Пероральна дозована форма уповільненого вивільнення пропіверину

1. Фармацевтична композиція для перорального застосування з уповільненим вивільненням активної речовини, що містить пропіверин та/або одну або кілька його фармацевтично прийнятних солей в кількості від 4 до 60мг пропіверину або відповідну еквівалентну кількість солі пропіверину або їх суміш, покриті одним або кількома шарами, що контролюють вивільнення, де згаданий шар(и) складається(ються) з матеріалу для уповільнення вивільнення, нерозчинного у шлунковому соку і нерозчинного в кишковому соку, та/або матеріалу для уповільнення вивільнення, нерозчинного у шлунковому соку і розчинного у кишковому соку, та/або включені в матрицю з контрольованим вивільненням, яка складається із здатного до набухання або нерозчинного матеріалу, де композиція має такі показники вивільнення in vitro, виміряні в 750мл 0,1 N розчину соляної кислоти протягом першої години та після цього виміряні в 750мл буферного розчину з рН=5,8 при застосуванні Ph. Eur. методу обертової корзини при 100об./хв. та температурі 37ºС: 0-20% пропіверину, вивільнення через 1 годину, 10-45% пропіверину, вивільнення через 3 години, 30-60% пропіверину, вивільнення через 5 годин, 40-75% пропіверину, вивільнення через 7 годин, 50-80% пропіверину, вивільнення через 9 годин, 60-90% пропіверину, вивільнення через 12 годин. 2 (19) 1 3 75727 4 гранул, спресованих до одержання таблеток, поквигляді матричних таблеток, що складаються із ритих нерозчинним у шлунковому соку, нерозчинспресованих до одержання таблеток сумішей проним та/або розчинним у кишковому соку матеріапіверину або солі пропіверину, кислоти, допоміжлом, які в свою чергу складаються із спресованої них речовин для уповільнення вивільнення активсуміші пропіверину або його солі, кислоти, засобів ної речовини, які утворюють матрицю, таких як сфероїдизації, таких як лактоза, мікрокристалічна етери або естери целюлози, альгінати, ксантани, целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, мастильних жири та воски або полівінілові спирти, та, в разі агентів та засобів таблетування, таких як полівінінеобхідності, покриті шаром, який складається з лпіролідон, кросповідон і т.д., причому таблетки полімерів похідних акрилової та/або метакрилової додатково можуть бути покриті матеріалами, що кислот або етерів целюлози, естерів целюлози, уповільнюють вивільнення активної речовини. вінілацетатів, вінілпіролідонів або шелаку. 8. Композиція за будь-яким з пп.1-5 у формі однокомпонентної композиції, яка містить композиції у Винахід стосується нових оральних форм застосування пропіверину або його фармацевтично прийнятних солей з уповільненим вивільненням активної речовини. Хімічна назва пропіверину така: 1 -метилпіперид-4-иловий естер 2,2-дифеніл2-(1-пропокси)оцтової кислоти або її однієї з її фармацевтично прийнятних солей загалом відомі [DE 29 37 589] та застосовуються для лікування гіпертонічних станів в області сечового міхура. Спазмалітичний засіб пропіверин діє як антихолінергик, заспокоюючи холінергічно/мускарінергічно знервовану гладку мускулатуру сечового міхура шляхом блокування відповідних рецепторів. Дію підсилює також вплив, спрямований на регулювання рівня кальцію клітини. Пропіверин давно наявний у продажу у вигляді його гідрохлориду у здатних до швидкого вивільнення оральних формах застосування в різних препаратах, наприклад, Mictonorm®. Попередня доза, наприклад, тричі на день драже Mictonorm® по 15мг гідрохлориду пропіверину, призводить до відносно сильного коливання рівня крові з досягненням найвищого рівня кілька разів на день. Внаслідок антихолінергічної дії пропіверини при різкому збільшенні рівня крові слід також враховувати типові антихолінергічні побічні ефекти, такі як сухість в роті та порушення акомодації. Ці побічні ефекти при застосуванні не модифікованих здатних до швидкого вивільнення форм обмежують можливу разову дозу до 10-20мг. Для встановлення терапевтично ефективного рівня крові при застосуванні пропіверину необхідно точно дотримуватися інтервалів між прийомами, що зокрема для пацієнтів похилого