Спосіб лікування та/або зменшення інтенсивності неалкогольної жирової хвороби печінки (нжхп)

Реферат: Винахід стосується композиції, що містить ефективну терапевтичну кількість сполуки формули (І), та способів використання сполуки для лікування або запобігання розладу, такого як неалкогольна жирова хвороба печінки (НЖХП), включаючи жирову дистрофію печінки (стеатоз), неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) та цироз (тяжке рубцювання печінки). UA 114360 C2 (12) UA 114360 C2 UA 114360 C2 Галузь техніки Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять (сполуку) формули (І) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 для зниження та видалення ліпідів, накопичуваних у клітинах печінки (гепатоцитах), асоційованих з неалкогольною жировою хворобою печінки (НЖХП). Даний винахід додатково передбачає композицію (сполуки) формули (І), корисну при запобіганні та лікуванні неалкогольної жирової хвороби печінки (НЖХП) Відомий рівень техніки Неалкогольна жирова хвороба печінки (НЖХП) стосується широкого спектра захворювань печінки - від простої жирової дистрофії печінки (стеатозу) до неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) та цирозу (необоротного ускладненого рубцювання печінки). Спільним для усіх стадій НЖХП є накопичення жиру (жирова інфільтрація) у клітинах печінки (гепатоцитах). При НАСГ, накопичення жиру асоційоване з різними ступенями запалення, фіброзу та рубцювання печінки. НАСГ та НЖХП часто спостерігаються як у чоловіків, так і у жінок, хоча найчастіше їх виявляють у жінок, переважно, з ожирінням. Хоча повідомлялося, що ця хвороба супроводжується декількома іншими патологічними станами, включаючи цукровий діабет, гіперліпідемію, гіперглікемію, усі частини "метаболічного синдрому", причина та прогресування хвороби, а також причинний або часовий зв'язок з цими станами, є погано зрозумілими. Однак, у пацієнтів, хворих на НЖХП та, зокрема, НАСГ, певні характеристики тканини печінки та аномалії функції є типовими. Конкретніше, жирові відкладення, дегенерація тканини, запалення, дегенерація клітин, фіброз, цироз, підвищення рівнів вільних жирних кислот та інші подібні аномалії прийнято асоціювати з неалкогольним стеатогепатитом, і вони часто спостерігаються у пацієнтів, хворих на різні форми НЖХП. Фізіологічним станом, який найчастіше супроводжує НАСГ, є ожиріння, причому приблизно 70% та більше хворих на НАСГ також демонструють клінічно діагностоване ожиріння. НАСГ є особливо поширеним у пацієнтів з ожирінням, яким був зроблений еюнальний анастомоз для лікування ожиріння. У пацієнтів з НАСГ, ступінь ожиріння загалом демонструє кореляцію зі стпенем стеатозу і не пов'язана з інсуліннезалежним цукровим діабетом. Однак, інсуліннезалежний цукровий діабет підвищує поширеність стеатогепатиту, особливо у пацієнтів, які потребують інсулін. Якщо не буде видалена велика кількість надлишкової ваги тіла, втрата ваги у пацієнтів перед смертю, очевидно, не полегшує стеатоз і, дещо парадоксально, пацієнти з ожирінням, які втрачають вагу перед смертю, можуть мати більшу захворюваність стеатогепатитом. Навіть у пацієнтів з НАСГ, які зовсім не споживають алкоголь, зразки біопсії печінки схильні мати вигляд, спостережуваний у пацієнтів, хворих на алкогольний гепатит. Однак, порівняння двох станів показує більшу частоту вакуолізації (що вказує на діабет) та стеатозу при НАСГ у порівнянні з алкогольним гепатитом. Пацієнти, хворі на алкогольний гепатит, також мають більшу частоту перипортального та перицелюлярного фіброзу і проліферації жовчних протоків. Загалом, симптоми та гістологічні ушкодження, спостережувані у пацієнтів з алкогольним гепатитом, є більш тяжкими, ніж при НАСГ. На сьогодні, не існує встановленої терапії для пацієнтів, хворих на НАСГ. Втрата ваги є загальним приписом, просто тому, що ожиріння часто детектують у пацієнтів, хворих на НАСГ. Однак, ефект зниження втрата ваги на НАСГ не може бути визначений напевно, оскільки пацієнти з ожирінням рідко підтримують значне зниження ваги. Таким чином, існує потреба в пошуках лікування для НЖХП та, особливо, НАСГ. Мета винаходу В одному варіанті здійснення, даний винахід розкриває фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) 1 UA 114360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 для зниження та видалення ліпідів, накопичених у клітинах печінки (гепатоцитах), потрібного для лікування та запобігання певним хворобам та станам, пов'язаним з неалкогольною жировою хворобою печінки (НЖХП), включаючи жирову дистрофію печінки (стеатоз), неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) та цироз (тяжке рубцювання печінки), у пацієнта, що потребує такого лікування. В іншому варіанті здійснення даний винахід забезпечує спосіб та композицію, що містить ефективну кількість сполуки формули (І) для лікування неалкогольної жирової хвороби печінки (НЖХП), включаючи жирову дистрофію печінки (стеатоз), неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) та цироз (тяжке рубцювання печінки). Спосіб включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І) у вигляді фармацевтичної композиції, як розкрито далі в даному документі, включаючи фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (І). В ще інших варіантах здійснення винахід додатково передбачає фармацевтичну композицію, що містить ефективну кількість сполуки формули (І), придатну для лікування неалкогольної жирової хвороби печінки (НЖХП), включаючи жирову дистрофію печінки (стеатоз), неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) та цироз (тяжке рубцювання печінки). В іншому варіанті здійснення даний винахід забезпечує спосіб лікування алкогольного стеатогепатиту у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі у вигляді придатної фармацевтично прийнятної композиції. В іншому варіанті здійснення даний винахід забезпечує спосіб лікування печінкової недостатності у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі. Вищевказані та інші варіанти здійснення даного винаходу додатково розкриті далі в даному документі. Опис фігур: Фігура 1: Вплив магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe, на ALT в популяції PP (група пацієнтів, які завершили участь у дослідженнях згідно з протоколом) Фігура 2: Вплив магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe, на тест функції печінки в популяції оцінки безпеки лікування (Safety) Фігура 3: Вплив магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe, на С-пептид та функцію HOMA (гомеостатична модель оцінки) в популяції PP Фігура 4: Вплив магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe, на