування болю. небіоадгезивних пластирів або в інших формах, У переважному наборі аналгетиком для безпридатних для введення через слизову оболонку і перервного лікування болю є фентаніл або його добре відомих фахівцям, включаючи пастилки і фармацевтично прийнятна сіль у формі, придатній льодяники. для введення через слизову оболонку, наприклад, Фентаніл вводять, головним чином, викорису вигляді пластиру. товуючи пристрої, придатні для доставки рідких, Наступний аспект даного винаходу стосується напіврідких і напівтвердих або порошкоподібних використання терапевтичної дози фентанілу або препаративних форм в мембрани слизової оболойого фармацевтично прийнятної солі, що містить нки, що розглядається, і включають використання від 70 до 2000мкг фентанілу у фармацевтичному пристроїв для введення крапель, спреїв, аерозоносії для введення через слизову оболонку, для лів, пристроїв для вдування, інгаляторів і пластиприготування лікарського засобу для лікування рів. гострого болю у потребуючого цього пацієнта, Далі даний винахід стосується фармацевтичшляхом введення вказаної терапевтичної дози в ної композиції, що включає терапевтичну дозу, що мембрани слизової оболонки пацієнта. 21 89755 22 Для лікування болю пацієнту можна, крім того, лідженні досягнуті терапевтичні знеболюючі конвводити аналгетик. Аналгетиками можуть бути центрації фентанілу в плазмі. Більш низькі знабудь-які, відомі фахівцям, наприклад, аналгетики, чення Смакс,наз можуть привести до більш сприятвибрані з групи сполук, що включають золото, наливого профілю побічних ефектів для приклад, ауротіомалат натрію; нестероїдні протиінтраназального введення фентанілу відносно запальні лікарські засоби (NSAIDs) наприклад напобічних ефектів, пов'язаних з концентраціями проксен, диклофенак, флурбіпрофен, і кеторолак фентанілу в плазмі. опіоїдні аналгетики, наприклад кодеїн, декстропПотрібно зазначити, що середній Тмакс (час, ропоксифен, дигідрокодеїн, морфін, діаморфін, необхідний для досягнення максимальних конценгідроморфін, метадон, петидин, оксикодон, левотрацій в плазмі) у дослідницької групи з викорисрфанол, фентаніл і алфентаніл, похідні паратанням композиції даного винаходу, становив 12,8 амінофенолу, наприклад парацетомол; і саліцилахвилин при інтраназальному введенні, і 6,0 хвилин тів, наприклад аспірину. У переважному варіанті при внутрішньовенному введенні. Однак, як вианалгетиком є фентаніл або його солі. пливає з ілюстративних прикладів таблиці 1, наЗ прикладів можна бачити, що композиція февіть при 75мкг рівні знеболення від 0,2 до 1,2нг/мл нтанілу даного винаходу, приготована для інтра(на основі [16]) досягаються протягом 3 хвилин. назального введення, володіє вельми схожими Однак, як було указано, середній час настання аналгетичними характеристиками з композиціями знеболення становить 7 хвилин після інтраназальдля внутрішньовенного введення відносно інтенного введення. сивності болю, різниці в інтенсивності болю і суми У таблиці 1 представлене порівняння концентрізниць в інтенсивності болю. Результати показурацій в плазмі для ілюстративних пацієнтів, що ють, що повне знеболення, що досягається при отримували лікування 75мкг фентанілу при інтравикористанні цих двох форм композицій, не відрізназальному введенні, і пацієнтів, що отримували няється. Ці спостереження і вигоди використання лікування 75мкг фентанілу при внутрішньовенному способу інтраназального введення роблять фенвведенні. Отримані дані представлені на Фіг.1А, таніл найбільш багатообіцяючим новим способом 1В і 1С. лікування болю або при використанні його одного, У таблиці 2 представлене порівняння концентабо як додаткової терапії при болю. рацій в плазмі для ілюстративних пацієнтів, що Що стосується часу настання дії при забезпеотримували лікування 100мкг фентанілу при інтраченні знеболення гострого болю, важливо, щоб ця назальному введенні, і пацієнтів, що отримували дія наступала швидко. З прикладів і Фіг.5 можна лікування 100мкг фентанілу при внутрішньовеннобачити, що середній час настання дії в представму введенні. Отримані дані представлені на Фіг.2А, лених випробуваннях становив 1 хвилину при вну2В, 2С і 2D. трішньовенному введенні і 7 хвилин при інтранаУ таблиці 3 представлене порівняння концентзальному введенні. У реальних життєвих ситуаціях рацій в плазмі для ілюстративних пацієнтів, що необхідний час для підготовки і здійснення внутріотримували лікування 150мкг фентанілу при інтрашньовенного введення сестрою або лікарем, тоді назальному введенні, і пацієнтів, що отримували як інтраназальне введення пацієнти можуть здійслікування 150мкг фентанілу при внутрішньовеннонити самостійно, відразу після усвідомлення необму введенні. Отримані дані представлені на Фіг.3А, хідності знеболення. Таким чином, найбільш шви3В і 3С. дке полегшення болю може бути досягнуте після У таблиці 4 представлене порівняння концентсамостійного інтраназального введення фентанірацій в плазмі для ілюстративних пацієнтів, що лу. отримували лікування 200мкг фентанілу при інтраЩо стосується тривалості дії, то виявлено, що назальному введенні, і пацієнтів, що отримували тривалість ефекту знеболення становить 49 хвилікування 200мкг фентанілу при внутрішньовеннолин після внутрішньовенного введення і 56 хвилин му введенні. Отримані дані представлені на Фіг.4А, після інтраназального введення композиції даного 4В і 4С. винаходу. Тривалість знеболення після введення У таблиці 5 порівнюються оцінки інтенсивності однієї внутрішньовенної дози (аж до 100мкг), як болю (РІ) і оцінки різниці в інтенсивності болю було виявлено, становить 30-60 хвилин [16]. Після (PID) при інтраназальному введенні і при внутрішвнутрішньом'язового введення тривалість може ньовенному введенні в дозі 75мкг фентанілу для становити 1-2 години [16]. У останній публікації окремих пацієнтів. Величини PID представлені на повідомляється про зняття нестерпного болю Фіг.6а. (ВТР) у пацієнтів хоспісу, яке в 72% ВТР епізодів У таблиці 6 порівнюються оцінки інтенсивності (нестерпного болю) тривало менш 30 хвилин [16]. болю (РІ) і оцінки різниці в інтенсивності болю Хоча використання концентрацій фентанілу в (PID) при інтраназальному введенні і при внутрішплазмі крові може бути клінічно корисним, рівні ньовенному введенні в дозі 100мкг фентанілу для фентанілу в плазмі не відображають чутливість окремих пацієнтів. Величини PID представлені на пацієнта до фентанілу, і тому їх не треба викорисФіг.6b. тати як єдину детермінанту ефективності або токУ таблиці 7 порівнюються оцінки інтенсивності сичності. Величина Смакс,наз. У групи досліджених болю (РІ) і оцінки різниці в інтенсивності болю підвищувалася від 0,7 нг/мл для 75мкг до 1,7нг/мл (PID) при інтраназальному введенні і при внутрішдля 200мкг фентанілу. Відомо, що у пацієнтів, що ньовенному введенні в дозі 150мкг фентанілу для не приймають опоїди, знеболення відчувається в окремих пацієнтів. Величини PID представлені на інтервалі концентрацій фентанілу в плазмі від 0,2 Фіг.6с. до 1,2нг/мл [16], що підтверджує, що в цьому дос 23 89755 24 У таблиці 8 порівнюються оцінки інтенсивності Фіг.5 представляє графік, що ілюструє середболю (РІ) і оцінки різниці в інтенсивності болю ній час настання дії для різних доз фентанілу при (PID) при інтраназальному введенні і при внутрішінтраназальному введенні і при внутрішньовенноньовенному введенні в дозі 200мкг фентанілу для му введенні. окремих пацієнтів. Величини PID представлені на Фіг.6а, 6b, 6с і 6d представляють PID профілі Фіг.6d. для окремих пацієнтів при інтраназальному ввеФіг.1 