Препарат для лікування шлунково-кишкових ензимопатій

Препарат для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью, характеризующийся тем, что он состоит из ядра, содержащего полленазу, хлорид натрия, маннит, стеарат кальция, аэросил, и оболочки, содержащей ацетилфталилцеллюлозу, двуокись титана и кислотный красный 2С, при следующем соотношении компонентов, г: в ядре: Полленаза 0,0490-0,0510 Хлорид натрия 0,0180-0,0188 ' Маннит 0,0361-0,0380 Стеарат кальция 0,0010-0,0012 Аэросил 0,0030-0,0039 в оболочке: Ацетилфталилцеллюлоза 0,008650-0,008655 Двуокись титана 0,001334-0,001337 Кислотный крас0,000011-0,000013 ный 2С Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии и энтерологии, в частности к ферментным препаратам, предназначенным для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных недостатком или отсутствием фермента промаксимального отдела кишечника - инвертазы. Известен целый ряд ферментных препаратов, предназначенных для лечения функциональных нарушений пищеварения, в частности, желудочно-кишечных энзимопатий: абомин, панкреатин, ораза, солизим, панзинорм (форме), панкурмен, фестал, дигестал, котазим-форме, мезим-форте, трифермент и др. (1). Все они относятся к продуктам животного или микробио логического происхождения и являются комбинированными препаратами, содержащими ферменты, способствующие улучшению пищеварения. Однако анализ ферментных препаратов по спектру фармакологического действия указывает на отсутствие препаратов, обладающих инвертазной активностью. В то же время медицина остро нуждается в таких лекарственных средствах в связи с широкой распространенностью патологий, связанных с частичным или полным отсутствием кишечной инвертазы, что делает невозможным гидролиз сахарозы, а следовательно и ее усвоение. о 27140 a В настоящее время терапия кишечных энзимопатий, связанных с отсутствием фермента инвертазы, независимо от природы и тяжести проявления, вследствие полного отсутствия препаратов, обладающих инвертазной активностью, сводится только к диетотерапии, исключающей субстрат, переваривание которого затруднено или полностью невозможно. Ввиду отсутствия персональных ферментных препаратов для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью, в качестве прототипа принят панкреатин, как наиболее типичный из ядра ферментных препаратов (1), предназначенных для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, применяемых как самостоятельный препарат, так и входящий составной частью в другие ферментные препараты: фестал, апанзинорм, дигостал, мезим-форме, панкурмен, котазим-форме. Панкреатин содержит главным образом трипсин и амилазу. Трипсин в тонкой кишке расщепляет белки, а амилаза гидролизует крахмал. Аналогичный по действию зарубежный препарат панкреатин содержит амилазу, протеазу и липазу. \Л тот и другой препарат выпускается в виде таблеток по 0,5 г. Недостатком известного препарата является то, что содержащийся в тем, ферментный комплекс -не включает инвертазу, вследствие чего препарат не оказывает терапевтического эффекта при лечении желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью. Задача, решаемая данным изобретением, состоит в расширении ряда ферментных препаратов для лечения желудочно-кишечных энзимопатий путем создания нового препарата "Полензим*, обладающего энзимолатической активностью. Сущность изобретения состоит в том, что препарат для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью, состоит из ядра, содержащего активное и вспомогательное вещества, и оболочки, причем ядро в качестве активного вещества содержит инвертазу пчелиной обножки - поленазу, в качестве вспомогательных веществ - натрия хлорид, маннит, кальция стеарат, аэросил, а оболочка содержит ацетил фтал ил целлюлозу, титана двуокись, кислотный красный 2С при следующем соотношении компонентов, г: Состав ядра; Полленаза 0,0-190-0,0510 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Натрия хлорид 0,0180-0,0188 Маннит 0,0361-0,0380 Кальция стеарат 0,0010-0,0012 Аэросил 0,0030 -0,0039 Состав оболочки: Ацетил фтал и л целлюлоза 0,008650-0,008655 Титана двуокись 0,001334-0,001337 Кислотный красный 2С 0,000011-0,000013 Активно действующее вещество таблетированного препарата "Полензим" представляет собой ферментную субстан- • цию - полленазу, полученную из цветочной пыльцы. Она обладает влабсорбционными свойствами, высокой прессуемостью и низкой сыпучестью, поэтому при производстве таблетированной лекарственной формы необходимо применять вспомогательные вещества, улучшающие технологические свойства таблеточных масс. Экспериментально установлено, что биологически активная доза ферментной субстанции 0,05 г, вследствие чего требуется применение наполнителей для создания лекарственной формы. Однако, вспомогательные компоненты, входящие в состав лекарственной формы и постоянно контактирующие с активно действующим веществом, не являются индифферентными формообразователями, а оказывают сложное, многогранное влияние на лекарственный препарат и его терапевтический эффект. Оптимальный набор вспомогательных ингредиентов патентуемого лекарственного препарата "Полензим" определен экспериментально, исходя из условия получения таблетированиого препарата с максимальной терапевтической активностью, минимальным побочным действием и высокими технологическими качествами. Предварительно проведенные исследования по изучению совместимости ферментной субстанции - полленазы со вспомогательными веществами различных классов показали, что номенклатура их весьма ограничена. Специфичность фармакологического действия данной ферментной субстанции такова, что установлена необходимость исключения наиболее часто и широко использующихся в таблеточном производстве таких веществ, как сахароза, глюкоза, фруктоза, лактоза. С целью сохранения в таблетированной лекарственной форме высокой биологической активности ферментной субстанции - полленазы было проведено исследование влияния на нее различных вспомогательных веществ в ряду наполни 27140 телей и веществ, обеспечивающих распадаемость таблеток в верхнем отделе кишечного тракта и одновременно улучшающих технологические качества таблеточной массы. Исследования проводили на модельных смесях, содержащих равные количества ферментной субстанции и исследуемого вещества. О влиянии вспомогательных веществ судили по уровню энзимопатической активности модельной смеси. Полученные результаты представлены в табл. 1. Анализ данных показывает, что вспомогательные вещества в смеси с ферментной субстанцией изменяют энзимопатическую активность последней. Она снижается при использовании в качестве вспомогательного вещества магния окиси: 113 ед/г по сравнению со 157 ед/г чистой ферментной субстанции. Максимально сохраняют активность ферментной субстанции аэросил, натрия хлорид, маннит, кальция стеарат. Присутствие в смеси кальция стеарата повышает активность ферментной субстанции: 161 ед/г по сравнению со 157 ед/г чистой ферментной субстанции. В процессе подбора вспомогательных веществ помимо свойства совместимости с ферментной субстанцией оценивалось только их влияние на технологические свойства таблеточных