Заміщені нуклеозиди, нуклеотиди і їх аналоги

Реферат: Винахід стосується способу полегшення або лікування вірусної інфекції, викликаної вірусом, який включає введення суб'єкту або приведення клітини суб'єкта в контакт із ефективною кількістю сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де зазначений вірус вибраний з вірусу парагрипу людини типу 3 і метапневмовірусу людини, і де сполука формули (І) має наступну структуру: UA 113980 C2 (12) UA 113980 C2 R1A O B1A O H R2A H R5A R3A R4A . (І) UA 113980 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Область техніки [0001] Дана заявка відноситься до областей хімії, біохімії і медицини. Зокрема, у даній заявці описані нуклеозиди, нуклеотиди і їх аналоги, фармацевтичні композиції, що містять один або більше нуклеозидів, нуклеотидів і їх аналогів, і способи одержання зазначених сполук і композицій. Також у даній заявці описані способи полегшення і/або лікування параміксовірусної і/або ортоміксовірусної інфекції за допомогою одного або більше нуклеозидів, нуклеотидів і їх аналогів. Опис винаходу [0002] Респіраторні вірусні інфекції, у тому числі вірусні інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, щорічно вражають і приводять до летального результату мільйони людей. Вірусні інфекції верхніх дихальних шляхів вражають ніс, носові пазухи, глотку і/або гортань. Вірусні інфекції нижніх дихальних шляхів вражають дихальну систему нижче голосових зв'язок, включаючи трахею, бронхи першого порядку і легені. [0003] Аналоги нуклеозидів являють собою клас сполук, які, як було встановлено, мають противірусну активність як in vitro, так і in vivo, і, отже, є предметом широкомасштабних досліджень відносно лікування вірусних інфекцій. Аналоги нуклеозидів, як правило, являють собою терапевтично неактивні сполуки, які під впливом середовища організму або вірусних ферментів перетворюються у відповідні активні антиметаболіти, які, у свою чергу, здатні інгібувати полімерази, задіяні у вірусній або клітинній проліферації. Активація відбувається за допомогою різних механізмів, таких як приєднання однієї або більше фосфатних груп, можливо в комбінації з іншими метаболічними процесами. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0004] Деякі з варіантів реалізації, що описані в даній заявці, відносяться до сполуки формули (I), формули (II) і/або формули (III) або до фармацевтично прийнятної солі зазначених сполук. [0005] Деякі з варіантів реалізації, що описані у даній заявці, відносяться до способів полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції, які можуть включати введення суб'єктові, що страждає від параміксовірусної інфекції, ефективної кількості однієї або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. Інші варіанти реалізації, що описані в даній заявці, відносяться до застосування однієї або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук для одержання лікарських засобів для полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції. Інші варіанти реалізації, що описані в даній заявці, відносяться до сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або до фармацевтично прийнятним солям зазначених сполук, які можуть бути застосовані для полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції. Інші варіанти реалізації, що описані в даній заявці, відносяться до способів полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції, які можуть включати приведення клітини, інфікованої параміксовірусом, у контакт із ефективною кількістю однієї або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. Деякі з варіантів реалізації, що описані у даній заявці, відносяться до способів інгібування реплікації параміксовіруса, які можуть включати приведення клітини, інфікованої параміксовірусом, у контакт із ефективною кількістю однієї або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. Наприклад, параміксовірусна інфекція може бути викликана геніпавірусом, морбілівірусом, респіровірусом, рубулавірусом, пневмовірусом (включаючи респіраторно-синцитіальну вірусну інфекцію), метапневмовірусом, вірусом Хендра, вірусом Ніпах, вірусом кору, вірусом Сендай, вірусом завушниці, вірусом парагрипу людини (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 і HPIV-4) і/або метапневмовірусом. [0006] Деякі з варіантів реалізації, що описані у даній заявці, відносяться до способів полегшення і/або лікування ортоміксовірусної інфекції, які можуть включати введення суб'єктові, що страждає від ортоміксовірусної інфекції, ефективної кількості однієї або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (I), 1 UA 113980 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. Інші варіанти реалізації, що описані в даній заявці, відносяться до застосування однієї або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук для одержання лікарських засобів для полегшення і/або лікування ортоміксовірусної інфекції. Інші варіанти реалізації, що описані в даній заявці, відносяться до сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або до фармацевтично прийнятним солям зазначених сполук, які можуть бути застосовані для полегшення і/або лікування ортоміксовірусної інфекції. Інші варіанти реалізації, що описані в даній заявці, відносяться до способів полегшення і/або лікування ортоміксовірусної інфекції, які можуть включати приведення клітини, інфікованої ортоміксовірусом, у контакт із ефективною кількістю однієї або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. Деякі з варіантів реалізації, що описані у даній заявці, відносяться до способів інгібування реплікації ортоміксовіруса, які можуть включати приведення клітини, інфікованої ортоміксовірусом, у контакт із ефективною кількістю однієї або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук формули (I), формули (II) і/або формули (III) або фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. Наприклад, ортоміксовірусна інфекція може являти собою інфекцію грипу (таку як грип типу A, B і/або C). [0007] Деякі з варіантів реалізації, що описані у даній заявці, відносяться до способів полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції і/або ортоміксовірусної інфекції, які можуть включати введення суб'єктові, що страждає вірусною інфекцією, ефективної кількості сполуки, описаної в справжній заявці, або його фармацевтично прийнятної солі (наприклад, однієї або більше сполук Формул (I), (II) і/або (III) або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук) або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даній заявці, у комбінації з одним або більше агентами, описаними в справжній заявці. Деякі з варіантів реалізації, що описані у даній заявці, відносяться до способів полегшення і/або лікування параміксовірусної інфекції і/або ортоміксовірусної інфекції, які можуть включати приведення клітини, інфікованої вірусом, у контакт із ефективною кількістю сполуки, описаної в справжній заявці, або його фармацевтично прийнятної солі (наприклад, однієї або більше сполук Формул (I), (II) і/або (III) або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук) або фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше сполук, описаних у даній заявці, у комбінації з одним або більше агентами, описаними в справжній заявці. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ [0008] На Фігурі 1 наведені приклади РСВ (респіраторно-синцитіальних вірусів). ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0009] Сімейство Paramyxoviridae являє собою сімейство вірусів, що містять одноланцюгову РНК. Деякі роди сімейства paramyxoviridae включають геніпавірус, морбілівірус, респіровірус, рубулавірус, пневмовірус і метапневмовірус. Зазначені віруси можуть передаватися від людини до людини повітряно-краплинним шляхом або при прямому контакті з фомітами. До геніпавірусу відносяться вірус Хендра і вірус Ніпах. До морбілівірусу відноситься вірус кору. До респіровірусів відносяться вірус Сендай і віруси парагрипу людини типів 1 і 3; і до рубулавірусів відносяться вірус завушниці і віруси парагрипу людини типів 2 і 4. До метапневмовірусу відноситься метапневмовірус людини. [0010] Респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ) людини, один з видів пневмовіруса, може викликати респіраторні інфекції і може бути пов'язаний із бронхіолітом і пневмонією. Симптоми РСВ інфекції включають кашель, чхання, нежить, жар, зниження апетиту і хрипи. РСВ є найбільш частою причиною бронхіоліту і пневмонії в дітей у віці до одного року, розповсюдженої по усьому світі, і може бути причиною трахеобронхіту в дітей старшого віку і дорослих. У США щорічно госпіталізують від 75000 до 125000 дітей із РСВ. Для дорослих старше 65 років приблизно 14000 смертей і 177000 випадків госпіталізації відносять до РСВ. [0011] У даний час варіанти лікування людей, інфікованих РСВ, обмежені. Антибіотики, як правило, що виписуються для лікування бактеріальних інфекцій, і лікарські засоби, що відпускаються без рецепта, не є ефективними при лікуванні РСВ і здатні тільки полегшити деякі із симптомів. У важких випадках для полегшення деяких із симптомів, таких як хрипи, може бути виписаний розпилюємий бронходілятатор, такий як альбутерол. RespiGram® (РВС-ВВІГ (внутрішньовенний імуноглобулін), MedImmune, схвалений для дітей групи високого ризику у віці до 24 місяців), Synagis® (паливізумаб, MedImmune, схвалений для дітей групи високого 2 UA 113980 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ризику у віці до 24 місяців) і Virzole® (рибавірин у формі аерозолю, ICN pharmaceuticals) схвалені для лікування РВС. [0012] Симптоми кору включають жар, нежить, почервоніння очей і множинні висипання. У деяких людей з кором можуть розвиватися пневмонія, вушні інфекції і бронхіт. Завушниця приводить до набряку слинних залоз. Симптоми завушниці включають жар, втрату апетиту і утому. Часто людям щеплення проти кору і завушниці роблять за допомогою тривакцини проти кору, завушниці і коревої краснухи. Вірус парагрипу людини включає чотири серотипи і може приводити до інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів. Вірус парагрипу людини типу 1 (HPIV1) може бути пов'язаний із крупом; вірус парагрипу людини типу 3 (HPIV-3) може бути пов'язаний із бронхіолітом і пневмонією. За даними центру по контролю і профілактиці захворювань (CDC) проти вірусу парагрипу людини немає вакцини. [0013] Грип являє собою вірус, що містить одноланцюгову РНК, і входить у сімейство Orthomyxoviridae. У даний час розрізняють три види грипу; грип типу A, грип типу B і грип типу C. Грип типу A додатково класифікують на основі поверхневих білків гемаглютиніна (H або HA) і нейрамінідази (N). Існує приблизно 16 H антигенів (від H1 до H16) і 9 N антигенів (від N1 до N9). Грип типу A включає кілька підтипів, у тому числі H1N1, H1N2, H2N2, H3N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2, H10N7. Як і у випадку РСВ, віруси грипу можуть передаватися від людини до людині при прямому контакті з інфікованими виділеннями і/або поверхнями. Ускладнення при грипозній інфекції включають пневмонію, бронхіт і зневоднення, а також інфекції придаткових пазух носа і вушні інфекції. Лікарські засоби, у даний час схвалені FDA (Food and Drug Administration – Керування по контролю над якістю харчових продуктів і лікарських засобів) для застосування проти грипозної інфекції, включають амантадин, римантадин, Relenza® (занамивір, GlaxoSmithKline) і Tamiflu® (озельтамивір, Genentech). Визначення [0014] Якщо не визначене інше, усі технічні і наукові терміни, що застосовуються в даній заявці, мають значення, що звичайно розуміється фахівцем у даній області. Якщо не зазначено інше, усі патенти, заявки, опубліковані заявки і інші публікації, згадані в даній заявці, включені в дану заявку у всій повноті за допомогою посилання. Якщо не зазначено інше, у випадку існування декількох визначень для терміну, застосовуваного в справжній заявці, переважним є визначення, що описане в даному розділі. 