Офтальмологічний розчин, що містить диквафасол

Реферат: Винахід стосується способу зменшення подразнення очей, що викликається дією водного офтальмологічного розчину, який містить диквафасол або його сіль в концентрації 0,1-10 % (мас./об.), шляхом додавання хелатуючого агента в концентрації 0,01 % (мас./об.), до водного офтальмологічного розчину, де хелатуючим агентом є етилендіамінтетраоцтова кислота або її сіль. UA 113981 C2 (12) UA 113981 C2 UA 113981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується водного офтальмологічного розчину, який містить диквафасол або його сіль в концентрації 0,1-10% (мас./об.), і хелатуючого агента в концентрації 0,0001-1% (мас./об.), і стосується способу одержання даного офтальмологічного розчину. Даний винахід також стосується способу інгібування процесу утворення нерозчинного осаду у водному офтальмологічному розчині, який містить диквафасол або його сіль в концентрації 0,1-10% (мас./об.) (тут і надалі також згадується просто "Офтальмологічний розчин диквафасолу"), додаванням хелатуючого агента в концентрації 0,0001-1% (мас./об.) до водного офтальмологічного розчину, способу зменшення подразнення очей, що викликається дією водного офтальмологічного розчину, і способу підвищення ефективності консерванта водного офтальмологічного розчину. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ, ЩО ПЕРЕДУЄ ВИНАХОДУ 1 4 Диквафасол є антагоністом пуринергічного рецептора, який також називається Р , Р ді(уридин-5')тетрафосфатом або Up4U, і, як відомо, має стимулюючу дію на секрецію сліз, як це описується в японській патентній публікації № 3652707 (PTD 1). Винахідник Cornea, 23 (8), 784792 (2004) (NPD 1) наводить факти того, що закапування офтальмологічного розчину, який містить тетранатрієву сіль диквафасолу, приводило до зняття симптомів розладу епітелію рогівки у пацієнтів, які страждають на сухість очей. У нашій країні офтальмологічний розчин, який містить тетранатрієву сіль диквафасолу в концентрації 3% (мас./об.), фактично використовується як лікарський засіб від сухості очей (назва продукту: DIQUAS (зареєстрована торгова марка), що являє собою офтальмологічний розчин з концентрацією речовини 3%). Що стосується офтальмологічного розчину, то представляється необхідним, щоб розчин мав фізико-хімічні властивості, які залишаються стабільними протягом всього процесу виробництва і транспортування, а також в процесі зберігання у пацієнта. Зокрема, що стосується такого офтальмологічного розчину, як той, в якому утворюються осад в процесі транспортування або в процесі зберігання у пацієнта, то осад не може бути, надалі, видалений, і, отже, подібний офтальмологічний розчин є небажаним для використання як офтальмологічний розчин. Незважаючи на це, осад, що утворюється в офтальмологічному розчині протягом процесу його виробництва, може бути видалений в ході стерилізаційного фільтрування офтальмологічного розчину, при цьому фільтр забивається в ході фільтрації, що відповідним чином знижує ефективність стерилізаційного фільтрування, що в результаті приводить до проблеми збільшення вартості виробництва. Що стосується способу інгібування процесу утворення осаду в офтальмологічному розчині, то в японському патентному викладенні No. 2007-182438 (PTD 2) наводиться опис способу, згідно з яким, наприклад, гліцерин додають в офтальмологічний розчин. Як описується в контексті даного документа, властивості і/або стан осаду розрізняються залежно від типу активного інгредієнта і/або типу добавки, і, відповідно, спосіб інгібування процесу утворення осаду варіюється залежно від офтальмологічного розчину. Список документів, що цитуються Патентні документи PTD 1: Japanese Patent No. 3652707 PTD 2: Japanese Patent Laying-Open No. 2007-182438 Непатентні документи NPD 1: Cornea, 23(8), 784-792 (2004) ЗАГАЛЬНА СУТЬ ВИНАХОДУ ТЕХНІЧНА ЗАДАЧА Таким чином, є важкою задачею розробити офтальмологічний розчин диквафасолу, що має стабільні фізико-хімічні властивості, і спосіб його одержання. РІШЕННЯ ЗАДАЧІ Авторами даного винаходу проведені ретельні дослідження з метою виявлення того, що нерозчинний осад утворюється протягом часу в офтальмологічному розчині диквафасолу при зберіганні розчину, і що додавання хелатуючого агента в концентрації 0,0001-1% (мас./об.) здатне інгібувати утворення нерозчинного осаду і, тим самим, сприяти досягненню мети даного винаходу. Авторами даного винаходу також виявлено, що додавання хелатуючого агента в концентрації 0,0001-1% (мас./об.) здатне зменшувати подразнення очей, що викликається дією офтальмологічного розчину, і підвищувати ефективність дії консерванта в складі розчину. Зокрема, даний винахід стосується водного офтальмологічного розчину, який містить диквафасол або його сіль в концентрації 0,1-10% (мас./об.), і хелатуючого агента в концентрації 0,0001-1% (мас./об.) (що далі згадується просто як "офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом"). 1 UA 113981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Хелатуючий агент в складі офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом, переважно щонайменше представлений одним з групи, що складається з етилендіамінтетраоцтової кислоти, лимонної кислоти, метафосфорної кислоти, пірофосфорної кислоти, поліфосфорної кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, фітинової кислоти, а також їх солей; більш переважно щонайменше одним з групи, що складається з етилендіамінтетраоцтової кислоти, лимонної кислоти, метафосфорної кислоти, поліфосфорної кислоти, і їх солей; і особливо переважно, сіллю етилендіамінтетраоцтової кислоти. У складі офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом хелатуючий агент міститься, переважно, в концентрації 0,0005-0,5% (мас./об.), і, особливо переважно, на рівні 0,001-0,1% (мас./об.) в складі офтальмологічного розчину. У складі офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом, диквафасол або його сіль міститься в концентрації, переважно, 1-10% (мас./об.), і, особливо переважно, 3% (мас./об.) в складі офтальмологічного розчину. Що стосується офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом, представляється переважним, щоб хелатуючий агент являв собою сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, при цьому щоб хелатуючий агент містився в концентрації 0,001-0,1% (мас./об.) в складі офтальмологічного розчину, і диквафасол або його сіль містилися в концентрації 3% (мас./об.) в складі офтальмологічного розчину. Представляється переважним, щоб даний офтальмологічний розчин додатково містив консервант. Даний винахід також стосується способу одержання водного офтальмологічного розчину, який містить диквафасол або його сіль в концентрації 0,1-10% (мас./об.), що