масс. Проведенные исследования показали, что маннит препарата и натрия хлорид снижают влагосорбционные свойства препарата по сравнению с чистой субстанцией. Аэросил и кальция стеарат уменьшают силу трения между соприкасающимися поверхностями частиц. В результате сыпучесть массы сохраняется на протяжении 30 суток при экспозиции в среде с относительной влажностью 90%. Таблеточные массы, включающие выбранные вспомогательные вещества, являются технологичными. В процессе таблетирования они не прилипают к пресс-инструменту, равномерно поступают в матрицу, образуют ядра-таблетки с ровной поверхностью и цельными краями без выщербленных мест. Игредиенты, входящие в состав ядра и оболочки таблетки заявляемого препарата, известны, однако именно указанный их набор и количественное соотношение обеспечивают получение таблетированной формы препарата с высокими заданными фармакологическими и технологическими свойствами. Неочевидным является эффект взаимодействия активного вещества ядра таблетки со вспомогательными вещества 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ми, когда последние не только сохраняют высокую активность ферментной субс ант ции, но и усиливают ее. Все это позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критерию "изобретательский уровень". Таблетки получают следующим образом. Просеянные через сито с диаметром отверстий 0,2 мм маннит, натрия хлорид и просеянный через сито с диаметоом отверстий 0,5 мм аэросил смешивают с ферментной субстанцией полленазой. Полученную смесь увлажняют водой до влажности 20-22%, продавливают через сито с диаметром отверстий 1,2 мм, сушат при комнатной температуре 8-10 часов при активном воздухообмене и обрабатывают кальция стеаратом и аэросилом. Таблетирование полученной массы проводят на таблеточном прессе при давлении 120 МПа. В результате получают таблетки-ядра кремового цвета с гладкой поверхностью без выщербленных краев. Для покрытия ядер оболочкой приготавливают окрашенную кислотным красным 2С суспензию титана двуокиси на основе 5% раствора ацетилфталилцеллюлозы. Полученная суспензия напыляется в виде пленочной оболочки в дражировочном котле стандартным методом. П р и м е р 1. Для получения препарата "Полензим" 0,853 кг маннита, 0,426 кг натрия хлорида, 0,038 кг аэросила смешивают с 1,242 кг полленазы. Все ингредиенты за исключением аэросила предварительно просеивают через сито с диаметром отверстий 0,2 мм, аэросил просеивают через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Полученную смесь увлажняют 0,529 кг воды до достижения влажности 20-22%), продавливают через сито с диаметром отверстий 1,2 мм, сушат при комнатной температуре 8-10 часов при активном воздухообмене и обрабатывают 0,025 кг кальция стеарата и 0,038 кг аэросила. В результате прессования таблеточной массы при давлении 120 МПа получают таблетки-ядра кремового цвета. Приготовленная окрашенная суспензия титана двуокиси на основе 5% раствора ацетилфталилцеллюлозы, содержащая 0,253 кг ацетилфталилцеллюлозы, 4, 822 кг ацетона, 0,37 г кислотного красного 2С, 0,0280 кг горячей воды, 0,029 кг спирта этилового ректификата и 0,050 кг титана двуокиси напыляется в виде пленочной оболочки в дражировочном котле стандартным методом. 7. 27140 В результате получают покрытые оболочкой таблетки препарата "Полензим" со средней массой 0,12 г и следующим составом на одну таблетку: Состав ядра, г: Прлленаза 0,0500 Натрия хлорид 0,0185 Маннит 0,0371 Кальция стеарат 0,0011 - Аэросил 0,0033 Масса ядра 0,1100 Состав оболочки, г: Ацетил фталил цел люлоза 0,008653 Титана двуокись 0,001335 Кислотный красный 2С 0,000012 Масса оболочки 0,010000 Таблетки с указанным составом технологичны в изобретении, максимально сохраняют биологическую активность ферментной субстанции, распадаются в верхнем отделе тонкого кишечника, П р и м е р 2. Состав ядра, г: Полленаза 0,0490 Натрия хлорид 0,0188 Мчннит . 0,0380 Кальция стеарат 0,0012 Аэросил 0,0030 Масса ядра 0,1100 Состав оболочки, г: Ацетилфталилцеллюлоза 0,008650 Титана двуокись 0,001337 Кислотный красный 2С 0,000013 Масса оболочки 0,010000 Масса таблетки, покрытой оболочкой, 0,12 г. . 5 10 15 20 25 30 35 40 Таблетки приведенного состава технологичны в изготовлении, обеспечивают доставку биологически активного вещества в нужный отдел кишечника, обладают высокой терапевтической активностью. 45 П р и м е р 3. Состав ядра, г: Полленаза 0,0510 Натрия хлорид 0,0180 Маннит 0,0381 50 Кальция стеарат 0,0010 Аэросил 0,0039 Масса ядра 0,1100 Состав оболочки, г: Ацетил фтал ил цел 55 люлоза 0,008655 Титана двуокись 0,001334 Кислотный красный 2С 0,000011 Масса оболочки 0,010000 8 Масса таблетки, покрытой оболочкой - 0,12 г. Как и в предыдущем примере полученные таблетки обладают хорошими технологическими и фармакологическими свойствами. П р и м е р 4. Состав ядра, г: Полленаза 0,036 Натрия хлорид 0,028 Маннит 0,042 Кальция стеарат 0,001 Кальция стеарат 0,003 Аэросил 0,003 Масса ядра 0,11р Состав оболочки, г: Ацетилфталилцеллюлоза 0,008653 Титана двуокись , 0,001335 Кислотный красный 2С г 0,000012 Г Масса оболочки 0,010000 Таблетки указанного состава не оказывают эффективного терапевтического воздействия вследствие недостаточной дозы ферментной субстанции: экспериментально установленная биологически активная доза последней составляет 0,05 г на одну таблетку. Кроме того таблеточная масса обладает повышенной сыпучестью вследствие повышенного содержания в ней натрия хлорида и маннита, которые значительно снижают влагосорбционные свойства таблеточной массы по сравнению с чистой субстанцией, в результате чего масса расслаивается при таблетировании. П р и м е р 5. Состав ядра, г: Полленаза 0,0650 Натрия хлорид 0,0150 Маннит 0,0250 Кальция стеарат 0,0012 Аэросил 0,0038 Масса ядра 0,1100 Состав оболочки, г: Ацетилфталилцеллюлоза 0,008653 Титана двуокись 0,001335 Кислотный красный 2С 0,000012 Масса оболочки 0,010000 Приведенный вариант состава таблеток не удовлетворяет требованиям технологичности процесса таблетирования. Уменьшение количества натрия хлорида и маннита приводит к повышению влагосорбционных свойств таблеточной массы, снижение ее сыпучести, прилипанию к пресс-инструменту машины. Кроме того, 27140 экспериментально установлено, что, находясь во влажном состоянии, таблеточная масса теряет свою активность. П р и м е р 6. Для оценки терапевтического действия заявляемого препарата "Полензим" было изучено его влияние на течение экспериментального хронического энтероколита. Влияние препарата изучали в опытах на крысах массой 200-250 г. Животные были разбиты на 3 группы (интактная, энтероколитная, энтероколитная лечебная препаратом "Полензим") по 11-12 крыс в группе. Для моделирования хронического энтероколита животных двух групп сенсибилизировали гомологичным антигеном тонкой кишки со стимулятором Фрейда. Смесь вводили подкожно, 4-кратно с интервалом 7 дней в дозе 0,1 мл/кг. По окончании сенсибилизации животные получали препарат "Полензим" в дозе 50 мг/кг в течение 14 дней (энтероколитная группа, леченая). Крыс забивали путем декапитации на 15-й день после начала введения препарата. У животных на исследование брали