віку основної групи гіпертонічних станів є проблемним. З цих причин при багаторазовому прийомі на день з усіма відомими ефектами бажано обмежитися одноразовим прийомом при такому ж або покращеному терапевтичному ефекті. Щоб зробити можливим відповідний оральний прийом при достатньому вивільненні активної речовини та досягти терапевтично ефективного рівня крові через 24-годинний інтервал, слід врахувати той факт, що такі композиції зазвичай вивільняють значну частину вмісту своїх активних речовин у віддалені відділи кишечнику. З фармакологічної точки зору загально відомо, що швидкість резорбції в основному визначає часову структуру рівня крові та що кількісний показник резорбції, а також період напіврозпаду речовини в організмі визначають можливість утримання ефективного рівня крові наприкінці інтервалу, тобто перед прийомом наступної дози. Тому необхідними параметрами є достатня швидкість резорбції та достатній рівень резорбції активної речовини в області шлунок - кишковий тракт з відповідними значеннями рН. Слабкоосновний пропіверин із значенням рKа 7,35 0,1 (вода, 25°С), на думку фахівців, у протонованій формі досить погано резорбується шлунком, в той час як основа, тобто слабкоосновна нейтральна форма, досить добре резорбується кишечником. Але оскільки внутрішня поверхня кишечнику покрита мікроскопічно тонким водним шаром, поряд з кислотно-основними властивостями речовини особливого значення набуває також розчинність та ліпофілія основи, яка повинна резорбуватися. Коефіцієнт розподілення та розчинність гідрохлориду пропіверину залежно від рівня рН відомі (визначення вмісту пропіверину у водній фазі за допомогою високоефективної рідинної хроматографії). Коефіцієнт розподілення гідрохлориду пропіверину (1-октанол/вода, 25°С) pН 1,0 5,0 6,0 6,5 6,8 7,0 7,2 7,5 8,0 K [середнє значення, 3-разове вимірювання] 22 13 227 884 6904 10346 15438 26068 52372 Log [K] 1,3 1,1 2,4 2,9 3,8 4,0 4,2 4,4 4,7 5 75727 6 Розчинність гідрохлориду пропіверину у воді ненням активної речовини як однокомпонентні та багатокомпонентні композиції є загальним рівнем Температура Розчинність рН техніки. [°С] [г/л] У однокомпонентних формах з контрольова5,8 24 >200 ним вивільненням, наприклад, матричних таблет5,8 37 368 ках, таблетках з багатошаровим покриттям, дифу6,0 24 209 зійних таблетках, здійснюють додатковий 7,0 24 1,2 дифузійний контроль, наприклад, за допомогою 7,2 24 1,1 винної кислоти [Int. J.Pharm. 1997, 157, 181-187] або бурштинової кислоти [Pharm. Ind. 1991, 53, Такі фізико-хімічні властивості гідрохлориду 686-690]. Але при розжовуванні такої монолітної пропіверину виявляються непридатними для реаформи незважаючи на уповільнення вивільнення лізації депо-композицій, оскільки у водному сереактивної речовини раптово вивільняється досить довищі лише у кислій резорбційній зоні, невигідній велика кількість активної речовини, що у випадку для пропіверину через наявне там пропонування, високоефективних антихолінергічних засобів з досягається достатня розчинність. А у придатній огляду безпеки лікарських форм може бути продля резорбування рН-зоні з рівнем рН вище 6,65 блематичним. існує майже повна нерозчинність, а ліофільна осБагатокомпонентні форми застосування не нова пропіверину випадає в осад. Крім того з пракмають таких недоліків, їх застосування для слабтичного досвіду відомо, що вже на початку процекоосновних лікарських речовин вже описано су випадання в осад основи навіть найменші [Pharm. Ind. 1989, 51, 98-101, 540-543; там же кількості гідрохлориду пропіверину покриваються 1991, 53, 69-73. 595-600, 778-785; Arzneim.