тригліцериди в популяції PP Детальний опис винаходу Даний винахід описує фармацевтичну композицію для зниження та видалення ліпідів, накопичуваних у клітинах печінки (гепатоцитах), потрібного для лікування та запобігання певних хвороб та станів у суб'єкта, хворого на неалкогольну жирову хворобу печінки (НЖХП), включаючи жирову дистрофію печінки (стеатоз), неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) та цироз (тяжке рубцювання печінки), і способи полегшення та/або лікування таких хворобливих станів. Композиція містить сполуку формули (І), а спосіб включає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки відповідно до формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі. 2 UA 114360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де 'R' вибирають з гідрокси, гідроксіалкілу, ацилу, алкокси, алкілтіо, тіоалкілу, арилокси, + + + +2 +2 арилтіо, і M позначає придатні катіони металів, такі як Na , K , Ca , Mg тощо. Визначення та абревіатури Використовувані вище та в усьому цьому документі наступні терміни, якщо не вказано інше, слід тлумачити як такі, що мають наступні Значення: "Пацієнт" включає як людину, так і тварин. "Ссавець" означає людей та інших тваринссавців. "Суб'єкт" позначає ссавця, краще людину, але може також бути твариною, що потребує ветеринарного лікування, наприклад, тваринами-компаньйонами (наприклад, собаками, кішками тощо), сільськогосподарськими тваринами (наприклад, коровами, вівцями, свинями, конями тощо) та лабораторними тваринами (наприклад, щурами, мишами, морськими свинками тощо). У використовуваному в даному документі значенні "лікування" включає досягнення, частково або в значному ступені, одного чи декількох з таких результатів: часткове або повне зменшення тяжкості хвороби, розладу або синдрому (наприклад, зниження відкладення жиру, підвищення активності/чутливості до інсуліну, зниження ваги); полегшення або поліпшення клінічного симптому або показника, асоційованого з розладом; затримування, інгібування або запобігання прогресування хвороби, розладу або синдрому; або часткове чи повне затримування, інгібування або запобігання початку чи розвитку розладу. Затримування, інгібування або запобігання прогресування хвороби, розладу або синдрому включає, наприклад, затримування, інгібування або запобігання прогресування жирової дистрофії печінки в НАСГ; затримування, інгібування або запобігання прогресування НАСГ в цироз, хворобу печінки кінцевої стадії та/або печінково-клітинний рак; та затримування, інгібування або запобігання прогресування переддіабету в діабет. Термін "алкіл", використовуваний в даному документі, сам або в комбінації з іншими радикалами, позначає лінійний чи розгалужений радикал, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, аміл, т-аміл, н-іетил, н-гексил, ізогексил, гептил, октил тощо. Термін "алкокси", використовуваний в даному документі, сам або в комбінації з іншими радикалами, позначає радикал алкіл, як визначено вище, приєднаний безпосередньо до атома кисню, такий як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, т-бутокси, ізобутокси, пентилокси, гексилокси тощо. Термін "арил" або "ароматичний", використовуваний в даному документі, сам або в комбінації з іншими радикалами, стосується необов'язково заміщеної ароматичної системи, що містить одне, два чи три кільця, причому такі кільця можуть бути з'єднані одне з одним через місточок або можуть бути сконденсовані, такої як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, індан, біфеніл тощо. Термін "аралкіл" позначає алкільну групу, як визначено вище, приєднану до арилу, таку як бензил, фенетил, нафтилметил тощо. Термін "арилокси" позначає арильний радикал, як визначено вище, приєднаний до алкоксигрупи, такий як фенокси, нафтилокси тощо, який може бути заміщеним. Термін "аралкокси" позначає арилалкільний фрагмент, як визначено вище, такий як бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенілпропілокси тощо, який може бути заміщеним. Термін "ацил", використовуваний в даному документі, сам або в комбінації з іншими радикалами, стосується радикала, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, такого як форміл, ацетил, пропаноїл, бутаноїл, ізобутаноїл, пентаноїл, гексаноїл, гептаноїл, бензоїл тощо, який може бути заміщеним. 3 UA 114360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "гідроксіалкіл", використовуваний в даному документі, сам або в комбінації з іншими радикалами, стосується алкільної групи, як визначено вище, заміщеної одним чи декількома гідроксильними радикалами, такої як гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксибутил, гідроксипентил, гідроксигексил тощо. Термін "тіо-(С1-С12)-алкіл" або "тіо-(С1-С6)-алкіл" використовуваний в даному документі, сам або в комбінації з іншими радикалами, позначає алкільну групу, як визначено вище, приєднану до групи формули -SR', де R' позначає водень, алкільну або арильну групу, наприклад, тіометил, метилтіометил, фенілтіометил тощо, які можуть бути заміщеними. "Ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" має описувати кількість сполуки або композиції за даним винаходом, яка є ефективною для інгібування вищезазначених хвороб і, таким чином, створює бажаний терапевтичний, покращувальний, інгібуючий або профілактичний ефект. Одна чи декілька сполук за винаходом можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо, і передбачається, що винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми. "Сольват" означає фізичну асоціацію сполуки за даним винаходом з одним чи декількома молекулами розчинника. Така фізична асоціація охоплює різні ступені іонного та ковалентного зв'язку, включаючи водневий зв'язок. В певних випадках, сольват може бути виділений, наприклад, якщо одна чи декілька молекул розчинника включаються в кристалічні грати кристалічної твердої речовини. "Сольват" охоплює як фазу розчину, так і сольвати, що можуть бути виділені. Одна чи декілька сполук за винаходом можуть необов'язково бути перетворені на сольват. Одержання сольватів є загальновідомим. Так, наприклад, M. Саіга et al., J. Pharmaceutical Sci, 93(3), 601-611 (2004), описують одержання сольватів протигрибкового засобу флуконазолу в етилацетаті, а також з води. Подібні синтези сольватів, гемісольватів, гідратів тощо описані Е.С. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), стаття 12 (2004); та A.L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Сполуки формули (І) можуть утворювати солі, які також входять до обсягу даного винаходу. Посилання на сполуку формули (І) в даному документі слід розуміти як таке, що включає посилання на її солі, якщо не вказане інше. Термін "сіль (солі)", як він використовується в даному документі, позначає солі кислот, утворені з неорганічними та/або органічними кислотами, а також солі основ, утворені з неорганічними та/або органічними основами. Крім того, якщо сполука формули (І) містить як основний фрагмент, такий як, без обмеження, піридин або імідазол, та кислотний фрагмент, такий як, без обмеження, карбонова кислота, то можуть утворюватися цвітеріони ("внутрішні солі"), які також включені до терміну "сіль (солі)" у використовуваному в даному документі значенні. Фармацевтично прийнятні (тобто, нетоксичні фізіологічно прийнятні) солі є кращими, хоча інші солі також є корисними. Солі сполук формули (І) можуть бути утворені, наприклад, шляхом проведення реакції сполуки формули І з певною кількістю кислоти або основи, такою як еквівалентна кількість, в середовищі, такому як середовище, у якому сіль осаджується, або у водному середовищі, з подальшою ліофілізацією. Типові приклади кислотно-адитивних солей включають ацетати, аскорбати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, фумарати, гидрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, лактати, малеати, метансульфонати, нафталінсульфонати, нітрати, оксалати, фосфати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати, тартрати, тіоціанати, толуолсульфонати (також відомі як тозилати) тощо. Типові приклади солей основ включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію, літію та калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію та магнію, солі з органічними основами (наприклад, органічними амінами), такими як дициклогексиламіни, тбутиламіни, та солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин тощо. Основні азотвмісні групи можуть бути кватернізовані агентами, такими як галогеніди нижчих алкілів (наприклад, метил-, етил-, та бутилхлориди, -броміди та -йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил-, діетил-, та дибутилсульфати), галогеніди довголанцюгових сполук (наприклад, децил-, лаурил- та стеарилхлориди, -броміди та -йодиди), аралкілгалогеніди (наприклад, бензил- та фенетилброміди), та інші. Усі такі кислотні солі та основні солі вважаються фармацевтично прийнятними солями в обсязі винаходу і усі кислотні та основні солі вважаються еквівалентними вільним формам відповідних сполук в цілях даного винаходу Поліморфні форми сполук формули (І) і солей, сольватів, складних ефірів та проліків сполук формули (І) слід вважати такими, що входять до даного винаходу. 4 UA 114360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У використовуваному в даному документі значенні, термін "композиція" має охоплювати продукт, який містить зазначені інгредієнти в зазначених кількостях, а також будь-який продукт, який утворюється, безпосередньо чи опосередковано, в результаті комбінування зазначених інгредієнтів в зазначених кількостях. У варіантах здійснення даний винахід передбачає придатні фармацевтичні композиції сполук формули (І) або їх похідних, які містять один чи декілька фармацевтичних ексципієнтів, антиоксидантів та хелатуючих агентів, причому рН композиції має значення вище 6, краще, в діапазоні від приблизно рН 6 до рН близько 10. В таких варіантах здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом по суті складається з: • фармацевтично активної речовини; • придатних домішок; • придатного стабілізатора; • необов'язково, одного чи декількох фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Однією з функцій печінки є переробка жирів та білків з перетравлюваної їжі. Жирова хвороба печінки охоплює ряд станів, при яких відбувається накопичення жиру у клітинах печінки. Клітини печінки (гепатоцити) нормально містять певну кількість жиру та споріднених жирових хімічних речовин (тригліцериди, жирні кислоти і т.д.). Надлишок жиру нормально виводиться з клітин печінки у кровотік, і потім поглинається та зберігається у жирових клітинах (ліпоцитах) в усьому організмі. При жировій хворобі печінки, надлишок жиру накопичується в клітинах печінки. Вважають, що це відбувається, коли існують певні проблеми або порушення нормальної переробки жиру та споріднених жирових хімічних речовин у клітинах печінки. Проста жирова дистрофія печінки (також називана "печінковий стеатоз") виникає, коли вміст жиру усередині клітин печінки становить більш ніж 5-10% від ваги печінки. Проста жирова дистрофія печінки не асоційована із серйозними ушкодженнями або втратами для печінки. Неалкогольна жирова хвороба печінки (НЖХП) стосується широкого спектра печінкових хвороб, що охоплює: і) просту жирову дистрофію печінки (стеатоз), при якому відбувається відкладання жиру у печінці; іі) неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), при якому спостерігається відкладання жиру у печінці разом із запаленням та ушкодженням печінки; і ііі) цироз, при якому відбувається необоротне тяжке рубцювання печінки. Усі стадії НЖХП мають як спільну ознаку накопичення жиру (жирову дистрофію) у клітинах печінки (гепатоцитах). Жирова дистрофія печінки (стеатоз) може прогресувати до неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). При НАСГ, накопичення жиру асоційоване з різними ступенями запалення та рубцювання печінки і, в багатьох випадках, інсулінорезистентністю, дисліпідемією та гіпертензією. НАСГ може прогресувати до фіброзного стеатогепатиту та може спричинювати цироз, хворобу печінки кінцевої стадії, гостру печінкову (live) недостатність та печінково-клітинний рак. Він найчастіше спостерігається у людей з надлишковою вагою тіла, підвищеними ліпідами крові, такими як холестерин та тригліцериди, та інсулінорезистентністю. Даний винахід також забезпечує способи лікування печінкової недостатності. Гостра печінкова недостатність виникає, коли клітини печінки гинуть або ушкоджуються протягом короткого періоду часу. Це спричинює неспроможність печінки нормально працювати і може виявитися фатальним. Будь-яка прогресуюча хвороба печінки, така як цироз, може призводити до печінкової недостатності. Ознаки печінкової недостатності включають енцефалопатію (змінена функція мозку, жовтуха, асцит, печінковий запах з рота та порушення коагуляції). Багато людей з простою жировою дистрофією печінки мають інші стани, при яких жирова дистрофія печінки є ускладненням. Багато випадків простої жирової дистрофії печінки розвиваються у людей, які споживають алкоголь більше рекомендованої кількості. Більш ніж у половини людей, що багато п'ють, розвивається проста жирова дистрофія печінки. В цих випадках проста жирова дистрофія печінки