включає стадію змішування диквафасолу або його солі і хелатуючого агента в такій кількості, при якій кінцева концентрація хелатуючого агента у водному офтальмологічному розчині на рівні 0,0001-1% (мас./об.), з одержанням водного розчину, в якому утворення нерозчинного осаду інгібується (що тут і далі згадується просто як "спосіб одержання згідно з даним винаходом"). Представляється переважним, щоб спосіб одержання згідно з даним винаходом додатково включав стадію фільтрації водного розчину, що одержується через фільтр для фільтраційної стерилізації з розміром пор 0,1-0,5 мкм. Даний винахід також стосується способу інгібування утворення нерозчинного осаду у водному офтальмологічному розчині, що містить диквафасол або його сіль в концентрації 0,110% (мас./об.), шляхом додавання хелатуючого агента в концентрації 0,0001-1% (мас./об.), до водного офтальмологічного розчину. Даний винахід додатково стосується способу зниження ступеню подразнення очей, що викликається дією водного офтальмологічного розчину, який містить диквафасол або його сіль в концентрації 0,1-10% (мас./об.), шляхом додавання хелатуючого агента в концентрації 0,00011% (мас./об.), до водного офтальмологічного розчину. Даний винахід додатково стосується способу підвищення ефективності консерванта водного офтальмологічного розчину, який містить диквафасол або його сіль в концентрації 0,1-10% (мас./об.), шляхом додавання хелатуючого агента в концентрації 0,0001-1% (мас./об.), до водного офтальмологічного розчину. ПЕРЕВАГИ ВИНАХОДУ Як стає видно з результатів тесту на стабільність при зберіганні і тесту на фільтраційні характеристики, що описуються нижче в контексті даного документа, відповідно до офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом, офтальмологічний розчин диквафасолу, який не містить хелатуючий агент, як було виявлено, інгібує утворення нерозчинного осаду в процесі зберігання, який виявляється в офтальмологічному розчині диквафасолу, а також приводить до погіршення фільтраційних характеристик в процесі виробництва (в ході процесу стерилізаційної фільтрації). Крім того, як свідчать результати проведеного тесту за оцінкою подразнювальної дії для очей і випробування на ефективність консерванта, що описуються нижче в даному документі, офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом був затверджений як такий, що зменшує подразнення очей і характеризується підвищеною ефективністю дії консерванта, порівняно з офтальмологічним розчином диквафасолу, що не містить хелатуючий агент. Таким чином, офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом має фізико-хімічні властивості, які залишаються стабільними в процесі виробництва і транспортування, а також в процесі зберігання пацієнтом. Додатково до цього, офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом дозволяє зменшувати подразнення очей і характеризується прекрасною ефективністю консерванта. Зокрема, оскільки зниження фільтраційних характеристик в процесі виробництва (в ході фільтраційної стерилізації) інгібується, офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом може бути підданий ефективній 2 UA 113981 C2 5 10 15 20 25 30 35 стерилізаційній фільтрації в процесі виробництва, тим самим, сприяючи зниженню вартості виробництва. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ На фіг. 1 представлений графік, на якому продемонстровані результати тесту фільтраційних характеристик, що проводиться для кожного офтальмологічного розчину диквафасолу, складу, що містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, і складу, що не містить хелатуючого агента, де вертикальна вісь представляє об'єм фільтрації (г), і горизонтальна вісь представляє тривалість (в хвилинах). На фіг. 2 представлений графік, на якому продемонстровані результати тесту фільтраційних характеристик, що проводиться для кожного офтальмологічного розчину диквафасолу, склад якого не містить хелатуючий агент, або склад якого містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, лимонну кислоту, метафосфат, або поліфосфат, де вертикальна вісь представляє 2 об'єм фільтрації, віднесений до ефективної площі фільтрації (г/см ), а горизонтальна вісь представляє тривалість (в хвилинах). ОПИС ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ Диквафасол являє собою сполуку, представлену наступною структурною формулою. . "Сіль диквафасолу" не має особливих обмежень, доки вона є його фармацевтично прийнятною сіллю, і може бути, наприклад: сіллю металу з літієм, натрієм, калієм, кальцієм, магнієм, цинком, або тому подібним; сіль з неорганічною кислотою, такою як соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, або фосфорна кислота; сіль з органічною кислотою, такою як оцтова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, винна кислота, адипінова кислота, глюконова кислота, глюкогептонова кислота, глюкуронова кислота, терефталева кислота, метансульфонова кислота, молочна кислота, гіпурова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, ізетіонова кислота, лактобіонова кислота, олеїнова кислота, памова кислота, полігалактуронова кислота, стеаринова кислота, дубильна кислота, трифторметансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, лаурилсульфат ефір, метилсульфат, нафталінсульфонова кислота, або сульфосаліцилова кислота; сіль четвертинного амонію з бромистим метилом, йодистим метилом, або тому подібним; сіль з галогенід-іоном, таким як бромід-іон, хлорид-іон або йодид-іон; солі з аміаком; або солі з органічним аміном, таким як триетилендіамін, 2-аміноетанол, 2,2-імінобіс(етанол), 1-дезокси-1-(метиламіно)-2-D-сорбіт, 2аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол, прокаїн, або N,N-біс(фенілметил)-1,2-етандіамін. Що стосується даного винаходу, "диквафасол або його сіль" також включає гідрати і органічні сольватні форми диквафасолу (вільна форма) або його солі. У випадку, коли диквафасол або його сіль має кристалічну поліморфну модифікацію і має групу кристалічних поліморфних модифікацій (система кристалічних поліморфних модифікацій), дані кристалічні поліморфні модифікації і групи кристалічних поліморфних модифікацій (система 3 UA 113981 C2 5 10 15 20 25 30 35 кристалічних поліморфних модифікацій) також включаються в об'єм даного винаходу. Група кристалічних поліморфних модифікацій (система кристалічних поліморфних модифікацій) в контексті даного винаходу означає індивідуальні кристалічні форми на відповідних стадіях, коли змінюється кристалічна форма залежно від умов і стану в процесі виробництва, кристалізації, зберігання і т. п. кристалів, а також всього ходу змін. "Диквафасол або його сіль" згідно з даним винаходом, переважно, являє собою натрієву сіль