основою пропіверину, та подальше перетворення Forsch./Drug Res. 1998, 48, 540-604]. Таку технічну на відповідну основу не відбувається. Ці властизадачу для рН-залежних, слабко розчинних в освості гідрохлориду пропіверину роблять реалізановному середовищі сполук вирішують, наприцію 12- або 24-годинного депо менш перспективклад, за допомогою дипіридамолу [ЕР 32562; ЕР ною. З цих причин невдалими були спроби 68191] та бромгексину [ЕР 69259]. реалізування трансдермальних систем [Biol. Задача винаходу незважаючи на недостатні Pharm. Bull. 1995, 18(7), 968-975]. фармакохімічні та фармакокінетичні властивості Крім того відомо, що пропіверин піддається пропіверину та однієї з його солей полягає в одедосить сильному ефекту першого проходження ржанні оральних форм застосування цієї активної через монооксигеназу з утворенням небажаного речовини з уповільненим вивільненням, які незапропіверин-N-оксиду, який обтяжує організм. Пролежно від рН-значення всього шлунковопіверин-N-оксид з його четвертинним постійно покишкового тракту, незалежно від можливих порузитивно зарядженим азотом на відміну від пропішень перистальтики кишечнику та шлунку, а також верину в усій області рН дуже добре розчиняється незалежно від між- та внутрішньо-особистісних у воді (розчинність від >127 до>99г/л при рН=4,0відмінностей пацієнтів через проміжок часу що8,0), а тому гірше резорбується. найменше 24 години мають постійний, клінічно Наявні у кишечнику монооксигенази окислюефективний для лікування порушень сечового міють основу пропіверину до утворення N-оксиду. хура рівень крові при одночасному зменшенні поТаким чином можливим є виділення пропіверину бічних ефектів. через його розчинний у воді N-оксид. Але і ця фаВирішення задачі згідно з винаходом витікає з рмакологічна властивість пропіверину не сприяє ознак незалежних пунктів формули. Переважні успішній реалізації вивільнення активної речовини варіанти виконання наведені у залежних пунктах у віддалених відділах кишечнику за 24 години та формули. досягненню терапевтично ефективного рівня крові Задача переважно вирішується шляхом реаліта біоеквівалентності. зації оральних форм застосування, які містять Поряд з пропіверином для лікування гіпертоніпропіверин та/або одну з його фармацевтично чних станів сечового міхура стандартними лікуваприйнятних солей у терапевтично ефективній кільльними засобами є також третинні аміни, такі як кості, відповідно від 4 до 60мг пропіверину, та маоксибутинін та толтеродин. Період напіврозпаду як ють такі показники вивільнення in vitro - підраховаважливий фармакологічний критерій для здатних ні в 750мл 0,1 N розчину НСІ протягом першої до швидкого вивільнення наявних у продажу форм години та після цього підраховані в 750мл буфероксибутинін та толтеродин становить приблизно ного розчину рН=5,8 при застосуванні Ph. Eur. мелише 2-3 години, а для пропіверину приблизно 15 тоду обертальної корзини при 100об./хв. та 37°С: годин. 0-20% пропіверину, час вивільнення 1 година, Тому за допомогою різних галенованих техно10-45% пропіверину, час вивільнення 3 годилогій реалізують оральні форми застосування із ни, затриманим вивільненням оксибутиніну [US 30-75% пропіверину, час вивільнення 5 годин, 5912268, WO 9523593, WO 9612477, WO 9637202] 40-85% пропіверину, час вивільнення 7 годин, та толтеродину [WO 0012069, WO 0027369]. 45-95% пропіверину, час вивільнення 9 годин, У випадку пропіверину така форма застосу>60% пропіверину, час вивільнення 12 годин, вання виявляється менш доцільною або тривалий що дозволяє очікувати досягнення клінічно період напіврозпаду може заважати успішній реаефективного рівня крові через тривалий проміжок лізації терапевтично ефективної композиції. часу, біоеквівалентності по відношенню до здатноДля слабкоосновних лікарських речовин ораго до швидкого вивільнення торгового препарату, льні форми застосування із затриманим вивіль 7 75727 8 зменшення побічних ефектів а також внаслідок вивільненням, загально відомі спеціалісту та наяодноразового прийому покращення стану пацієнвні у продажу, наприклад,: тів. - полімери та співполімери естерів акрилової В даному випадку можна подолати недоліки, та/або метакрилової кислоти, такі як Eudragit®, що випливають з фармакохімічних та фармакоківінілацетатів та вінілпіролідонів, таких як Kollidon® нетичних властивостей активної речовини пропіVA64, верин, а також з тривалого періоду очікування, та - етери та естери целюлози, такі як Methocel® одночасно досягти терапевтичних успіхів. та Aquacoat® та Tylose®, Спільним в переважних формах виконання, як - алгінати, такі як Kelacid®, Texamid®, правило, є