ілюструє різницю в профілях плазми проденні 75, 100, 150 і 200мкг фентанілу, відповідно, в тягом часу для трьох методів і композицій, що попорівнянні з такими ж дозами при внутрішньовенрівнюються. При внутрішньовенному введенні ному введенні. спостерігається різкий пік, що забезпечує швидке На Фіг.7 представлений характер знеболення настання дії. Однак при цьому рівні вмісту в плазмі нестерпного болю при пероральнотакож швидко знижуються. Високі пікові концентму+інтраназальному введенні терапевтичної дози, рації в плазмі пов'язані з шкідливими побічними він представляє типовий рівень болю, що відчуваефектами при такому лікуванні. Навпаки, спосіб ється пацієнтом протягом дня. Він також предсталікування "титруванням", описаний в [4-6], забезвляє перекриття полегшення болю за рахунок випечує пікові концентрації після деякого проміжку ділення морфіну, що контролюється, що часу, який деякі пацієнти, що відчувають біль, вводиться двічі на день, і швидкої дії морфіну при вважають дуже тривалим. Час настання дії набаінтраназальному введенні. Як видно на Фіг.7, очегато триваліше ніж при внутрішньовенному ввевидно, що дія морфіну при інтраназальному введенні, або в способі даного винаходу. Композиція і денні дуже повільна, щоб подолати швидко виниспосіб даного винаходу забезпечують відносно каючий нестерпний біль. швидке настання дії і пікові концентрації в плазмі, На Фіг.8 представлене полегшення від болю, а також відрізняються пролонгованою дією, про що що досягається внаслідок введення композиції свідчить слабкий нахил кривої вниз в порівнянні з фентанілу для інтраназального введення, нарівні з крутим спуском кривої, відповідної внутрішньовенвиділенням морфіну, що контролюється. Морфін ному введенню. визначає базову лінію болю (хронічний біль), тоді На Фіг.1А, 1В і 1С приведене порівняння коняк швидке настання дії введеної через ніс фентацентрацій в плазмі ілюстративних пацієнтів, що нілу забезпечує більш якісне ослаблення болю під зазнали лікування 75мкг фентанілу при інтраназачас приступів нестерпного болю. льному введенні, з тими, кому було внутрішньоПриклади венно введено 75мкг фентанілу. Високі концентПриклад 1. Препаративна форма для інтранарації в плазмі досягаються відносно швидко при зального введення композиції інтраназальному введенні, і відрізняються більш Приклад 1.0 тривалою дією. Пікові концентрації в плазмі виявІ фентаніл 0,75мг до 15мг ляються нижчими, ніж при внутрішньовенному II хлорид натрію 0 до 9мг введенні. III динатрійедетат 0 до 4мг На Фіг.2А, 2В і 2С приведено порівняння кондигідратдинатрій вторинного центрацій в плазмі ілюстративних пацієнтів, що фосфату 0 до 15мг зазнали лікування 100мкг фентанілу при інтранадигідратнатрій первинного фозальному введенні, з тими, кому було внутрішньосфату 0 до 15мг венно введено 100мкг фентанілу. Високі концентIV очищена або стерильна ворації в плазмі досягаються відносно швидко при да до 1мл інтраназальному введенні, і відрізняються більш Фентаніл може бути включений в композицію у тривалою дією. Пікові концентрації в плазмі вияввигляді солі, відповідним чином доведеної за валяються нижчими, ніж при внутрішньовенному гою для досягнення потрібної концентрації фентавведенні. нілу. Інші агенти, які регулюють тонічність, можна На Фіг.3А, 3В і 3С приведене порівняння конвикористати замість хлориду натрію або в комбіцентрацій в плазмі ілюстративних пацієнтів, що нації з хлоридом натрію, наприклад, декстрозу, отримували лікування 150мкг фентанілу при інтрагліцерин, сорбіт, маніт, нітрат калію і декагідрат назальному введенні, з тими, кому було внутрішсульфату натрію, або їх суміші. рН можна довести ньовенно введено 150мкг фентанілу. Високі кондо потрібного рівня, використовуючи кислоти і осцентрації в плазмі досягаються відносно швидко нови, наприклад, хлористоводневу кислоту і гідропри інтраназальному введенні і відрізняються ксид натрію. Інші буферуючі солі, відмінні від фобільш тривалою дією. Пікові концентрації в плазмі сфатів, можна використати окремо або в виявляються нижчими, ніж при внутрішньовенному комбінації: лимонну кислоту, цитратні солі і солі введенні. калію. На Фіг.4А, 4В і 4С приведене порівняння конДостатню мікробіологічну консервацію можна центрацій в плазмі ілюстративних пацієнтів, що забезпечити, додаючи бензалконійхлорид, едетат зазнали лікування 200мкг фентанілу при інтрананатрію, динатрійедетат, бензиловий спирт, паразальному введенні, з тими, кому було внутрішньобени або їх комбінації. венно введене 200мкг фентанілу. Високі концентПриготування: рації в плазмі досягаються відносно швидко при Тверді інгредієнти розчиняють один за іншим інтраназальному введенні і відрізняються більш або всі одночасно у воді. Потім композицією запотривалою дією. Пікові концентрації в плазмі вияввнюють відповідні багатодозові або однодозові ляються нижчими, ніж при внутрішньовенному назальні пристрої для спреїв, які можуть бути завведенні. 25 89755 26 безпечені електронною або механічною системою Для інгібування або зменшення адсорбції фереєстрації і/або затворів. нтанілу на полімерних матеріалах, що використоПриклад 1.1 вуються в пристроях для інтраназального введенКомпозиція фентанілу для інтраназального ня спреїв, можна додавати і інші, відмінні від введення, розчин 0.75мг/мл (75мкг/доза) поліетиленгліколів, ексципієнти. Прикладами таких І фентанілцитрат 1,18мг агентів служать спирт, глікофурол, полоксамери, II хлорид натрію 7,47мг поліоксіетиленові похідні касторової олії, полісорIII дигідратдинатрій вторинного фосбати, пропіленглікольциклодекстрини, фосфоліпіфату 2мг ди і жовчні кислоти. дигідратнатрій первинного фосфату 2мг Достатньої мікробіологічної консервації можна IV стерильна вода до 1мл досягнути, додаючи бензалконійхлорид, едетат Приклад 1,2 натрію, динатрійедетат, бензиловий спирт, параКомпозиція фентанілу для інтраназального бени або їх комбінації. введення, розчин 2мг/мл (200мкг/доза) Приготування: Приклад 1.3 Тверді інгредієнти розчиняють один за іншим в Композиція фентанілу для інтраназального суміші IV і V. Потім композиціями заповнюють відвведення, розчин 4мг/мл (400мкг/'доза) повідні пристрої для інтраназального введення І фентанілцитрат 6,28мг однієї дози або декількох доз, які можуть бути заII хлорид натрію 7,21мг безпечені електронною або механічною системою III дигідратдинатрій вторинного фосреєстрації і/або герметизації. фату 2мг Приклад 2.1 дигідратнатрій первинного фосфату 2мг Композиція для інтраназального введення феIV стерильна вода до 1мл нтанілу, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) з 0,1% PEG Приклад 1,4 І фентанілцитрат 1,18мг Композиція фентанілу для інтраназального II хлорид натрію 7,34мг введення, розчин 8мг/мл (800мкг/доза) III дигідратдинатрій вторинного фосфаІ фентанілцитрат 12,56мг ту 2мг II хлорид натрію 6,89мг дигідратнатрій первинного фосфату 2мг III дигідратдинатрій вторинного фосIV поліетиленгліколь 1мг фату 2мг V очищена або стерильна вода до 1мл дигідратнатрій первинного фосфату 2мг Приклад 2.2 IV стерильна вода до1мл Композиція для інтраназального введення феПриклад 1.5 нтанілу, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) з 5% PEG Композиція фентанілу для інтраназального І фентанілцитрат 1,18мг введення, розчин 10мг/мл (1000мкг/доза) II хлорид натрію 2,5мг І фентанілцитрат 15,70мг III дигідратдинатрій вторинного фосфаII дигідратдинатрій вторинного фосту 2мг фату 2мг дигідратнатрій первинного фосфату 2мг дигідратнатрій первинного фосфату 2мг IV поліетиленгліколь 50мг IV стерильна вода до 1мл V очищена