диквафасолу, і, особливо переважно, тетранатрієву сіль диквафасолу (яка тут і надалі також згадується просто як "диквафасол натрію"), що представляється наступною структурною формулою. . Диквафасол або його сіль можуть бути одержані згідно зі способом, наприклад, що наводиться в японській національній патентній публікації No. 2001-510484. Хоча офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом може також містити активний інгредієнт, відмінний від диквафасолу або його солі, офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом переважно, містить диквафасол або його сіль, що виступає як єдиний активний інгредієнт. Концентрація диквафасолу або його солі в складі офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом становить 0,1-10% (мас./об.), яка, переважно, становить 1-10% (мас./об.) і, найбільш переважно, становить 3% (мас./об.). У способі одержання згідно з даним винаходом використовують диквафасол або його сіль в такій кількості, при якій кінцева концентрація диквафасолу або його солі в складі водного офтальмологічного розчину, одержаного способом згідно з даним винаходом, становить 0,110% (мас./об.), переважно, в такій кількості, при якій кінцева концентрація становить 1-10% (мас./об.), і, особливо переважно, в кількості, при якій кінцева концентрація становить 3% (мас./об.). Що стосується даного винаходу, "водний офтальмологічний розчин" означає офтальмологічний розчин, в якому вода використовується як розчинник. Що стосується даного винаходу, "хелатуючий агент" не має особливих обмежень, доки він являє собою сполуку, яка утворює хелатні комплекси з іонами металів, і може бути, наприклад: етилендіамінтетраоцтовою кислотою або її солями, такою як етилендіамінтетраоцтова кислота (едетова кислота), мононатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, тринатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, тетранатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, дикалієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, трикалієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, або тетракалієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти; лимонною кислотою або її сіллю, такою як лимонна кислота, мононатрій цитрат, динатрій цитрат, тринатрій цитрат, калій цитрат, дикалій цитрат, або 4 UA 113981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 трикалій цитрат; метафосфорною кислотою або її сіллю, такою як метафосфорна кислота, метафосфат натрію або метафосфат калію; пірофосфорною кислотою або її сіллю, такою як пірофосфорна кислота, тетранатрійпірофосфат або тетракалійпірофосфат; поліфосфорною кислотою або її сіллю, наприклад, поліфосфорна кислота, поліфосфат натрію або поліфосфат калію; яблучною кислотою або її сіллю, наприклад, мононатрієва сіль яблучної кислоти, динатрієва сіль яблучної кислоти, первинна кисла сіль яблучної кислоти або дикалієва сіль яблучної кислоти; винною кислотою або її сіллю, наприклад, натрієва сіль винної кислоти, калієва сіль винної кислоти, або калієва натрієва сіль винної кислоти; або фітиновою кислотою або її сіллю, такою як натрієва сіль фітинової кислоти або калієва сіль фітинової кислоти. Що стосується даного винаходу, то "етилендіамінтетраоцтова кислота, лимонна кислота, метафосфорна кислота, пірофосфорна кислота, поліфосфорна кислота, яблучна кислота, винна кислота, фітинова кислота, і їх солі" також включає гідрати і сольвати органічних відповідних вільних форм або їх солей. Що стосується даного винаходу, переважними хелатуючими агентами є етилендіамінтетраоцтова кислота, сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (етилендіамінтетраацетат), лимонна кислота, сіль лимонної кислоти (цитрату), метафосфорна кислота, сіль метафосфорної кислоти (метафосфат), поліфосфорна кислота і солі поліфосфорної кислоти (поліфосфати), і особливо переважними хелатуючими агентами є натрієві солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (зокрема гідрати, такі як гідрат динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти), лимонна кислота (зокрема гідрати, такі як моногідрат лимонної кислоти), натрієва сіль метафосфорної кислоти (метафосфат натрію) і натрієва сіль поліфосфорної кислоти (поліфосфат натрію). Що стосується даного винаходу, найбільш переважною сіллю етилендіамінтетраоцтової кислоти є гідрат динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (тут і в подальшому також згадуваний просто "гідрат натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти"). Концентрація хелатуючого агента в складі офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом становить 0,0001-1% (мас./об.), переважно 0,0005-0,5% (мас./об.), і особливо переважно 0,001-0,1% (мас./об.). Вміст хелатуючого агента, що використовується в способі одержання згідно з даним винаходом, зводиться до такої кількості, яка обумовлює кінцеву концентрацію хелатуючого агента у водному офтальмологічному розчині, одержаного способом згідно з даним винаходом, 0,0001-1% (мас./об.), більш переважно, до такої кількості, яка обумовлює кінцеву концентрацію хелатуючого агента, 0,0005-0,5% (мас./об.), і, особливо переважно, до такої кількості, яка обумовлює кінцеву концентрацію хелатуючого агента, 0,001-0,1% (мас./об.). Офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом може додатково містити консервант. "Консервантом" згідно з даним винаходом може бути, наприклад, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, глюконат хлоргексидину, параамінобензойна кислота, сорбінова кислота, хлорбутанол, борна кислота, або хлорит, і, особливо переважно, хлорид бензалконію. Найбільш переважним бензалконій хлоридом, що додається до складу офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом, є хлорид бензалконію, представлений загальною формулою: [С6Н5СН2N(СН3)2R]Сl, де кількість атомів вуглецю в алкільній групі R становить 12 (тут і в подальшому також згадуваному просто "BAK-C12"). Що стосується способу одержання згідно з даним винаходом, вищезгаданий консервант може надалі додаватися на стадії, коли диквафасол або його сіль і хелатуючий агент змішують один з одним. У випадку, коли офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом додатково містить консервант, концентрація консерванта особливим чином не обмежується до того моменту, доки він демонструє певні показники ефективності консерванта. У випадку, коли консервантом є хлорид бензалконію, його концентрація становить переважно 0,0001-0,1% (мас./об.), більш переважно 0,0005-0,01% (мас./об.), і особливо переважно 0,001-0,005% (мас./об.). У випадку, коли в способі одержання згідно з даним винаходом надалі використовується консервант, вміст консерванта, який повинен використовуватися, особливим чином не обмежується до того моменту, доки він демонструє певні показники ефективності консерванта. У випадку, коли консервантом є хлорид бензалконію, вміст консерванта, переважно, зводиться до такої кількості, яка обумовлює кінцеву концентрацію консерванта у водному офтальмологічному розчині, способом, що одержується згідно з даним винаходом, що становить 0,0001-0,1% (мас./об.), більш переважно, до такої кількості, яка обумовлює кінцеву концентрацію, яка повинна становити 0,0005-0,01% (мас./об.), і, особливо переважно, до такої кількості, яка обумовлює кінцеву його концентрацію, що становить 0,001-0,005% (мас./об.). 