те, що поряд з 4-60мг, переважно 9- ксантани, такі як Keltrol®, Rhodigel®, поліса45мг пропіверину або еквівалентної кількості однієї хариди або модифіковані полісахариди, такі як з його фармацевтично прийнятних солей композихітосан, Guargummi та Gummi arabicum, ції містять також принаймні одну кислу речовину з - полівінілові спирти, такі як Mowiol®, рKа-значенням менше 6,65, переважно від 1,8 до - ацетатфталати целюлози, такі як Aquaterie®, 6,5, та ці компоненти покриті одним або кількома - моно-, ди- та тригліцериди, такі як Cutina®, шарами для уповільнення вивільнення, що містять - воски, такі як монтангліколевий віск нерозчинний та/або розчинний у шлунковому та HOECHST або смоли, такі як шеллак, кишковому соку матеріал, та/або включені в мат- білки та модифіковані білки. рицю з уповільненим вивільненням активної речоЗастосування кислих допоміжних речовин у вини, яка містить здатний до набухання або некомбінації з покриттями та/або матрицею для упорозчинних матеріал та може бути, в разі вільнення вивільнення дозволяє також одержуванеобхідності, покрита нерозчинним у шлунковому ти як так звані багатокомпонентні композиції, так і соку та розчинним або нерозчинним кишковому так звані однокомпонентні композиції. соку матеріалом. Найбільш переважною формою виконання є Поряд з активною речовиною композиції згідно так звані багатокомпонентні композиції у формі з винаходом містять принаймні одну фармацевтигранул. чно прийнятну органічну або неорганічну кислоту Ці частинки згідно з винаходом можуть мати із значенням рKа менше 6,65, зокрема органічні розмір гранули від 0,1 до 2,5мм, переважно від 0,6 харчові кислоти, та фармацевтично прийнятні солі до 1,5мм, після цього їх поміщають у капсули або багатоосновних кислот, наприклад, лимонної, винсаше або разом з із засобами таблетування преної, бурштинової, адипінової, аскорбінової, фумасують до одержання таблеток, причому ці сферичрової кислоти, гідротартрату натрію або калію, ні частинки у композиції можуть бути однакової гідроцитрат натрію або калію, гідроцитрат динатабо різної величини. рію або дикалію і т.д., або суміші цих кислот та Шляхом комбінування кількох технологічних солей у співвідношенні від 2:1 до 20:1, переважно етапів сферичним частинкам кислих речовин діавід 3:1 до 10:1, від співвідношення загальної кільметром від 0,1 до 2,0мм, переважно від 0,5 до кості одноосновної кислоти до пропіверину або 1,2мм, наприклад, частинкам кристалічної лимонсолі пропіверину. ної кислоти, винної кислоти і т.д., відомими спосоПри цьому застосування кислоти не сприяє бами у псевдокиплячому шарі за допомогою сурН-контрольованому вивільненню, а шляхом утвоспензії, що складається з допоміжних речовин, рення "квазі-іонної пари" пропіверину та кислоти таких як лактоза, з розчинених кислот, таких як, реалізує рН-незалежну розчинність пропіверину та наприклад лимонна кислота, зв'язувачі, таких як, його солей, а також достатнє вивільнення в усьому наприклад, полівінілпіролідон, та з антиадгезійних кишечнику, незалежно від виду солі пропіверину, засобів, таких як, наприклад, тальк, надають окрунаприклад, також при застосуванні солей сильних глу форму. кислот, таких як гідрохлорид. Таким чином викориДля контролювання розчинення швидко розстання кислоти запобігає пересичено-або конценчинних у воді харчових кислот або інших кислих тровано-водному розчиненню активної речовини речовин згідно з винаходом гранули кислоту кругпропіверин, що при значенні рН більше 7 приволої форми, наприклад, у псевдокиплячому шарі дить до миттєвого випаду в осад нерозчинної оснаносять лакове покриття. нови пропіверину. Крім того утворена іонна пара Зазвичай застосовують матеріали нерозчинза допомогою свого дифузійного тиску сприяє опних у шлунковому соку та залежно від рівня рН тимальному вивільненню активної речовини, шлярозчинних у кишковому соку мембран, такі як Euхом протонування - додатковому "захисту" пропіdragit® S та Eudragit® L. Аналогічне стосується верину від досить сильної N-оксидації та також застосування, в разі необхідності, зв'язувавстановленню рівноваги між здатною