або стерильна вода до 1мл Приклад 2. Форма для інтраназального ввеПриклад 2.3 дення фентанілу і композиції Композиція для інтраназального введення феПриклад 2.0 нтанілу, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) з 10% PEG Композиція І фентанілцитрат 1,18мг І фентаніл 0,75мг до 15мг II хлорид натрію 2мг II хлорид натрію 0 до 9мг Ill дигідратдинатрій вторинного фосфаIII динатрійедетат 0 до 4мг ту 2мг дигідратдинатрій вторинного дигідратнатрій первинного фосфату 2мг фосфату 0 до 4мг IV поліетиленгліколь 100мг дигідратнатрій первинного фоV очищена або стерильна вода до 1мл сфату 0 до 4мг Приклад 2.4 IV поліетиленгліколь 1 до 300мг Композиція для інтраназального введення феV очищена або стерильна вода до 1мл нтанілу, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) з 30% PEG Фентаніл може бути включений в композицію у І фентанілцитрат 1,18мг вигляді солі, відповідним чином доведений за ваII дигідратдинатрій вторинного фосфагою для досягнення потрібної концентрації фентату 2мг нілу. Інші агенти, які регулюють тонічність, можна III дигідратнатрій первинного фосфату 2мг використати замість або в комбінації з хлоридом IV поліетиленгліколь 300мг натрію, наприклад, декстрозу, гліцерин, сорбіт, V очищена або стерильна вода до 1мл маніт, нітрат калію і декагідрат сульфату натрію Приклад 2.5 або їх суміші. рН можна довести до потрібного Композиція для інтраназального введення ферівня, використовуючи кислоти і основи, напринтанілу, розчин 10мг/мл (1000мкг/доза) з 5% PEG клад, хлористоводневу кислоту і гідроксид натрію. І фентанілцитрат 15,7мг Інші буферуючі солі, відмінні від фосфатів, можна II хлорид натрію 0,23мг використати окремо або в комбінації: лимонну киIII дигідратдинатрій вторинного фосфаслоту, цитратні солі і солі калію. ту 2мг 27 89755 28 дигідратнатрій первинного фосфату 2мг F (%) 45-80 53-80 43-80 Тмакс (хвиIV поліетиленгліколь 50мг 2-5 2-5 2-5 лини) V очищена або стерильна вода до 1мл Приклад 3. Абсорбція фентанілу кроликами Приклад 4 при інтраназальному введенні Протокол клінічних випробувань відповідно до Композиції даного винаходу: Пілотне перехресне дослідження для оцінки Для внутрішпереносності, фармакокінетичного профілю, а таньовенного вве- 250мкг фентанілцитрату/мл в кож часу настання, тривалості і ступеню полегдення 0,9% фізіологічному розчині шення болю для двох різних композицій фентанілу І для інтраназа4мг фентанілцитрату/мл в у пацієнтів з післяопераційним болем після оперального введення 0,9% фізіологічному розчині ції в порожнині рота. II для інтранаФаза випробувань: Фаза II (Терапевтичне досзального вве4мг фентанілцитрату/мл у 5% лідження) дення PEG 300 Об'єктивно: III для інтранаЦілями цього дослідження є встановлення пезального вве4мг фентанілцитрата/мл у реносності, фармакокінетичного профілю, часу дення 30% PEG 300 настання, тривалості і мір полегшення болю при інтраназальному введенні фентанілу в порівнянні Схема дослідження з внутрішньовенним введенням в чотирьох різних Вищезгадані композиції вводять новозеланддозах. ським білим кроликам (n=7) за перехресною схеСхема випробувань: мою. Тваринам вводять внутрішньовенно дозу в Це дослідження проводили як таке, що контоб'ємі 400мкл (еквівалентне 100мкг фентанілцитролюється, двічі сліпе, двічі холосте, в двох нарату), ін'єкцію здійснюють в маргінальну вушну прямах перехресне дослідження. Пацієнтів довівену. Інтраназальне введення здійснюють, викольно віднесли до 4 різних рівнів доз (отриманим ристовуючи піпетку, що доставляє об'єм 25мкл для 2 різних композицій) збалансованим чином. (еквівалентне 100мкг фентанілцитрату) в одну Випробувані: ніздрю. Зразки крові об'ємом 500мкл відбирають Пацієнти обох статей у віці від 18 до 40 років, з через визначені інтервали часу аж до 60 хвилин. нормальною вагою. Показання: хірургічне видаПотім зразки центрифугують і плазму виділяють і лення обох мандибулярних третіх корінних зубів. заморожують. Потім визначають вміст фентанілу в Оцінки: зразках плазми, використовуючи радіоімуноаналіз. Визначення базового рівня інтенсивності болю Розрахунки Оцінка базового болю повинна складати, приДля всіх композицій визначають площі під кринаймні, "5" за 11-бальною шкалою (NRS), щоб павою концентрація в плазмі - час від 0 до 60 хвилин цієнт був включений у випробування. (AUC). Для кожної з композицій для інтраназальФармакокінетична оцінка ного введення біодоступність розраховують, викоЗразки крові відбирають в моменти часу 0, 1, ристовуючи рівняння 1: 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180 хвилин після введення лікарського засобу, що випробовуРівняння 1. ється. AUC інтрназ . Фармакокінетичні оцінки роблять на основі реБіодоступн ість 100 % AUC вв зультатів аналізу концентрацій фентанілу в зразках крові. Інтенсивність болю Час, за який досягаються пікові концентрації в Інтенсивність болю оцінюють за 11-бальною плазмі (tмакс) визначають, вивчаючи візуально криві цифровою шкалою (NRS). Оцінюються різниця концентрація плазми - час. інтенсивностей і сумарна різниця інтенсивностей. Результати Настання і тривалість ефекту знеболення Визначають характеристики залежності сереВизначають настання, тривалість і час прийодньої концентрації в плазмі від часу для композиму полегшуючого лікарського засобу для отриманцій для внутрішньовенного введення і для компоня доказів про стабільність фентанілу як терапевзицій для інтраназального введення, всі отримані тичного засобу для припинення нестерпного болю. фармакокінетичні результати представлені в табЗагальне враження лиці далі. Після кожного періоду визначають загальне Профілі залежності середньої концентрації в враження. плазмі від часу для 100мкг фентанілцитрату, ввеПереносимість лікарських засобів, що тестуденого внутрішньовенно і інтраназально, визнаються чають для композиції в 0,9% фізіологічному розчиВизначають переносимість при інтраназальні, 5% PEG 300 і 30% PEG 300 (n=7). ному введенні, CNS ефекти, вплив на психічний У приведеній нижче таблиці представлені біостан і периферичне насичення киснем. доступність (F) і час для пікових концентрацій в Лікарський засіб, що тестується: плазмі (tMaKC) для інтраназального введення трьох Доза 75мкг фентанілу (вдування) і доза 100мкг різних композицій фентанілу (n=7). фентанілу (вдування) для інтраназального введення. Інтервал Композиція І Композиція II Композиція III 29 89755 30 Вводять чотири рівні доз: 75мкг, 100мкг, (100мкг 2, з п'ятихвилинними інтервалами між 150мкг (75мкг 2, з п'ятихвилинними інтервалами дозами). Плацебо: між дозами), 200мкг (100мкг 2, з п'ятихвилинними Для достовірності сліпого досліду використоінтервалами між дозами). вують ізотонічний буферований фізіологічний розПорівняння: чин для інтраназального введення і стерильну Внутрішньовенне введення 75мкг фентанілу і воду для внутрішньовенного введення. внутрішньовенне введення 100мкг фентанілу Внутрішньовенно вводять чотири рівні доз фентанілу: 75мкг, 100мкг, 150мкг (75мкг 2, з п'ятихвилинними інтервалами між дозами), 200мкг Процедури огляду при випробуванні День включення/виключення Згода на основі інформації Критерії включення/виключення Визначення фізичного стану Минулі і супутні захворювання Зразок сечі для перевірки на наркотичну залежність Зразок сечі для перевірки на вагітність Зразки крові для фармакокінетичного аналізу Відомості про біль Насичення киснем Переносимість Шкідливі ефекти Перший Перший кон- Другий опе- Другий контопераційний трольний раційний рольний відень візит день зит X X X X X X X X X X X X Список скорочень і визначень