участки тонкой кишки. Анализ результатов исследования показал, что у животных нелеченой энтероколитной группы на фоне инвертазной недостаточности отмечался как атрофический энтерит, так и энтерит, не сопровождавшийся атрофией. Ворсинки стенок кишечника животных были резко укорочены, неравномерно, расширены. Отмечались спайки между ворсинками. Пристеночный слой, богатый протеоглюканами, был неравномерен по толщине, местами отсутствовал. Энтеропиты, выстилавшие ворсинки, часто были лишены каймы, контуры таких клеток были расплывчаты, ориентация ядер в них нарушена. Наблюдалось снижение количества бокаловидных клеток, увеличение внутриэпительных лимфоцитов. Стома слизистой была отечна, прос1 •веты кровеносных и лимфатических капилляров растянуты. Наблюдалась высокая' митотическая активность клеток. Введение препарата "Полензим" способствовало выраженному снижению проявлений хронического интерита. У 83% животных восстановилась длина ворсинок. Пристеночный слой был достаточно выражен, увеличилась его толщина в промаксимальных (к криптам) отделах ворсинок. Отчетливо увеличились размеры и форма энтеротипов, у них четко прослеживалась кайма. Содержание бокаловидных клеток и внутриэпителиальных лимфоцитов стало умеренным. Уменьшилась отечность стомы и митотическая активность клеток. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10 Терапевтическое воздействие препарата "Полензим" свидетельствует о его явно выраженной энзимопатическои активности. П р и м е р 7. Терапевтическая активность препарата "Полензим" оценивалась также по его влиянию на течение хронического экспериментального панкреатива у крыс. Животные массой 200-250 г были распределены на 3 группы: интактная, с хроническим панкреатитом и группа, животные которой на фоне хронического панкреатита получали препарат в дозе 50 мг/кг в течение 14 дней. Хронический панкреатит моделировали введением хлористого кобальта в дозе 2,5 мг в виде 1% раствора на изотоническом растворе подкожно и внутрибрюшинным введением этанола в виде 15% раствора в дозе 0,3 мг на 100 г массы тела в течение 10 дней. Спустя 14 дней после начала введения препарата "Полензим" животных забивали путем декапитации и исследовали ткани поджелудочной железы, печени и тонкой кишки. Проведенные патоморфологические исследования показали, что "Полензим" не оказывает заметного влияния на поджелудочную железу и выраженность метаболических, микроциркуляторных, холестатических расстройств в ткани печени. Препарат оказывает терапевтическое воздействие на ткани тонкого кишечника. У животных с хроническим экспериментальным панкреатитом на фоне последнего развивается ферментная недостаточность, которая провоцирует энтеропатию тонкой кишки, вследствие чего морфологические и дистрофические изменения слизистой в тонкой кишке. Снизилось соотношение длины ворсинок к глубине кишечных крипт (3:1), отмечалось их утолщение. В эпителии ворсинок наблюдалось уменьшение количества клеток, имеющих щеточную кайму. Верхушки ворсинок были некротивированы, стомы умеренно инфильтрованы эозинофильными гранулоцитами, увеличилось содержание лимфомакрофагальных элементов. У животных группы с хроническим панкреатитом., получавших "Полензим", наблюдались существенно менее выраженные изменения слизистой в тонкой кишке по сравнению с больными животными, не получавшими препарат. Избирательное воздействие препарата на тонкий кишечник свидетельствует о его выраженной энзимопатическои активности. 12 27140 н Таким образом лекарственный препарат "Полензим" можно рассматривать как эффективное средство энзимотерапии, обладающее энзимопатической активностью, не имеющее аналогов по действию среди промышленно-выпускаемых препаратов, рекомендуемое для заместителей терапии при энзимопатиях инвертазы кишечника различной этиологии. Влияние вспомогательных веществ на энзимопатическую активность ферментной субстанции - полленазы Исследуемые вещества Энзимопатическая активность, ед/г Инвертаза пчелиной обножки - полленазы Натрия альгинат в модельной смеси Кальция карбонат в модельнойсмеси Магния окись в модельной смеси Магния карбонат в модельной смеси Аэросил в модельной Натрия хлорид в модельной смеси Маннит в модельной смеси Кальция стеарат в модельной смеси 157 151 ' 136 113 о 134 I53 156 " 161 Упорядник Техред М. Келемеш Коректор О.Обручар Замовлення 554 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м, Ужгород, вул. Гагаріна, 101 УКРАЇНА 27140 (19) m C1 (51)6 А 61 К 35/64. А 61 К 38/46 ДЕРЖАВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО ОПИС ДО ПАТЕНТУ . НА ВИНАХІД (54) ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ШЛУНКОВО-КИШКОВИХ ЕНЗИМОПАТІИ (21) 95052264 (22) 05.05.95 (24) 28.02.2000 (46) 28.02.2000. Бюл. № 1 (56) Машкоаский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, т. 2, 1986, с 61-64." (72) Тихонов Олександр Іванович, Ярних Тетяна Григорівна, Смирнова Олена Станіславівна, Скрипник Світлана Олександрівна (73) Тихонов Олександр Іванович (57) Препарат для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью, характеризующийся тем, что он состоит из ядра, содержащего полленазу, хлорид натрия, маннит, стеарат кальция, аэросил, и оболочки, содержащей ацетилфталилцеллюлозу, двуокись титана и кислотный красный 2С, при следующем соотношении компонентов, г: в ядре: 0,0490-0,0510 Полленаза 0,0180-0,0188 Хлорид натрия 0,0361-0,0380 ' Маннит Стеарат кальция 0,0010-0,0012 0,0030-0,0039 Аэросил в оболочке: Ацетилфталилцеллюлоза 0,008650-0,008655 Двуокись титана 0,001334-0,001337 Кислотный крас0,000011-0,000013 ный 2С Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии и энтерологии, в частности к ферментным препаратам, предназначенным для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных недостатком или отсутствием фермента промаксимального отдела кишечника - инвертазы. Известен целый ряд ферментных препаратов, предназначенных для лечения функциональных нарушений пищеварения, в частности, желудочно-кишечных энзимопатий: абомин, панкреатин, ораза, солизим, панзинорм (форме), панкурмен, фестал, дигестал, котазим-форме, мезим-форте, трифермент и др. (1). Все они относятся к продуктам животного или микробио логического происхождения и являются комбинированными препаратами, содержащими ферменты, способствующие улучшению пищеварения. Однако анализ ферментных препаратов по спектру фармакологического действия указывает на отсутствие препаратов, обладающих инвертазной активностью. В то же время медицина остро нуждается в таких лекарственных средствах в связи с широкой распространенностью патологий, связанных с частичным или полным отсутствием кишечной инвертазы, что делает невозможным гидролиз сахарозы, а следовательно и ее усвоение. С > о 27140 В настоящее время терапия кишечных энзимопатий, связанных с отсутствием фермента инвертазы, независимо от природы и тяжести проявления, вследствие полного отсутствия препаратов, обладающих инвертазной активностью, сводится только к диетотерапии, исключающей субстрат, переваривание которого затруднено или полностью невозможно. Ввиду отсутствия персональных ферментных препаратов для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью, в качестве прототипа принят панкреатин, как наиболее типичный из ядра ферментных препаратов (1), предназначенных для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, применяемых как самостоятельный препарат, так и входящий составной частью в другие ферментные препараты: фестал, апанзинорм, дигестал, мезим-форме, панкурмен, котазим-форме. Панкреатин содержит главным образом трипсин и амилазу. Трипсин в тонкой кишке расщепляет белки, а амилаза гидролизует крахмал. Аналогичный по действию зарубежный препарат панкреатин содержит амилазу, протеазу и липазу. 