до резорбучів або пом'якшувачів, таких як полівінілпіролідон вання вільною основою пропіверину та майже неабо триетилцитрат. здатною до резорбування протонованою формою, Неочікуваним виявився той факт, що у випадщо стає очевидним із незначного відхилення від ку пропіверину або його солей такий лаковий шар норми фармакокінетичних показників форм згідно є особливо вигідним для форм застосування згідз винаходом у порівнянні зі здатним до швидкого но з винаходом. При відсутності такого шару обувивільнення торговим препаратом. мовлена високим дифузійним тиском та безпереМатеріали, здатні до рН-залежного або рНшкодної дифузія незважаючи на уповільнення незалежного уповільнення вивільнення активної вивільнення активних речовин з гранул та подаречовини, утворення плівки, матриці, або матеріальше уповільнення вивільнення зі стійких до шлули, застосовувані у системах з модифікованим нкового соку гранул може призводити до небажа 9 75727 10 ного швидкого вивільнення пропіверину та внаслікту, доки практично вся активна речовина у формі док завчасного вичерпування кислотного ресурсу кислотно-іонної пари за контрольований проміжок на подальшому етапі вивільнення до значного часу не дифундує. Таке покриття повинно утримузменшення кількості вивільненого пропіверину вати кислоту у гранулі до повного завершення (Приклад 7). утворення іонної пари пропіверин-кислота. Якщо На наступному технологічному етапі відомим покриття завчасно розчиняється або стає надто способом, наприклад, у псевдокиплячому шарі на нещільним, наявний у постійний надлишковій кільпропіверин або одну з його солей при застосуванні кості кишковий сік проникає всередину частинки та допоміжних речовин, клеїв, зв'язувачів та інших нейтралізує наявну там кислоту. Внаслідок цього частин вказаних вище кислот або кислих речовин через незначну розчинність пропіверину у рНу необхідній кількості наносять суспензію на водсередовищі кишкового соку активна речовина ному алканолі. Крім того існує також можливість практично не розчиняється та дифундує з частинанесення на тонко подрібнену активну речовину з нок. Наявна всередині частинки кислота знижує або без додавання мікрокристалічних допоміжних рівень рН кишкового соку, що просочився в частиречовин та згаданих вище кислот або кислих ренку, та після цього утворює відповідну іонну пару. човин після попереднього обприскування гранул Потім наявний всередині частинки розчин іонної кислоти з уповільненим вивільненням активної пари пропіверин-кислота дифундує через мембраречовини розчину клейкої речовини у формі порону в кишечник. Хоча тут знову виникає невигідне шку. Додавання частинок однакових або різних співвідношення рН-рівня, очевидно виникають кислот є вигідним для досягнення початкового феномени перенасичення, які забезпечують швидрозчинення/вивільнення кишкового соку, що проке резорбування слабкорозчинної активної речосочується через покриття для уповільнення вивівини. Зрозуміло, що в даному випадку зменшуєтьльнення активної речовини шляхом встановлення ся кількість наявної у частинках кислоти протягом рН в буферному розчині. вивільнення, що повинно призводити до значного Для композицій згідно з винаходом з уповільзменшення дифундованої кількості або вивільненненим та повністю контрольованим вивільненням ня пропіверину. Щоб запобігти останньому, шар вигідним є нанесення на наступному технологічдля уповільнення вивільнення активної речовини, ному етапі на гранулу кислоти, що містить активну який регулює швидкість вивільнення, має бути речовину, одного або кількох шарів для уповіль"частково розчинним" переважно в кишковому сонення вивільнення активної речовини як такого ку. Під виразом "частково розчинний" слід розуміти або у вигляді суміші з або без додавання зв'язувапевну проникність або опір дифузії. Крім того цей чів та допоміжних речовин. шар має постійно підтримувати всередині частинЗастосовувані згідно з винаходом нерозчинні у ки кисле рН-середовище та, в разі необхідності, шлунковому соку, залежно від рівня рН нерозчинні постійно зрівноважувати коливання рівня рН внау кишковому соку матеріали