1A 2A 3A [0015] Згідно зі справжньою заявкою кожна з «R» груп, таких як, без обмежень, R , R , R , 4A 5A 6A 7A 8A 9A 1oA 11A 12A 13A 14A 15A 16A 17A 18A 19A 2oA 21A 22A R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R , 23A 24A 25A 26A 27A 28A 29A 3oA 31A 32A 33A 34A 35A 36A 37A 38A 1B 2B 3B R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R , 4B 5B 6B 7B 8B 9B 1oB 11B 12B 13B 14B 1C 2C 3C 4C 5C 6C 7C 8C 9C R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R , 1oC 11C 12C 13C 14C 15C 16C 17C 18C 19C 2oC 21C 22C 23C R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , являє собою замісник, який може бути приєднаний до зазначеного атома. R група може бути заміщеною або незаміщеною. Якщо дві «R» групи описані, як «спільно утворюючі», R групи і атом, до якого вони приєднані, можуть утворювати циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил або a b a b гетероцикл. Наприклад, без обмежень, якщо R і R NR R групи описані, як «спільно утворюючі», це означає, що вони ковалентно зв'язані один з одним з утворенням кільця: Ra N 45 50 55 Rb Крім того, якщо дві «R» групи описані, як «спільно утворюючі» з атомом(ами), до якого(их) вони приєднані з утворенням кільця, R групи не обмежуються замісниками, описаними раніше. [0016] У всіх випадках при описі «можливо заміщеної» групи зазначена група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше зазначеними замісниками. Аналогічно, якщо «незаміщена або заміщена» група є заміщеною, замісник(и) може(можуть) бути обраний(і) з одного або більше зазначених замісників. Якщо не зазначений жоден замісник, це означає, що зазначена «можливо заміщена» або «заміщена» група може бути заміщена однією або більше групами, індивідуально і незалежно обраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, циклоалкінілу, арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, аралкілу, гетероаралкілу, (гетероаліцикліл)алкілу, гідрокси, захищеного гідроксила, алкокси, ацила, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, галогена, тіокарбоніла, O-карбаміла, N-карбаміла, O-тіокарбаміла, Nтіокарбаміла, C-амідо, N-амідо, S-сульфонамідо, N-сульфонамідо, C-карбокси, захищеного Cкарбокси, O-карбокси, ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, нітро, силіла, сульфеніла, сульфиніла, сульфоніла, галогеналкілу, галогеналкокси, тригалогенметансульфоніла, тригалогенметансульфонамідо, аміно, монозаміщеної аміногрупи і дизаміщеної аміногрупи і захищених похідних зазначених кислот. 3 UA 113980 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0017] Термін, що застосовується в даній заявці «Ca-Cb», у якому «a» і «b» являють собою цілі числа, відноситься до кількості атомів вуглецю в алкільній, алкенільній або алкінільній групи або до кількості атомів вуглецю в кільці циклоалкільній, циклоалкенільній, циклоалкінільній, арильній, гетероарильній або гетероаліциклільній групи. Тобто, алкіл, алкеніл, алкініл, кільце циклоалкілу, кільце циклоалкенілу, кільце циклоалкінілу, кільце арилу, кільце гетероарилу або кільце гетероаліцикліла може містити від «a» до «b» атомів вуглецю, включно. Так, наприклад, «C1-C4 алкільна» група відноситься до всіх алкільних груп, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, тобто, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- і (CH3)3C-. Якщо при описі алкільній, алкенільній, алкінільній, циклоалкільній, циклоалкенільній, циклоалкінільній, арильній, гетероарильній або гетероаліциклільній групи не зазначені значення «a» і «b», мається на увазі самий широкий діапазон, описаний у зазначених визначеннях. [0018] Термін «алкіл», що застосовується у даній заявці, відноситься до лінійних і розгалужених вуглеводневих ланцюгів, що складаються із повністю насичених (без подвійних або потрійних зв'язків) вуглеводневих груп. Алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (у всіх випадках при описі в справжній заявці числовий діапазон, такий як «від 1 до 20», відноситься до кожного цілого числа в межах зазначеного діапазону; наприклад «від 1 до 20 атомів вуглецю» означає, що алкільна група може складатися з 1 атома вуглецю, з 2 атомів вуглецю, з 3 атомів вуглецю і т.д. аж до 20 атомів вуглецю, включно, хоча справжнє визначення також охоплює випадок застосування терміна «алкіл» без вказівки числового діапазону). Алкільна група також може являти собою алкіл середньої довжини, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Алкільна група також може являти собою нижчий алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкільна група в сполуках може бути позначена, як «C 1-C4 алкіл» або аналогічними позначеннями. Як приклад, позначення «C1-C4 алкіл» вказує, що в алкільному ланцюзі знаходиться від одного до чотирьох атомів вуглецю, тобто, алкільний ланцюг вибирають із метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, втор-бутилу і трет-бутилу. Типові алкільні групи включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, третинний бутил, пентил і гексил. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. [0019] Термін «алкеніл», що застосовується у даній заявці, відноситься до алкільної групи, яка містить лінійний і розгалужений вуглеводневий ланцюг з одним або більше подвійними зв’язками. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. [0020] Термін «алкініл», що застосовується у даній заявці, відноситься до алкільної групи, яка містить лінійний і розгалужений вуглеводневий ланцюг з одним або більше потрійними зв'язками. алкінільна група може бути незаміщеною або заміщеною. [0021] Термін «циклоалкіл», що застосовується у даній заявці, відноситься до повністю насиченої (без подвійних або потрійних зв'язків) моно- або поліциклічної вуглеводневої кільцевої системи. Якщо циклоалкіл складається із двох або більше кілець, кільцяможуть бути конденсовані один з одним. Циклоалкільні групи можуть містити від 3 до 10 кільцевих атомів або від 3 до 8 кільцевих атомів. Циклоалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною. Типові циклоалкільні групи включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. [0022] Термін «циклоалкеніл», що застосовується у даній заявці, відноситься до моно- або поліциклічної вуглеводневої кільцевої системи, що містить один або більше подвійних зв’язків в, щонайменше, одному кільці; причому при наявності більш, ніж одного, подвійного зв’язку, вони не утворюють повністю делокалізовану π-електронну кільцеву систему (в іншому випадку група буде «арильною», як визначено в даній заявці). Якщо циклоалкеніл складається із двох або більше кілець, кільця можуть бути конденсовані один з одним. Циклоалкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. [0023] Термін «циклоалкініл», що застосовується у даній заявці, відноситься до моно- або поліциклічної вуглеводневої кільцевої системи, що містить один або більше потрійних зв’язків в, щонайменше, одному кільці. При наявності більш, ніж одного, потрійного зв'язку, вони не утворюють повністю делокалізовану π-електронну кільцеву систему. Якщо циклоалкініл складається із двох або більше кілець, кільця можуть бути конденсовані один з одним. Циклоалкінільна група може бути незаміщеною або заміщеною. [0024] Термін «арил», що застосовується у даній заявці, відноситься до карбоциклічної (тільки атоми вуглецю) моноциклічної або поліциклічної ароматичній кільцевій системі (включаючи конденсовані кільцеві системи, у яких карбоциклічні кільця мають загальний хімічний зв'язок) з повністю делокалізованою π-електронною кільцевою системою. Кількість атомів вуглецю в арильній групі може варіюватися. Наприклад, арильна група може являти собою C6-C14 арильну групу, C6-C10 арильну групу або C6 арильну групу. Приклад арильних груп 4 UA 113980 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають, але не обмежуються ними, бензол, нафталін і азулен. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. [0025] Термін «гетероарил», що застосовується у даній заявці, відноситься до моноциклічної або поліциклічної ароматичної кільцевої системи (кільцевої системи з повністю делокалізованою системою π-електронів), яка містить один або більше гетероатом, тобто, елемент, відмінний від вуглецю, включаючи, але, не обмежуючись ними, азот, кисень і сірку. Кількість кільцевих атомів у гетероарильній групі може варіюватися. Наприклад, гетероарильна група може містити від 4 до 14 кільцевих атомів, від 5 до 10 кільцевих атомів або від 5 до 6 кільцевих атомів. Крім того, термін «гетероарил» включає конденсовані кільцеві системи, у яких два кільця, наприклад, щонайменше одне арильне кільце і щонайменше одне гетероарильне кільце або щонайменше два гетероарильних кільця, мають щонайменше один загальний хімічний зв'язок. Приклади гетероарильних кілець включають, але не обмежуються ними, фуран, фуразан, тіофен, бензотіофен, фталазин, пірол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, тіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4-тіадіазол, бензотіазол, імідазол, бензімідазол, індол, індазол, піразол, бензопіразол, ізоксазол, бензоізоксазол, ізотіазол, триазол, бензотриазол, тіадіазол, тетразол, піридин, піридазин, піримідин, піразин, пурин, птеридин, хінолін, ізохінолін, хіназолін, хіноксалін, цинолін і триазин. Гетероарильна група може бути заміщеною або незаміщеною. [0026] Терміни «гетероцикліл» і «гетероаліцикліл», що застосовуються в даній заявці, відносяться до трьох-, чотирьох-, п'яти-, шести-, семи-, восьми-, дев'яти-, десяти- і аж до 18членних моноциклічних, біциклічних і трициклічних кільцевих систем, утворених атомами вуглецю разом з 1-5 гетероатомами. Гетероцикл може містити один або більше ненасичених зв'язків, розташованих таким чином, що не утворюється повністю делокалізована π-електронна кільцева система. Гетероатом(и) представляє(ють) собою елемент(и), відмінний(і) від вуглецю, включаючи, але, не обмежуючись ними, кисень, сірку і азот. Гетероцикл може додатково містити одну або більше карбонільні або тіокарбонільні функціональні групи, таким чином, визначення включає оксосистеми і тіосистеми, такі як лактами, лактони, циклічні іміди, циклічні тіоіміди і циклічні карбамати. Якщо гетероцикліл складається із двох або більше кілець, кільця можуть бути конденсовані один з одним. Крім того, кожен з атомів азоту в гетероаліциклі може бути кватернізовано. Гетероциклільні і гетероаліциклічні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними. Приклади зазначених «гетероциклільних» або «гетероаліциклільних» груп включають, але не обмежуються ними, 1,3-діоксин, 1,3-діоксан, 1,4-діоксан, 1,2-діоксолан, 1,3діоксолан, 1,4-діоксолан, 1,3-оксатіан, 1,4-оксатиін, 1,3-оксатіолан, 1,3-дитіол, 1,3-дитіолан, 1,4оксатіан, тетрагідро-1,4-тіазин, 2H-1,2-оксазин, малеімід, сукцинімід, барбітурову кислоту, тіобарбітурову кислоту, диоксопіперазин, гідантоін, дигідроурацил, триоксан, гексагідро-1,3,5триазин, імідазолін, імідазолідин, ізоксазолін, ізоксазолідин, оксазолін, оксазолідин, оксазолідинон, тіазолін, тіазолідин, морфолін, оксиран, піперідин-N-оксид, піперідин, піперазин, піролідин, піролідон, піролідион, 4-піперидон, піразолін, піразолідин, 2-оксопіролідин, тетрагідропіран, 4H-піран, тетрагідротіопіран, тіаморфолін, сульфоксид тіаморфоліну, сульфон тіаморфоліну і бензоконденсовані аналоги зазначених сполук (наприклад, бензімідазолідинон, тетрагідрохінолін і 3,4-метилендиоксифеніл). [0027] Терміни «аралкіл» і «арил(алкіл)», що застосовуються в даній заявці, відносяться до арильної групи, у якості замісника приєднаної через групу нижчого алкілена. Група нижчого алкілена і арильна група аралкіла можуть бути заміщеними або незаміщеними. Приклади включають, але не обмежуються ними, бензил, 2-фенілалкіл, 3-фенілалкіл і нафтилалкіл. [0028] Терміни «гетероаралкіл» і «гетероарил(алкіл)», що застосовуються в даній заявці, відносяться до гетероарильної групи, у якості замісника приєднаної через групу нижчого алкілена. Група нижчого алкілена і гетероарильна група гетероаралкіла можуть бути заміщеними або незаміщеними. Приклади включають, але не обмежуються ними, 2-тієнилалкіл, 3-тієнилалкіл, фурилалкіл, тієнилалкіл, піролилалкіл, піридилалкіл, ізоксазолілалкіл, імідазолілалкіл і бензоконденсовані аналоги зазначених сполук. [0029] Терміни «(гетероаліцикліл)алкіл» і «(гетероцикліл)алкіл», що застосовуються в даній заявці, відносяться до гетероциклічної або гетероаліциклічної групи, у якості замісника приєднаної через групу нижчого алкілена. Група нижчого алкілена і гетероциклільна група (гетероаліцикліл)алкілу можуть бути заміщеними або незаміщеними. Приклади включають, але не обмежуються ними, тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил, (піперідин-4-іл)етил, (піперідин-4іл)пропіл, (тетрагідро-2H-тіопіран-4-іл)метил і (1,3-тіазинан-4-іл)метил. [0030] «Групи нижчих алкіленів» являють собою сполучні групи з лінійним ланцюгом із фрагментів -CH2- молекулярні фрагменти, що зв'язують, через свої кінцеві атоми вуглецю. Приклади включають, але не обмежуються ними, метилен (-CH2-), етилен (-CH2CH2-), пропілен 5 UA 113980 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (-CH2CH2CH2-) і бутилен (-CH2CH2CH2CH2-). Група нижчого алкілена може бути заміщена шляхом заміни одного або більше атомів водню групи нижчого алкілена на замісник(и), із числа зазначених у визначенні «заміщений». [0031] Термін «алкокси», що застосовується у даній заявці, відноситься до формули –OR, де R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, аралкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероаліцикліл)алкіл, що визначені в справжній заявці. Необмежуючий список алкоксигруп включає метокси, етокси, н-пропокси, 1метилетокси (ізопропокси), н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси і бензокси. Алкоксигрупа може бути заміщеною або незаміщеною. [0032] Термін «ацил», що застосовується у даній заявці, відноситься до водню, алкілу, алкенілу, алкінілу або арилу, у якості замісника приєднаного через карбонільну групу. Приклади включають форміл, ацетил, пропаноїл, бензоїл і акрил. Ацил може бути заміщеним або незаміщеним. [0033] Термін «гідроксиалкіл», що застосовується у даній заявці, відноситься до алкільної групи, у якій один або більше атоми водню замінені на гідроксигрупу. Гідроксиалкільні групи, що наведені в якості прикладу, включають, але не обмежуються ними, 2-гідроксиетил, 3гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл і 2,2-дигідроксиетил. Гідроксиалкіл може бути заміщеним або незаміщеним. [0034] Термін «галогеналкіл», що застосовується у даній заявці, відноситься до алкільної групи, у якій один або більше атомів водню замінені на галоген (наприклад, моногалогеналкіл, дигалогеналкіл і тригалогеналкіл). Зазначені групи включають, але не обмежуються ними, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил і 2-фторізобутил. Галогеналкіл може бути заміщеним або незаміщеним. [0035] Термін «галогеналкокси», що застосовується у даній заявці, відноситься до алкоксигрупі, у якій один або більше атоми водню замінені на галоген (наприклад, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси і тригалогеналкокси). Зазначені групи включають, але не обмежуються ними, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2фторметокси і 2-фторізобутокси. Галогеналкоксигрупа може бути заміщеною або незаміщеною. [0036] Термін «арилтіо», що застосовується у даній заявці, відноситься до RS-, де R являє собою арил, включаючи, але, не обмежуючись їм, феніл. Арилтіогрупа може бути заміщеною або незаміщеною. [0037] Термін «сульфеніл», що застосовується у даній заявці, відноситься до «- SR» групи, у якій R може являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, аралкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероаліцикліл)алкіл. Сульфеніл може бути заміщеним або незаміщеним. [0038] Термін «сульфиніл», що застосовується у даній заявці, відноситься до «-S(=O)-R» групи, у якій R може бути таким же, як визначено для сульфеніла. Сульфиніл може бути заміщеним або незаміщеним. [0039] Термін «сульфоніл», що застосовується у даній заявці, відноситься до «SO 2R» групи, у якій R може бути таким же, як визначено для сульфеніла. Сульфоніл може бути заміщеним або незаміщеним. [0040] «O-карбоксигрупа» відноситься до «RC(=O)O-» групи, у якій R може являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, аралкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероаліцикліл)алкіл, як визначено в справжній заявці. O-карбоксигрупа може бути заміщеною або незаміщеною. [0041] Терміни «складний ефір» і «C- карбокси» відносяться до «-C(=O)OR» групи, у якій R може бути таким же, як визначено для O-карбокси. Складний ефір і C-карбокси можуть бути заміщеними або незаміщеними. [0042] «Тіокарбонільна» група відноситься до «-C(=S)R» групи, у якій R може бути таким же, як визначено для O-карбокси. Тіокарбоніл може бути заміщеним або незаміщеним. [0043] «Тригалогенметансульфонільна» група відноситься до «X 3CSO2-» групи, у якій кожний з X являє собою галоген. [0044] «Тригалогенметансульфонамідогрупа» відноситься до «X 3CS(O)2N(RA)-» групи, у якій кожний з X являє собою галоген, і RA являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, аралкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероаліцикліл)алкіл. [0045] Термін «аміно», що застосовується у даній заявці, відноситься до –NH2 групи. [0046] Термін «гідрокси», що застосовується у даній заявці, відноситься до –OH групи. [0047] Термін «ціаногрупа» відноситься до «-CN» групи. [0048] Термін «азидо», що застосовується у даній заявці, відноситься до –N3 групи. 6 UA 113980 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [0049] Термін «ізоціанатогрупа» відноситься до «-NCO» групи. [0050] Термін «тіоціанатогрупа» відноситься до «-CNS» групи. [0051] Термін «ізотіоціанатогрупа» відноситься до «-NCS» групи. [0052] Термін «меркаптогрупа» відноситься до «-SH» групи. [0053] Термін «карбонільна» група відноситься до C=O групи. [0054] Термін «S-сульфонамідогрупа» відноситься до «-SO2N(RARB)» групи, у якій RA і RB незалежно можуть представляти водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, аралкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероаліцикліл)алкіл. S-сульфонамідогрупа може бути заміщеною або незаміщеною. [0055] Термін « N-сульфонамідогрупа» відноситься до «RSO2N(RA)-» групи, у якій R і RA незалежно можуть представляти водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, аралкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероаліцикліл)алкіл. N-сульфонамідогрупа може бути заміщеною або незаміщеною. [0056] Термін «O-карбамільна» група відноситься до «- OC(=O)N(RARB)» групи, у якій RA і RB незалежно можуть представляти водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, аралкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероаліцикліл)алкіл. O-карбамільна група може бути заміщеною або незаміщеною. [0057] Термін « N-карбамільна» група відноситься до «ROC(=O)N(RA)-» групи, у якій R і RA незалежно можуть представляти водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, аралкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероаліцикліл)алкіл. N-карбамільна група може бути заміщеною або незаміщеною. [0058] Термін «O-тіокарбамільна» група відноситься до «-OC(=S)-N(RARB)» групи, у якій RA і RB незалежно можуть представляти водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, аралкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероаліцикліл)алкіл. O-тіокарбамільна група може бути заміщеною або незаміщеною. [0059] Термін « N-тіокарбамільна» група відноситься до «ROC(=S)N(RA)-» групи, у якій R і RA незалежно можуть представляти водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, аралкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероаліцикліл)алкіл. N-тіокарбамільна група може бути заміщеною або незаміщеною. [0060] Термін « C-амідогрупа» відноситься до «- C(=O)N(RARB)» групи, у якій RA і RB незалежно можуть представляти водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, аралкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероаліцикліл)алкіл. C-амідогрупа може бути заміщеною або незаміщеною. [0061] Термін « N-амідогрупа» відноситься до «RC(=O)N(RA)-» групи, у якій R і RA незалежно можуть представляти водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, аралкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероаліцикліл)алкіл. Nамідогрупа може бути заміщеною або незаміщеною. [0062] Термін «атом галогену» або «галоген», що застосовується у даній заявці, означає будь-який зі стабільних атомів 7 групи періодичної таблиці елементів, таких як фтор, хлор, бром і йод. [0063] У випадку відсутності вказівки кількості замісників (наприклад, для галогеналкіла) група може містити один або більше замісників. Наприклад, «галогеналкіл» може містити один або більше однакові або різні галогени. У якості іншого прикладу, «C 1-C3 алкоксифеніл» може містити одну або більше однакові або різні алкоксигрупи з ланцюгами з одного, двох або трьох атомів. [0064] Якщо не зазначено інше, абревіатури для будь-яких захисних груп, амінокислот і інших сполук застосовуються в справжній заявці відповідно до традиційного застосування, загальноприйнятих абревіатур або рекомендацій комісії IUPAC-IUB по біохімічній номенклатурі (див., Biochem. 11:942-944 (1972)). [0065] Термін «нуклеозид» застосовується в справжній заявці у своєму звичайному значенні, зрозумілому фахівцям у даній області, і відноситься до сполуки, що складається із фрагмента можливо заміщеної пентози або фрагмента модифікованої пентози, приєднаного до гетероциклічної основи або його таутомеру за допомогою N-глікозидного зв'язку, наприклад, приєднаного в 9 положенні пуринової основи або в 1 положенні піримідинового основи. Приклади включають, але не обмежуються ними, рибонуклеозид, що містить, фрагмент рибози, і дезоксирибонуклеозид, що містить, фрагмент дезоксирибози. Фрагмент модифікованої рибози являє собою фрагмент пентози, у якій атом кисню замінений на атом вуглецю і/або атом вуглецю замінений на атом сірки або кисню. «Нуклеозид» являє собою мономер, який може мати заміщену основу і/або цукровий фрагмент. Крім того, нуклеозид може бути включений до 7 UA 113980 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 складу більших полімерів і олігомерів ДНК і/або РНК. У деяких випадках нуклеозид може являти собою лікарський засіб із групи нуклеозидних аналогів. [0066] Термін «нуклеотид» застосовується в справжній заявці у своєму звичайному значенні, зрозумілому фахівцям у даній області, і відноситься до нуклеозиду, що містить складний ефір фосфорної кислоти, приєднаний до фрагмента пентози, наприклад, в 5’ положенні. [0067] Термін «гетероциклічна основа», що застосовується у даній заявці, відноситься до можливо заміщеного гетероциклілу, що містить азот, який може бути приєднаний до фрагмента можливо заміщеної пентози або фрагменту модифікованої пентози. У деяких варіантах реалізації гетероциклічна основа може бути обрана з можливо заміщеної пуринової основи, можливо заміщеної піримідинової основи і можливо заміщеної триазольної основи (наприклад, з 1,2,4-триазола). Термін «пуринова основа» застосовується в справжній заявці у своєму звичайному значенні, зрозумілому фахівцям у даній області, і включає таутомери. Аналогічно, «піримідинова основа» застосовується в справжній заявці у своєму звичайному значенні, зрозумілому фахівцям у даній області, і включає таутомери. Необмежуючий список можливо заміщених пуринових основ включає пурин, аденін, гуанін, гіпоксантин, ксантин, алоксантин, 7алкілгуанін (наприклад, 7-метилгуанін), теобромін, кофеїн, сечову кислоту і ізогуанін. Приклади піримідинових основ включають, але не обмежуються ними, цитозин, тимін, урацил, 5,6дигідроурацил і 5-алкілцитозин (наприклад, 5-метилцитозин). Прикладом можливо заміщеної триазольної основи є 1,2,4-триазол-3-карбоксамід. Інші необмежуючі приклади гетероциклічних 6 6 основ включають диамінопурин, 8-оксо-N -алкіладенін (наприклад, 8-оксо-N -метиладенін), 74 4 6 6 деазаксантин, 7-деазагуанін, 7-деазааденін, N ,N -етаноцитозин, N ,N -етано-2,6-диамінопурин, 5-галогенурацил (наприклад, 5-фторурацил і 5-бромурацил), псевдоізоцитозин, ізоцитозин, ізогуанін і інші гетероциклічні основи, описані в патентах США № 5,432,272 і 7,125,855, включених у справжню заявку за допомогою посилання винятково для представлення додаткових гетероциклічних основ. У деяких варіантах реалізації гетероциклічна основа може бути можливо заміщена аміногрупою(ами) або енольною(ими) захисною(ими) групою(ами). [0068] Термін «амінокислота, приєднана через –N» відноситься до амінокислоти, яка приєднана до зазначеного фрагмента за допомогою аміногрупи або монозаміщеної аміногрупи головного ланцюга. Якщо амінокислота приєднана, як амінокислота, що приєднана через –N, один з атомів водню, що входять до складу аміногрупи або монозаміщеної аміногрупи головного ланцюга, відсутній, і амінокислота приєднана через атом азоту. Амінокислоти, що приєднані через –N, можуть бути заміщеними або незаміщеними. [0069] Термін «складноефірна похідна амінокислоти, приєднана через –N» відноситься до амінокислоти, у якій карбоксильна група головного ланцюга перетворена в складноефірну групу. У деяких варіантах реалізації складноефірна група має формулу, обрану з алкіл-O-C(=O), циклоалкіл-O-C(=O)-, арил-O-C(=O)- і арил(алкіл)-O-C(=O)-. Необмежуючий список складноефірних груп включає заміщені і незаміщені варіанти наступних груп: метил-O-C(=O)-, етил-O-C(=O)-, н-пропіл-O-C(=O)-, ізопропіл-O-C(=O)-, н-бутил-O-C(=O)-, ізобутил-O-C(=O)-, трет-бутил-O-C(=O)-, неопентил-O-C(=O)-, циклопропіл-O-C(=O)-, циклобутил-O-C(=O)-, циклопентил-O-C(=O)-, циклогексил-O-C(=O)-, феніл-O-C(=O)-, бензил-O-C(=O)- і нафтил-OC(=O)-. Складноефірні похідні амінокислот, приєднаних через –N, можуть бути заміщеними або незаміщеними. [0070] Термін «амінокислота, приєднана через –O» відноситься до амінокислоти, яка приєднана до зазначеного фрагмента за допомогою гідроксигрупи карбоксильної групи головного ланцюга. Якщо амінокислота приєднана, як амінокислота, що приєднана через –O, атом водню, що входить до складу гідроксигрупи карбоксильної групи головного ланцюга, відсутній, і амінокислота приєднана через атом кисню. Амінокислоти, приєднані через O, можуть бути заміщеними або незаміщеними. [0071] Термін «амінокислота», що застосовується у даній заявці, відноситься до будь-якої амінокислоти (як до стандартних, так і до нестандартних амінокислот), включаючи, але, не обмежуючись ними, α-амінокислоти, β-амінокислоти, γ-амінокислоти і δ-амінокислоти. Приклади підходящих амінокислот включають, але не обмежуються ними, аланін, аспарагін, аспартат, цистеїн, глутамат, глутамін, гліцин, пролін, серин, тірозин, аргінін, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, треонін, триптофан і валін. Додаткові приклади підходящих амінокислот включають, але не обмежуються ними, орнітин, гіпузин, 2-аміноізомасляну кислоту, дегідроаланін, гама-аміномасляну кислоту, цитрулін, бета-аланін, альфа-етилгліцин, альфапропілгліцин і норлейцин. 