14 тот и другой препарат выпускается в виде таблеток по 0,5 г. Недостатком известного препарата является то, что содержащийся в тем, ферментный комплекс -не включает инвертазу, вследствие чего препарат не оказывает терапевтического эффекта при лечении желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью. Задача, решаемая данным изобретением, состоит в расширении ряда ферментных препаратов для лечения желудочно-кишечных энзимопатий путем создания нового препарата "Полензим", обладающего эизимопатической активностью. Сущность изобретения состоит в том, что препарат для лечения желудочно-кишечных эизммопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью, состоит из ядра, содержащего активное и вспомогательное вещества, и оболочки, причем ядро в качестве активного вещества содержит инвертазу пчелиной обножки - поленазу, в качестве вспомогательных веществ - натрия хлорид, маннит, кальция стеарат, аэросил, а оболочка содержит ацетил фтал ил целлюлозу, титана двуокись, кислотный красный 2С при следующем соотношении компонентов, г: Состав ядра: Полленаза 0,0490-0,0510 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Натрия хлорид 0,0180-0,0188 Маннит 0,0361-0,0380 Кальция стеарат 0,0010-0,0012 Аэросил 0,0030 -0,0039 Состав оболочки: Ацетил фтал и л цел люлоза 0,008650-0,008655 Титана двуокись 0,001334-0,001337 Кислотный красный 2С 0,000011-0,000013 Активно действующее вещество таблетированного препарата "Полензим" представляет собой ферментную субстанцию - полленазу, полученную из цветочной пыльцы. Она обладает влабсорбционными свойствами, высокой прессуемостью и низкой сыпучестью, поэтому при производстве таблетированной лекарственной формы необходимо применять вспомогательные вещества, улучшающие технологические свойства таблеточных масс. Экспериментально установлено, что биологически активная доза ферментной субстанции 0,05 г, вследствие чего требуется применение наполнителей для создания лекарственной формы. Однако, вспомогательные компоненты, входящие в состав лекарственной формы и постоянно контактирующие с активно действующим веществом, не являются индифферентными формообразователями, а оказывают сложное, многогранное влияние на лекарственный препарат и его терапевтический эффект. Оптимальный набор вспомогательных инфедиеитов патентуемого лекарственного препарата "Полензим" определен экспериментально, исходя из условия получения таблетированного препарата с максимальной терапевтической активностью, минимальным побочным действием и высокими технологическими качествами. Предварительно проведенные исследования по изучению совместимости ферментной субстанции - полленазы со вспомогательными веществами различных классов показали, что номенклатура их весьма ограничена. Специфичность фармакологического действия данной ферментной субстанции такова, что установлена необходимость исключения наиболее часто и широко использующихся в таблеточном производстве таких веществ, как сахароза, глюкоза, фруктоза, лактоза. С целью сохранения в таблетированной лекарственной форме высокой биологической активности ферментной субстанции - полленазы было проведено исследование влияния на нее различных вспомогательных веществ в ряду наполни 27140 телей и веществ, обеспечивающих распадаемость таблеток в верхнем отделе кишечного тракта и одновременно улучшающих технологические качества таблеточной массы. Исследования проводили на модельных смесях, содержащих равные количества ферментной субстанции и исследуемого вещества. О влиянии вспомогательных веществ судили по уровню энзимопатической активности модельной смеси. Полученные результаты представлены в табл. 1. Анализ данных показывает, что вспомогательные вещества в смеси с ферментной субстанцией изменяют энзимопатическую активность последней. Она снижается при использовании в качестве вспомогательного вещества магния окиси: 113 ед/г по сравнению со 157 ед/г чистой ферментной субстанции. Максимально сохраняют активность ферментной субстанции аэросил, натрия хлорид, маннит, кальция стеарат. Присутствие в смеси кальция стеарата повышает активность ферментной субстанции: 161 ед/г по сравнению со 157 ед/г чистой ферментной субстанции. В процессе подбора вспомогательных веществ помимо свойства совместимости с ферментной субстанцией оценивалось только их влияние на технологические свойства таблеточных масс. Проведенные исследования показали, что маннит препарата и натрия хлорид снижают влагосорбционные свойства препарата по сравнению с чистой субстанцией. Аэросил и кальция стеарат уменьшают силу трения между соприкасающимися поверхностями частиц. В результате сыпучесть массы сохраняется на протяжении 30 суток при экспозиции в среде с относительной влажностью 90%. Таблеточные массы, включающие выбранные вспомогательные вещества, являются технологичными. В процессе таблетирования они не прилипают к пресс-инструменту, равномерно поступают в матрицу, образуют ядра-таблетки с ровной поверхностью и цельными краями без выщербленных мест. Игредиенты, входящие в состав ядра и оболочки таблетки заявляемого препарата, известны, однако именно указанный их набор и количественное соотношение обеспечивают получение таблетированной формы препарата с высокими заданными фармакологическими и технологическими свойствами. Неочевидным является эффект взаимодействия активного вещества ядра таблетки со вспомогательными вещества 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ми, когда последние не только сохраь зют высокую активность ферментной субс ант ции, но и усиливают ее. Все это по SBOляет сделать вывод о соответствии изобретения критерию "изобретательский уровень". Таблетки получают следующим образом. Просеянные через сито с диаметром отверстий 0,2 мм маннит, натрия хлорид и просеянный через сито с диаметром отверстий 0,5 мм аэросил смешивают с ферментной субстанцией полленазой. Полученную смесь увлажняют водой до влажности 20-22%, продавливают через сито с диаметром отверстий 1,2мм, сушат при комнатной температуре 8-10 часов при активном воздухообмене и обрабатывают кальция стеаратом и аэросилом. Таблетирование полученной массы проводят на таблеточном прессе при давлении 120 МПа. В результате получают таблетки-ядра кремового цвета с гладкой поверхностью без выщербленных краев. Для покрытия ядер оболочкой приготавливают окрашенную кислотным красным 2С суспензию титана двуокиси на основе 5% раствора ацетилфталилцеллюлозы. Полученная суспензия напыляется в виде пленочной оболочки в дражировочном котле стандартным методом. П р и м е р 1. Для получения препарата "Полензим" 0,853 кг маннита, 0,426 кг натрия хлорида, 0,038 кг аэросила смешивают с 1,242 кг полленазы. Все ингредиенты за исключением аэросила предварительно просеивают через сито с диаметром отверстий 0,2 мм, аэросил просеивают через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Полученную смесь увлажняют 0,529 кг воды до достижения влажности 20-22%), продавливают через сито с диаметром отверстий 1,2 мм, сушат при комнатной температуре 8-10 часов при активном воздухообмене и обрабатывают 0,025 кг кальция стеарата и 0,038 кг аэросила. В результате прессования таблеточной массы при давлении 120 МПа получают таблетки-ядра кремового цвета. Приготовленная окрашенная суспензия титана двуокиси на основе 5% раствора ацетилфталилцеллюлозы, содержащая 0,253 кг ацетилфталилцеллюлозы, 4, 822 кг ацетона, 0,37 г кислотного красного 2С, 0,0280 кг горячей воды, 0,029 кг спирта этилового ректификата и 0,050 кг титана двуокиси напыляется в виде пленочной оболочки в дражировочном котле стандартным методом. 