різної проникності та слідок впливу продуктів харчування та інших нерозчинні у шлунковому соку, залежно від рівня впливів. рН розчинні у кишковому соку матеріали наявні у Вже незначні відхилення у співвідношенні між продажу, наприклад, Eudragit® RS, Eudragit® RL Eudragit® RS/Eudragit® RL/Eudragit® S призводять та Eudragit® S або Eudragit® L. до значних змін профілів вивільнення. Якщо співОптимальні кількості окремих складових або відношення Eudragit® RS/Eudragit® RL/Eudragit® S склад відповідних сумішей залежать від різних 2:1:2 незначним чином змінюється на співвіднофакторів, таких як, наприклад, бажаний ефект шення 1,5:1:2,5 (Приклад 9), то таке зменшення уповільнення вивільнення, вид окремих складових кількості нерозчинного у кишковому соку компонез їх специфічною розчинністю та проникністю, а нту з незначною проникністю (Eudragit® RS) та також від співвідношення кислої речовини до актизбільшення вмісту розчинного у кишковому соку вної речовини пропіверин. Ці параметри можуть матеріалу (Eudragit® S) призводить до надто швизмінюватися незалежно один від одного та мають дкого вивільнення активної речовини або до довелике значення для контрольованого та довготсить сильної дифузії кислої речовини. ривалого вивільнення пропіверину. Цей ефект пояснюється так: оскільки нерозЦі ускладнення можна подолати за допомогою чинний у шлунковому соку, розчинний у кишковому трудомістких досліджень in vitro та in vivo з урахусоку матеріал цього покриття після певного періованням підрахованих кореляцій in vivo/in vitro. При ду перебування частинок у кишковому соку розчиврахуванні кореляцій in vivo/in vitro без проведення няється, досить сильне вивільнення активної ретрудомістких клінічних досліджень in vitro та in vivo човини у верхньому відділі кишечнику згідно з винаходом можна одержати відповідні уповільнюється при співвідношенні Eudragit® форми застосування пропіверину або композиції RS/Eudragit® L/Eudragit® S 2:1:2 та вивільнення шляхом простого визначення коефіцієнту вивільактивної речовини відбувається у середньому та нення in vitro. Якщо підраховані показники вивільвіддаленому відділах кишечнику. Таким чином цей нення відповідають дійсним сферам вивільнення, шар для уповільнення вивільнення скорочує надто то такі форми застосування є клінічно ефективнишвидке резорбування у верхньому відділі кишечми. нику, не зменшуючи при цьому загальних обсягів Несподівано з'ясували, що вигідно, коли наневивільнення активної речовини з гранул. Це односений на гранули кислоти, що містять активну резначно приводить до уповільнення вивільнення човину, шар для уповільнення вивільнення у виактивної речовини. падку пропіверину доти не розчиняється у здатній Щоб досягти резистентності по відношенню до до резорбування частині шлунково-кишкового трашлункового соку та не досить високих показників 11 75727 12 на початку вивільнення активної речовини або міру. модифікувати характеристики вивільнення, станТакі гранули окрім описаного вище пресування дартно наносять додаткові шари для уповільнення можуть також бути одержані іншими способами, вивільнення, що містять нерозчинні у шлунковому наприклад, екструзією/сфероїдизацією. соку та розчинні у кишковому соку матеріали, наКрім того гранули покривають загалом відоприклад, Eudragit® L або Eudragit® S. мими засобами уповільнення вивільнення активної Крім того застосовувані згідно з винаходом речовини, як розчиняються та/або не розчиняютьшари з уповільненим вивільненням активної речося шлунковим та кишковим соком, такими як, навини містять додаткові допоміжні речовини, такі як, приклад, Eudragit® NE, Eudragit® L і т.д.. Додають наприклад, пом'якшувачі, зв'язувачі та антиадгетакож загально відомі засоби таблетування, такі як зійні засоби. Прикладами фармакологічно придатмікрокристалічна целюлоза, кросповідон, полівініних пом'якшувачів є триацетат гліцерину, поліетилпіролідон, стеарат магнію і т.