термінів, що використовуються при заповненні протоколу АЕ: Протипоказання CRF: Форма звіту SAE: Серйозні протипоказання GCP: Хороша клінічна практика ІТТ: Намір зазнати випробування РР: Попередній протокол MRS: Цифрова шкала оцінок IMAFT: Фентаніл СІ: Довірчий інтервал РІ: Інтенсивність болю PID: Різниця інтенсивності болю SPID: Сума різниць інтенсивності болю AUC: Площа під кривою Смакс: Пікова концентрація в плазмі Тмакс·: Час досягнення пікової концентрації в плазмі ke: Константа швидкості виведення MRT: Середній час перебування HVD: Половина часу тривалості ефекту Т>75% Смакс: Тривалістьконцентрації в плазмі вища 75% від Смакс У цей час фентаніл вводять у формі композицій, приготованих для внутрішньовенного, внутрішньом'язового введення, введення черезшкірно або за щоку. Дослідження, що розглядається, зроблене для дослідження аспектів фармакокінетики, переносимості і полегшення болю при інтраназальному введенні фентанілу. Введення фента X X X X X X X X X X X X X X нілу через ніс не так хворобливо і забезпечує швидке полегшення болю. Термін "нестерпний біль" звичайно стосується тимчасового загострення болю, яке спостерігається на фоні стабільного в інших відношеннях болю у пацієнтів, які отримують хронічне знеболююче лікування, наприклад, лікування опіоїдами. Золотим стандартом для лікування приступів нестерпного болю протягом багатьох десятиріч були додаткові, за необхідністю, дози коротко діючого морфіну у формі для перорального введення. Оскільки характер болю при ракових захворюваннях змінюється, необхідна добірка рівня доз хронічних тривало діючих опіоїдів відповідно до відповідних необхідності рівня морфіну і інтенсивності і тривалості приступів болю. Профіль знеболення таблеток чистого морфіну, що використовується за необхідністю, включає настання знеболення протягом ½-1 години, піковий ефект після ½-2 годин і тривалість ефекту протягом 4-6 годин. Оптимізація лікування при нестерпному болі повинна сфокусуватись на проблемі дуже швидкого настання дії, ефективності і універсальності полегшення болю при досить короткому часі дії, щоб лише перекрити час приступу нестерпного болю, і тим самим, звести до мінімуму побічні ефекти. Профіль знеболення при пероральному за необхідністю лікуванні нестерпного болю ілюструється зображенням на Фіг.1, де типовий рівень болю у пацієнта протягом дня проілюстрований 31 89755 32 разом з ілюстрацією контрольного лікування болю, Переносимість, настання дії і тривалість дії розділеною на перекриття тривало діючого з регуоцінюють, підбираючи відповідну дозу, починаючи льованим виділенням морфіну, що вводиться двічі з низької дози 75мкг і середньої дози 100мкг. Досна день, і швидко діючого за необхідністю морфілідження більш високих рівнів доз проводять, пону. Як видно на Фіг.7, очевидно, що дія морфіну, вторюючи дозу з інтервалом 5 хвилин, тим самим що вводиться за необхідністю, дуже повільна, щоб отримуючи необхідне швидке настання дії, і, крім перекрити швидко наступаючий приступ гострого того, достатню тривалість дії (підходить для приболю. пинення приступів нестерпного болю протягом ½-1 Останнім часом все більшу популярність нагодини), але при цьому уникаючи дуже високих бувають трансдермальні композиції фентанілу у пікових концентрацій в плазмі. Перехресну схему використовують для отривигляді композицій в пластирах (Durogesic ), замання результатів за біодоступністю. Терапевтичні вдяки простоті використання і тому, що вони мадози складають: 75мкг разова доза, 75мкг подвійють тенденцію до кращої переносимості. Викорисна доза, 100мкг разова доза і 100мкг подвійна дотання фентанілу як основного, тривало діючого за. терапевтичного засобу для ракових пацієнтів виОскільки фентаніл є наркотичним аналгетичмагає використання того ж типу засобів в компоним лікарським засобом, пацієнтів, а не здорових зиціях, створених для зняття приступів нестерпнодобровольців, вибрали як випробуваних. го болю. Цілі В результаті використання композицій фентаЦілі даного дослідження полягали у визначеннілу у формах для інтраназального введення, що ні переносимості, фармакокінетичного профілю, проілюстровано на Фіг.8, досягається багато особнастання, тривалості і мір полегшення болю при ливостей для досягнення успішного лікування неінтраназальному введенні фентанілу в порівнянні стерпного болю: відбувається дуже швидке наз внутрішньовенним введенням для чотирьох різстання дії - близько 5 хвилин - гнучкість, завдяки них доз. можливості введення розділених доз, що забезпеСхема тестування чує достатню дозу для знеболення, яка відобраЦе дослідження проводилося як таке, що конжає необхідність як відносно інтенсивності, так і тролюється, двічі сліпе, двічі холосте, двічі пересітривалості. чне дослідження. Пацієнтам довільно вводили 4 Розробка композиції фентанілу для інтраназарізні рівні доз і 2 композиції збалансованим чином. льного введення націлена, по-перше, на лікування Післяопераційні процедури ракових пацієнтів. Це пілотне дослідження для Пацієнтів просили не покидати приміщення. підтвердження концепції розповсюджується на Якщо пацієнт не відчував біль зінтенсивністю, ракових пацієнтів, незалежно від того, що в дановідповідною, принаймні, "5" в 11-бальній шкалі му конкретному випадку воно стосується досліNRS протягом 4 годин, цей пацієнт не включався в дження пацієнтів, які потребують знеболюючої експеримент. У перехресному дослідженні, коли терапії, пов'язаної з болем після операції в порожпацієнт отримує ту ж дозу, але в іншій формі комнині рота. Модель хірургічного видалення третього позиції в кожний з двох періодів, пацієнти служать корінного зуба має ту перевагу, що є моделлю як його/її самоконтроль - в цьому випадку забезоднакового болю, зумовленою подібністю пацієнпечуючи хороші розрахунки результатів біодоступтів, процедур, травм після операції, і тому передності і фармакокінетики, і порівнянні оцінки болю. бачуваним і стабільним рівнем болю, без якихДослідження було двічі сліпим для отримання небудь заважаючих другорядних перешкод, що об'єктивних оцінок болю. визначаються багатьма факторами, які звичайно Методи і оцінки/Визначення впливають на біль, і незалежно від стану здоров'я Пацієнти, які відчували біль, відповідний оцінці ракових пацієнтів. інтенсивності, принаймні, "5" за 11-бальною NRS Схема доз, що використовується в цьому доспротягом 4 годин, отримували лікарський засіб, що лідженні, основана передусім на рекомендаціях тестується (і за необхідністю полегшуючий лікардля вв/вм введення фентанілу при післяопераційський засіб). Цих пацієнтів просили залишатися у ному болі: 50-100мкг, повторно для досягнення відділенні ще протягом 4 годин з міркувань безпепотрібного рівня знеболення - і, по-друге, на опубки і для того, щоб спостерігати настання і тривалікованих результатах фармакокінетики при інтралість полегшення болю, і для заповнення опитуваназальному введенні фентанілу з біодоступністю льної частини CRF відносно дії лікарського засобу, при інтраназальному введенні 71% в порівнянні з що тестується. Реєстрацію інтенсивності болю, внутрішньовенним введенням фентанілу [9]. Крім переносимість лікарського засобу, що тестується, і того, був використаний досвід лікування гострого насичення киснем здійснювали в наступні моменти болю амбулаторної служби анестезіологів часу: 'Laegeambulancen', де фентаніл більше 5 років був перед введенням лікарського засобу, що тесвибраний лікарським засобом для лікування пацієтується, (час=0) нтів в дозах, починаючи зі 100мкг внутрішньовенкожні 15 хвилин після введення лікарського но, і повтором з 5-10 хвилинними інтервалами до засобу, що тестується, протягом перших 2 годин досягнення потрібного ефекту. При такому способі кожні 30 хвилин протягом останніх 2 годин пепацієнту вводили дози аж до 400мкг для полегребування у відділенні. шення дуже сильного болю. Переносимість такого Одночасно відбирали зразки крові для фармарежиму була ретроспективно перевірена за лікаркокінетичних досліджень через (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, няними записами, в яких зафіксована безпека використання [10]. 