7. 27140 В результате получают покрытые оболочкой таблетки препарата "Полензим" со средней массой 0,12 г и следующим составом на одну таблетку: Состав ядра, г: Полленаза 0,0500 Натрия хлорид 0,0185 Маннит 0,0371 Кальция стеарат 0,0011 Аэросил 0,0033 Масса ядра 0,1100 Состав оболочки, г: Ацетилфталилцел люлоза 0,008653 Титана двуокись 0,001335 Кислотный красный 2С 0,000012 Масса оболочки 0,010000 Таблетки с указанным составом технологичны в изобретении, максимально сохраняют биологическую активность ферментной субстанции, распадаются в верхнем отделе тонкого кишечника. П р и м е р 2. Состав ядра, г: Полленаза 0,0490 Натрия хлорид 0,0188 Мтннит . 0,0380 Кальция стеарат 0,0012 Аэросил 0,0030 Масса ядра 0,1100 Состав оболочки, г: Ацетилфталилцеллюлоза 0,008650 Титана двуокись 0,001337 Кислотный красный 2С 0,000013 Масса оболочки 0,010000 Масса таблетки, покрытой оболочкой, 0,12 г. 5 10 15 20 25 30 35 40 Таблетки приведенного состава технологичны в изготовлении, обеспечивают доставку биологически активного вещества в нужный отдел кишечника, обладают высокой терапевтической активностью. 45 П р и м е р 3. Состав ядра, г: Полленаза 0,0510 Натрия хлорид 0,0180 Маннит 0,0381 50 Кальция стеарат 0,0010 Аэросил 0,0039 Масса ядра 0,1100 Состав оболочки, г: Ацетил фтал ил цел 55 люлоза 0,008655 Титана двуокись 0,001334 Кислотный красный 2С 0,000011 Масса оболочки 0,010000 8 Масса таблетки, покрытой оболочкой - 0,12 г. Как и в предыдущем примере полученные таблетки обладают хорошими технологическими и фармакологическими свойствами. П р и м е р 4. Состав ядра, г* Полленаза 0,036 Натрия хлорид 0,028 Маннит 0,042 Кальция стеарат 0,001 Кальция стеарат 0,003 Аэросил 0,003 Масса ядра 0,11р Состав оболочки, г: Ацетилфталилцеллюлоза 0,008653 Титана двуокись , 0,001335 Кислотный красный 2С г 0,000012 Масса оболочки 0,010000 Таблетки указанного состава не оказывают эффективного терапевтического воздействия вследствие недостаточной дозы ферментной субстанции: экспериментально установленная биологически активная доза последней составляет 0,05 г на одну таблетку. Кроме того таблеточная масса обладает повышенной сыпучестью вследствие повышенного содержания в ней натрия хлорида и маннита, которые значительно снижают влагосорбционные свойства таблеточной массы по сравнению с чистой субстанцией, в результате чего масса расслаивается при таблетировании. П р и м е р 5. Состав ядра, г: Полленаза 0,0650 Натрия хлорид 0,0150 Маннит 0,0250 Кальция стеарат 0,0012 Аэросил 0,0038 Масса ядра 0,1100 Состав оболочки, г: Ацетилфталилцеллюлоза 0,008653 Титана двуокись 0,001335 Кислотный красный 2С 0,000012 Масса оболочки 0,010000 Приведенный вариант состава таблеток не удовлетворяет требованиям технологичности процесса таблетирования. Уменьшение количества натрия хлорида и маннита приводит к повышению влагосорбционных свойств таблеточной массы, снижение ее сыпучести, прилипанию к пресс-инструменту машины. Кроме того, 27140 экспериментально установлено, что, находясь во влажном состоянии, таблеточная масса теряет свою активность. П р и м е р 6. Для оценки терапевтического действия заявляемого препара- 5 та "Полензим" было изучено его влияние на течение экспериментального хронического энтероколита. Влияние препарата изучали в опытах на крысах массой 200-250 г. Животные были разбиты на 3 группы 10 (интактная, энтероколитная, энтероколитная лечебная препаратом "Полензим") по 11-12 крыс R группе. Для моделирования хронического энтероколита животных двух групп сенсибили- 15 зировали гомологичным антигеном тонкой кишки со стимулятором Фрейда. Смесь вводили подкожно, 4-кратно с интервалом 7 дней в дозе 0,1 мл/кг. По окончании сенсибилизации животные получали пре- 20 парат "Полензим" в дозе 50 мг/кг в течение 14 дней (энтероколитная группа, леченая). Крыс забивали путем декапитации на 15-й день после начала введения препарата. У животных на исследование бра- 25 ли участки тонкой кишки. Анализ результатов исследования показал, что у животных нелеченой энтероколитной группы на фоне инвертазной недостаточности отмечался как атрофичес- 30 кий энтерит, так и энтерит, не сопровождавшийся атрофией. Ворсинки стенок кишечника животных были резко укорочены, неравномерно, расширены. Отмечались спайки между ворсинками. Пристеночный 35 слой, богатый протеоглюканами, был неравномерен по толщине, местами отсутствовал. Энтеропиты, выстилавшие ворсинки, часто были лишены каймы, контуры таких клеток были расплывчаты, ориента- 40 ция ядер в них нарушена. Наблюдалось снижение количества бокаловидных клеток, увеличение внутриэпительных лимфоцитов. Сгома слизистой была отечна, прос• веты кровеносных и лимфатических ка- 45 пилляров растянуты. Наблюдалась высокая' митотическая активность клеток. Введение препарата "Полензим" способствовало выраженному снижению проявлений хронического интерита. У 83% 50 животных восстановилась длина ворсинок. Пристеночный слой был достаточно выражен, увеличилась его толщина в промаксимальных (к криптам) отделах ворсинок. Отчетливо увеличились размеры и форма 55 энтеротипов, у них четко прослеживалась кайма. Содержание бокаловидных клеток и внутриэпителиальных лимфоцитов стало умеренным. Уменьшилась отечность стомы и митотическая активность клеток. 