8 UA 113980 C2 [0072] Терміни «фосфоротіоат» і «фосфотіоат» відносяться до сполуки загальної формули OOH OH S P O O S , його протонованим формам (наприклад, SH O 5 15 20 25 30 35 40 45 O O S і P OH O ) і їх O OH таутомерам (наприклад, ). [0073] Термін «фосфат» застосовується в справжній заявці у своєму звичайному значенні, зрозумілому фахівцям у даній області, і включає його протоновані форми (наприклад, OH OH O 10 P P P O O P O OOH і ). Терміни «монофосфат», «дифосфат» і «трифосфат» застосовуються в справжній заявці у своїх звичайних значеннях, зрозумілих фахівцям у даній області, і включають протоновані форми. [0074] Терміни «захисна група» і «захисні групи», що застосовуються в даній заявці, відносяться до будь-якого атома або групи атомів, які приєднують до молекули для захисту груп, що присутні у молекулі, від небажаних хімічних реакцій. Приклади захисних груп описані в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, і в J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, включених у справжню заявку за допомогою посилання винятково для представлення підходящих захисних груп. Захисна група може бути обрана таким чином, щоб вона була стійкою в конкретних умовах реакції і легко відділялася за допомогою підходящих способів, відомих у даній області. Необмежуючий список захисних груп включає бензильну; заміщену бензильну; алкілкарбонільні і алкоксикарбонільні (наприклад, трет-бутоксикарбонільну (BOC), ацетильну або ізобутирильну); арилалкілкарбонільні і арилалкоксикарбонільні (наприклад, бензилоксикарбонільну); заміщену метилову ефірну (наприклад, метоксиметилову ефірну); заміщену етилову ефірну; заміщену бензилову ефірну; тетрагідропіранилову ефірну; силільні (наприклад, триметилсилільну, триетилсилільну, триізопропілсилільну, трет-бутилдиметилсилільну, триізопропілсилілоксиметильну, [2-(триметилсиліл)етокси]метильну або третбутилдифенілсилільну); складноефірні (наприклад, складноефірну групу бензойної кислоти); карбонатні (наприклад, метоксиметилкарбонатну); сульфонатні (наприклад, тозилатну або мезилатну); ациклічні кетальні (наприклад, диметилацетальну); циклічні кетальні (наприклад, 1,3-діоксанову, 1,3-діоксоланові і кетальні групи, що описані в даній заявці); ациклічні ацетальні; циклічні ацетальні (наприклад, ацетальні групи, що описані в даній заявці); ациклічні напівацетальні; циклічні напівацетальні; циклічні дитіокетальні (наприклад, 1,3-дитианову або 1,3-дитіоланову); складні ортоефірні (наприклад, складні ортоефірні групи, що описані в даній заявці) і триарилметильні групи (наприклад, тритильну; монометокситритильну (MMTr); 4,4'диметокситритильну (DMTr); 4,4',4"-триметокситритильну (ТMTr); і триарилметильні групи, що описані в даній заявці). [0075] Термін «фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до солі сполуки, не викликає значного подразнення в організмі, у який її вводять, і не пригнічує біологічну активність і властивості сполуки. У деяких варіантах реалізації сіль являє собою сіль приєднання кислоти. Фармацевтичні солі можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки з неорганічними кислотами, такими як галогенводнева кислота (наприклад, соляна кислота або бромистоводнева кислота), сірчана кислота, азотна кислота або фосфорна кислота. Фармацевтичні солі також можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки з неорганічними кислотами, такими як алифатичні або ароматичні карбонові або сульфонові кислоти, наприклад, мурашина, оцтова, бурштинова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, нікотинова, метансульфонова, етансульфонова, п-толуолсульфонова, саліцилова або нафталінсульфонова кислоти. Фармацевтичні солі також можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки з основою з утворенням солі, такої як сіль амонію, сіль лужного металу, такої як сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, такої як сіль кальцію або магнію, сіль органічної основи, такої як дициклогексиламін, N-метил-D-глюкамін, трис(гідроксиметил)метиламін, C1-C7 алкіламін, циклогексиламін, триетаноламін, етилендіамін, і солі амінокислот, таких як аргінін і лізин. 9 UA 113980 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [0076] Якщо не зазначено інше, терміни і фрази, що застосовуються в даній заявці, і їх варіації, особливо в пунктах прикладеної формули винаходу, варто вважати відкритими, а не обмежуючими. Наприклад, термін «включаючи» має на увазі фрази «включаючи, без обмежень», «включаючи, але, не обмежуючись ними» і т.п.; термін «що містить», що застосовується у даній заявці, є синонімом термінів «що включає», «що містить у собі» або «характеризується», є, охоплюючим або відкритим і не виключає додаткові, незазначені елементи або стадії способів; термін «що містить» рівнозначний фразі «що містить щонайменше»; термін «включає» рівнозначний фразі «включає, але не обмежується ними»; термін «приклад» застосовують для представлення варіантів реалізації елемента дослідження, наведених як приклад, але, що не представляють собою вичерпний або обмежуючий список зазначених варіантів реалізації; і застосування термінів, таких як «переважний», «кращий», «бажаний» або «бажане», і слів, що мають аналогічне значення, не випливає уважати вказівкою на те, що конкретні відмінні ознаки є вирішальними, необхідними або важливими для структури або функції винаходу, а означає, що вони наведені винятково для виділення альтернативних або додаткових відмітних ознак, які можуть або не можуть бути застосовані в конкретному варіанті реалізації. Крім того, термін «що містить» є синонімом фраз «що містить щонайменше» або «що включає щонайменше». При описі процесу термін «що включає» означає, що процес включає щонайменше зазначені стадії, але при цьому може включати додаткові стадії. При описі сполуки, композиції або обладнання термін «що містить» означає, що сполука, композиція або обладнання містить щонайменше зазначені відмінні ознаки або компоненти, але також може містити додаткові відмінні ознаки або компоненти. Аналогічно, опис групи елементів, зв'язаних союзом «і», не вимагає наявності в групи кожного із зазначених елементів і варто читати як «і/або», якщо не зазначено інше. Аналогічно, опис групи елементів, зв'язаних союзом «або», не має на увазі взаємного виключення елементів у групи і варто читати як «і/або», якщо не зазначено інше. [0077] У випадку застосування в справжній заявці по суті будь-яких термінів у множині і/або однині фахівці в даній області можуть переводити множину в однину і/або однину в множину відповідно до контексту і/або застосуванням. Для ясності різні перетворення однина/множина можуть бути явно зазначені в справжній заявці. Форми однини включають форми множини. Окреме обладнання або інший елемент може виконувати функції декількох елементів, зазначених у формулі винаходу. Той факт, що конкретні показники, наведені у взаємно різних залежних пунктах формули винаходу, не означає, що застосування комбінації зазначених показників не може бути ефективним. Будь-які посилання у формулі винаходу не варто розглядати, як ті що обмежують об'єм винаходу. [0078] Слід розуміти, що в будь-якій описаних у даній заявці сполук, що містять один або більше хіральні центри, у випадку явної вказівки абсолютної конфігурації кожний із центрів незалежно може мати R-конфігурацію або S-конфігурацію або суміш зазначених конфігурацій. Таким чином, сполуки, представлені в справжній заявці, можуть бути енантіомерно чистими, енантіомерно збагаченими, рацемічними сумішами, діастереомерно чистими, діастереомерно збагаченими або сумішами стереоізомерів. Крім того, варто розуміти, що в будь-якій з описаних у даній заявці сполук, що містять один або більше подвійних зв'язків, що утворюють геометричні ізомери, які можуть бути визначені, як E або Z, атоми вуглецю при кожному з подвійних зв'язків незалежно можуть мати E або Z або змішану конфігурацію. [0079] Аналогічно, варто розуміти, що кожна з описаних у даній заявці сполук, також включає всі таутомерні форми. Наприклад, включає всі таутомери фосфатних і фосфоротіоатних груп. O O S Приклади таутомерів фосфоротіоату включають наступні: O HS P O S O , P O O , OH O S P O OH 50 P OH і . Крім того, включені всі таутомери гетероциклічних основ, відомі в даній області, включаючи таутомери природних і штучних пуринових і піримідинових основ. [0080] Слід розуміти, що якщо сполуки, що описані в даній заявці, мають незазначені валентності, то валентності зайняті атомами водню або їх ізотопів, наприклад, водню-1 (протію) і водню-2 (дейтерію). 10 UA 113980 C2 5 10 15 20 25 [0081] Варто розуміти, що сполуки, що описані в даній заявці, можуть бути позначені ізотопами. Замісники з ізотопами, такими як дейтерій, можуть забезпечувати визначені терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стійкості, наприклад, збільшення часу напіввиведення in vivo або зниження необхідних дозувань. Кожний хімічний елемент у структурі сполуки може включати будь-які ізотопи зазначеного елемента. Наприклад, зміст атома водню в структурі сполуки може бути явно зазначено або матися на увазі. У будь-якому положенні в сполуці, у якому може знаходитися атом водню, атом водню може являти собою кожний з ізотопів водню, включаючи, але, не обмежуючись ними, водень-1 (протій) і водень-2 (дейтерій). Таким чином, у даній заявці опис сполуки охоплює всі можливі ізотопні форми, якщо з контексту явно не випливає інше. [0082] Слід розуміти, що способи і комбінації, що описані в даній заявці, включають кристалічні форми (також відомі, як поліморфи, які включають різні види кристалічних структур того самого хімічного складу сполуки), аморфні фази, солі, сольвати і гідрати. У деяких варіантах реалізації сполуки, що описані в даній заявці, існують у сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т.п. В інших варіантах реалізації сполуки, що описані в даній заявці, існують у несольватованій формі. Сольвати містять, як стехіометричні, так і нестехіометричні кількості розчинника, і можуть бути отримані в процесі кристалізації з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т.п. Гідрати утворюються, якщо розчинником є вода, і алкоголяти утворюються, якщо розчинником є спирт. Крім того, сполуки, що описані в даній заявці, можуть існувати в несольватованих, а також сольватованих формах. У цілому, відносно сполук і способів, описаних у даній заявці, сольватовані форми є еквівалентними несольватованим формам. [0083] При описі діапазону значень варто розуміти, що верхня і нижня межі і кожне проміжне значення, що знаходиться між верхньою і нижньою межами, охоплюються варіантами реалізації. Сполуки [0084] Деякі з варіантів реалізації, що описані в даній заявці, відносяться до сполуки, обраної з формули (I), формули (II) і формули (III) або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук: 30 1A 1B 1C де: B , B і B незалежно можуть являти собою можливо заміщену гетероциклічну основу 1A або можливо заміщену гетероциклічну основу із захищеною аміногрупою; R може бути обраний з водню, можливо заміщеного ацила, можливо заміщеної амінокислоти, приєднаної 11 UA 113980 C2 Z1A R6AO R8AO P P 7A 5 10 Z3A Z2A R10A P 11A 9A OR , R через O, і ; якщо пунктирна лінія (------) формули R 2A 3A (I) являє собою одинарний зв'язок, R може являти собою CH2, і R може являти собою O 2A (кисень); якщо пунктирна лінія (------) формули (I) відсутня, R може бути обраний з можливо заміщеного C1-6 алкілу, можливо заміщеного C2-6 алкенілу, можливо заміщеного C2-6 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу, можливо заміщеного –O–C1-6 алкілу, можливо заміщеного 3A O–C3-6 алкенілу, можливо заміщеного O–C3-6 алкініла і ціано, і R може бути обраний з OH, ”A 1B OC(=O)R і можливо заміщеної амінокислоти, приєднаної через O; R може бути обраний з O , OH, , , , можливо заміщеної амінокислоти, приєднаної через N, і можливо заміщеної складноефірної 1C 2C похідної амінокислоти, приєднаної через N; R і R незалежно можуть бути обрані з O , OH, можливо заміщеного C1-6 алкокси, , , , можливо заміщеної амінокислоти, приєднаної через N, і 1C можливо заміщеної складноефірної похідної амінокислоти, приєднаної через N; або R може 2C 15 20 25 2B 3C являти собою і R може являти