5 UA 113981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Що стосується офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом, фармацевтично прийнятні добавки, якщо необхідно, можуть додаватися загальноприйнятим в даній галузі техніки способом. Наприклад, будь-який компонент з ряду: буферних агентів, таких як фосфат натрію, первинний кислий фосфат натрію, первинний кислий фосфорнокислий фосфат натрію, ацетат натрію, і епсилон-амінокапронова кислота; ізотонічні агенти, такі як хлорид натрію, хлорид калію і концентрований гліцерин; поверхнево-активних речовин, таких як моноолеат поліоксіетиленсорбітану, Поліоксил 40 Стеарат і поліоксіетилен гідрогенізовані касторова олія і подібні засоби можуть вибиратися відповідно до вимог і додаватися до офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом. Значення рН офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом може знижуватися щонайменше в офтальмологічно прийнятному діапазоні, і, як правило, цей рівень, переважно, доводиться на діапазон 4-8. Що стосується способу одержання згідно з даним винаходом, вищезгадана добавка надалі може додаватися на стадії, коли диквафасол і хелатуючий агент змішуються один з одним. Офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом може бути підданий стерилізаційному фільтруванню або будь-якому з інших стерилізаційних процесів, і офтальмологічні розчини згідно з даним винаходом, піддані стерилізації подібним чином, також включаються в об'єм даного винаходу. Що стосується способу одержання згідно з даним винаходом водний розчин, одержаний змішуванням диквафасолу або його солі і хелатуючого агента, може бути додатково простерилізований. Спосіб стерилізації особливим чином не обмежується способом, який може стерилізувати одержаний розчин, спосіб переважно являє собою стерилізаційну фільтрацію. Що стосується даного винаходу, "стерилізаційна фільтрація" не має особливих обмежень до того моменту, доки за її допомогою вдається здійснювати стерилізацію водного розчину за допомогою фільтрації. Переважно, розчин фільтрують через фільтр для стерилізаційної фільтрації з розміром пор від 0,1 до 0,5 мкм. Що стосується даного винаходу, "нерозчинний осад" означає, що чужорідне тіло утворюється в процесі виробництва, транспортування, і/або зберігання офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом і не здатний до повторного розчинення. "Утворення нерозчинного осаду", що стосується даного винаходу, означає обидва або один з наслідків: (а) видиме чужорідне тіло утворюється в офтальмологічному розчині; і (б) в той час як в офтальмологічному розчині ніякого видимого чужорідного тіла не утворюється, відбувається погіршення фільтраційних характеристик в ході стерилізаційного фільтрування. Що стосується даного винаходу, "інгібування утворення нерозчинного осаду" означає, що офтальмологічний розчин, що містить диквафасол або його сіль, присутній в заданій концентрації, демонструє наявність обох або однієї з ознак: (а) зниження частоти утворення і/або кількості видимих чужорідних тіл в офтальмологічному розчині, які можуть виявлятися відразу після виробництва або в процесі зберігання офтальмологічного розчину (зокрема у випадку, коли видимі чужорідні тіла не виявляються зовсім); і (б) інгібування погіршення фільтраційних характеристик в процесі стерилізаційного фільтрування (зокрема у випадку, коли погіршення фільтраційних характеристик не відбувається зовсім), порівняно з офтальмологічним розчином, що складається з диквафасолу або його солі, присутнього в тій же концентрації, але що не складається з хелатуючого агента. Даний винахід також стосується способу інгібування утворення нерозчинного осаду у водному офтальмологічному розчині, що містить диквафасол або його сіль, за допомогою додавання хелатуючого агента до досягнення ним концентрації 0,0001 до 1% (мас./об.) в складі водного офтальмологічного розчину. Що стосується даного винаходу, "інгібування утворення нерозчинного осаду" є синонімом терміна "утворення нерозчинного осаду інгібується". Визначення кожного терміна, що стосується способу інгібування утворення нерозчинного осаду, є тим же, як описується вище, і також переважні варіанти здійснення є аналогічними тим, які описуються вище. Даний винахід додатково стосується способу зменшення подразнення очей, що викликається дією водного офтальмологічного розчину, який містить диквафасол або його сіль, за допомогою додавання хелатуючого агента до досягнення ним концентрації 0,0001-1% (мас./об.) в складі водного офтальмологічного розчину. Що стосується даного винаходу, "зменшення подразнення очей" означає, що частота випадків, коли зустрічається подразнення очей, що виступає як побічний ефект, що викликається застосуванням офтальмологічного розчину, який містить диквафасол або його сіль, що міститься в заданій концентрації, до пацієнта, який страждає на сухість очей, нижча, ніж у випадку офтальмологічного розчину, який містить диквафасол або його сіль, що міститься в тій же концентрації, але, що не містить хелатуючий агент. Більше того: визначення інших термінів відносно способів зменшення 6 UA 113981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 подразнення очей є аналогічними тому, що описується вище, і переважні варіанти здійснення також є аналогічними тим, що описуються вище. Даний винахід додатково стосується способу підвищення ефективності консерванта водного офтальмологічного розчину, який містить диквафасол або його сіль, за допомогою додавання хелатуючого агента до досягнення ним концентрації 0,0001-1% (мас./об.), до водного офтальмологічного розчину. Що стосується даного винаходу, "підвищення ефективності консерванта" означає, що офтальмологічний розчин, який містить диквафасол або його сіль в заданій концентрації, має меншу кількість консерванта, який повинен бути доданий для відповідності тесту на ефективність консерванта, ніж офтальмологічний розчин, що містить диквафасол або його сіль, в тій же концентрації, але, що не містить хелатуючий агент. Крім того, визначення інших термінів, що стосуються методів підвищення