10 Терапевтическоз воздействие препарата "Полензим" свидетельствует о его явно выраженной энзимопатической активности. П р и м е р 7. Терапевтическая активность препарата "Полензим" оценивалась также по его влиянию на течение хронического экспериментального панкреатива у крыс. Животные массой 200-250 г были распределены на 3 группы: интактная, с хроническим панкреатитом и группа, животные которой на фоне хронического панкреатита получали препарат в дозе 50 мг/кг в течение 14 дней. Хронический панкреатит моделировали введением хлористого кобальта в дозе 2,5 мг в виде 1% раствора на изотоническом растворе подкожно и внутрибрюшинным введением этанола в виде 15% раствора в дозе 0,3 мг на 100 г массы тела в течение 10 дней. Спустя 14 дней после начала введения препарата "Полензим" животных забивали путем декапитации и исследовали ткани поджелудочной железы, печени и тонкой кишки. Проведенные патоморфологические исследования показали, что "Полензим" не оказывает заметного влияния на поджелудочную железу и выраженность метаболических, микроциркуляторных, холестатических расстройств в ткани печени. Препарат оказывает терапевтическое воздействие на ткани тонкого кишечника. У животных с хроническим экспериментальным панкреатитом на фоне последнего развивается ферментная недостаточность, которая провоцирует энтеропатию тонкой кишки, вследствие чего морфологические и дистрофические изменения слизистой в тонкой кишке. Снизилось соотношение длины ворсинок к глубине кишечных крипт (3:1), отмечалось их утолщение. В эпителии ворсинок наблюдалось уменьшение количества клеток, имеющих щеточную кайму. Верхушки ворсинок были некротивированы, стомы умеренно инфильтрованы эозинофильными гранулоцитами, увеличилось содержание лимфомакрофагальных элементов, У животных группы с хроническим панкреатитом., получавших "Полензим", наблюдались существенно менее выраженные изменения слизистой в тонкой кишке по сравнению с больными животными, не получавшими препарат. Избирательное воздействие препарата на тонкий кишечник свидетельствует о его выраженной энзимопатической активности. 12 27140 11 Таким образом лекарственный препарат "Лолензим* можно рассматривать как аффективное средство энзимотерапии, обладающее энзимопатической активностью, не имеющее аналогов по действию среди промышленно-выпускаемых препаратов, рекомендуемое для заместителей терапии при энзимопатиях инвертазы кишечника различной этиологии. Влияние вспомогательных веществ на энзимопатическую активность ферментной субстанции - полленазы Исследуемые вещества Энзимопатическая активность, ед/г Инвертаза пчелиной обножки - полленазы Натрия альгинат в модельной смеси Кальция карбонат в модельной смеси Магния окись в модельной смеси Магния карбонат в модельной смеси Аэросил в модельной Натрия хлорид в модельной смеси Маннит в модельной смеси Кальция стеарат в модельной смеси 157 151 * 136 113 0 134 153 156 "Ібі Упорядник Техред М. Келемеш Коректор О.Обручар Замовлення 554 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 УКРАЇНА (19) UA, m 27140 (5і)б А 61 К 35/64. А 61 К 38/46 ДЕРЖАВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ШЛУНКОВО-КИШКОВИХ ЕНЗИМОПАТІЙ (21) 95052264 (22) 05.05.95 (24) 28.02.2000 (46) 28.02.2000. Бюл. № 1 (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, т. 2, 1986, с 61-64.° (72) Тихонов Олександр Іванович, Ярних Тетяна Григорівна, Смирнова Олена Станіславівна, Скрипник Світлана Олександрівна (73) Тихонов Олександр Іванович (57) Препарат для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью, характеризующийся тем, что он состоит из ядра, содержащего полленазу, хлорид натрия, маннит, стеарат кальция, аэросил, и оболочки, содержащей ацетилфталилцеллюлозу, двуокись титана и кислотный красный 2С, при следующем соотношении компонентов, г: в ядре: Полленаэа 0,0490-0,0510 Хлорид натрия 0,0180-0,0183 ' Маннит 0,0361-0,0380 Стеарат кальция 0,0010-0,0012 0,0030-0,0039 Аэросил в оболочке: Ацетил фталилцеллюлоза 0,008650-0,008655 Двуокись титана 0,001334-0,001337 Кислотный крас0,000011-0,000013 ный 2С Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии и энтерологии, в частности к ферментным препаратам, предназначенным для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных недостатком или отсутствием фермента промаксимального отдела кишечника - инвертазы. Известен целый ряд ферментных препаратов, предназначенных для лечения функциональных нарушений пищеварения, в частности, желудочно-кишечных энзимопатий: абомин, панкреатин, ораза, солизим, панзинорм (форме), панкурмен, фестал, дигестал, котазим-форме, мезим-форте, трифермент и др. (1). Все они относятся к продуктам животного или микробио логического происхождения и являются комбинированными препаратами, содержащими ферменты, способствующие улучшению пищеварения. Щ Однако анализ ферментных препарь тов по спектру фармакологического действия указывает на отсутствие препаратов, обладающих инвертазной активностью. В то же время медицина остро нуждается в таких лекарственных средствах в связи с широкой распространенностью патологий, связанных с частичным или полным отсутствием кишечной инвертазы, что делает невозможным гидролиз сахарозы, а следовательно и ее усвоение. о о a 27140 В настоящее время терапия кишечных энзимопатий, связанных с отсутствием фермента инвертазы, независимо от природы и тяжести проявления, вследствие полного отсутствия препаратов, обладающих инвертазной активностью, сводится только к диетотерапии, исключающей субстрат, переваривание которого затруднено или полностью невозможно. Ввиду отсутствия персональных ферментных препаратов для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью, в качестве прототипа принят панкреатин, как наиболее типичный из ядра ферментных препаратов (1), предназначенных для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, применяемых как самостоятельный препарат, так и входящий составной частью в другие ферментные препараты: фестал, апанзинорм, дигестал, мезим-форме, панкурмен, котазим-форме. Панкреатин содержит главным образом трипсин и амилазу. Трипсин в тонкой кишке расщепляет белки, а амилаза гидролизует крахмал. Аналогичный по действию зарубежный препарат панкреатин содержит амилазу, протеазу и липазу. 14 тот и другой препарат выпускается в виде таблетокпо 0,5 г. Недостатком известного препарата является то, что содержащийся в тем, ферментный комплекс -не включает инвертазу, вследствие чего препарат не оказывает терапевтического эффекта при лечении желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью. Задача, решаемая данным изобретением, состоит в расширении ряда ферментных препаратов для лечения желудочно-кишечных энзимопатий путем создания нового препарата "Полензим", обладающего энзимопатической активностью. Сущность изобретения состоит в том, что препарат для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью, состоит из ядра, содержащего активное и вспомогательное вещества, и оболочки, причем ядро в качестве активного веш,ества содержит инвертазу пчелиной обножки - поленазу, в качестве вспомогательных веществ - натрия хлорид, маннит, кальция стеарат, аэросил, а оболочка содержит ацетилфтал ил целлюлозу, титана двуокись, кислотный красный 2С при следующем соотношении компонентов, г: Состав ядра: Полленаза 0,0490-0,0510 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Натрия хлорид 0,0180-0,0188 Маннит 0,0361-0,0380 Кальция стеарат 0,0010-0,0012 Аэросил 0.0030 -0,0039 Состав оболочки: Ацетилфталилцеллюлоза 0,008650-0,008655 Титана двуокись 0,001334-0,001337 Кислотный красный 2С 0,000011-0,000013 Активно действующее вещество таб-. летированного препарата "Полензим" представляет собой ферментную субстанцию - полленазу, полученную из цветочной пыльцы. Она обладает влабсорбционными свойствами, высокой прессуемостью и низкой сыпучестью, поэтому при производстве таблетированной лекарственной формы необходимо применять вспомогательные вещества, улучшающие