собою O або OH; R і R незалежно можуть бути обрані з можливо заміщеного C 1-6 алкілу, можливо заміщеного C2-6 алкенілу, можливо заміщеного C2-6 алкінілу, можливо заміщеного –O–C1-6 алкілу, можливо заміщеного –O–C3-6 алкенілу, можливо заміщеного –O–C3-6 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 4C ”C циклоалкіла і ціано; R може бути обраний з OH, -OC(=O)R і можливо заміщеної 4A 3B 5C 5A амінокислоти, приєднаної через O; R , R і R незалежно можуть являти собою галоген; R , 4B 6C 6A 7A 8A R і R незалежно можуть являти собою водень або галоген; R , R і R незалежно можуть бути відсутніми або незалежно можуть бути обрані з водню, можливо заміщеного C 1-24 алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкенілу, можливо заміщеного арилу, можливо заміщеного гетероарилу, можливо заміщеного арил(C 1-6 алкілу), можливо заміщеного *– 15A 16A 17A 18A (CR R )p–O–C1-24 алкілу, можливо заміщеного *–(CR R )q–O–C1-24 алкенілу, R19A R20A R21A O O , , 12 S R25A , UA 113980 C2 O O O R28A O O r R26A R27A O R12AO R29A ; і або R 6A може являти собою O P O OR13A P OR14A m і R7A може бути відсутнім або може являти собою водень; * або R 5 10 15 20 25 30 6A іR 7A спільно можуть утворювати фрагмент, обраний з можливо заміщеного * * і * 6A 7A можливо заміщеного , де атоми кисню, приєднані до R і R , атом фосфору і 9A зазначений фрагмент утворюють кільцеву систему, що містить від шести до десяти членів; R незалежно може бути обраний з можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу, можливо 3oA 31A заміщеного C3-6 циклоалкенілу, NR R , можливо заміщеної амінокислоти, приєднаної через 1oА 11A N, і можливо заміщеної складноефірної похідної амінокислоти, приєднаної через N; R іR незалежно можуть являти собою можливо заміщену амінокислоту, приєднану через N, або 12A 13A 14A можливо заміщену складноефірну похідну амінокислоти, приєднану через N; R , R і R 15A незалежно можуть бути відсутніми або незалежно можуть являти собою водень; кожний R , 16A 17A 18A кожний R , кожний R і кожний R незалежно можуть являти собою водень, можливо 19A 2oA 22A 23A 5B 6B 8B 9B 9C 1oC 12C 13C заміщений C1-24 алкіл або алкокси; R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R іR незалежно можуть бути обрані з водню, можливо заміщеного C 1-24 алкілу і можливо заміщеного 21A 24A 7B 1oB 11C 14C арилу; R , R , R , R , R і R незалежно можуть бути обрані з водню, можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного арилу, можливо заміщеного –O–C1-24 алкілу і 25A 29A 11B 15C можливо заміщеного –O– арилу; R , R , R іR незалежно можуть бути обрані з водню, 16C 17C 18C можливо заміщеного C1-24 алкілу і можливо заміщеного арилу; R , R і R незалежно 26A 27A можуть бути відсутніми або незалежно можуть являти собою водень; R і R незалежно можуть являти собою -CN або можливо заміщений замісник, обраний з C2-8 органілкарбоніла, 28A C2-8 алкоксикарбоніла і C2-8 органіламінокарбоніла; R може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1-24-алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, 3oA 31A можливо заміщеного C3-6 циклоалкіла і можливо заміщеного C3-6 циклоалкеніла; R і R незалежно можуть бути обрані з водню, можливо заміщеного C 1-24-алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкіла і можливо заміщеного C3-6 циклоалкеніла; для формули (III) ------- може являти собою одинарний 7C 8C або подвійний зв'язок; якщо ------- являє собою одинарний зв'язок, кожний R і кожний R незалежно можуть являти собою водень або галоген; і якщо ------- являє собою подвійний 7C 8C зв'язок, кожний R відсутній і кожний R незалежно може являти собою водень або галоген; ”A ”C R і R незалежно можуть являти собою можливо заміщений C1-24-алкіл, m і n незалежно можуть дорівнювати 0 або 1; p і q незалежно можуть бути обрані з 1, 2 і 3; r може дорівнювати 1 1A 2A 3A 4A 1B 2B 1C або 2; Z , Z , Z , Z , Z , Z і Z незалежно можуть являти собою O або S; і, за умови, що Z2A R8AO 1A 35 P 9A 8A коли пунктирна лінія (------) формули (I) відсутня; R являє собою , де R являє R собою незаміщений C1-4 алкіл або феніл, можливо пара-заміщений галогеном або метилом, і 13 UA 113980 C2 9A 5 10 15 R являє собою складний метиловий ефір, складний етиловий ефір, складний ізопропіловий ефір, складний н-бутиловий ефір, складний бензиловий ефір або складний феніловий ефір амінокислоти, обраної із гліцину, аланіна, валіна, лейцину, фенілаланіна, триптофану, метіоніну 3A 4A 5A 1A і проліна; R являє собою OH; R являє собою фтор; R являє собою фтор або водень; і B 2A являє собою незаміщений урацил; тоді R не може являти собою –OCH3; за умови, що коли 1A 3A 4A пунктирна лінія (------) формули (I) відсутня; R являє собою H; R являє собою OH; R являє 5A 1A 2A собою фтор; R являє собою фтор; і B являє собою незаміщений цитозин; тоді R не може 1A являти собою аленіл; за умови, що коли пунктирна лінія (------) формули (I) відсутня; R являє 3A 4A 5A 1A собою H; R являє собою OH; R являє собою фтор; R являє собою водень; і B являє 2A собою незаміщений тимін; тоді R не може являти собою C1 алкіл, заміщений можливо заміщеною N-амідогрупою (наприклад, -NC(=O)CF3); і, за умови, що коли пунктирна лінія (------) 1A 3A 4A 5A формули (I) відсутня; R являє собою H; R являє собою OH; R являє собою фтор; R являє 1A 2A собою фтор; і B являє собою незаміщений цитозин; тоді R не може являти собою етиніл. [0085] У деяких варіантах реалізації сполука може являти собою сполуку формули (I) або 1A його фармацевтично прийнятну сіль, де: B може являти собою можливо заміщену гетероциклічну основу або можливо заміщену гетероциклічну основу із захищеною аміногрупою; Z1A R6AO 25 R10A P P 7A 1A 20 R8AO P Z3A Z2A 11A 9A OR , R R може бути обраний з водню, і ; якщо R 2A 3A пунктирна лінія (------) формули (I) являє собою одинарний зв'язок, R являє собою CH2 і R 2A являє собою O (кисень); якщо пунктирна лінія (------) формули (I) відсутня, R може бути обраний з можливо заміщеного C1-6 алкілу, можливо заміщеного C2-6 алкенілу, можливо заміщеного C2-6 алкінілу, можливо заміщеного –O–C1-6 алкілу, можливо заміщеного –O–C3-6 3A 4A алкенілу, можливо заміщеного –O–C3-6 алкініла або ціано, і R представляє собою OH; R 5A 6A 7A 8A може являти собою галоген; R може являти собою водень або галоген; R , R і R незалежно можуть бути відсутніми або незалежно можуть бути обрані з водню, можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкенілу, можливо заміщеного арилу, можливо заміщеного гетероарилу, можливо заміщеного арил(C 1-6 алкілу), 15A 16A 17A 18A можливо заміщеного *–(CR R )p–O–C1-24 алкілу, можливо заміщеного *–(CR R )q–O–C1-24 R19A R20A R21A O алкенілу, O , R25A , S , O O O R28A O O r R26A 30 R27A O R12AO P OR13A R29A ; і або R 6A може являти собою O O P OR14A m і R7A може бути відсутнім або являти собою водень; або R6A і * R 7A можуть спільно утворювати фрагмент, обраний з можливо заміщеного 14 * і можливо UA 113980 C2 * 5 10 15 20 25 * 6A 7A заміщеного , де атоми кисню, приєднані до R і R , атом фосфору і 9A зазначений фрагмент утворюють кільцеву систему, що містить від шести до десяти членів; R незалежно може бути обраний з можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу, можливо 3oA 31A заміщеного C3-6 циклоалкенілу, NR R , можливо заміщеної амінокислоти, приєднаної через 1oA 11A N, і можливо заміщеної складноефірної похідної амінокислоти, приєднаної через N; R іR незалежно можуть являти собою можливо заміщену амінокислоту, приєднану через N, або 12A 13A 14A можливо заміщену складноефірну похідну амінокислоти, приєднану через N; R , R і R 15A незалежно можуть бути відсутніми або незалежно можуть являти собою водень; кожний R , 16A 17A 18A кожний R , кожний R і кожний R незалежно можуть являти собою водень, можливо 19A 2oA 22A 23A заміщений C1-24 алкіл або алкокси; R , R , R і R незалежно можуть бути обрані з водню, 21A 24A можливо заміщеного C1-24 алкілу і можливо заміщеного арилу; R і R незалежно можуть бути обрані з водню, можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного арилу, можливо 25A 29A заміщеного –O–C1-24 алкілу і можливо заміщеного –O–арилу; R і R незалежно можуть бути 26A 27A обрані з водню, можливо заміщеного C1-24 алкілу і можливо заміщеного арилу; R і R незалежно можуть являти собою -CN або можливо заміщений замісник, обраний з C2-8 28A органілкарбоніла, C2-8 алкоксикарбоніла і C2-8 органіламінокарбоніла; R може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1-24-алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C 3-6 циклоалкіла і можливо заміщеного C3-6 3oA 31A циклоалкеніла; R і R незалежно можуть бути обрані з водню, можливо заміщеного C1-24алкілу,, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкіла і можливо заміщеного C3-6 циклоалкеніла; m може дорівнювати 0 1A 2A 3A або 1; p і q незалежно можуть бути обрано з 1, 2 і 3; r може дорівнювати 1 або 2; Z , Z , Z і 4A Z незалежно можуть являти собою O або S. У деяких варіантах реалізації сполука формули (I) може мати структуру, представлену в справжній заявці, за умови, що коли пунктирна лінія (------) Z2A R8AO P 9A 1A 30 35 40 8A формули (I) відсутня; R являє собою , де R являє собою незаміщений C1-4 R 9A алкіл або феніл, можливо пара-заміщений галогеном або метилом, і R являє собою складний метиловий ефір, складний етиловий ефір, складний ізопропіловий ефір, складний н-бутиловий ефір, складний бензиловий ефір або складний феніловий ефір амінокислоти, обраної із гліцину, 3A аланіна, валіна, лейцину, фенілаланіна, триптофану, метіоніну і проліна; R являє собою OH; 4A 5A 1A R являє собою фтор; R являє собою фтор або водень; і B являє собою незаміщений 2A урацил; тоді R не може являти собою –OCH3; за умови, що коли пунктирна лінія (------) 1A 3A 4A 5A формули (I) відсутня; R являє собою H; R являє собою OH; R являє собою фтор; R являє 1A 2A собою фтор; і B являє собою незаміщений цитозин; тоді R не може являти собою аленіл; за 1A 3A умови, що коли пунктирна лінія (------) формули (I) відсутня; R являє собою H; R являє собою 4A 5A 1A OH; R являє собою фтор; R являє собою водень; і B являє собою незаміщений тимін; тоді 2A R не може являти собою C1 алкіл, заміщений N-амідогрупою; і, за умови, що коли пунктирна 1A 3A 4A лінія (------) формули (I) відсутня; R являє собою H; R представляє собою OH; R являє 5A 1A 2A собою фтор; R являє собою фтор; і B являє собою незаміщений цитозин; тоді R не може являти собою етиніл. Z1A R6AO 7A 1A 45 P OR . У деяких [0086] У деяких варіантах реалізації R може являти собою 6A 7A варіантах реалізації обоє з R і R можуть являти собою водень. В інших варіантах реалізації 6A 7A 6A обоє з R і R можуть бути відсутніми. В інших варіантах реалізації щонайменше один з R і 7A 6A 7A R може бути відсутнім. В інших варіантах реалізації щонайменше один з R і R може являти 6A 7A собою водень. Фахівцям у даній області зрозуміло, що якщо R і/або R відсутні, відповідний(і) 6A атом(и) кисню має(ють) негативний заряд. Наприклад, якщо R відсутній відповідний атом 6A 1A кисню R має негативний заряд. У деяких варіантах реалізації Z може являти собою O 1A (кисень). В інших варіантах реалізації Z може являти собою S (сірку). В інших варіантах 15 UA 113980 C2 1A реалізації R може являти собою монофосфат. В інших варіантах реалізації R собою монотіофосфат. 1A може являти Z1A R6AO 7A 1A 5 10 15 20 25 30 35 P 6A 7A OR , один з R і R [0087] У деяких варіантах реалізації, якщо R являє собою 6A 7A може являти собою водень, а інший з R і R вибирають із можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкенілу, можливо заміщеного арилу, можливо заміщеного гетероарилу і можливо заміщеного арил(C 1-6 алкілу). У деяких варіантах реалізації 6A 7A 6A 7A один з R і R може являти собою водень, а інший з R і R може являти собою можливо 6A 7A заміщений C1-24 алкіл. В інших варіантах реалізації обоє з R і R незалежно можуть бути обрані з можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкенілу, можливо заміщеного арилу, можливо заміщеного гетероарилу і можливо 6A 7A заміщеного арил(C1-6 алкілу). У деяких варіантах реалізації обоє з R і R можуть являти 6A 7A собою можливо заміщений C1-24 алкіл. В інших варіантах реалізації обоє з R і R можуть 6A 7A являти собою можливо заміщений C2-24 алкеніл. У деяких варіантах реалізації R і R незалежно можуть являти собою можливо заміщені види наступних груп: міристолеїла, міристила, пальмітолеїла, пальмітила, сапієніла, олеїла, елаідила, вакценіла, лінолеїла, αліноленіла, арахідоніла, ейкозапентаєніла, еруцила, докозагексаєніла, каприліла, каприла, лаурила, стеарилу, арахідила, бегеніла, лігноцерила і церотила. 