33 89755 34 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180) хвилин після введення лікарського засобу, що тестується. 35 89755 36 вання про прийом полегшуючого і супутнього ліОгляд післяопераційного відбору зразків і записів карських засобів, а також про неприємні наслідки, якщо вони мали місце, і це реєструється в CRF. Другий операційний день Час після Зразок Інтенсивність Перено- Насичення Опісля, принаймні, тиждень після контрольновведення крові болю симість киснем го відвідування, здійснюють другу операцію. По(хв.) вторюють процедуру першого оперативного дня. 0 X X X X Післяопераційні процедури 1 X Повторюють процедури першого операційного 3 X для, за винятком того, що пацієнтам вводять лі5 X карський засіб, що тестується, якщо їм необхідно 7 X полегшити біль, а також, якщо інтенсивність болю 9 X у них не досягає оцінки "5" за 11-бальною шкалою 12 X NRS. 15 X X X X Друге контрольне відвідування 25 X Через тиждень після другої операції пацієнт 30 X X X повертається для контрольного відвідування. 40 X Процедури ідентичні процедурам при першому 45 X X X контрольному відвідуванні. 60 X X X X Введення і дозування Лікарський засіб, що тестується, потрібно вво75 X X X дити в тому випадку, якщо пацієнт відчуває помір90 X X X X ний або сильний біль після операції в порожнині 105 X X X рота (інтенсивність болю "5" або вище за 11120 X X X X бальною шкалою NRS). Пацієнт отримує обидві 150 X X X композиції для здійснення двічі сліпої схеми екс180 X X X X перименту. Тому для кожного пацієнта здійснюють 210 X X X два інтраназальних введення - по одному в кожну 240 X X X ніздрю - з інтервалом п'ять хвилин. Одночасно Пацієнтів забезпечили 2 секундомірами. Обидва секундоміри включають відповідно до введення лікарського засобу, що тестується. Один секундомір зупиняють тоді, коли пацієнт переконується в дії лікарського засобу, що тестується, а другий секундомір зупиняють, коли у пацієнта біль поновлюється. Поновлення болю визначають як "ослаблення болю більш не помітно". Якщо пацієнти приймали полегшуючий лікарський засіб до зупинки другого секундоміра, тоді час, що пройшов до прийому полегшуючого лікарського засобу, визначають як "час закінчення дії". Часи "настання дії" і "закінчення дії" реєструють в CRF. Час для введення лікарського засобу, що тестується, реєструють в CRF. Якщо лікарський засіб, що тестується, не приводить до достатнього полегшення болю, пацієнту дозволяють прийняти полегшуючий біль лікарський засіб (Ibumetin , Nycomed Danmark) 600мг, 10 штук в упаковці). Пацієнта просять почекати, принаймні, одну годину до прийому додаткового лікарського засобу, якщо це можливо. Пацієнту дозволяють взяти з собою додому полегшуючий біль лікарський засіб, і просять повернути полегшуючі біль лікарські засоби, що залишилися, або пусту упаковку при контрольному відвідуванні. У кінці періоду спостереження пацієнт оцінює загальне враження від лікування. Опитувальна частина займає час від прийому лікарського засобу, що тестується, і подальші 4 години. Поки пацієнт знаходиться у відділенні, реєструються неприємні відчуття, якщо вони мають місце. Перше контрольне відвідування Через тиждень після операції пацієнт повертається для контрольного відвідування. Пацієнт повідомляє сам або після безпосереднього опиту пацієнту вводять дві внутрішньовенні ін'єкції по 2,0мл з інтервалом п'ять хвилин. Принаймні, перша доза лікарського засобу, що тестується буде, в залежності від випадковості експерименту, або фентанілом, введеним інтраназально, або фентанілом, введеним внутрішньовенно. Введення інтраназально або внутрішньовенно плацебо використовують як другу дозу для двох груп з найбільш низькими дозами. Інтенсивність болю для базової лінії Відчуття болю для базової лінії повинно бути, принаймні, "5" за 11-бальною цифровою шкалою (NRS), щоб включити пацієнта у випробування. Питання: "Будь ласка, відмітьте інтенсивність болю за 11-бальною шкалою, де 0 відповідає "відсутності болю", а 10 відповідає "нестерпному болю". Дослідник або сестра відмічає в CRF час і дату введення лікарського засобу. Фармакокінетичні дослідження Відбирають зразки крові максимально 4 мл у вказані вище конкретні моменти часу (всього 14 зразків, що відповідає максимальному об'єму 56мл). Зразки центрифугують при охолоджуванні до 5°С, плазму виділяють і зберігають при -20°С. Зразки плазми переносять однією партією в лабораторію, відповідним чином упакованими. Подробиці лабораторних процедур описані в протоколі лабораторного аналізу. Розраховують фармакокінетичні параметри. Настання аналгезивного ефекту Час настання ефекту (перший секундомір). Тривалість аналгезивного ефекту Припинення аналгезивної дії (другий секундомір) фіксують в CRF, і тривалість дії визначають як тривалість інтервалу з моменту настання дії до моменту припинення дії лікарського засобу. Однак, 37 89755 38 якщо пацієнту потрібний полегшуючий лікарський Час прийому полегшуючого біль лікарського засіб до припинення дії, тривалість визначають як засобу час з моменту настання дії до часу прийому полеПацієнтів, які не потребують прийому полеггшуючого лікарського засобу. шуючого біль лікарського засобу протягом 4 годин Інтенсивність болю (NRS) після введення лікарського засобу, що тестується, Інтенсивність болю оцінюють за 11-бальною вважають виключеними. Відсутні результати в NRS шкалою. Записи ведуть кожні 15 хвилин пророзділі "загальне враження" пропускають, і тому тягом перших 2 годин, і після цього кожні 30 хвине включають в розрахунки. лин протягом останніх 2 годин перебування у відСупутні захворювання відносяться до будьділенні. яких захворювань, які мають місце на початок виРІi є оцінкою інтенсивності болю в момент часу пробувань і продовжуються незмінними. Супутній Тi (опускають значення, які встановлені як описано лікарський засіб стосується будь-якого лікарського в розділі "внесення поправок в оцінки"). засобу, відмінного від продукту, що тестується, Різниця інтенсивності болю (NRS) який приймають під час тестування, включаючи РІ0 є оцінкою базової лінії інтенсивності болю періоди відбору і проведення випробувань. Під час (в момент часу Т0). операції використовують місцеву анестезію (3% R PIDi є різницею оцінок інтенсивності болю в Citanest-Octa-pressin , Astra). Лікарським засобом, момент часу 14. що тестується, є фентаніл для інтраназального PIDi=РІ0- РІi введення, коли дві дози різної ефективності фенСума різниць інтенсивності болю, SPID, 4 готанілу для інтраназального введення використодини вують в чотирьох різних групах випробуваних. CPIDi є накопиченою (у встановлений час) су750мкг/мл (у вигляді фентанілцитрату) мою PID аж до моменту часу Тi. в пристрої для разової дози для інтраназальCPID1=РID1*(Т1-Т0) ного введення виробництва Pfeiffer, що забезпечує CPID2=CPID1+PID2*(T2-T1) введення однієї затвердженої дози 100мкл, відпоCPIDi=CPIDi-1+РIDi*(Тш-Тi-1) відної дозі 75мкг фентанілу на дозу. Nycomed SPID=CPIDi для i=N Pharma здійснює виробництво розчинів фентанілу