може прогресувати до алкогольного стеатогепатиту. При цьому стані надлишок жиру у клітинах печінки асоційований з, або може спричинити, запалення печінки. Алкогольний стеатогепатит може згодом викликати рубцювання (цироз) печінки. Ефективні кількості таких сполук вводять суб'єкту з одним чи декількома з цих станів. У варіантах здійснення, сполуки відповідно до формули (І) можуть бути використані самі або в комбінації, наприклад, як допоміжна терапія, з принаймні одним іншим терапевтичним агентом. Сполуки відповідно до формули (І) можуть бути (введені) суб'єкту з НАСГ, сполука відповідно до формули (І) може бути введена спільно з терапевтичним агентом, використовуваним для зменшення одного чи декількох симптомів НАСГ або НЖХП, включаючи, без обмеження, агент, використовуваний для контролю рівнів глюкози крові, агент, 5 UA 114360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 використовуваний для контролю рівнів ліпідів, наприклад, агент, використовуваний для зниження або контролю холестерину, антиоксидант, засіб пригнічення апетиту, засіб проти ожиріння, для контролю рівнів глюкози крові, такий як сульфонілсечовини, антибіотик/пробіотик або протизапальний агент. Приклади таких агентів наведені в даному документі та включають хлорпропамід, гліпізид, глібурид та глімепірид; меглітиніди, такі як репаглінід та натеглінід; бігуаніди, такі як метформін та акарбоза; тіазолідиндіоні, такі як розіглітазон та піоглітазон; і інсулін та його похідні, такі як прамлінтид, ексенатид, хумалог, новолог, хумулін, новолін, ультраленте та ланрус (lanrus); агент, використовуваний для контролю рівнів ліпідів, такий як віторин, клофібрат та гемфіброзил, агент для підвищення рівнів HDL (ліпопротеїди високої густини) плазми, засіб для зниження холестерину, інгібітор біосинтезу холестерину, наприклад, інгібітор HMG-CoA-редуктази (такий як статин, такий як аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, росувастатин, симвастатин); інгібітор HMG-CoA-синтази, ацил-кофермент А: інгібітор холестеринацилтрансферази (ACAT), такий як мелінамід; пробукол, ніацин (нікотинова кислота, вітамін В-3), нікотинова кислота та її солі і ніацинамід; інгібітор абсорбції холестерину, такий як езетиміб; секвестрант жовчної кислоти, такий як холестирамін, колестипол та колесевелам; фібрати, такі як клофібрат, фенофібрат та гемфібризол, вітамін В6 (також відомі як піридоксин) та його фізіологічно прийнятні солі, такі як НСІ-сіль; вітамін В12 (також відомий як ціанокобаламін) та інгібітор (антагоніста) ангіотензин ІІ-перетворюючого ферменту; бетаблокатор; агент, використовуваний для зменшення ваги або пригнічення апетиту, такий як субітрамін, орлістат тощо. У варіанті здійснення, коли способи за даним винаходом використовують для лікування суб'єкта з алкогольним стеатогепатитом, сполука відповідно до формули (І) може бути введена спільно з терапевтичним агентом, використовуваним для зменшення одного чи декількох симптомів алкогольного стеатогепатиту, включаючи, без обмеження, агент, використовуваний для контролю рівнів глюкози крові, агент, використовуваний для контролю рівнів ліпідів, наприклад, агент, використовуваний для зниження (та) контролю холестерину, антиоксидант, засіб пригнічення апетиту, засіб проти ожиріння, антибіотик або протизапальний агент, такі як описані вище. В інших варіантах здійснення, при використанні в способах за даним винаходом для лікування суб'єкта з печінковою недостатністю, сполука відповідно до формули (І) може бути введена спільно з терапевтичним агентом, використовуваним для зменшення одного чи декількох симптомів алкогольного стеатогепатиту, включаючи, без обмеження, агент, використовуваний для контролю рівнів глюкози крові, агент, використовуваний для контролю рівнів ліпідів, такі як описані вище. В додатковому варіанті здійснення, даний винахід розкриває придатну фармацевтичну композицію сполуки формули (І), для лікування однієї чи декількох хвороб, розкритих вище. Краща фармацевтична композиція сполуки формули (І) складається з: • фармацевтично активної речовини; • придатних домішок; • придатного стабілізатора; • необов'язково, одного чи декількох фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Кожен з компонентів може бути вибраний з відомих з рівня техніки. У варіанті здійснення, придатні стабілізатори можуть бути вибрані з класів антиоксидантів або хелатуючих агентів. У варіанті здійснення, фармацевтичні ексципієнти відповідно до даного винаходу можуть бути вибрані із солюбілізаторів, розріджувачів, наповнювачів, розпушувачів, зв'язуючого, змащувальних речовин, ковзних речовин, змочувальних агентів, розчинників тощо, як відомо фахівцям. У варіанті здійснення, придатні домішки вибирають з бензоату натрію, гідроксиду натрію, сульфіту натрію та карбонату натрію. У варіанті здійснення, антиоксиданти, використовувані відповідно до даного винаходу включають, без обмеження, лимонну кислоту, альфа-токоферол, сульфіт натрію, метабісульфіт натрію, бутилований гідроксіанізол (BHA), BHT (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол), монотіогліцерин, вітамін C (аскорбінову кислоту) і пропілгалат та їх комбінації, та інші подібні матеріали, відомі пересічним фахівцям в цій галузі техніки. Хелатуючий агент, використовуваний відповідно до даного винаходу, включає, без обмеження, динатрію ЕДТА, лимонну кислота та або її солі, малеїнову кислоту, хлорамбутол, хлоргексидин або його солі, хлоркрезол, їх комбінації та інші подібні матеріали, відомі пересічним фахівцям в цій галузі техніки. 6 UA 114360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У використовуваному в даному документі значенні, термін "зв'язуючі" має позначати речовини, використовувані для створення адгезії частинок порошку в гранульованих композиціях для таблеток. Такі сполуки включають, як приклад та без обмеження, гуміарабік, альгінову кислоту, трагакант, карбоксиметилцелюлозу натрію, полі(вінілпіролідон), пресований цукор (наприклад, NuTab), етилцелюлозу, желатин, рідку глюкозу, метилцелюлозу, повідон та пептизований крохмаль, їх комбінації та інші подібні матеріали, відомі пересічним фахівцям в цій галузі техніки. У разі потреби, інші зв'язуючі також можуть бути включені до даного винаходу. Типові приклади зв'язуючих включають крохмаль, полі(етиленгліколь), гуарову камедь, полісахарид, бентоніти, цукри, інвертні цукри, полоксамери (PLURONIC F68, PLURONIC F127), колаген, альбумін, целюлози в неводних розчинниках тощо або їх придатні комбінації. Іншими зв'язуючими, які можуть бути включені, можуть бути, наприклад, полі(пропіленгліколь), поліоксіетилен-поліпропіленовий