ефективності консерванта є аналогічними тим, що описується вище, і переважні варіанти здійснення також аналогічні тим, що описуються вище. Надалі, результати тесту на стабільність при зберіганні, тесту фільтраційних характеристик, тесту на оцінку подразнення очей, і тесту на ефективність консерванта, а також приклади складів лікарського препарату будуть демонструватися. Дані приклади представляються для кращого розуміння даного винаходу і не обмежують об'єм даного винаходу. Приклади [Тест на стабільність при зберіганні] Шляхом візуальної оцінки підтверджують, змінюється чи не змінюється зовнішній вигляд офтальмологічного розчину диквафасолу в процесі зберігання, а також оцінюється вплив солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, яка виступає як хелатуючий агент, на зміну зовнішнього вигляду. Підготовка зразків Склад, що не містить хелатоутворювальний агент - 3 г диквафасолу натрію, 0,2 г вторинного кислого фосфату натрію, 0,41 г хлориду натрію, 0,15 г хлориду калію і 0,0075 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 100 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки 7,5 і відношення осмотичного тиску до відмітки 1,0. Склад, що містить 0,001 або 0,1% (мас./об.) солі етилендіамінтетраоцтової кислоти - 3 г диквафасолу натрію, 0,2 г вторинного кислого фосфату натрію, 0,41 г хлориду натрію, 0,15 г хлориду калію, 0,001 г або 0,1 г гідрату натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, і 0,002 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 100 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки 7,5 і відношення осмотичного тиску до відмітки 1,0. Метод випробування Вищезгаданий склад, що не містить хелатуючий агент, і склад, що містить 0,001 або 0,1% (мас./об.) солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, кожний витримували в скляній ємності при температурі 25 °C протягом трьох місяців, і потім шляхом візуальної оцінки було підтверджено, змінюється чи не змінюється їх зовнішній вигляд. Результати випробувань Результати випробувань наводяться в таблиці 1 Таблиця 1 Склад Склад, що не містить хелатуючий агент Зміна зовнішнього вигляду Утворення нерозчинного осаду (білі утворення) Не помітно змін Склад, що містить 0,001% (мас./об.) солі етилендіамінтетраоцтової кислоти Склад, що містить 0,1% (мас./об.) солі етилендіамінтетраоцтової кислоти 45 50 Не помітно змін Як явно видно з таблиці 1, було підтверджено, що видимий нерозчинний осад утворюється у випадку складу, що не містить хелатуючий агент, в процесі зберігання. На відміну від цього, у випадку складів, що містять сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, показано, що утворення даного нерозчинного осаду інгібується. Обговорення Було висловлене припущення щодо того, що в офтальмологічному розчині диквафасолу, що містить хелатуючий агент, нерозчинний осад не був утворений в процесі транспортування і в 7 UA 113981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 процесі зберігання пацієнтом, або частота утворення і кількість нерозчинного осаду у випадках даних процесів були знижені. [Тест фільтраційних характеристик] Було підтверджено, яким чином фільтраційні характеристики змінюються протягом часу в процесі стерилізаційної фільтрації офтальмологічного розчину диквафасолу, і вплив солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, яка була хелатуючим агентом, на дану зміну дослідження. Підготовка зразків Склад, що не містить хелатоутворювальний агент - 30 г диквафасолу натрію, 2 г вторинного кислого фосфату натрію, 4,1 г хлориду натрію, 1,5 г хлориду калію і 0,075 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 1000 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки 7,5 і відношення осмотичного тиску до відмітки 1,0. Склад, що містить 0,001% (мас./об.) сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти - 30 г диквафасолу натрію, 2 г вторинного кислого фосфату натрію, 4,1 г хлориду натрію, 1,5 г хлориду калію, 0,01 г або гідрату натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти і 0,075 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 1000 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки 7,5 і відношення осмотичного тиску до відмітки 1,0. Метод випробування Кожний препарат був відфільтрований з використанням як фільтрів фільтрації, двоступінчаті гідрофільні ПВДФ мембранні фільтри (виробництва компанії Nihon Pall Ltd, дисковий фільтр моделі Fluorodyne II, діаметр 47 мм, розмір пор 0,2 мкм (модель FTKDFL)) при тиску фільтрації 200 кПа, і кімнатній температурі. Тривалість фільтрування і об'єм фільтрування за даний час були виміряні, і вибудовували між ними співвідношення. Результати випробувань На фіг. 1 представлений графік, що показує результати тесту фільтраційних характеристик, що проводиться для кожного офтальмологічного розчину диквафасолу, що містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, і складу, що не містить хелатуючий агент, де вертикальна вісь представляє об'єм фільтрування (g) і горизонтальна вісь представляє тривалість фільтрування (в хвилинах). Як видно з Фіг. 1, що стосується складу, який не містить хелатуючий агент, зменшення об'єму фільтрування (зменшення швидкості фільтрації) виявляється в ході стерилізаційної фільтрації. На відміну від цього, що стосується складу, який містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, було показано, що зменшення швидкості фільтрації повністю інгібується. Обговорення Відносно офтальмологічного розчину диквафасолу, що містить хелатуючий агент, передбачається що зменшення швидкості фільтрації в процесі виробництва (в ході стерилізаційної фільтрації) повністю інгібується, і, таким чином, розчин може бути підданий стерилізаційній фільтрації більш ефективним чином, порівняно з офтальмологічним розчином диквафасолу, що не містить хелатуючий агент. Причиною зниження швидкості фільтрації, яка була виявлена, що стосується офтальмологічного розчину диквафасолу, що не містить хелатуючий агент, вважається засмічення нерозчинним осадом (зокрема невидимим). [Тест фільтраційних характеристик-2] Проводилося порівняння і вивчення відповідних впливів хелатуючого агента, яким була сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, і хелатуючого агента, який відрізняється від солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, відносно того, яким чином змінюються фільтраційні характеристики з плином часу в процесі стерилізаційної фільтрації офтальмологічного розчину диквафасолу. Підготовка зразків Склад, що не містить хелатоутворювальний агент - 30 г диквафасолу натрію, 2 г вторинного кислого фосфату натрію, 4,1 г хлориду натрію, 1,5 г хлориду калію і 0,075 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 1000 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки 7,5 і відношення осмотичного тиску до відмітки 1,0. Склад, що містить 0,01% (мас./об.) солі етилендіамінтетраоцтової кислоти. - 30 г диквафасолу натрію, 2 г вторинного кислого фосфату натрію, 4,1 г хлориду натрію, 1,5 г хлориду калію, 0,01 г гідрату натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти і 0,075 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об'ємом 1000 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки 7,5 і відношення осмотичного тиску до відмітки 1,0. 