Загальне враження (5-бальна шкала, 4 години) і заповнених пристроїв. Через чотири години після введення лікарсь1мг/мл (у вигляді фентанілцитрату) кого засобу, що тестується, або в момент часу в пристрої для разової дози для інтраназальприйому полегшуючого лікарського засобу, пацієнного введення виробництва Pfeiffer, що забезпечує та питають про його/її загальне враження відносно введення однієї затвердженої дози 100мкл, відполікарського засобу, що тестується. Оцінку дають в відної дозі 100мкг фентанілу на дозу. Nycomed 5-бальній шкалі VRS, як указано далі. Pharma здійснює виробництво розчинів фентанілу Питання: "Що ви думаєте про лікарський засіб, і заповнених пристроїв. який тестується?" Порівняльне лікування, фентаніл внутрішньоМожливі відповіді: погано (0); задовільно (1); венно Добре (2); Дуже добре (3); чудово (4) заносять Кількість, відповідна активності однієї дози CRFs. фентанілу, використовують для порівняльної двічі Переносимість лікарського засобу, що тестусліпої композиції, призначеної для внутрішньовенється ного введення. Дивись далі. Розчин фентанілу для ін'єкцій 50мкг/мл (у виНесприятливі фактори гляді фентанілцитрату), Haldid , ампули по 2мл, Дивись далі. виробництва Janssen-Cilag. Цей розчин розбавляВнесення поправок в оцінки ють стерильною водою, Nycomed Pharma, для Тривалість знеболення: отримання розчину об'ємом 2мл для всіх одиничЩо стосується тривалості дії, то точка спостених ін'єкцій, що означає, що групі 100мкг введуть реження для пацієнтів, які продовжують зазнавати дозу чистого Haldid , a групі 75мкг введуть 1,5мл значущий ефект до кінця періоду спостереження, Haldid розбавленого 0,5мл стерильної води до не береться до уваги. об'єму 2мл для ін'єкцій. Інтенсивність болю і полегшення болю: Лікування плацебо Пацієнти, які були виключені через відсутність Щоб досягнути сліпого методу, здійснюють ефекту, або ті, хто приймав полегшуючий біль лідвічі холостий метод. Пристрій для інтраназальнокарський засіб між 1 і 4 годинами після лікарського го введення, що виготовляється Pfeiffer, заповнезасобу, що тестується, дають оцінку інтенсивності ний ізотонічним буферованим фізіологічним розболю безпосередньо перед виключенням і/або чином, використовують як холостий пристрій. прийомом полегшуючого біль лікарського засобу, Пристрій заповнюють Nycomed Pharma. Аналогічабо визначення значення для базової лінії, в зано стерильну воду Nycomed Pharma використовулежності від того, що гірше. Оцінка припинення ють для імітуючого сліпого варіанту як другу дозу болю реєструється як 0. внутрішньовенного введення в двох з п'яти груп Ця процедура може недооцінити ефект лікарвипробуваних. ських засобів, але імітує клінічний курс. Якщо не Лікарський засіб, що тестується проводиться ніякого лікування, хворобливі відчутДля того, щоб перевірити термін зберігання в тя пацієнтів звичайно залишаються постійними умовах випробувань, пристрій для інтраназальноабо посилюються, і пацієнти не відчувають ніякого го введення для кожної дозової концентрації і 10 полегшення. ампул лікарського засобу, що тестується, зберіга 39 89755 40 ють разом з лікарським засобом, що тестується, в Дослідження проводять двічі сліпим методом, приміщенні, де проводять дослідження, і їх аналітобто, сліпим для пацієнта, штату і, крім того, для зують співробітники Nicomed після закінчення дослабораторного штату, що здійснює аналіз фенталіджень. Температура зберігання повинна бути нілу, співробітників, що обробляють результати, і нижче 25°С. статистиків до завершення аналізів. Оскільки паціВипадковий характер і сліпий метод єнти і штат не обізнані про лікування, схема поЗапечатаний код з випадковими номерами, що винна бути ідентичною для всіх пацієнтів. Це досямістить інформацію про лікування для конкретного гається за рахунок двічі холостої сліпої методики суб'єкта, вручається кожному з випробуваних. Падля композицій для інтраназального введення і цієнтів довільно розбивають на приблизнорівні для внутрішньовенного контролю, а також завдяки групи, дотримуючись однакового співвідношення бажанню використати перевірені і композиції, що є між способами лікування (інтраназально і внутрішв продажу, для внутрішньовенного введення. Реньовенно), а також між дозовими групами (75мкг, зультати сліпого двічі холостого методу можна 100мкг, 150мкг і 200мкг). підсумовувати таким чином: Дозова група 75мкг 100мкг 150мкг 200мкг Назальний період*, 1 доза Фентаніл, в ніс, плацебо вв Фентаніл в ніс, плацебо вв Фентаніл в ніс, плацебо вв Фентаніл в ніс, плацебо вв Назальний період*, 2 доза Плацебо в ніс, плацебо вв Плацебо в ніс, плацебо вв Фентаніл в ніс, плацебо вв Фентаніл в ніс, плацебо вв Вв період, 1 доза Вв період, 2 доза Фентаніл вв, плацебо в ніс Фентаніл вв, плацебо в ніс Фентаніл вв, плацебо в ніс Фентаніл вв, плацебо в ніс Плацебо вв, плацебо в ніс Плацебо вв. плацебо в ніс Фентаніл вв, плацебо в ніс Фентаніл вв, плацебо в ніс * Терміни назальний період і вв період використовують для ілюстрації, і вони не відображають порядок лікування для пацієнтів, це залежить тільки від рандомізації. Всі препарати для внутрішньовенного введення приготовляють однаковим чином: 1,5мл завжди беруть з "1 ампули", і 0,5мл завжди беДозова група 75мкг 100мкг 150мкг 200мкг Час "0", доза, Ампула 1 Haldid Haldid Haldid Haldid руть з "2 ампули". Різні дози отримують таким чином: Час "0", доза, Ампула 2 Стерильна вода Haldid Стерильна вода Haldid Всі несприятливі явища класифікують або як серйозні, або як несерйозні на основі чітких об'єктивних визначень. Переносимість Переносимість при інтраназальному введенні, ознаки і симптоми, що стосується дії фентанілу на ЦНС, і вплив фентанілу на душевний стан реєструють окремо. Аналогічно реєструють насичення киснем - як показник респіраторної депресії. Всі такі ознаки і симптоми, які визнають несприятливими явищами, необхідно відмічати. Переносимість ліків, що тестуються Це випробування сфокусовано на переносимості форми, призначеної для інтраназального введення, тому потрібно включити спеціальні питання, що стосуються такого інтраназального введення. Всі записи, отримані в цьому розділі, слід, якщо вони класифіковані як небажані, записати додатково, як вони є. Записи здійснюють перед введенням лікарського засобу, що тестується, і кожні 15 хвилин після цього протягом 2 годин, потім кожні 30 хвилин протягом останніх 2 годин перебування у відділенні. Будь ласка, оцініть наступні ефекти на основі 11-бальної шкали, де 0 відповідає відсутності Час "5хв.", доза, Ампула 1 Стерильна вода Стерильна вода Haldid Haldid Час "5хв.", доза, Ампула 2 Стерильна вода Стерильна вода Стерильна вода Haldid ефекту, а 10 відповідає найбільшому, що можна собі представити. Запалений, сверблячий або подразнений ніс: Запалене або подразнене горло: Сухий або закладений ніс: Нежить: Порушення при тестуванні: Ефекти ЦНС Будь ласка, оцініть вказані нижче ефекти на основі 11-бальної шкали MRS: Седативна дія: 0 відповідає абсолютно нормальному, активному, пожвавленому і динамічному стану, а 10 відповідає повністю розслабленому, спокійному, мирному і нерухомому стану Нудота: 0 відповідає чудовому нормальному стану, відсутності нудоти, і 10 відповідає найповнішому хворобливому стану майже до блювоти Душевний стан Будь ласка, визначте вплив лікарського засобу на душевний стан, відповідаючи на питання так/ні: Чи хороший у вас настрій? Чи є речі навколо вас менш привабливими ніж звичайно? Чи говорите ви не так голосно, як звичайно? 