співполімер, поліетиленовий складний ефір, поліетиленсорбітановий складний ефір, полі(етиленоксид), мікрокристалічна целюлоза, полі(вінілпіролідон), їх комбінації та інші подібні матеріали, відомі пересічним фахівцям в цій галузі техніки. У використовуваному в даному документі значенні, термін "розріджувач" або "наповнювач" має позначати інертні речовини, використовувані як наповнювачі для створення бажаного об'єму, плинності та характеристик стиснення при виготовленні таблеток та капсул. Такі сполуки включають, як приклад та без обмеження, гідроортофосфат кальцію, каолін, сахарозу, маніт, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, преципітат карбонату кальцію, сорбіт, крохмаль, їх комбінації та інші подібні матеріали, відомі пересічним фахівцям в цій галузі техніки. У використовуваному в даному документі значенні, термін "ковзна речовина" має позначати агенти, використовувані в композиціях таблеток та капсул для поліпшення плинності під час пресування таблеток та для створення ефекту запобігання злежування. Такі сполуки включають, як приклад та без обмеження, колоїдний діоксид кремнію, силікат кальцію, силікат магнію, кремнієвий гідрогель, кукурудзяний крохмаль, тальк, їх комбінації та інші подібні матеріали, відомі пересічним фахівцям в цій галузі техніки. У варіанті здійснення, термін "змащувальна речовина" має позначати речовини, використовувані в композиціях таблеток для зменшення тертя під час пресування таблеток. Такі сполуки включають, як приклад та без обмеження, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, стеаринову кислоту, стеарат цинку, їх придатні комбінації та інші подібні матеріали, відомі пересічним фахівцям в цій галузі техніки. У варіанті здійснення, термін "розпушувач" має позначати сполуку, використовувану в твердих лікарських формах для полегшення руйнування твердої маси на дрібніші частинки, які легше диспергуються чи розчиняються. Типові приклади розпушувачів включають, як приклад та без обмеження, крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, пептизовані та модифіковані крохмалі, підсолоджувачі, глини, такі як бентоніт, мікрокристалічну целюлозу (наприклад, Avicel™), carsium (наприклад, Amberlite™), альгінати, натрію крохмальгліколят, камеді, такі як агар, гуар, плодів ріжкового дерева, карайї, пектин, трагакант, їх комбінації та інші подібні матеріали, відомі пересічним фахівцям в цій галузі техніки. У варіанті здійснення, термін "змочувальний агент" має позначати сполуку, використовувану як допоміжний засіб для досягнення щільного контакту між твердими частинками та рідинами. Типові приклади змочувальних агентів включають, як приклад та без обмеження, полоксамери, желатин, казеїн, гліцеринмоноолеат, лецитин (фосфатиди), гуміарабік, холестерин, трагакант, стеаринову кислоту, бензалконію хлорид, стеарат кальцію, гліцеринмоностеарат, цетостеариловий спирт, лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, солі жовчних кислот (таурохолат, глікохолат, холат, дезоксихолат і т.д.), цетомакрогол емульгувальний віск, складні ефіри сорбітану, поліоксіетиленалкільні ефіри (наприклад, прості ефіри макроголу, такі як цетомакрогол 1000), похідні поліоксіетилену-касторової олії, складні ефіри поліоксіетиленсорбітану та жирних кислот (наприклад, TWEEN), поліетиленгліколі, поліоксіетиленстеарати, колоїдний діоксид кремнію, фосфати, додецилсульфат натрію, карбоксиметилцелюлозу кальцію, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлози фталат, некристалічну целюлозу, алюмосилікат магнію, триетаноламін, полівініловий спирт та полівінілпіролідон (ПВП) та їх придатні комбінації та інші подібні матеріали, відомі пересічним фахівцям в цій галузі техніки. Тилоксапол (неіонній рідкий полімер алкіларилполіефірспиртового типу, також відомий як суперинон або тритон) є іншим корисним змочувальним агентом, що може бути використаний. Стабільна фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу 7 UA 114360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 може мати форму таблетки або капсули або порошку або суспензії у рідині або аерозольної композиції або розчинів, краще, таблетки або капсули. В іншому варіанті здійснення даного винаходу описаний спосіб одержання стабільної фармацевтичної композиції сполук формули (І) або їх похідних. Стабільна фармацевтична композиція може бути виготовлена способами прямого пресування, вологого гранулювання або сухого гранулювання з використанням методик, відомих кваліфікованим фахівцям в цій галузі техніки. У способі вологого гранулювання, лікарський засіб змішують з одним чи декількома фармацевтичними ексципієнтами та гранулюють з придатним зв'язуючим розчином, як описано вище, з утворенням вологих гранул, і вологі гранули висушують та необов'язково просівають. Висушені гранули змішують з одним чи декількома придатними ексципієнтами з описаних в іншому місці і потім пресують в таблетки або наповнюють ними капсули. В способі прямого пресування, лікарський засіб змішують з усіма потрібними фармацевтичними ексципієнтами і потім або пресують в таблетки, або наповнюють капсули. В способі сухого гранулювання, лікарський засіб змішують з одним чи декількома фармацевтичними ексципієнтами та пресують в крупинки (slugs) і ці крупинки пропускають через потрібне сито. Просіяні гранули змішують з одним чи декількома придатними ексципієнтами з описаних в іншому місці і потім пресують в таблетки або наповнюють ними капсули. Один чи декілька розчинників, використовуваних в композиції, вибирають з ацетону, хлороформу, дихлорметану, етилового спирту, етилацетату, метилового спирту, ізопропілового спирту та їх комбінацій та інших подібних матеріалів, відомих пересічним фахівцям в цій галузі техніки. У варіанті здійснення, сполука формули (І) або фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І), надають суб'єкту, який потребує цього, в дозі від приблизно 0,5 мг до 5 г. Кваліфікованому фахівцю відомо, як визначити оптимальну дозу на основі профілю пацієнта, тяжкості хвороби, застосування вторинних лікарських засобів тощо. + Сполуку формули (І), де R позначає -SMe і M позначає Mg, призначають пацієнтам, які потребують цього, для лікування однієї чи декількох хвороб, описаних вище, відповідно до загального протоколу, наведеного далі: План та протокол досліджень: Назва досліджень - "Перспективне багатоцентрове відкрите непорівняльне дослідження з оцінки безпеки та ефективності 4 мг магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe, у фармацевтичній композиції, описаній вище, при неалкогольному стеатогепатиті". Цілі: Оцінка безпеки та ефективності 4 мг магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає SMe, при неалкогольному стеатогепатиті (НАСГ). Вимірювали такі параметри ефективності: Первинна ефективність (часовий інтервал 6 та 12 тижнів): 1. Зміна аланінамінотрансферази (ALT) від базової лінії Вторинна ефективність (часовий інтервал 6 та 12 тижнів): • Стійке зниження рівня ALT. • С-пептидний тест для гомеостатичної моделі оцінки (HOMA) функції бета-клітин (beta) та HOMA інсулінорезистентності (IR) • Тригліцериди (TG) Критерії безпеки: 1. Загальне та системне клінічне обстеження: Серцево-судинна система (CVS), респіраторна система (RS), шлунково-кишкова система (GIS), центральна нервова система (CNS) і т.