технологические свойства таблеточных масс. Экспериментально установлено, что биологически активная доза ферментной субстанции 0,05 г, вследствие чего требуется применение наполнителей для создания лекарственной формы. Однако, вспомогательные компоненты, входящие в состав лекарственной формы и постоянно контактирующие с активно действующим веществом, не являются индифферентными формообразователями, а оказывают сложное, многогранное влияние на лекарственный препарат и его терапевтический эффект. Оптимальный набор вспомогательных ингредиентов патентуемого лекарственного препарата "Полензим" определен экспериментально, исходя из условия получения таблетированного препарата с максимальной терапевтической активностью, минимальным побочным действием и высокими технологическими качествами. Предварительно проведенные исследования по изучению совместимости ферментной субстанции - полленазы со вспомогательными веществами различных классов показали, что номенклатура их весьма ограничена. Специфичность фармакологического действия данной ферментной субстанции такова, что установлена необходимость исключения наиболее часто и широко использующихся в таблеточном производстве таких веществ, как сахароза, глюкоза, фруктоза, лактоза. С целью сохранения в таблетированной лекарственной форме высокой биологической активности ферментной субстанции - полленазы было проведено исследование влияния на нее различных вспомогательных веществ в ряду наполни 27140 телей и веществ, обеспечивающих распадаемость таблеток в верхнем отделе кишечного тракта и одновременно улучшающих технологические качества таблеточной массы. Исследования проводили на модельных смесях, содержащих равные количества ферментной субстанции и исследуемого вещества. О влиянии вспомогательных веществ судили по уровню энзимопатической активности модельной смеси. Полученные результаты представлены в табл. 1. Анализ данных показывает, что вспомогательные вещества в смеси с ферментной субстанцией изменяют энзимопатическую активность последней. Она снижается при использовании в качестве вспомогательного вещества магния окиси: 113 ед/г по сравнению со 157 ед/г чистой ферментной субстанции. Максимально сохраняют активность ферментной субстанции аэросил, натрия хлорид, маннит, кальция стеаргт. Присутствие в смеси кальция стеарата повышает активность ферментной субстанции: 161 ед/г по сравнению со 157 ед/г чистой ферментной субстанции. В процессе подбора вспомогательных веществ помимо свойства совместимости с ферментной субстанцией оценивалось только их влияние на технологические свойства таблеточных масс. Проведенные исследования показали, что маннит препарата и натрия хлорид снижают влагосорбционные свойства препарата по сравнению с чистой субстанцией. Аэросил и кальция стеарат уменьшают силу трения между соприкасающимися поверхностями частиц. В результате сыпучесть массы сохраняется на протяжении 30 суток при экспозиции в среде с относительной влажностью 90%. Таблеточные массы, включающие выбранные вспомогательные вещества, являются технологичными. В процессе таблетирования они не прилипают к пресс-инструменту, равномерно поступают в матрицу, образуют ядра-таблетки с ровной поверхностью и цельными краями без выщербленных мест. Игредиенты, входящие в состав ядра и оболочки таблетки заявляемого препарата, известны, однако именно указанный их набор и количественное соотношение обеспечивают получение таблетированной формы препарата с высокими заданными фармакологическими и технологическими свойствами. Неочевидным является эффект взаимодействия активного вещества ядра таблетки со вспомогательными вещества 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55s ми, когда последние не только сохраняют высокую активность ферментной субс ант ции, но и усиливают ее. Все это по іволяет сделать вывод о соответствии изобретения критерию "изобретательский уровень". Таблетки получают следующим образом. Просеянные через сито с диаметром отверстий 0,2 мм маннит, натрия хлорид и просеянный через сито с диаметром отверстий 0,5 мм аэросил смешивают с ферментной субстанцией полленазой. Полученную смесь увлажняют водой до влажности 20-22%, продавливают через сито с диаметром отверстий 1,2 мм, сушат при комнатной температуре 8-10 часов при активном воздухообмене и обрабатывают кальция стеаратом и аэросилом. Таблетирование полученной массы проводят на таблеточном прессе при давлении 120 МПа. 8 результате получают таблетки-ядра кремового цвета с гладкой поверхностью без выщербленных краев. Для покрытия ядер оболочкой приготавливают окрашенную кислотным красным 2С суспензию титана двуокиси на основе 5% раствора ацетилфталилцеллюлозы. Полученная суспензия напыляется в виде пленочной оболочки в дражировочном котле стандартным методом. П р и м е р 1. Для получения препарата "Полензим" 0,853 кг маннита, 0,426 кг натрия хлорида, 0,038 кг аэросила смешивают с 1,242 кг полленазы. Все ингредиенты за исключением аэросила предварительно просеивают через сито с диаметром отверстий 0,2 мм, аэросил просеивают через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Полученную смесь увлажняют 0,529 кг воды до достижения влажности 20-22%), продавливают через сито с диаметром отверстий 1,2 мм, сушат при комнатной температуре 8-Ю часов при активном воздухообмене и обрабатывают 0,025 кг кальция стеарата и 0,038 кг аэросила. В результате прессования таблеточной массы при давлении 120 МПа получают таблетки-ядра кремового цвета. Приготовленная окрашенная суспензия титана двуокиси на основе 5% раствора ацетилфталилцеллюлозы, содержащая 0,253 кг ацетилфталилцеллюлозы, 4, 822 кг ацетона, 0,37 г кислотного красного 2С, 0,0280 кг горячей воды, 0,029 кг спирта этилового ректификата и 0,050 кг титана двуокиси напыляется в виде пленочной оболочки в дражировочном котле стандартным методом. 27140 8 Масса таблетки, покрытой оболочкой В результате получают покрытые обо- 0,12 г. лочкой таблетки препарата "Полензим" со Как и в предыдущем примере полусредней массой 0,12 г и следующим сосченные таблетки обладают хорошими техтавом на одну таблетку: 5 нологическими и фармакологическими Состав ядра, г: свойствами. Гіолленаза 0,0500 П р и м е р 4. . Натрия хлорид 0,0185 Состав ядра, г: Маннит 0,0371 Полленаза 0,036 Кальция стеарат 0,0011 10 Натрия хлорид 0,028 Аэросил 0,0033 Маннит 0,042 Масса ядра 0,1100 Кальция стеарат 0,001 . Состав оболочки, г: Кальция стеарат 0,003 , АцетилфталилцелАэросил 0,003 . люлоза 0,008653 15 Масса ядра 0,11Р Титана двуокись 0,001335 Состав оболочки, г: Кислотный крас: Ацетилфталилцел. ный 2С 0,000012 ',; люлоза 0,008653 Масса оболочки 0,010000 Титана двуокись ,, 0,001335 Таблетки с указанным составом техКислотный крас; нологичны в изобретении, максимально 20 ный 2С 0,000012 сохраняют биологическую активность ферг г Масса оболочки 0,010000 ментной субстанции, распадаются в верхнем отделе тонкого кишечника. Таблетки указанного состава не окаП р и м е р 2. •. . зывают эффективного терапевтического Состав ядра, г: 25 воздействия вследствие недостаточной доПолленаза 0,0490 зы ферментной субстанции: эксперименНатрия хлорид 0,0188 тально установленная биологически ак; Шннит . 