8 UA 113981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Склад, що містить 0,01% (мас./об.) лимонної кислоти - 30 г диквафасолу натрію, 2 г вторинного кислого фосфату натрію, 4,1 г хлориду натрію, 1,5 г хлориду калію, 0,01 г моногідрату лимонної кислоти і 0,075 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 1000 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки 7,5 і відношення осмотичного тиску до відмітки 1,0. Склад, що містить 0,01% (мас./об.) метафосфату - 30 г диквафасолу натрію, 2 г вторинного кислого фосфату натрію, 4,1 г хлориду натрію, 1,5 г хлориду калію, 0,1 г метафосфату натрію і 0,075 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 1000 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки 7,5 і відношення осмотичного тиску до відмітки 1,0. Склад, що містить 0,01% (мас./об.) поліфосфату - 30 г диквафасолу натрію, 2 г вторинного кислого фосфату натрію, 4,1 г хлориду натрію, 1,5 г хлориду калію, 0,1 г поліфосфату натрію і 0,075 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 1000 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки 7,5 і відношення осмотичного тиску до відмітки 1,0. Метод випробування Кожний препарат фільтрували з використанням як фільтрів фільтрації, двоступінчатих гідрофільних ПВДФ мембранних фільтрів (виробництва компанії Nihon Pall Ltd, дисковий фільтр моделі Fluorodyne II, діаметр 25 мм, розмір пор 0,2 мкм (модель FTKDFL)) при тиску фільтрації 200 кПа, і кімнатній температурі. Тривалість фільтрування і об'єм фільтрування, віднесений до ефективної площі фільтрування за даний час були виміряні, і вибудовували між ними співвідношення. Результати випробувань Фіг. 2 являє собою графік, що показує результати тесту фільтраційних характеристик, що проводиться для кожного офтальмологічного розчину диквафасолу, складу, що не містить хелатуючий агент, або складу, що містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, лимонну кислоту, метафосфат, або поліфосфат, де вертикальна вісь представляє об'єм фільтрації, 2 віднесений до кожного значення ефективної площі фільтрації (г/см ), і горизонтальна вісь представляє тривалість фільтрації (в хвилинах). Як видно з фіг. 2, що стосується складу, що не містить хелатуючий агент, зменшення об'єму фільтрації (зниження швидкості фільтрації) було виявлене в процесі стерилізаційної фільтрації. На противагу цьому, що стосується складу, який містить лимонну кислоту, метафосфат, або поліфосфат, показано, що зменшення швидкості фільтрації було повністю інгібоване, як у випадку складу, що містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти. Обговорення Відносно офтальмологічного розчину диквафасолу, що містить хелатуючий агент, передбачалося, що зменшення швидкості фільтрації в процесі виробництва (в ході стерилізаційної фільтрації) було повністю інгібоване, і, таким чином, розчин міг бути підданий стерилізаційній фільтрації більш ефективним чином, порівняно з офтальмологічним розчином диквафасолу, що не містить хелатуючий агент. [Тест на оцінку подразнення очей] В інструкції із застосування лікарського складу торгової марки "DIQUAS (зареєстрований товарний знак) офтальмологічний розчин 3%", який являє собою офтальмологічний розчин диквафасолу, що не містить хелатуючий агент, вказується, що подразнення очей могло спостерігатися як побічний ефект у 6,7% випадків пацієнтів, які страждають на сухість очей, які використовують даний офтальмологічний розчин. Таким чином, з використанням моделі нгептанол-індукованого натирання рогівкового епітелію, що демонструє розлади рогівкового епітелію, як того, який мав місце у випадку пацієнтів, які страждають на сухість очей, було досліджено, яким чином додавання хелатуючого агента здійснює вплив на подразнення очей, викликане дією офтальмологічного розчину диквафасолу. Підготовка зразків Склад, що містить 3% (мас./об.) диквафасолу натрію, що не містить хелатуючий агент - 3 г диквафасолу натрію, 0,2 г вторинного кислого фосфату натрію, 0,41 г хлориду натрію, 0,15 г хлориду калію і 0,0075 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 100 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки в інтервалі 7,2-7,8 і відношення осмотичного тиску до відмітки в інтервалі 1,0-1,1. 9 UA 113981 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Склад, що містить 3% (мас./об.) диквафасолу натрію, що містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти - 3 г диквафасолу натрію, 0,2 г вторинного кислого фосфату натрію, 0,41 г хлориду натрію, 0,15 г хлориду калію, 0,01 г гідрату едетату натрію і 0,002 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 100 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки в інтервалі 7,2-7,8 і відношення осмотичного тиску до відмітки в інтервалі 1,0-1,1. Склад, що містить 8% (мас./об.) диквафасолу натрію, що не містить хелатуючий агент - 8 г диквафасолу натрію, 0,2 г вторинного кислого фосфату натрію і 0,0075 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 100 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки в інтервалі 7,27,8 і відношення осмотичного тиску до відмітки в інтервалі 1,0-1,1. Склад, що містить 8% (мас./об.) диквафасолу натрію, що містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти - 8 г диквафасолу натрію, 0,2 г вторинного кислого фосфату натрію, 0,01 г гідрату натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти і 0,002 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 100 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки в інтервалі 7,2-7,8 і відношення осмотичного тиску до відмітки в інтервалі 1,0-1,1. Середовище-носій 2 г вторинного кислого фосфату натрію, 0,75 г хлориду натрію, 0,15 г хлориду калію і 0,0075 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об’ємом 100 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки в інтервалі 7,2-7,8 і відношення осмотичного тиску до відмітки в інтервалі 1,0-1,1. Метод випробування Після обробки н-гептанолом, який був вміщений на рогівку лівого ока кролика (на період часу в 1 хвилину), рогівковий епітелій був очищений. Після 16-18 годин, середовище-носій, склад, що містить 