д. 2. Лабораторні дослідження: Клінічний аналіз крові (CBC), аспартатамінотрансфераза (AST), ALT, лужна фосфатаза (ALP), білірубін сироватки, -глутамілтранспептидаза (GGT), білки сироватки, азот сечовини крові (BUN), креатинін сироватки, креатинінфосфокіназа (CPK), глюкоза плазми натще (FPG). 3. Реєстрували частоту та тяжкість небажаних ефектів (AEs) для усіх зарахованих суб'єктів. Усі небажані ефекти (AEs) класифікували, використовуючи • причинний зв'язок • тяжкість • серйозність Методологія: 8 UA 114360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Це були інтервенційні непорівняльні дослідження безпеки та ефективності з метою вивчення ефекту магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe, у придатно складених композиціях, як описано вище, при НАСГ. Суб'єктам шляхом біопсії встановлювали діагноз захворювання НАСГ протягом останнього року, і бажаючих взяти участь в дослідженнях запрошували в програму скринінгу для включення в дослідження. Суб'єктів, які задовольняли критеріям включення (inclusion exclusion), зараховували для участі в дослідженнях. Усі суб'єкти отримували придатні композиції магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe, 4 мг протягом 12 тижнів. Зміни у способі життя залишалися такими саме, як до дослідження. Пацієнта контролювали за показниками безпеки та ефективності магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe. Програма досліджень: Одержували інформовану згоду перед проведенням будь-яких дій, пов'язаних з випробуваннями. • Відвідування 1, Відвідування для скринінгу / зарахування [тиждень від -1 до 0] Суб'єктів піддавали скринінгу за критеріями включення та виключення, і тих, що відповідали вимогам, запрошували для участі в дослідженнях. Проводили клінічне обстеження для визначення характеристик базової лінії та антропометрії. Після клінічного обстеження реєстрували усі параметри безпеки та ефективності для базової лінії відповідно до Таблиці (І), наведеної нижче. Усі лабораторні дослідження проводили після голодування протягом ночі. Протягом 12-тижневої програми, призначена особа з центру могла по телефону опитувати суб'єктів про його/її загальний стан здоров'я. Зараховані суб'єкти будуть отримувати досліджуваний лікарський засіб протягом наступних двох тижнів. Пацієнтам рекомендували дотримуватися протягом періоду досліджень таких саме змін у способі життя, як і перед дослідженнями. • Відвідування 2 [тиждень 2] Суб'єкти проходили клінічні обстеження та отримували досліджувані лікарські засоби на чотири тижня, а також проводилася оцінка параметрів безпеки відповідно до Таблиці (І), наведеної нижче. • Відвідування 3 [тиждень 6] Суб'єкти проходили клінічні обстеження та отримували досліджувані лікарські засоби на наступні 6 тижнів. Оцінювали параметри безпеки та ефективності відповідно до Таблиці (І), наведеної нижче. • Відвідування 4 [тиждень 12] Суб'єкти проходили клінічні обстеження, іпроводилася оцінка параметрів безпеки та ефективності відповідно до Таблиці (І), наведеної нижче. Якщо потрібні додаткові дослідження у випадку якого-небудь небажаного ефекту (AE), досліднику буде рекомендуватися оцінити небажаний ефект та вжити необхідних заходів, якщо це потрібно. Суб'єктам будуть радити звертатися до дослідника з будь-якими скаргами протягом наступних двох тижнів. Протягом вищезазначеного періоду, якщо будь-який суб'єкт пропустить прийом лікарського засобу протягом до 3 послідовних днів, це не вважатиметься виходом з досліджень або відхиленням від протоколу. 9 UA 114360 C2 Графік відвідувань та досліджень Активності Скринінг / Відвідуванн Відвідування відвідування 3 Відвідування 4 я2 для зарахування (тиждень 6) (тиждень 12/) (тиждень 2) 1 (тиждень 0) Демографічні дані Інформована згода Критерії включення / виключення Історія хвороби Клінічні обстеження Лабораторні аналізи (ефективність - Профіль ліпідів, C-пептид, ALT) Лабораторні аналізи* ЕКГ Ультрасонография (USG) Тест на вагітність для жінок (порада щодо контрацепції) Видача досліджуваних лікарських засобів Кількість капсул досліджуваних лікарських засобів Реєстрація небажаних ефектів Глобальна оцінка переносності Завершення дослідження 5 10 15 20 25 30 Лабораторні аналізи: • Біохімічні (лабораторні) параметри, що мають бути визначені, включають такі тести: • Тест функції печінки (LFT): AST, ALT, ALP, загальний білірубін, білки сироватки, загальний альбумін та глобулін, GGT • Тест функції нирок: азот сечовини крові (BUN), креатинін сироватки та розрахункова GFR (швидкість клубочкової фільтрації) • Креатинінфосфокіназа (CPK) • CBC (клінічний аналіз крові) КРИТЕРІЇ ВКЛЮЧЕННЯ/ВИКЛЮЧЕННЯ: КРИТЕРІЇ ВКЛЮЧЕННЯ • Суб'єкт надав інформовану згоду на участь в цих випробуваннях. • Біопсія підтверджує НАСГ (біопсія виконувалася протягом останнього одного року). • ALT більш ніж у 1,5 рази перевищує нормальну межу. • Пацієнт на даний момент змінив свій спосіб життя з приводу НАСГ протягом принаймні одного місяця. 2 • BMI (індекс маси тіла) від 23 до 40 кг/м • Компенсована хвороба печінки з такими гематологічними, біохімічними та серологічними критеріями при запису в протокол: • Гемоглобін > 9 г/дл • Лейкоцити (WBC) > 2,5 тис./куб.мм (K/UL) • Число нейтрофілів > 1.5 тис./куб.мм • Тромбоцити > 100 тис./куб.