6A 7A [0088] У деяких варіантах реалізації щонайменше один з R і R може являти собою *– 15A 16A 6A 7A (CR R )p–O–C1-24 алкіл. В інших варіантах реалізації обоє з R і R можуть являти собою *– 15A 16A 15A 16A (CR R )p–O–C1-24 алкіл. У деяких варіантах реалізації кожний R і кожний R являють 15A 16A собою водень. В інших варіантах реалізації щонайменше один з R і R являє собою 15A 16A можливо заміщений C1-24 алкіл. В інших варіантах реалізації щонайменше один з R і R являє собою алкокси (наприклад, бензокси). У деяких варіантах реалізації p може дорівнювати 1. В інших варіантах реалізації p може дорівнювати 2. В інших варіантах реалізації p може дорівнювати 3. 6A 7A [0089] У деяких варіантах реалізації щонайменше один з R і R може являти собою *– 17A 18A 6A 7A (CR R )q–O–C2-24 алкеніл. В інших варіантах реалізації обоє з R і R можуть являти собою 17A 18A 17A 18A *–(CR R )q–O–C2-24 алкеніл. В інших варіантах реалізації кожний R і кожний R являють 17A 18A собою водень. В інших варіантах реалізації щонайменше один з R і R являє собою можливо заміщений C1-24 алкіл. У деяких варіантах реалізації q може дорівнювати 1. В інших варіантах реалізації q може дорівнювати 2. В інших варіантах реалізації q може дорівнювати 3. 6A 7A 15A 16A 17A 18A Якщо щонайменше один з R і R являє собою *–(CR R )p–O–C1-24 алкіл або *–(CR R )q– O–C2-24 алкеніл, C1-24 алкіл може бути обраний з каприліла, каприла, лаурила, міристила, пальмітила, стеарилу, арахідила, бегеніла, лігноцерила і церотила, і C 2-24 алкеніл може бути обраний з міристолеїла, пальмітолеїла, сапієніла, олеїла, елаідила, вакценіла, лінолеїла, αліноленіла, арахідоніла, ейкозапентаєніла, еруцила і докозагексаєніла. Z1A R6AO [0090] У деяких варіантах реалізації, якщо R 40 один з R 6A і R O 7A може бути обраний 1A з OR7A , щонайменше являє собою R19A R20A R21A O P , і R28A O r 6A 7A R26A R27A ; і іншої з R і R може бути відсутнім або може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо 16 UA 113980 C2 заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкенілу, можливо заміщеного арилу, можливо заміщеного гетероарилу і можливо заміщеного арил(C1-6 алкіла). 6A 7A [0091] У деяких варіантах реалізації щонайменше один з R і R може являти собою 19A 20A R R R21A або O 5 . У деяких варіантах реалізації обоє з R 19A R R 6A і R 7A 20A R21A можуть являти собою R19A R20A R21A 10 15 O Якщо 22A 25 30 6A і R 7A являють 19A 2oA O собою , R і R незалежно можуть бути обрані з водню, можливо заміщеного 21A C1-24 алкілу і можливо заміщеного арилу; і R може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного арилу, можливо заміщеного –O–C1-24 алкілу і 19A 2oA можливо заміщеного –O–арилу. У деяких варіантах реалізації R іR можуть являти собою 19A 2oA водень. В інших варіантах реалізації щонайменше один з R і R може являти собою 21A можливо заміщений C1-24 алкіл або можливо заміщений арил. У деяких варіантах реалізації R 21A може являти собою можливо заміщений C1-24 алкіл. В інших варіантах реалізації R може 21A являти собою можливо заміщений арил. В інших варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений –O–C1-24 алкіл або можливо заміщений –O–арил. 6A 7A [0092] У деяких варіантах реалізації обоє з R і R можуть являти собою . 20 . Якщо один або обоє з R один або обоє з R 6A і R 7A являють 23A собою , R і R незалежно можуть бути обрані з водню, можливо 24A заміщеного C1-24 алкілу і можливо заміщеного арилу; R незалежно може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного арилу, можливо заміщеного –O– 4A C1-24 алкілу і можливо заміщеного –O–арилу; і Z незалежно може являти собою O (кисень) або 22A 23A S (сірку). У деяких варіантах реалізації R і R можуть являти собою водень. В інших 22A 23A варіантах реалізації щонайменше один з R іR може являти собою можливо заміщений C124A може являти собою 24 алкіл або можливо заміщений арил. У деяких варіантах реалізації R 24A можливо заміщений C1-24 алкіл. В інших варіантах реалізації R може являти собою можливо 24A заміщений арил. В інших варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений –O– 4A C1-24 алкіл або можливо заміщений –O–арил. У деяких варіантах реалізації Z може являти 4A собою O (кисень). В інших варіантах реалізації Z може являти собою S (сірку). У деяких 6A 7A варіантах реалізації один або обоє з R і R можуть являти собою 6A 7A ізопропілкарбонілоксиметил. У деяких варіантах реалізації один або обоє з R і R можуть являти собою пивалоїлоксиметил. 6A 7A [0093] У деяких варіантах реалізації обоє з R і R можуть являти собою O R28A O r R26A R27A . Якщо один або 17 обоє з R 6A і R 7A являють UA 113980 C2 O R28A O r R26A R27A собою , R і R незалежно можуть являти собою -CN або можливо заміщений замісник, обраний з C2-8 органілкарбоніла, C2-8 алкоксикарбоніла і C2-8 28A органіламінокарбоніла; R може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1-24-алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкіла і можливо заміщеного C3-6 циклоалкеніла; і r може дорівнювати 1 або 2. В деяких 26A 27A варіантах реалізації R може являти собою -CN, і R може являти собою можливо 26A заміщений C2-8 алкоксикарбоніл, такий як –C(=O)OCH3. В інших варіантах реалізації R може 27A являти собою -CN, і R може являти собою можливо заміщений C2-8 органіламінокарбоніл, наприклад, –C(=O)NHCH2CH3 і –C(=O)NHCH2CH2 феніл. В деяких варіантах реалізації обидва з 26A 27A R іR можуть являти собою можливо заміщений C2-8 органілкарбоніл, такий як –C(=O)CH3. 26A 27A В деяких варіантах реалізації обидва з R і R можуть являти собою можливо заміщений C1-8 алкоксикарбоніл, наприклад, –C(=O)OCH2CH3 і –C(=O)OCH3. В деяких варіантах реализации, 28A включаючи ті, що описані в даному параграфі, R може являти собою можливо заміщений C128A -алкіл. В одному з варіантів реалізації R може являти собою метил або трет-бутил. У деяких 4 варіантах реалізації r може дорівнювати 1. В інших варіантах реалізації r може дорівнювати 2. O 26A 5 10 15 27A R28A O r R26A [0094] Приклади R27A включають, але не обмежуються O O O CH3 CH3 OCH3 O H3C N O наступними: O CH3 O OCH3 O OCH3 C H3C O , O O , , O N O O CH3 O H N CH3 O N C CH3 O O O , , O OCH2CH3 OCH2CH3 OCH2CH3 O O , O H3C CH3 O NHCH2CH3 C OCH2CH3 O O O O O , і O OCH2CH3 OCH2CH3 O O O H3C 20 O . 6A 7A [0095] У деяких варіантах реалізації обоє з R і R можуть являти собою можливо 6A 7A заміщений арил. У деяких варіантах реалізації щонайменше один з R і R може являти собою 18 UA 113980 C2 6A 5 10 R25A . У деяких варіантах реалізації щонайменше один з R 6A і R7A може O S 15 20 7A можливо заміщений арил. Наприклад, обоє з R і R можуть являти собою можливо заміщений феніл або можливо заміщений нафтил. У випадку наявності замісників заміщений арил може бути заміщений 1, 2, 3 або більш, ніж 3, замісниками. У випадку наявності двох і більше замісників замісники можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах реалізації, якщо 6A 7A щонайменше один з R і R являє собою заміщений феніл, заміщений феніл може являти собою пара-, орто- або мета-заміщений феніл. 6A 7A [0096] У деяких варіантах реалізації обоє з R і R можуть являти собою можливо 6A 7A заміщений арил(C1-6 алкіл). У деяких варіантах реалізації щонайменше один з R і R може 6A 7A являти собою можливо заміщений арил(C1-6 алкіл). Наприклад, обоє з R і R можуть являти собою можливо заміщений бензил. У випадку наявності замісників заміщена бензильна група може бути заміщена 1, 2, 3 або більш, ніж 3, замісниками. У випадку наявності двох і більше замісників замісники можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах реалізації арильна група арил(C1-6 алкілу) може являти собою пара-, орто- або мета-заміщений феніл. 6A 7A [0097] У деяких варіантах реалізації обоє з R і R можуть являти собою O S R25A . У деяких варіантах реалізації R25A може являти собою являти собою 25A водень. В інших варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений C1-24 алкіл. В 25A інших варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений арил. У деяких 25A варіантах реалізації R може являти собою C1-6 алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил (розгалужений і лінійний) і гексил (розгалужений і лінійний). 6A 7A [0098] У деяких варіантах реалізації обоє з R і R можуть являти собою O O O R29A . У деяких варіантах реалізації щонайменше один з R 6A і R7A може являти O O O 25 R29A . У деяких варіантах реалізації R29A може являти собою водень. В інших собою 29A варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений C1-24 алкіл. У деяких варіантах 29A реалізації R може являти собою C1-4 алкіл, такий як, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, 29A ізобутил і трет-бутил. В інших варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений арил, такий як можливо заміщений феніл або можливо заміщений нафтил. Z1A R6AO [0099] У деяких варіантах реалізації R O R12AO P OR13A 30 1A може являти собою P OR7A ; R6A може O O P OR14A m ; R може бути відсутнім або може являти являти собою 12A 13A 14A собою водень; R , R і R незалежно можуть бути відсутніми або незалежно можуть являти 7A 19 UA 113980 C2 5 собою водень; і m може дорівнювати 0 або 1. У деяких варіантах реалізації m може дорівнювати 7A 12A 13A 0, і R , R і R незалежно можуть бути відсутніми або незалежно можуть являти собою 7A 12A 13A 14A водень. В інших варіантах реалізації m може дорівнювати 1, і R , R , R і R незалежно можуть бути відсутніми або незалежно можуть являти собою водень. Фахівцям у даній області 6A 1A зрозуміло, що, якщо m дорівнює 0, R може являти собою дифосфат, якщо Z являє собою 1A кисень, або альфа-тіодифосфат, якщо Z являє собою сірку. Аналогічно, фахівцям у даній 6A 1A області зрозуміло, що, якщо m дорівнює 1, R може являти собою трифосфат, якщо Z являє 1A собою кисень, або альфа-тіотрифосфат, якщо Z являє собою сірку. 6A 7A [00100] У деяких варіантах реалізації R і R спільно можуть утворювати можливо Z1A * 10 O O * 1A заміщений . Наприклад, R може являти собою можливо заміщений .У випадку наявності замісників кільце може бути заміщено 1, 2, 3 або більше замісниками. У випадку наявності декількох замісників замісники можуть бути однаковими або різними. У Z1A O 15 P P O 1A деяких варіантах реалізації, якщо R являє собою , кільце може бути заміщено можливо заміщеною арильною групою і/або можливо заміщеним гетероарилом. Прикладом 6A 7A підходящого гетероарилу є піридиніл. У деяких варіантах реалізації R і R спільно можуть * R32A * * * 32A утворювати можливо заміщений , такий як , де R може являти собою можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил або можливо заміщений гетероцикліл. 6A 7A [00101] У деяких варіантах реалізації R і R спільно можуть утворювати можливо * 20 * 6A 7A заміщений , де атоми кисню, приєднані до R і R , атом фосфору і зазначений фрагмент утворюють кільцеву систему, що містить від шести до десяти членів. CH3 * Приклади можливо заміщеної * * включають O * CO2CH3 * * , * , O O * 25 * * O і . 6A 7A [00102] У деяких варіантах реалізації R і R можуть бути однаковими. У деяких варіантах 6A 7A реалізації R і R можуть відрізнятися. 1A [00103] У деяких варіантах реалізації Z може являти собою кисень. В інших варіантах 1A реалізації Z може являти собою сірку. 20 UA 113980 C2 Z2A R8AO 1A 5 10 15 20 25 30 40 45 50 9A [00104] У деяких варіантах реалізації R може являти собою . У деяких R 8A варіантах реалізації R може бути відсутнім або може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, 9A можливо заміщеного C3-6 циклоалкіла і можливо заміщеного C3-6 циклоалкеніла; і R незалежно може бути обраний з можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкіла і можливо заміщеного C3-6 циклоалкеніла. 8A 9A [00105] У деяких варіантах реалізації R може являти собою водень, і R може являти собою можливо заміщений C1-6 алкіл. Приклади підходящих C1-6 алкілів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил (розгалужений і лінійний) і гексил 8A 9A (розгалужений і лінійний). В інших варіантах реалізації R може являти собою водень, і R 3oA 31A 3o 31 може являти собою NR R , де R і R незалежно можуть бути обрані з водню, можливо заміщеного C1-24 алкілу, можливо заміщеного C2-24 алкенілу, можливо заміщеного C2-24 алкінілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкіла і можливо заміщеного C3-6 циклоалкеніла. 