3% (мас./об.) диквафасолу натрію, що не містить хелатуючий агент, або склад, що містить 3% (мас./об.) диквафасолу натрію, що містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, вносили по одному разу в око (50 мкл/око). Потім, спостерігали кількість разів, в які око моргає протягом 1 хвилини після внесення відміряної дози, і вияв симптомів, пов'язаних з болем в процесі застосування. Ознаки, пов'язані з больовими відчуттями, такі як заплющені очі і напівприплющені очі протягом 5 хвилин після застосування, спостерігалися з часом (чотири приклади в одній групі). Приблизно після 1 години після спостереження, що описується вище, середовище-носій, склад, що містить 8% (мас./об.) диквафасолу натрію, що не містить хелатуючий агент, або склад, що містить 8% (мас./об.) диквафасолу натрію, що містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, вносили по одному разу (50 мкл/око) в ліве око відповідних кроликів, до яких середовище-носій, склад, що містить 3% (мас./об.) диквафасолу натрію, що не містить хелатуючий агент, або склад, що містить 3% (мас./об.) диквафасолу натрію, що містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, вже було застосована. Потім проводилися аналогічні спостереження. Результати випробувань Результати випробувань представлені в таблицях 2 і 3. 45 10 UA 113981 C2 Таблиця 2 Склад Середовище- Склад, який Склад містить 3% носій містить 3% (мас./об.) диквафасолу (мас./об.) натрію, що містить сіль диквафасолу етилендіамінтетраоцтової натрію, який кислоти не містить хелатуючий агент Кількість прикладів 4 4 4 Кількість разів, в Кількість разів, в які око моргає 1,0±1,2 2,5±2,4 1,8±1,5 які око моргає (кількість разів/хв) (середнє ± (через 1 хвилину відхилення) після Ознаки, пов'язані з больовими 2 приклади застосування) відчуттями напівприплющених очей (10 с і 3 с) Симптоми, Заплющення/напівприплющення 1 приклад 4 приклади 1 приклад (10 с) пов’язані з ока (15 с) (періодичне больовими виявлення) відчуттями (через 1-5 хвилин після застосування) Таблиця 3 Склад Кількість прикладів Кількість разів, в які Кількість разів, в око моргає (через 1 які око моргає хвилину після (кількість разів/хв) застосування) (середнє ± відхилення) Ознаки, пов’язані з больовими відчуттями Середовище- Склад, який Склад, який містить 8% носій містить 8% (мас./об.) диквафасолу (мас./об.) натрію, що містить соль диквафасолу етилендіамінтетраоцтової натрію, не кислоти містить хелатуючий агент 4 4 4 1,5±1,7 2,8±1,7 2,0±2,4 2 приклади напівприплющених очей (10 с 5 разів і 6 с) Симптоми, пов'язані з Заплющення/напів- 1 приклад (5 3 приклади больовими приплющення очей с) (періодичне відчуттями (через 1-5 або тривале хвилин після виявлення) застосування) 5 10 Як чітко видно з таблиць 2 і 3, що стосується складу, який не містить хелатуючий агент, напівзаплющені очі виявлялися в двох прикладах з чотирьох протягом 1 хвилини після внесення також і у випадку, коли був внесений 3 % (мас./об.) або 8 % (мас./об.) диквафасолу натрію. Дана тенденція була ще помітнішою після закінчення 1-5 хвилин після внесення. На відміну від цього, що стосується складу, який містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, напівзаплющені очі/заплющені очі спостерігалися в одному з чотирьох прикладів після закінчення 1-5 хвилин 11 UA 113981 C2 5 10 15 20 25 30 35 після внесення тільки в тому випадку, коли був внесений 3 % (мас./об.) диквафасолу натрію, але виявлення було приблизно таким же, як у випадку групи, в яку був внесений транспортний засіб. Обговорення Як описується вище, що стосується офтальмологічного розчину диквафасолу, було висунуте припущення, що напівзаплющені очі/заплющені очі, що є ознаками, пов'язаними з больовими відчуттями, досить часто спостерігалися для випадку моделі н-гептаноліндукованого натирання рогівкового епітелію, як того, який має місце у випадку пацієнтів, які страждають на сухість очей, в той час як додавання хелатуючого агента до даного офтальмологічного розчину дозволяло знижувати виявлення даних ознак до рівня, що досягається у випадку, коли був внесений транспортний засіб. Іншими словами, вважається, що додавання хелатуючого агента дозволяє зменшувати подразнення очей, що виявляється як побічний ефект, який спостерігається з певною частотою у випадках, коли офтальмологічний розчин диквафасолу, що не містить хелатуючий агент, застосовується до пацієнта, який страждає на сухість очей. [Тест на ефективність консерванта] Тест на ефективність консерванта був проведений для того, щоб підтвердити вплив хелатуючого агента на ефективність дії консерванта в складі офтальмологічного розчину диквафасолу. Склад, що не містить хелатоутворювальний агент - 3 г диквафасолу натрію, 0,2 г вторинного кислого фосфату натрію, 0,41 г хлориду натрію, 0,15 г хлориду калію і 0,0036 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об'ємом 100 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки в інтервалі 7,2-7,8 і відношення осмотичного тиску до відмітки в інтервалі 1,0-1,1. Склад, що містить 0,01 % (мас./об.) солі етилендіамінтетраоцтової кислоти - 3 г диквафасолу натрію, 0,2 г вторинного кислого фосфату натрію, 0,41 г хлориду натрію, 0,15 г хлориду калію, 0,01 г гідрату натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти і 0,0024 г хлориду бензалконію були розчинені у воді таким чином, що одержуваний розчин становив за об'ємом 100 мл, до якого був доданий регулятор рівня рН для доведення рН до відмітки в інтервалі 7,2-7,8 і відношення осмотичного тиску до відмітки в інтервалі 1,0-1,1. Метод випробування Тест на ефективність консерванта був проведений відповідно до методу тестування ефективності дії консерванта, що описується в the Japanese Pharmacopoeia, 15th edition. Для даного тесту були використані наступні тестові мікроорганізми: Esherichia Coli (E. coli), Pseudomonas aeruginosa (Р. aeruginosa), Staphylococcus aureus (S. aureus), Candida albicans (С. albicans), і Aspergillus braziliensis (А. braziliensis). Результати випробувань Результати випробувань демонструються в таблиці 4. 40 12 UA 113981 C2 Таблиця 4 Інгредієнти 5 10 15 20 25 Склад, який не Склад, який містить містить сіль етилендіамінхелатоутво- тетраоцтової кислоти рювальний агент Диквафасолу натрію 3% 3% Вторинний кислий фосфат натрію 0,2 % 0,2 % Хлорид натрію 0,41 % 0,41 % Хлорид калію 0,15 % 0,15 % Гідрат натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти 0,01 % Хлорид бензалконію 0,0036 % 0,0024 % Результати випробувань E. coli 2 тижні Н.В. Н.В. (логарифмічне 4 тижні Н.В. Н.В. скорочення) P. aeruginosa 2 тижні Н.В. Н.В. 4 тижні 4,2 Н.В. S. aureus 2 тижні Н.В. Н.В. 4 тижні Н.В. Н.В. C. albicans 2 тижні 5,6 >4,3 4 тижні Н.В. Н.