41 89755 42 Чи відчуваєте ви швидше дрімоту ніж пожвавРезультати зводять в таблицю і розраховують лення? середню суму і 90% СІ. Насичення киснем Вплив на ЦНС (сума 2 різних оцінок за 11Периферичне насичення киснем визначають бальною шкалою): черезшкірно (імпульсна оксиметрія з УФ детектоРезультати зводять в таблицю і розраховують ром) і реєструють кожні 15 хвилин протягом персередню суму і 90% СІ ших 2 годин після введення дози, і після цього Вплив на душевний стан (відповідь так/ні на кожні 30 хвилин. питання: прекрасне самопочуття, задовільне саСтатистичний розгляд мопочуття, відчуття слабого голосу, сонливість): За аналіз статистичних даних відповідають результати зводять в таблицю і розраховують сестатистики, що беруть участь в експерименті. Виредню суму позитивних відповідей і 90% СІ. біркові розрахунки, що відносяться до фармакокіПериферичне насичення киснем, що визначанетичних результатів, показують, що число пацієнється черезшкірно: тів, що пропонується, дає реальну можливість Отримують графічне представлення тільки севизначення очікуваних відмінностей в AUC. Схема реднього насичення, в комбінації з концентрацією випробувань включає 2 способи введення і 4 різні фентанілу в плазмі, і разом з оцінками полегшення дози. Представлені далі міркування основані на болю і інтенсивності болю. припущенні лінійної залежності доза - AUC, що Несприятливі явища: дозволяє об'єднати чотири дозові групи. Це забезЧерез дослідницький характер випробувань, печує порівняння двох способів введення в парвсі порівняльні аналізи проводять на основі протоному t-тесті. колу опитування випробуваних. У попередньому дослідженні при внутрішньоМетоди аналізу венному введенні фентанілу (посилання), була Основна кінцева точка виявлена варіабельність серед пацієнтів 29% за Фармакокінетичні профілі двох використаних параметром Смакс Звичайно очікується, що варіаформ порівнюють за похідними змінних фентанілу. бельність за Смакс і AUC однакова за величиною. У Розраховують наступні змінні: тому ж дослідженні спостерігалася відмінність в AUC0-4, площа під кривою від 0 до 4 годин 30% для AUC між результатами, отриманими при Смакс, пікова концентрація в плазмі інтраназальному введенні і при внутрішньовенноТмакс, час досягнення пікової концентрації в му введенні. плазмі Основна кінцева точка MRT, середній час перебування AUC вибирають як основну кінцеву точку, оскіHVD половина тривалості льки розмір зразка і ретельні розрахунки підтверТ 75%Смакс, тривалість концентрації в плазмі джують результат, який може виявити відмінність вище 75% від Смакс, коли в AUC між композиціями на очікуваному рівні. Кc, константа швидкості виведення Вторинні кінцеві точки AUC і MRT розраховують, використовуючи Настання аналгезивної дії: правило трапеції і метод AUMC [11, 12]. ПараметФункцію розподілу часу до настання ефекту ри AUC і Смакс перевіряють на лінійність відносно аналізують як змінну часу до настання, використодози. Там, де можна передбачити лінійність, сповуючи процедуру Kaplan-Meier оцінки межі добутсоби введення порівнюють, використовуючи t-тест. ку, з метою отримання графічного представлення Якщо немає, при порівнянні беруть до уваги дозу. часу до настання ефекту. Розраховують середній Для екстраполяції використовують наступні час для прийому полегшуючого лікарського засобу формули, де представляється можливим оцінити і 90% СІ. Ке (n означає час для останньої точки даних із знеТривалість аналгезивної дії: важливо малими концентраціями) Розраховують середню тривалість аналгезивної дії і 90% СІ. Cp n Cp Cp AUE , i AUMC Час до прийому полегшуючого лікарського заke ke k2 собу: e Функцію розподілу часу до прийому полегшуючого лікарського засобу для пацієнтів, які повідоЯкщо не представляється можливим оцінити мляли про настання ефекту, аналізують як час до Ке з розумною мірою точності у окремого пацієнта, настання змінної, використовуючи процедуру використовують загальну оцінку, якщо результати Kaplan-Meier оцінки межі добутку, з метою отрипередбачають, що вона підходить. мання графічного представлення часу настання У іншому варіанті цих пацієнтів виключають з ефекту. Розраховують середній час до прийому аналізу цього конкретного параметра. Константу полегшуючого лікарського засобу і 90% СІ. швидкості виведення (Ке) визначають як кінцевий У таблиці приводять кількість використаного нахил напівлогарифмічної кривої концентрація в полегшуючого лікарського засобу. плазмі-час, використовуючи лінійну регресію. Загальне враження (5-бальна шкала): Пікова концентрація в плазмі (Смакс) представЧастку пацієнтів в п'яти категоріях ілюструють ляє максимальну з виміряних концентрацій, а час графічно. появи пікової концентрації (Тмакс) відповідає часу Переносимість лікарських засобів, що тестувідбору зразка. ються Величина половини тривалості (HVD) [13] явПереносимість при інтраназальному введенні ляє собою часовий інтервал, в якому концентрації (сума 5 різних оцінок за 11-бальною шкалою): в плазмі складають більше 50% від Смакс, і відпові 43 89755 44 Висновки дно Т 75%Смакс являє собою часовий інтервал, коли На основі отриманих результатів можна зроконцентрації в плазмі вище 75% Смакс. бити висновок, що PEG 200 і PEG 300 знижують Тмакс порівнюють для різних способів введенрозчинність FC у воді і в буфері при рН 6. Без рНня, використовуючи непараметричні методи. контролю PEGs збільшують рН. Розчинність FC Дослідницькі аналізи проводять на фармакокінижче в PEG 300 ніж в PEG 200, і зниження темнетичних профілях і інших фармакокінетичних паператури чітко знижує розчинність FC. Як висновок раметрах. потрібно сказати, що можна отримати композиції Лікарський засіб для аналізу: FC для інтраназального введення, що доставляЗапаковують одночасно з лікарським засобом, ють 1мг фентанілу в 100мкл об'єму, використовущо тестується, причому кожний препарат фентаніючи PEG-концентрації аж до 2,5% ваг./ваг. лу запаковують в окрему коробку, і роблять відпоПриклад 6 відні відмітки. Вплив періодів Приклад 5 Результати двох днів хірургічного втручання 5.1 Розчинність фентанілцитрату (FC) в суміші порівнюють для всіх РК-змінних. Значні відмінності PEG-вода при 25°С виявлені для AUC0-3, Смакс, HVD (РР група) і MRT0-3 Було виявлено, що розчинність FC зменшу(РР група). Крім того, SPID відрізняються для ється при збільшенні концентрації PEGs. Однак першого і другого днів операцій. AUC0-3 і Смакс обивеличина рН змінюється від близько 4 при 2,5% два були нижче в першому періоді в порівнянні з PEG до близько 8 при 100% PEG. Розчинність в другим періодом. Для AUC0-3: на 5% нижче для 0,9% фізіологічному розчині складає близько інтраназального введення, на 14% нижче при вну16мг/мл. трішньовенному введенні; для Смакс: на 5% нижче Оскільки неможливо підтримувати величину для інтраназального введення, на 42% нижче при рН на постійному рівні, було вирішено в подальвнутрішньовенному введенні. У групі РР цей вплив ших експериментах використати фосфатперіоду виражений більш чітко, ймовірно, в зв'язку цитратний буфер (рН 6). з меншим числом пацієнтів. Для змінних зі значПриклад 5.2 ним ефектом періоду це бралося до уваги при Розчинність фентанілцитрату в сумішах PEGпроведенні статистичного аналізу, тобто при порібуфер, рН 6 при 25°С і 8°С внянні композицій і доз. В умовах, коли величину рН підтримують в інОсновна кінцева точка тервалі від 5,9 до 6,5 (і тому фентанілцитрат майAUC0-3 же повністю іонізований), розчинність FC зменшуAUC0-3 при інтраназальному введенні підвиється від близько 27мг/мл в чистому буфері до щується з 34,9нг x хв./мл для 75мкг до 81,9нг x близько 10мг/мл для 30% PEG при 