мм • Білірубін сироватки, 3,2 г/дл • Креатинін сироватки в нормальних межах КРИТЕРІЇ ВИКЛЮЧЕННЯ: • Вагітність та годування груддю • Суб'єкти з історією (хвороби) жовчного міхура • Суб'єкти з міопатіями в анамнезі або ознаками активних хвороб м'язів 10 UA 114360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 • Суб'єкт з історією споживання алкоголю > 20 г/тиждень та/або зловживання лікарськими засобами • Відома алергія, чутливість або непереносність досліджуваних лікарських засобів та інгредієнтів, що входять в їх композиції. • Участь в будь-яких інших клінічних випробуваннях протягом останніх 3 місяців. • Історія злоякісності; активна неоплазма. • Попередня біопсія печінки, яка продемонструвала наявність цирозу, або рентгенографія (radiologic imaging), що не виключає цирозу або портальної гіпертензії. • Діабет 2 типу, який лікують агентами, відмінними від засобів, що посилюють секрецію (вони включають інсулін, тіазолідиндіони, інгібітори альфа-глюкозидази, ексенатид, прамлінтид). Метформін дозволений за умови, що доза є стабільною протягом (science) останніх 6 місяців. • Ознаки погано контрольованого діабету [глікозильований гемоглобін (HbAIc) > 9%]. • Цукровий діабет І типу. • Аномальний PT/INR (протромбіновий час/міжнародне нормалізоване співвідношення) • Пацієнт отримує фібрати (інші антидисліпідемічні лікарські засоби дозволені за умови, що доза є стабільною останні 6 місяців) • Використання лікарських засобів, асоційованих з клінічною або гістологічною картиною, що не виключає жирову хворобу печінки або НАСГ, протягом більш ніж 12 тижнів поспіль на протязі 1 року перед початком дослідження; (вони включають аміодарон, тамоксифен, метотрексат, глюкокортикоїди, анаболічні стероїди, тетрацикліни, естрогени, валпроат/валпроеву кислоту, хлорохін, ліки проти ВІЛ і т.д.) • Хвороба щитоподібної залози в анамнезі, погано контрольована прописаними лікарськими засобами • Історія, або сучасні серцеві аритмії та/або історія серцево-судинної хвороби, включаючи інфаркт міокарда, за винятком пацієнтів із самою лише добре контрольованою гіпертензією. • Історія баріатричної хірургії, або проходження оцінки для баріатричної хірургії. • Історія або інші ознаки тяжкої хвороби або будь-яких інших станів, які, на думку дослідника, роблять пацієнта непридатним для досліджень (такі як погано контрольована психічна хвороба, хвороба коронарної артерії або активні шлунково-кишкові стани, які можуть заважати всмоктуванню лікарського засобу). • Суб'єкт отримує будь-яке лікування іншими лікарськими засобами, призначеними для лікування НАСГ (пентоксифілін, урсодезоксихолева кислота, інгібітори фермента ацетилхолінестерази (АСЕ), антиоксиданти, такі як вітамін E1 вітамін C, глутатіон, альфатокоферол, або нерецептурні допоміжні альтернативні засоби (включаючи харчові домішки, мегадози вітамінів, рослинні препарати та спеціальні чаї)) або будь-яким лікарським засобом, що проходить клінічні випробування для лікування НАСГ. • Інша причина хронічної хвороби печінки [аутоімунна, первинний біліарний цироз, вірус гепатиту В (HBV), (хвороба) Вільсона, дефіцит альфа-1-антитрипсину, гемохроматоз і т.д.], тобто, антинуклеарні антитіла (ANA) > 1:160, позитивна реакція на антитіла проти гладких м'язів >1:160, позитивна реакція на поверхневий антиген сироватки гепатиту В (HepBsAg), позитивна реакція на антитіло сироватки гепатиту C (НерС Ab), насичення трансферином > 45% Результати Суб'єкти проходили скринінг для включення в дослідження після одержання інформованої згоди, і з них 32 суб'єкти були зараховані для участі в даних дослідженнях. З цих 32 суб'єктів, 29 суб'єктів завершили дослідження. Ефект магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe, в тиждень 12 на різні параметри функції печінки був таким, як описано нижче. • Спостерігалося статистично значуще зниження рівнів ALT від базової лінії в популяції PP (група пацієнтів, які завершили участь у дослідженнях згідно з протоколом) групи лікування 4 мг магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe1 під час відвідування 3 та відвідування 4. (Фігура 1) • Спостерігалося стійке зниження рівня ALT у 63,16% та 78,95% пацієнтів під час відвідування 3 та відвідування 4, відповідно, для PP. • Магнієва сіль сполуки формули (І), де R позначає -SMe, продемонструвала статистично значуще зниження аспартаттрансамінази, гамма-глутамілтранспептидази та лужної фосфатази в тиждень 3 та в тиждень 4 у популяції безпеки. (Фігура 2) • Спостерігалася незначуща зміна рівнів С-пептиду в групі 4 мг магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe, в тижні 6 та 12 відповідно до аналізу PP, та статистично незначуще зниження для гомеостатичної моделі оцінки (HOMA) - функції бета-клітин, гомеостатичної моделі оцінки (HOMA) - інсулінорезистентності (IR). (Фігура 3) 11 UA 114360 C2 5 10 15 20 • Базова лінія TG (тригліцериди) < 150 мг/дл - Спостерігалося зниження тригліцеридів в групі 4 мг магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe, в тиждень 12 у порівнянні з базовою лінією, але воно не було статистично значущим у РР-популяції. (Фігура 4) • Базова лінія TG  150 мг/дл - Хоча спостерігалося зниження тригліцеридів сироватки в тижні 6 та 12 у порівнянні з базовою лінією, але воно не було статистично значущим у РРпопуляції групи 4 мг магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe. (Фігура 4) Висновки щодо безпеки: Загалом, доза 4 мг магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe, була безпечною та добре переносилася. • Не було повідомлень про смерть та серйозні небажані ефекти (SAEs) у гілці досліджень із 4 мг магнієвою сіллю сполуки формули (І), де R позначає -SMe. • Загальна частота випадків небажаних ефектів (AEs) дорівнювала нулю. • Не спостерігалося стійких змін різних лабораторних параметрів від базової лінії. Під час проведення дослідження було повідомлено про декілька випадків підвищеного креатиніну та п'ять випадків підвищеного значення CPK (креатинфосфокінази). Ці епізоди були слабкими і жоден з них не був оцінений дослідником як клінічно значущий. • Не спостерігалося значних змін ваги в групі 4 мг магнієвої солі сполуки формули (І), де R позначає -SMe, у пацієнтів з НАСГ під час відвідувань 2, 3 та 4, у порівнянні з базовою лінією. Таким чином, сполуки за даним винаходом та фармацевтична композиція, описані в даному описі винаходу, є придатними для зниження та видалення ліпідів, накопичуваних у клітинах печінки (гепатоцитах) при лікуванні неалкогольної жирової хвороби печінки (НЖХП), яка стосується широкого спектра хвороб печінки від простої жирової дистрофії печінки (стеатоз) до неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 30 1. Спосіб лікування та/або зменшення інтенсивності неалкогольної жирової хвороби печінки (НЖХП) або профілактики, відновлення та/або зменшення інтенсивності патологічних станів, пов'язаних з НЖХП, шляхом введення хворому в разі потреби в цьому фармацевтичної композиції, що включає: а) фармацевтично активну речовину за Формулою (І): O CH O 3 O O M+ N R 35 40 45 , де "R" вибирається з гідрокси, гідроксіалкілу, ацилу, алкокси, алкілтіо, тіоалкілу, арилокси та + + + +2 +2 арилтіо, а М являє собою катіон металу, вибраний з Na , K , Са та Mg ; (b) добавку; (c) стабілізатор; (d) необов'язково, з одним або кількома фармацевтично прийнятними наповнювачами. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що цей метод зменшує кількість ліпідів, накопичених у клітинах печінки (гепатоцитах), та/або видаляє їх. 3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що стан захворювання включає жирову дистрофію печінки (стеатоз), неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) та/або цироз печінки. 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що стан захворювання - це жирова дистрофія печінки (стеатоз). 12 UA 114360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що стан захворювання - це неалкогольний стеатогепатит (НАСГ). 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що стан захворювання - це цироз печінки. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що стабілізатор вибирається з антиоксидантів та хелатуючих агентів. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що антиоксиданти вибираються з лимонної кислоти, альфа-токоферолу, сульфіту натрію, метабісульфіту натрію, бутилоксіанізолу (ВНА), ВНТ (2,6ди-трет-бутил-4-метилфенолу), тіогліцерину та вітаміну С (аскорбінової кислоти). 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що хелатуючі агенти вибираються з двонатрієвої ЕДТК, лимонної кислоти та її солей, малеїнової кислоти, хлорамбутолу та хлоргексидину. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що фармацевтично активна речовина за Формулою (І) використовується в кількості від 0,5 мг до 5 г. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що добавка вибирається з бензоату натрію, гідроксиду натрію, сульфіту натрію та карбонату натрію. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що наповнювачі вибираються з солюбізаторів, розріджувачів, філерів, дезінтеграторів, зв'язувальних речовин, змащувальних речовин, речовин для забезпечення ковзання лікарського засобу, зволожувачів та розчинників. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, який відрізняється тим, що зв'язувальні речовини вибираються з камеді, альгінової кислоти, трагаканту, натрійкарбоксиметилцелюлози, полі(вінілпіролідону), пресованого цукру (наприклад, NuTab), етилцелюлози, желатину, рідкої глюкози, метилцелюлози, повідону та прежелатинізованого крохмалю, комбінацій цих речовин; полі(етиленгліколю), гуарової камеді, полісахариду, бентонітів, цукрів, інвертованих цукрів, полоксамерів (PLURONIC F68, PLURONIC F127), колагену, альбуміну, целюлоз у неводних розчинниках тощо або їх придатних комбінацій; полі(пропіленгліколю), співполімеру поліоксіетилену та поліпропілену, складного поліетиленового ефіру, складного поліетиленового сорбітового ефіру, полі(етиленоксиду), мікрокристалічної целюлози та полі(вінілпіролідону). 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, який відрізняється тим, що речовини для забезпечення ковзання лікарського засобу вибрані з колоїдного двоокису кремнію, силікату кальцію, силікату магнію, гідрогелю кремнію, кукурудзяного крохмалю, тальку, стеарату кальцію, стеарату магнію, мінерального масла, стеаринової кислоти, стеарату цинку. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, який відрізняється тим, що змащувальні речовини вибираються зі стеарату кальцію, стеарату магнію, мінерального масла, стеаринової кислоти та стеарату цинку. 16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, який відрізняється тим, що дезінтегратори вибираються з крохмалів, таких як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, прежелатинізовані та модифіковані крохмалі, підсолоджувачі, глини, мікрокристалічна целюлоза, карціум, альгінати, карбоксиметилкрохмаль натрію, камеді, гуар, плоди ріжкового дерева, камедь карайї, пектин та трагакант. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, який відрізняється тим, що зволожувачі вибираються з полоксамерів, желатину, казеїну, моноолеату гліцерину, лецитину (фосфатидів), аравійської камеді, холестерину, трагаканту, стеаринової кислоти, хлориду бензалконію, стеарату кальцію, моностеарату гліцерину, цетостеарилового спирту, лаурилсульфату натрію, додецилсульфату натрію, солей жовчних кислот, емульгуючого воску цетомакроголу, складних ефірів сорбітану, поліоксіетиленових ефірів алкілового спирту, поліоксіетиленових похідних касторової олії, поліоксіетиленових складних ефірів сорбіту та жирних кислот, поліетиленгліколів, поліоксіетиленстеаратів, колоїдного двоокису кремнію, фосфатів, додецилсульфату натрію, кальцієвої солі карбоксиметилцелюлози, карбоксиметилцелюлози, натрійметилцелюлози, гідроксіетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, фталату гідроксипропілметилцелюлози, некристалічної целюлози, алюмосилікату магнію, триетаноламіну, полівінілового спирту та полівінілпіролідону. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція створюється у формі таблетки або капсули. 19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, який відрізняється тим, що рН фармацевтичної композиції підтримується у діапазоні від 6 до 10. 20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-19, який включає в себе фармацевтично активну речовину за + +2 Формулою (І), де R це -SMe, а М це Mg . 21. Використання фармацевтичної композиції, що включає в себе: (а) фармацевтично активну речовину за Формулою (І): 13 UA 114360 C2 O CH O 3 O O M+ N R 5 10 , де "R" вибирається з гідрокси, гідроксіалкілу, ацилу, алкокси, алкілтіо, тіоалкілу, арилокси та + + + +2 +2 арилтіо, а М являє собою катіон металу, вибраний з Na , K , Са та Mg ; (b) добавку; (c) стабілізатор; (d) необов'язково, з одним або кількома фармацевтично прийнятними наповнювачами; для лікування та/або зменшення інтенсивності неалкогольної жирової дистрофії печінки (НЖХП) або для профілактики, відновлення та/або зменшення інтенсивності патологічних станів, пов'язаних з НЖХП. 22. Використання фармацевтичної композиції, що включає в себе: (а) фармацевтично активну речовину за Формулою (І): O CH O 3 O O M+ N 15 20 R , де "R" вибирається з гідрокси, гідроксіалкілу, ацилу, алкокси, алкілтіо, тіоалкілу, арилокси та + + + +2 +2 арилтіо, а М являє собою катіон металу, вибраний з Na , K , Са та Mg ; (b) добавку; (c) стабілізатор; (d) необов'язково, з одним або кількома фармацевтично прийнятними наповнювачами; при виробництві лікарського засобу для лікування та/або зменшення інтенсивності неалкогольної жирової хвороби печінки (НЖХП) або для профілактики, відновлення та/або зменшення інтенсивності патологічних станів, пов'язаних з НЖХП. 14 UA 114360 C2 15 UA 114360 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16