8A [00106] У деяких варіантах реалізації R може бути відсутнім або може являти собою 9A водень; і R може являти собою можливо заміщену амінокислоту, приєднану через N, або можливо заміщену складноефірну похідну амінокислоти, приєднану через N. В інших варіантах 8A 9A реалізації R може являти собою можливо заміщений арил; і R може являти собою можливо заміщену амінокислоту, приєднану через N, або можливо заміщену складноефірну похідну 8A амінокислоти, приєднану через N. В інших варіантах реалізації R може являти собою можливо 9A заміщений гетероарил; і R може являти собою можливо заміщену амінокислоту, приєднану через N, або можливо заміщену складноефірну похідну амінокислоти, приєднану через N. У 9A деяких варіантах реалізації R може бути обраний з аланіна, аспарагіну, аспартату, цистеїну, глутамату, глутаміну, гліцину, проліну, серину, тірозину, аргініну, гістидину, ізолейцину, лейцину, лізину, метіоніну, фенілаланіна, треоніну, триптофану, валіну і складноефірних похідних зазначених кислот. Приклади можливо заміщених складноефірних похідних амінокислот, приєднаних через N, включають можливо заміщені види наступних похідних: складного ізопропілового ефіру аланіна, складного циклогексилового ефіру аланіна, складного неопентилового ефіру аланіна, складного ізопропілового ефіру валіну і складного 9A ізопропілового ефіру лейцину. У деяких варіантах реалізації R може мати структуру 33A 35 P , де R може бути обраний з водню, можливо заміщеного C 1-6-алкілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу, можливо заміщеного арилу, можливо заміщеного 34A арил(C1-6 алкілу) і можливо заміщеного галогеналкілу; R може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1-6 алкілу, можливо заміщеного C1-6 галогеналкілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу, можливо заміщеного C6 арилу, можливо заміщеного C10 арилу і можливо 35A заміщеного арил(C1-6 алкіла); і R може являти собою водень або можливо заміщений C1-434A 35A алкіл; або R і R спільно можуть утворювати можливо заміщений C3-6 циклоалкіл. 34A 34A [00107] Якщо R є заміщеним, R може бути заміщений одним або більше замісниками, обраними з N-амідо, меркапто, алкілтіо, можливо заміщеного арилу, гідрокси, можливо 34A заміщеного гетероарилу, O-карбокси і аміно. У деяких варіантах реалізації R може являти собою незаміщений C1-6-алкіл, такий як алкіли, що описані в даній заявці. У деяких варіантах 34A 34A реалізації R може являти собою водень. В інших варіантах реалізації R може являти собою 33A метил. У деяких варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений C1-6 алкіл. Приклади можливо заміщених C1-6- алкілів включають можливо заміщені види наступних алкілів: метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, пентилу (розгалуженого і 33A лінійного) і гексила (розгалуженого і лінійного). У деяких варіантах реалізації R може являти 33A собою метил або ізопропіл. У деяких варіантах реалізації R може являти собою етил або 33A неопентил. В інших варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений C3-6 циклоалкіл. Приклади можливо заміщених C 3-6 циклоалкілів включають можливо заміщені види наступних циклоалкілів: циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу. В одному з 33A варіантів реалізації R може являти собою можливо заміщений циклогексил. В інших варіантах 33A реалізації R може являти собою можливо заміщений арил, такий як феніл або нафтил. В 21 UA 113980 C2 33A 5 10 інших варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений арил(C 1-6 алкіл). У 33A деяких варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений бензил. У деяких 33A варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений C1-6 галогеналкіл, наприклад, 35A CF3. У деяких варіантах реалізації R може являти собою водень. В інших варіантах реалізації 35A R може являти собою можливо заміщений C1-4-алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл, 35A ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил. В одному з варіантів реалізації R може являти 34A 35A собою метил. У деяких варіантах реалізації R і R спільно можуть утворювати можливо заміщений C3-6 циклоалкіл. Приклади можливо заміщених C3-6 циклоалкілів включають можливо заміщені види наступних циклоалкілів: циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу. 34A 35A 34A 35A Залежно від груп, обраних для R і R , атом вуглецю, до якого приєднані R і R , може 34A бути хіральним центром. У деяких варіантах реалізації атом вуглецю, до якого приєднані R і 35A R , може бути (R)-хіральним центром. В інших варіантах реалізації атом вуглецю, до якого 34A 35A приєднані R і R , може бути (S)-хіральним центром. Z2A R8AO [00108] У деяких варіантах реалізації, якщо R 1A являє собою P R9A , Z 2A може Z2A R8AO 15 являти собою O (кисень). В інших варіантах реалізації, якщо R 2A Z може являти собою S (сірку). 1A являє собою P R9A , Z3A R10A P R11A . У деяких [00109] У деяких варіантах реалізації R може являти собою 1oА 11A варіантах реалізації обоє з R і R можуть являти собою можливо заміщену амінокислоту, приєднану через N, або можливо заміщену складноефірну похідну амінокислоти, приєднану 1oA 11A через N. У деяких варіантах реалізації R і R незалежно можуть бути обрані з аланіна, аспарагіну, аспартату, цистеїну, глутамату, глутаміну, гліцину, проліну, серину, тірозину, аргініну, гістидину, ізолейцину, лейцину, лізину, метіоніну, фенілаланіна, треоніну, триптофану, 1oА 11A валіну і складноефірних похідних зазначених кислот. У деяких варіантах реалізації R і R можуть являти собою можливо заміщені види наступних похідних: складного ізопропілового ефіру аланіна, складного циклогексилового ефіру аланіна, складного неопентилового ефіру аланіна, складного ізопропілового ефіру валіну і складного ізопропілового ефіру лейцину. У 1A 20 25 1oА 30 35 40 11A деяких варіантах реалізації R і R незалежно можуть мати структуру , де 36A R може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1-6-алкілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу, можливо заміщеного арилу, можливо заміщеного арил(C1-6 алкіла) і можливо 37A заміщеного галогеналкілу; R може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1-6 алкілу, можливо заміщеного C1-6 галогеналкілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу, можливо заміщеного C6 арилу, можливо заміщеного C10 арилу і можливо заміщеного арил(C1-6 алкіла); і 38A 37A 38A R може являти собою водень або можливо заміщений C1-4-алкіл; або R і R спільно можуть утворювати можливо заміщений C3-6 циклоалкіл. 37A 37A [00110] Якщо R є заміщеним, R може бути заміщений одним або більше замісниками, обраними з N-амідо, меркапто, алкілтіо, можливо заміщеного арилу, гідрокси, можливо 37A заміщеного гетероарилу, O-карбокси і аміно. У деяких варіантах реалізації R може являти собою незаміщений C1-6-алкіл, такий як алкіли, що описані в даній заявці. У деяких варіантах 37A 37A реалізації R може являти собою водень. В інших варіантах реалізації R може являти собою 36A метил. У деяких варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений C1-6 алкіл. Приклади можливо заміщених C1-6-алкілів включають можливо заміщені види наступних алкілів: метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, пентилу (розгалуженого і 36A лінійного) і гексила (розгалуженого і лінійного). У деяких варіантах реалізації R може являти 36A собою метил або ізопропіл. У деяких варіантах реалізації R може являти собою етил або 22 UA 113980 C2 36A 5 10 15 неопентил. В інших варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений C3-6 циклоалкіл. Приклади можливо заміщених C 3-6 циклоалкілів включають можливо заміщені види наступних циклоалкілів: циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу. В одному з 36A варіантів реалізації R може являти собою можливо заміщений циклогексил. В інших варіантах 36A реалізації R може являти собою можливо заміщений арил, такий як феніл або нафтил. В 36A інших варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений арил(C 1-6 алкіл). У 36A деяких варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений бензил. У деяких 36A варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений C1-6 галогеналкіл, наприклад, 38A CF3. У деяких варіантах реалізації R може являти собою водень. В інших варіантах реалізації 38A R може являти собою можливо заміщений C1-4-алкіл, такий як метил, етил, н-пропіл, 38A ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил. В одному з варіантів реалізації R може являти 37A 38A собою метил. У деяких варіантах реалізації R і R спільно можуть утворювати можливо заміщений C3-6 циклоалкіл. Приклади можливо заміщених C3-6 циклоалкілів включають можливо заміщені види наступних циклоалкілів: циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу. 37A 38A 37A 38A Залежно від груп, обраних для R і R , атом вуглецю, до якого приєднані R і R , може 37A бути хіральним центром. У деяких варіантах реалізації атом вуглецю, до якого приєднані R і 38A R , може бути (R)-хіральним центром. В інших варіантах реалізації атом вуглецю, до якого 37A 38A приєднані R і R , може бути (S)-хіральним центром. [00111] Приклади підходящих наступні R O групи: 37A 36A R HN R HN O , H O H 3C HN O , O HN O O HN O HN O H3C HN , O 23 , H HN , O H3C H HN O H HN , O O H , , 25 , O H3C H O H3C HN O O , , H O H 3C HN R35A HN O , H3CO H3C , O , O O R HN O HN O H 3C HN R HN O , 34A O R 33A H3CO H3C H O O 38A O R R H3CO , група включають 37A 36A 38A O R O 35A O R R 20 і 34A 33A , O H3C H HN O , H HN , UA 113980 C2 H H O O O N H N H O O , N H 5 10 15 20 O O N H , H H O O , N H N H O O O , і . 1oA 11A [00112] У деяких варіантах реалізації R і R можуть бути однаковими. У деяких 1oA 11A варіантах реалізації R і R можуть відрізнятися. 3A [00113] У деяких варіантах реалізації Z може являти собою кисень. В інших варіантах 3A реалізації Z може являти собою сірку. 1A [00114] У деяких варіантах реалізації R може являти собою водень. У деяких варіантах 1A 1A реалізації R може являти собою можливо заміщений ацил. В інших варіантах реалізації R 39A 39A може являти собою –C(=O)R , де R може бути обраний з можливо заміщеного C1-12 алкілу, можливо заміщеного C2-12 алкенілу, можливо заміщеного C2-12 алкінілу, можливо заміщеного C3-8 циклоалкілу, можливо заміщеного C5-8 циклоалкенілу, можливо заміщеного C6-10 арилу, можливо заміщеного гетероарилу, можливо заміщеного гетероциклілу, можливо заміщеного арил(C1-6 алкіла), можливо заміщеного гетероарил(C1-6 алкіла) і можливо заміщеного гетероцикліл(C1-6 39A алкіла). В деяких варіантах реалізації R може являти собою заміщений C1-12 алкіл. В інших 39A варіантах реалізації R може являти собою незаміщений C1-12 алкіл. 1A [00115] В інших варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщену амінокислоту, приєднану через O. Приклади підходящих амінокислот, приєднаних через O, включають аланін, аспарагін, аспартат, цистеїн, глутамат, глутамін, гліцин, пролін, серин, тірозин, аргінін, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, треонін, триптофан і валін. Додаткові приклади підходящих амінокислот включають, але не обмежуються ними, орнітин, гіпузин, 2-аміноізомасляну кислоту, дегідроаланін, гама-аміномасляну кислоту, цитрулін, бета-аланін, альфа-етилгліцин, альфа-пропілгліцин і норлейцин. У деяких варіантах 40A O R R41A NH2 , де R O реалізації амінокислота, приєднана через O, може мати структуру може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1-6 алкілу, можливо заміщеного C1-6 галогеналкілу, можливо заміщеного C3-6 циклоалкілу,можливо заміщеного C6 арилу, можливо 41A заміщеного C10 арилу і можливо заміщеного арил(C1-6 алкіла); і R може являти собою водень 40A 41A або можливо заміщений C1-4-алкіл; або R і R спільно можуть утворювати можливо 1A заміщений C3-6 циклоалкіл. Фахівцям у даній області зрозуміло, що, якщо R являє собою 1A можливо заміщену амінокислоту, приєднану через O, атом кисню в R O- формули (I) є 1A частиною можливо заміщеної амінокислоти, приєднаної через O. Наприклад, якщо R являє 40A 25 30 1A 35 собою , атом кисню, позначений «*», являє собою атом кисню в R Oформули (I). 40A 40A [00116] Якщо R є заміщеним, R може бути заміщений одним або більше замісниками, обраними з N-амідо, меркапто, алкілтіо, можливо заміщеного арилу, гідрокси, можливо 40A заміщеного гетероарилу, O-карбокси і аміно. У деяких варіантах реалізації R може являти собою незаміщений C1-6-алкіл, такий як алкіли, що описані в даній заявці. У деяких варіантах 40A 40A реалізації R може являти собою водень. В інших варіантах реалізації R може являти собою 41A метил. У деяких варіантах реалізації R може являти собою водень. В інших варіантах 41A реалізації R може являти собою можливо заміщений C1-4-алкіл, такий як метил, етил, н 24 UA 113980 C2 41A 5 пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил. В одному з варіантів реалізації R може 40A 41A являти собою метил. Залежно від груп, обраних для R і R , атом вуглецю, до якого 40A 41A приєднані R і R , може бути хіральним центром. У деяких варіантах реалізації атом 40A 41A вуглецю, до якого приєднані R і R , може бути (R)-хіральним центром. В інших варіантах 40A 41A реалізації атом вуглецю, до якого приєднані R і R , може бути (S)-хіральним центром. 