25°С. При 8°С хв./мл для 200мкг фентанілу. При внутрішньовенрозчинність при 2,5% PEG складає близько ному введенні відповідними цифрами є 28,0 і 10мг/мл і при 100% PEG близько 3мг/мл. 88,3нг x хв./мл. Лінійна залежність доза-AUC0Приклад 5.3 Розчинність фентанілцитрату в сумішах PEG3спостерігається для обох способів введення і обох груп. буфер, рН 6 при 25°С. При порівнянні способів введення, тобто пулів Модифікований спосіб чотирьох доз, виявляється, що AUC0-3,ніс вище ніж Спосіб визначення розчинності включає 5AUC0-3,вв при біодоступностях 107% і 110% для хвилинний період між подальшими додатками родослідницької і РР-груп, відповідно. Відмінність зчинника, щоб забезпечити розчинення. Через між AUC0-3,ніс і AUC0-3,вв було незначним (р=0,14 і підвищену в'язкість в носіях, що містять PEGs, р=0,085). швидкість розчинення знижена. Це здійснюють Вторинні кінцеві точки для дослідження того, чи може сама швидкість AUC0розчинення спричинити зменшення розчинності FC, яке спостерігається в утримуючих PEG носіях. AUC0- ,ніс зростає з 67,7нг x хв./мл для 75мкг Розчинність FC зменшується з 49мг/мл для 2,5% до 138,6нг хв./мл для 200мкг фентанілу. При внуPEG 300 до близько 25мг/мл для 30% PEG 300. трішньовенному введенні відповідні цифри станоВідповідні цифри для 5-хвилинного способу становлять 47,0 і 137,3нг хв./мл (дослідницька група). влять 19мг/мл і 8мг/мл, відповідно. Виявлена лінійна залежність доза-AUC0- для обох Очікується, що розчинність повинна звичайно способів введення і обох груп. бути вище при використанні цього модифікованого При порівнянні способів введення, тобто респособу. Більш важливо, що хід кривої майже ідезультатів для пулу чотирьох дозових груп, AUC0нтичний ходу вихідної кривої розчинності, що тим ,ніс виявляється вище, AUC0- ,вв з біодоступностясамим доводить, що вплив PEGs, що полягає в ми 116% і 119% для дослідницької і РР-груп, відзменшенні розчинності, найвірогідніше викликаний повідно. Відмінність між AUC0- ,ніс і AUC0- ,вв висамим розчинником, а не пов'язаний з аналітичним явилося значним для РР, але не для методом. дослідницької групи (р=0,045 і р=0,071). Розрахунок доз Смакс Передбачуваний об'єм, що вводиться, дорівСмакс в дослідницькій групі зростає з 0,7нг/мл нює 100мкл, доза в 1мг в розрахунку на фентаніл, для 75мкг до 1,7нг/мл для 200мкг фентанілу. Відщо еквівалентно приблизно 1,6мг фентанілцитраповідними результатами для внутрішньовенних ту, вимагає концентрації в композиції близько композицій були 0,9 і 2,6нг/мл. Лінійна залежність 16мг/мл. При кімнатній температурі відповідна доза-концентрація була виявлена в обох групах і PEG-концентрація складає близько 5% ваг./ваг. 45 89755 46 для інтраназального введення в дослідницькій Не було виявлено значних відмінностей між групі. способами введення ні для груп, ні між дозами. При порівнянні способів введення, тобто реВисокі значення стандартних відхилень для SPID0зультатів для чотирьох дозових пулів, пікова кон4 пояснюються методом розрахунку після прийому центрація при інтраназальному введенні по віднополегшуючого біль лікарського засобу. У тих випашенню до значень при внутрішньовенному дках, коли це має місце, тобто приблизно через 1 введенні, становила 71% для дослідницької групи годину після введення фентанілу, найвища оцінка (р=0,016). Для групи РР ця величина становила інтенсивності болю (або базова лінія, або останнє 67% (р=0,013). значення перед введенням полегшуючого біль Тмакс лікарського засобу) зберігається до 4 годин. Для При порівнянні способів введення, тобто ретого, щоб зменшити стандартні відхилення розразультатів для чотирьох дозових пулів, середній ховують SPID протягом 60 хвилин. Однак ніякої Тмакс становив 12,8хв. при інтраназальному ввезначної різниці не було виявлено після зменшення денні і 6,0хв. при внутрішньовенному введенні. періоду спостереження до 60 хвилин. Відповідні значення для групи РР становили 13, 0 і Час настання ефекту знеболення 5,8хв. (р«0,0001) для обох груп. Середній час настання ефекту знеболення MRT0-3 складає 1 хвилину при внутрішньовенному ввеMRT0-3 варіюється від 61,8 до 69,7 хвилин. Ні денні і 7 хвилин при інтраназальному введенні для для однієї з груп не спостерігається залежності всіх чотирьох доз (р=0,0001). Не було виявлено доза-MRT0-3. MRT0-3,ніс трохи вище ніж MRT0-3,вв залежності доза-реакція (р=0,75 і 0.55). Для дослідля РР групи (р=0,054), але це не так для досліддницької групи середній час настання ефекту зненицької групи (р=0,17). болення склав 2 хвилини при внутрішньовенному введенні і 7 хвилин при інтраназальному введенні МЕТ0(р=0,0001). MRT0- змінюється від 125,6 до 257,4 хвилин. Отримані результати представлені на Фіг. 5 Не спостерігається дозової залежності і ніяких Тривалість ефекту знеболення відмінностей для двох композицій. Середня тривалість ефекту знеболення при HVD внутрішньовенному введенні становила 49 хвилин HVDніс змінюється від 19,0 до 46,4хв., тоді як і 56 хвилин при інтраназальному введенні, для всіх результати, отримані при внутрішньовенному ввечотирьох доз (р=0,61). Спостерігалася тенденція денні, змінюються від 10,6 до 30,3 хвилин. Не сподо значної залежності доза-реакція при інтраназастерігається дозової залежності (р=0,34 досліднильному введенні (р=0,098). Для дослідницької груцька, р=0,17 РР). HVD становить 15,2хв. для РР пи залежність доза-реакція була значною при сегрупи при внутрішньовенному введенні, тобто на редній тривалості 47 хвилин для 75мкг, і 89 хвилин 13 хвилин менше ніж для групи при інтраназальдля 200мкг (р=0,04). ному введенні (р=0,0002). Для дослідницької групи Середня оцінка інтенсивності болю при наця різниця становила 8 хвилин (р=0,12). станні і закінченні ефекту знеболення була в моТ>75%Смакс менти часу 1,7 і 2,3 для настання, і 4,1 і 4,7 для Т>75%Смакс змінюється в інтервалі від 8,2 до закінчення ефекту після внутрішньовенного вве16,6хв. при інтраназальному введенні, і в інтервалі дення і інтраназального введення, відповідно. від 3,4 до 7,7 при внутрішньовенному введенні. Полегшуючий біль лікарський засіб Дозова залежність відсутня (р=0,20). Т>75%Смакс Кількість аналгезивного полегшуючого біль лібуло на 6 хвилин менше при внутрішньовенному карського засобу, тобто ібупрофену 600мг і будьвведенні ніж при інтраназальному введенні яких інших аналгетиків підсумовано далі. Протягом (р=0,0005). Для РР-групи дозова залежність була перших 4 годин після операції ібупрофен приймазначна і лінійна при інтраназальному введенні ли у всіх випадках, крім одного. Середня доза ста(р=0,045), тоді як залежність не спостерігалася новила 1,1 таблетку ібупрофену. Пацієнти отридля композицій, введених внутрішньовенно мали всього 10 таблеток ібупрофену для (р=0,81). Т>75%Смакс було на 7хв. менше при внутрідодаткового знеболення протягом тижня після шньовенному введенні ніж при інтраназальному видалення зуба. Середнє споживання становило введенні (р-0,001) для РР групи. 8,2 таблетки. Також приймали й інші аналгетики. Ke Парацетамол був аналгетиком, що найчастіше Ке змінюється в інтервалі значень від 0,0052 вживається. до 0,0073 при інтраназальному введенні і в інтерКількість таблеток ібупрофену, які прийняли з валі від 0,0047 до 0,0076 при внутрішньовенному урахуванням доз і способу введення протягом тивведенні. Ні в одній з груп не спостерігається віджня після операції, виявилася на 1,8 таблетки мемінностей для різних способів введення і різних нше при інтраназальному введенні (середнє сподоз. живання) ніж після внутрішньовенного введення Інтенсивність болю - PI (об'єднані дози) (р