0,0380 тивная доза последней составляет 0,05 г Кальция стеарат 0,0012 на одну таблетку. Кроме того таблеточная Аэросил 0,0030 30 масса обладает повышенной сыпучестью ; Масса ядра 0,1100 вследствие повышенного содержания в ней Состав оболочки, г: натрия хлорида и маннита, которые знаАцетилфталилцел-. чительно снижают влагосорбционные люлоза 0,008650 свойства таблеточной массы по сравнеТитана двуокись 0,001337 35 нию с чистой субстанцией, в результате Кислотный красчего масса расслаивается при таблетироный 2С 0,000013 : вании. Масса оболочки 0,010000 П р и м е р 5. Масса таблетки, покрытой оболочкой, Состав ядра, г; 0,12 г. . . 40 Полленаза 0,0650 . Таблетки приведенного состава тех- -:..... Натрия хлорид 0,0150 -; нологичны в изготовлении, обеспечивают . \- ' Маннит 0,0250 доставку биологически активного вещест- ;: Кальция стеарат 0,0012 ва в нужный отдел кишечника, обладают Аэросил 0,0038 высокой терапевтической активностью. 45 Масса ядра 0,1100 Состав оболочки, г: П р и м е р 3. . : • •/: ••• А ц е т и л ф т а л и л ц е л . Состав ядра, г: • 0,008653 Полленаза 0,0510 .'•.'"\,,\. •••..'•' л ю л о з а Титана двуокись 0,001335 . ; Натрия хлорид 0,0180 .50 Кислотный крас. Маннит 0,0381 "' : ..-'""- . ный 2С 0,000012 • Кальция стеарат 0,0010 Масса оболочки 0,010000 Аэросил 0,0039 Приведенный вариант состава таблеМасса ядра 0,1100 ток не удовлетворяет требованиям техноСостав оболочки, г: 55 логичности процесса таблетирования. АцетилфталилцелУменьшение количества натрия хлорида и люлоза 0,008655 маннита приводит к повышению влагоТитана двуокись 0,001334 сорбционных свойств таблеточной массы, Кислотный красснижение ее сыпучести, прилипанию к ный 2С 0,000011 пресс-инструменту машины. Кроме того, Масса оболочки 0,010000 27140 экспериментально установлено, что, находясь во влажном состоянии, таблеточная масса теряет свою активность. П р и м е р 6. Для оценки терапевтического действия заявляемого препара- 5 та "Полензим" было изучено его влияние на течение экспериментального хронического энтероколита. Влияние препарата изучали в опытах на крысах массой 200-250 г. Животные были разбиты на 3 группы 10 (интактная, энтероколитная, энтероколитная лечебная препаратом "Полензим") по 11-12 крыс в группе. Для моделирования хронического энтероколита животных двух групп сенсибили- 15 зировали гомологичным антигеном тонкой кишки со стимулятором Фрейда. Смесь вводили подкожно, 4-кратно с интервалом 7 дней в дозе 0,1 мл/кг. По окончании сенсибилизации животные получали пре- 20 парат "Полензим" в дозе 50 мг/кг в течение 14 дней (энтероколитная группа, леченая). Крыс забивали путем декапитации на 15-й день после начала введения препарата. У животных на исследование бра- 25 ли участки тонкой кишки. Анализ результатов исследования показал, что у животных нелеченой энтероколитной группы на фоне инвертазной недостаточности отмечался как атрофичес- 30 кий энтерит, так и энтерит, не сопровождавшийся атрофией. Ворсинки стенок кишечника животных были резко укорочены, неравномерно, расширены. Отмечались спайки между ворсинками. Пристеночный 35 слой, богатый протеоглюканами, был неравномерен по толщине, местами отсутствовал. Энтеропиты, выстилавшие ворсинки, часто были лишены каймы, контуры таких клеток были расплывчаты, ориента- 40 ция ядер в них нарушена. Наблюдалось снижение количества бокаловидных клеток, увеличение внутриэпительных лимфоцитов. Сгома слизистой была отечна, прос• веты кровеносных и лимфатических ка- 45 пилляров растянуты. Наблюдалась высокая' митотическая активность клеток. Введение препарата "Полензим" способствовало выраженному снижению проявлений хронического интерита. У 83% 50 животных восстановилась длина ворсинок. Пристеночный слой был достаточно выражен, увеличилась его толщина в промаксимальных (к криптам) отделах ворсинок. Отчетливо увеличились размеры и форма 55 энтеротипов, у них четко прослеживалась кайма. Содержание бокаловидных клеток и внутриэпителиальных лимфоцитов стало умеренным. Уменьшилась отечность стомы и митотическая активность клеток. 10 Терапевтическое воздействие препарата "Пояензим" свидетельствует о его явно выраженной энзимопатическои активности. П р и м е р 7. Терапевтическая активность препарата "Полензим" оценивалась также по его влиянию на течение хронического экспериментального панкреатива у крыс. Животные массой 200-250 г были распределены на 3 группы: интактная, с хроническим панкреатитом и группа, животные которой на фоне хронического панкреатита получали препарат в дозе 50 мг/кг в течение 14 дней. Хронический панкреатит моделировали введением хлористого кобальта в дозе 2,5 мг в виде 1% раствора на изотоническом растворе подкожно и внутрибрюшинным введением этанола в виде 15% раствора в дозе 0,3 мг на 100 г массы тела в течение 10 дней. Спустя 14 дней после начала введения препарата "Полензим" животных забивали путем декапитации и исследовали ткани поджелудочной железы, печени и тонкой кишки. Проведенные патоморфологические исследования показали, что "Полензим" не оказывает заметного влияния на поджелудочную железу и выраженность метаболических, микроциркуляторных, холестатических расстройств в ткани печени. Препарат оказывает терапевтическое воздействие на ткани тонкого кишечника. У животных с хроническим экспериментальным панкреатитом на фоне последнего развивается ферментная недостаточность, которая провоцирует энтеропатию тонкой кишки, вследствие чего морфологические и дистрофические изменения слизистой в тонкой кишке. Снизилось соотношение длины ворсинок к глубине кишечных крипт (3:1), отмечалось их утолщение. В эпителии ворсинок наблюдалось уменьшение количества клеток, имеющих щеточную кайму. Верхушки ворсинок были некротивированы, стомы умеренно инфильтрованы эозинофильными гранулоцитами, увеличилось содержание лимфомакрофагальных элементов. У животных группы с хроническим панкреатитом., получавших "Полензим", наблюдались существенно менее выраженные изменения слизистой в тонкой кишке по сравнению с больными животными, не получавшими препарат. Избирательное воздействие препарата на тонкий кишечник свидетельствует о его выраженной энзимопатическои активности. 12 27140 11 Таким образом лекарственный препарат "Полензим" можно рассматривать как эффективное средство энзимотерапии, обладающее энзимопатической активностью, не имеющее аналогов по действию среди промышленно-выпускаемых препаратов, рекомендуемое для заместителей терапии при энзимопатиях инвертазы кишечника различной этиологии. Влияние вспомогательных веществ на энзимопатическую активность ферментной субстанции - полленазы Исследуемые вещества Энзимопатическая активность, ед/г Инвертаза пчелиной обножки - полленазы Натрия альгинат в модельной смеси Кальция карбонат в модельной смеси Магния окись в модельной смеси Магния карбонат в модельной смеси Аэросил в модельной Натрия хлорид в модельной смеси Маннит в модельной смеси Кальция стеарат в модельной смеси 157 151 ' 136 113 о 134 • і 53 156 " 161 Упорядник Техред М. Келемеш Коректор О.Обручар Замовлення 554 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101