40A O R [00117] Приклади O R групи: 10 15 20 25 30 35 40 45 H 41A R NH2 , O O 40A CH3 O O R O NH2 O підходящих 40A 41A R NH2 , O R41A H груп включають наступні O H3C O NH2 , O O O H NH2 , H NH2 і NH2 . NH2 , NH2 , O O O O [00118] У деяких варіантах реалізації пунктирна лінія (------) може являти собою одинарний 2A 3A зв'язок, R може являти собою CH2, і R може являти собою O (кисень). Якщо пунктирна лінія 2A 3A (------) являє собою одинарний зв'язок, R являє собою CH2, і R являє собою O (кисень), утворюється 4-членне кільце, що містить атоми вуглецю кільця пентози, що перебувають у 2A положеннях 4’ і 3’. В інших варіантах реалізації пунктирна лінія (------) може бути відсутнім, R може бути обраний з можливо заміщеного C1-6 алкілу, можливо заміщеного C2-6 алкенілу, можливо заміщеного C2-6 алкінілу, можливо заміщеного –O–C1-6 алкілу, можливо заміщеного – 3A O–C3-6 алкенілу, можливо заміщеного –O–C3-6 алкінілу і ціано, і R може бути обраний з OH, ”A OC(=O)R і можливо заміщеної амінокислоти, приєднаної через O. [00119] У положенні 4’ кільця пентози можуть бути приєднані різні групи. У деяких варіантах 2A реалізації R може являти собою можливо заміщений C1-6 алкіл. Приклади підходящих C1-6 алкілів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил 2A (розгалужений і лінійний) і гексил (розгалужений і лінійний). У деяких варіантах реалізації R 2A може являти собою незаміщений C1-6 алкіл. В інших варіантах реалізації R може являти собою 2A заміщений C1-6 алкіл. Наприклад, R може являти собою C1-6 алкіл, заміщений галогеном, C1-6 алкіл, заміщений гідроксигрупою, C1-6 алкіл, заміщений алкоксигрупою, або C 1-6 алкіл, заміщений 2A сульфенільною групою (наприклад, -C1-6 алкіл-S-C1-6 алкіл). В інших варіантах реалізації R 2A може являти собою C1-6 галогеналкіл. В інших варіантах реалізації R може являти собою 2A можливо заміщений C2-6 алкеніл. У деяких варіантах реалізації R може являти собою 2A заміщений C2-6 алкеніл. В інших варіантах реалізації R може являти собою незаміщений C2-6 2A алкеніл. Наприклад, R може являти собою етеніл, пропеніл або аленіл. В інших варіантах 2A реалізації R може являти собою можливо заміщений C2-6 алкініл. У деяких варіантах реалізації 2A 2A R може являти собою заміщений C2-6 алкініл. В інших варіантах реалізації R може являти собою незаміщений C2-6 алкініл. Підходящі C2-6 алкініли включають етиніл і пропиніл. В інших 2A варіантах реалізації R може являти собою можливо заміщений C 3-6 циклоалкіл. У деяких 2A варіантах реалізації R може являти собою заміщений C3-6 циклоалкіл. В інших варіантах 2A реалізації R може являти собою незаміщений C3-6 циклоалкіл. Необмежуючий список C3-6 циклоалкілів включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. У деяких варіантах 2A реалізації R може являти собою можливо заміщений –O–C1-6 алкіл. У деяких варіантах 2A 2A реалізації R може являти собою заміщений –O–C1-6 алкіл. В інших варіантах реалізації R може являти собою незаміщений –O–C1-6 алкіл. Приклади підходящих O–C1-6 алкільних груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентокси (розгалужений і лінійний) і гексокси (розгалужений і лінійний). В інших варіантах 2A реалізації R може являти собою можливо заміщений –O–C3-6 алкеніл. У деяких варіантах 2A 2A реалізації R може являти собою заміщений –O–C3-6 алкеніл. В інших варіантах реалізації R 2A може являти собою незаміщений –O–C3-6 алкеніл. В інших варіантах реалізації R може являти 2A собою можливо заміщений –O–C3-6 алкініл. У деяких варіантах реалізації R може являти 2A собою заміщений –O–C3-6 алкініл. В інших варіантах реалізації R може являти собою 2A незаміщений –O–C3-6 алкініл. В інших варіантах реалізації R може являти собою ціано. 25 UA 113980 C2 5 10 [00120] Групи, приєднані в положенні 3’ кільця пентози, можуть варіюватися. У деяких 3A варіантах реалізації, включаючи варіанти реалізації з параграфа [0119], R може являти собою 3A OH. В інших варіантах реалізації, включаючи варіанти реалізації з параграфа [0119], R може являти собою можливо заміщену амінокислоту, приєднану через O. Приклади підходящих амінокислот, приєднаних через O, включають аланін, аспарагін, аспартат, цистеїн, глутамат, глутамін, гліцин, пролін, серин, тірозин, аргінін, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, треонін, триптофан і валін. Додаткові приклади підходящих амінокислот включають, але не обмежуються ними, орнітин, гіпузин, 2-аміноізомасляну кислоту, дегідроаланін, гама-аміномасляну кислоту, цитрулін, бета-аланін, альфа-етилгліцин, альфапропілгліцин і норлейцин. У деяких варіантах реалізації амінокислота, приєднана через O, може 42A O R 15 20 25 R43A NH2 , де R42A може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1O мати структуру 6 алкілу, можливо заміщеного C1-6 галогеналкілу, можливо заміщеного C 3-6 циклоалкілу, можливо заміщеного C6 арилу, можливо заміщеного C10 арилу і можливо заміщеного арил(C1-6 43A 42A 43A алкілу); і R може являти собою водень або можливо заміщений C1-4-алкіл; або R і R спільно можуть утворювати можливо заміщений C3-6 циклоалкіл. 42A 42A [00121] Якщо R є заміщеним, R може бути заміщено одним або більше замісниками, обраними з N-амідо, меркапто, алкілтіо, можливо заміщеного арилу, гідрокси, можливо 42A заміщеного гетероарилу, O-карбокси і аміно. У деяких варіантах реалізації R може являти собою незаміщений C1-6-алкіл, такий як алкіли, що описані в даній заявці. У деяких варіантах 42A 42A реалізації R може являти собою водень. В інших варіантах реалізації R може являти собою 43A метил. У деяких варіантах реалізації R може являти собою водень. В інших варіантах 43A реалізації R може являти собою можливо заміщений C1-4-алкіл, такий як метил, етил, н43A пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил. В одному з варіантів реалізації R може 42A 43A являти собою метил. Залежно від груп, обраних для R і R , атом вуглецю, до якого 42A 43A приєднані R і R , може бути хіральним центром. У деяких варіантах реалізації атом 42A 43A вуглецю, до якого приєднані R і R , може бути (R)-хіральним центром. В інших варіантах 42A 43A реалізації атом вуглецю, до якого приєднані R і R , може бути (S)-хіральним центром. 42A O R [00122] Приклади O R групи: 30 35 40 H 43A R NH2 , O O 42A CH3 O O R O NH2 O підходящих 42A 43A R NH2 , O R43A H груп включають наступні O H3C O NH2 , O O O H NH2 , H NH2 і NH2 . NH2 , NH2 , O O O O 3A [00123] В інших варіантах реалізації, включаючи варіанти реалізації з параграфа [0119], R ”A ”A може являти собою -OC(=O)R , де R може являти собою можливо заміщений C1-24 алкіл. У ”A деяких варіантах реалізації R може являти собою заміщений C1-8 алкіл. В інших варіантах ”A реалізації R може являти собою незаміщений C1-8 алкіл. В інших варіантах реалізації, 3A включаючи варіанти реалізації з параграфа [0119], R може являти собою можливо заміщений 3A –O-ацил. В інших варіантах реалізації, включаючи варіанти реалізації з параграфа [0119], R 44A 44A може являти собою -OC(=O)R , де R може бути обраний з можливо заміщеного C1-12 алкілу, можливо заміщеного C2-12 алкенілу, можливо заміщеного C2-12 алкінілу, можливо заміщеного C3-8 циклоалкілу, можливо заміщеного C5-8 циклоалкенілу, можливо заміщеного C6-10 арилу, можливо заміщеного гетероарилу, можливо заміщеного гетероциклілу, можливо заміщеного арил(C 1-6 алкілу), можливо заміщеного гетероарил(C1-6 алкілу) і можливо заміщеного гетероцикліл(C1-6 44A алкілу). У деяких варіантах реалізації R може являти собою заміщений C1-12 алкіл. В інших 44A варіантах реалізації R може являти собою незаміщений C1-12 алкіл. 26 UA 113980 C2 5 10 15 [00124] У положенні 2’ кільця пентози можуть знаходитися різні замісники. У деяких 5A 5A варіантах реалізації R може являти собою водень. В інших варіантах реалізації R може 4A являти собою галоген, наприклад, фтор. У деяких варіантах реалізації R може являти собою 5A 4A галоген, наприклад, фтор. У деяких варіантах реалізації R може являти собою водень, і R 4A 5A може являти собою галоген. В інших варіантах реалізації обоє з R і R можуть являти собою галоген. 4A [00125] У деяких варіантах реалізації ---- може являти собою одинарний зв'язок, R може 5A 2A являти собою фтор, R може являти собою водень і R може являти собою C1-6 галогеналкіл. 4A У деяких варіантах реалізації ---- може являти собою одинарний зв'язок, R може являти собою 5A 2A 1A фтор, R може являти собою водень, R може являти собою C1-6 галогеналкіл і B може являти собою цитозин. 2A [00126] У деяких варіантах реалізації R не може являти собою метокси. У деяких 2A 1A варіантах реалізації R не може являти собою метокси, якщо B являє собою заміщений або 1A незаміщений урацил. У деяких варіантах реалізації B являє собою заміщений або 1A незаміщений цитозин. В інших варіантах реалізації B являє собою заміщений або 1A незаміщений тимін. В інших варіантах реалізації B не може являти собою незаміщений 2A 1A урацил. У деяких варіантах реалізації R не може являти собою метокси, якщо Z являє собою Z2A R8AO P R9A 20 8A 9A , де R являє собою незаміщений C1-6 алкіл або пара-заміщений феніл; і R являє собою заміщену амінокислоту, приєднану через N, або можливо заміщену складноефірну 2A похідну амінокислоти, приєднану через N. У деяких варіантах реалізації R не може являти Z2A R8AO собою метокси, якщо Z 1A P R9A являє собою . У деяких варіантах реалізації R 2A не може 2A Z R8AO 9A 1A 25 30 35 P являти собою алкокси (наприклад, якщо Z являє собою ). У деяких варіантах R 1A 2A реалізації B не може являти собою цитозин, якщо R являє собою незаміщений алкеніл або 1A 2A незаміщений алкініл. У деяких варіантах реалізації B не може являти собою тимін, якщо R 2A являє собою можливо заміщений алкіл. У деяких варіантах реалізації R не може являти собою незаміщений алкокси (наприклад, метокси), можливо заміщений алкеніл (наприклад, аленіл), незаміщений алкініл (наприклад, етиніл) або C1 алкіл, заміщений замісником, відмінним від 2A галогену. У деяких варіантах реалізації R не може являти собою незаміщений алкокси (наприклад, метокси), можливо заміщений алкеніл (наприклад, аленіл), можливо заміщений алкініл (наприклад, етиніл) або C1-4 алкіл, заміщений замісником, відмінним від галогену. У 1A 1A деяких варіантах реалізації R не може являти собою H. У деяких варіантах реалізації R не 1A може являти собою H, якщо B являє собою можливо заміщений цитозин або можливо заміщений тимін. [00127] До кільця пентози можуть бути приєднані різні можливо заміщені гетероциклічні основи. У деяких варіантах реалізації один або більше аміни і/або аміногрупи можуть бути захищені підходящою захисною групою. Наприклад, аміногрупа може бути захищена шляхом перетворення аміну і/або аміногрупи в амід або карбамат. У деяких варіантах реалізації можливо заміщену гетероциклічну основу або можлива заміщена гетероциклічна основа з однією або більше захищеними аміногрупами може мати одну з наступних структур: 27 UA 113980 C2 RB2 Y2 N N O O N RA2 N N NH N N N RC2 , NH N H O , , , G2 O OR O F2 R N NH N 5 10 15 20 O N N N RH2 N NH2 N N , і ; A2 J2 J2 де: R може бути обраний з водню, галогену і NHR , де R може бути обраний з водню, K2 L2 B2 W2 W2 C(=O)R і –C(=O)OR ; R може являти собою галоген або NHR , де R може бути обраний з водню, можливо заміщеного C1-6 алкілу, можливо заміщеного C2-6 алкенілу, можливо заміщеного M2 N2 C2 O2 O2 C3-8 циклоалкілу, -C(=O)R і –C(=O)OR ; R може являти собою водень або NHR , де R P2 Q2 D2 може бути обраний з водню, -C(=O)R і –C(=O)OR ; R може бути обраний з водню, галогену, можливо заміщеного C1-6 алкілу, можливо заміщеного C2-6 алкенілу і можливо заміщеного C2-6 E2 алкінілу; R може бути обраний з водню, гідрокси, можливо заміщеного C 1-6 алкілу, можливо R2 S2 F2 заміщеного C3-8 циклоалкілу, -C(=O)R і –C(=O)OR ; R може бути обраний з водню, галогену, можливо заміщеного C1-6 алкілу, можливо заміщеного C2-6 алкенілу і можливо заміщеного C2-6 2 3 I2 I2 алкінілу; Y і Y незалежно можуть являти собою N (азот) або CR , де R може бути обраний з водню, галогену, можливо заміщеного C1-6-алкілу, можливо заміщеного C2-6-алкенілу і можливо G2 H2 заміщеного C2-6-алкінілу; R може являти собою можливо заміщений C1-6 алкіл; R може T2 T2 U2 являти собою водень або NHR , де R незалежно може бути обраний з водню, -C(=O)R і – V2 K2 L2 M2 N2 P2 Q2 R2 S2 U2 V2 C(=O)OR ; і R , R , R , R , R , R , R , R , R і R незалежно можуть бути вибрані з C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-6 циклоалкілу, C3-6 циклоалкенілу, C6-10 арилу, гетероарилу, гетероаліциклілу, арил(C1-6 алкіла), гетероарил(C1-6 алкіла) і гетероаліцикліл(C1-6 алкіла). У деяких варіантах реалізації структури, представлені вище, можуть бути модифіковані шляхом заміни одного або більше атомів водню на замісники, обрані зі списку замісників, представленого у визначенні «заміщений». O N NH N [00128] У деяких варіантах реалізації B 1A N інших варіантах реалізації B NH2 може являти собою O N 1A N . В NH N може являти собою O . В інших варіантах O RF2 NH N 1A реалізації B може являти собою NH O N , наприклад, 28 O . В інших