В. A. braziliensis 2 тижні 3,0 2,9 4 тижні 5,1 >4,4 Висновок про успішність випробування Не пройдено* Пройдено Н. В.: не виявлено *Склад, який не містить хелатуючий агент, не відповідає критерію, тому що ріст колонії P. aeruginosa був виявлений на 4-ому тижні. Останні результати випробувань, які наводяться в Таблиці 4, вказують, в якій мірі скорочується кількість життєздатних мікроорганізмів в ході випробування, відносно вихідної кількості інокульованих мікроорганізмів, з розрахунку на логарифмічне скорочення. Наприклад, логарифмічне скорочення "1" означає, що кількість життєздатних мікроорганізмів в ході тесту знижується до 10 %, відносно вихідної кількості інокульованих мікроорганізмів. Як указано в таблиці 4, склад, що не містить хелатуючий агент, не відповідає критерію (Категорія IA) тестування ефективності дії консерванта згідно з the Japanese Pharmacopoeia, навіть у випадку, якщо концентрація домішаного хлориду бензалконію, який виступає як консервант, становить 0,0036 % (мас./об.). На відміну від цього, склад, що містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, відповідає вищезгаданому критерію, навіть у випадку, якщо концентрація домішаного хлориду бензалконію становить 0,0024 % (мас./об.). Таким чином, склад, який містить сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти демонструє в значній мірі підвищену ефективність дії консерванта, порівняно зі складом, що не містить хелатуючий агент. Обговорення Описані вище результати дають основу передбачати, що додавання хелатуючого агента до офтальмологічного розчину диквафасолу в значній мірі підвищує ефективність дії консерванта в складі розчину. Іншими словами, вважається, що офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом дозволяє знижувати концентрацію консерванта в складі офтальмологічного розчину, порівняно з офтальмологічним розчином диквафасолу, що не містить хелатуючий агент. [Приклади одержання] Приклади одержання далі будуть наводитися для опису лікарського препарату згідно з даним винаходом в конкретнішій манері. Даний винахід, однак, не обмежується виключно даними прикладами одержання. Приклад складу 1: Офтальмологічний розчин (3 % (мас./об.)) У 100 мл Диквафасол натрію 3г Вторинний кислий фосфат натрію 0,1-0,5 г Хлорид натрію 0,01-1 г Хлорид калію 0,01-1 г Гідрат натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти 0,0001-0,1 г Стерильна очищена вода необхідна кількість 13 UA 113981 C2 5 10 15 20 Диквафасол натрію й інші компоненти, що перераховуються вище, додають в стерильну очищену воду, і вони змішуються в достатній мірі для того, щоб виходив даний офтальмологічний розчин. Приклад складу 2: Офтальмологічний розчин (3 % (мас./об.)) У 100 мл Диквафасол натрію 3г Вторинний кислий фосфат натрію 0,1-0,5 г Хлорид натрію 0,01-1 г Хлорид калію 0,01-1 г BAK-C12 0,1-10 г Гідрат натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти 0,0001-0,1 г Стерильна очищена вода необхідна кількість Диквафасол натрію й інші компоненти, які перераховуються вище, додають в стерильну очищену воду, і вони змішуються в достатній мірі для того, щоб виходив даний офтальмологічний розчин. Приклад складу 3: Офтальмологічний розчин (3 % (мас./об.)) У 100 мл Диквафасол натрію 3г Вторинний кислий фосфат натрію 0,1-0,5 г Хлорид натрію 0,01-1 г Хлорид калію 0,01-1 г BAK-C12 0,1-10 г Моногідрат лимонної кислоти 0,0001-0,1 г Стерильна очищена вода необхідна кількість Диквафасол натрію й інші компоненти, що перераховуються вище, додають в стерильну очищену воду, і вони змішуються в достатній мірі для того, щоб виходив даний офтальмологічний розчин. Приклад складу 4: Офтальмологічний розчин (3 % (мас./об.)) У 100 мл Диквафасол натрію 3г Вторинний кислий фосфат натрію 0,1-0,5 г Хлорид натрію 0,01-1 г Хлорид калію 0,01-1 г BAK-C12 0,1-10 г Метафосфат натрію 0,0001-0,1 г Стерильна очищена вода необхідна кількість Диквафасол натрію й інші компоненти, що перераховуються вище, додають в стерильну очищену воду, і вони змішуються в достатній мірі для того, щоб виходив даний офтальмологічний розчин. Приклад складу 5: Офтальмологічний розчин (3 % (мас./об.)) У 100 мл Диквафасол натрію 3г Вторинний кислий фосфат натрію 0,1-0,5 г Хлорид натрію 0,01-1 г Хлорид калію 0,01-1 г BAK-C12 0,1-10 г Поліфосфат натрію 0,0001-0,1 г Стерильна очищена вода необхідна кількість Диквафасол натрію й інші компоненти, що перераховуються вище, додають в стерильну очищену воду, і вони змішуються в достатній мірі для того, щоб виходив даний офтальмологічний розчин. ПРОМИСЛОВА ЗАСТОСОВНІСТЬ Що стосується офтальмологічного розчину диквафасолу, що містить хелатуючий агент в концентрації 0,0001-1 % (мас./об.), то утворення нерозчинного осаду, що виявляється в офтальмологічному розчині диквафасолу в процесі зберігання розчину, а також погіршення фільтраційних характеристик в процесі виробництва (в ході стерилізаційної фільтрації), були 14 UA 113981 C2 5 10 інгібовані. Більше того: у випадку офтальмологічного розчину диквафасолу, що містить хелатуючий агент, зменшення подразнення очей і підвищення ефективності консерванта були підтверджені, порівняно з офтальмологічним розчином диквафасолу, що не містить хелатуючий агент. Таким чином, даний винахід характеризується фізико-хімічними властивостями, які залишаються стабільними в процесі виробництва і транспортування, а також в процесі зберігання пацієнтом, дозволяє зменшити подразнення очей, а також характеризується чудовою ефективністю консерванта. Зокрема, оскільки погіршення фільтраційних характеристик в процесі виробництва (в ході стерилізаційної фільтрації) інгібується, офтальмологічний розчин диквафасолу, що містить хелатуючий агент може піддаватися ефективній стерилізаційній фільтрації в процесі виробництва, тим самим, сприяючи зменшенню вартості виробництва. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 1. Спосіб зменшення подразнення очей, що викликається дією водного офтальмологічного розчину, який містить диквафасол або його сіль в концентрації 0,1-10 % (мас./об.), шляхом додавання хелатуючого агента в концентрації 0,01 % (мас./об.), до водного офтальмологічного розчину, де хелатуючим агентом є етилендіамінтетраоцтова кислота або її сіль. 2. Спосіб за п. 1, де хелатуючим агентом є сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти. 3. Спосіб за п. 1 або 2, де диквафасол або його сіль міститься в офтальмологічному розчині в концентрації 1-10 % (мас./об.). 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де диквафасол або його сіль міститься в офтальмологічному розчині в концентрації 3 % (мас./об.). 5. Спосіб за п. 1, де офтальмологічний розчин додатково містить консервант. 15 UA 113981 C2 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16