д., ретельно переленгліколі та естери лимонної кислоти, такі як мішують всю суміш та пресують до одержання триетилцитрат. Нанесення шару для уповільнення таблеток. Крім того одержані таблетки можуть бувивільнення на частинки, що містять активну рети покриті шарами, які можуть модифікувати вивічовину може відбуватися відомими способами, льнення активної речовини. Шари для уповільненнаприклад, у котлі, що швидко обертається, або у ня в цьому випадку гарантують також утворення псевдокиплячому шарі шляхом напилення лаковоіонної пари пропіверин-кислота та її контрольоваго покриття. Висушування гранул з метою видану дифузію. Оскільки композиції згідно з винахолення залишків розчинника є рівнем техніки. дом розчиняються менше, ніж за 5 хвилин, та при Одержані частинки, які можуть бути представцьому вивільняються сотні частинок пропіверинлені у формі гранул, ганульованих частинок або кислота з уповільненим вивільненням, час розпаду компакт-частинок, в разі необхідності, можуть поне впливає на процес вивільнення. міщатися в капсули або саше, переважно в капсуНа відміну від так званих багатокомпонентних ли з твердого желатину. При цьому можливо пекомпозицій на основі гранул або сферичних частиремішувати частинки різних стадій уповільнення нок препарати пропіверину з уповільненим вивільта, в разі необхідності, також частинки активної ненням активної речовини можуть бути одержані речовини з неуповільненим вивільненням як так зовсім іншим способом, наприклад, як однокомпозваної початкової дози. Частинки з уповільненим нентні композиції. вивільненням активної речовини можуть також Відповідні характеристики вивільнення можуть бути спресовані з допоміжними речовинами таббути зокрема досягнені також уповільненням вивілетування, такими як целюлоза, лактоза, стеарат льнення активної речовини з матриці, наприклад магнію і т.п., до утворення таблеток. Зокрема це є за допомогою матричної таблетки. можливим в частинках з уповільненим вивільненВ цій формі виконання винаходу перевагу наням активної речовини діаметром менше 1мм без дають одній із вище вказаних кислих речовин та як значного пошкодження шарів уповільнення. Така кисла речовина, так і активна речовина включені в таблетка розчиняється менше ніж за 1 хвилину та матрицю з уповільненим вивільненням. При цьому вивільняє - як і капсула з твердого желатину - часпридатними є вказані на початку кислі речовини, тинки пропіверину з уповільненим вивільненням у полімери, дозування та молярні співвідношення відповідній до винаходу формі. кислої речовини до пропіверину. До іншої форми виконання так званих багатоДля одержання матричних таблеток згідно з компонентних композицій належать грануляти та винаходом пропіверин або його фармацевтично компакт-частинки, які поряд з пропіверином або прийнятні солі перемішують з однією або кількома однією з його солей містять одну або кілька кислих кислими речовинами згідно з винаходом у молярречовин, не включених в матрицю з уповільненим ному співвідношенні із здатними до утворення мавивільненням активної речовини, а таких, що містриці допоміжними речовинами з уповільненим тять лише цю суміш з речовин з одним або кільковивільненням активної речовини, такими як, нама покриттями для уповільнення вивільнення, які приклад, етери целюлози, естери целюлози, алгіпотім пресують до одержання таблеток. нати, ксантани, полівінілові спирти, жири, воски, та Ці композиції у формі так званих сферичних інші допоміжні речовини для утворення таблеток, таблеток одержують шляхом пресування пропіветакі як, наприклад, стеарат магнію, у тонко подрібрину або однієї з його фармацевтично прийнятних неній формі з розміром гранул переважно менше солей у відповідному до винаходу молярному 0,25мм та пресують до одержання таблеток. У співвідношенні з однією або кількома кислими ревипадку пропіверину та його солей з'ясували, що човинами із засобами сфероїдизації, такими як, при цьому вибір кислих речовин може відбуватися наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, незалежно від їх розчинності у воді. Так, напригідроксипропілцелюлоза, із зовнішніми змазками, клад, слабо розчинна у воді адипінова кислота та такими як, наприклад, стеарат магнію, та з іншими легко розчинна у воді винна кислота при застосудопоміжними речовинами, таким як, наприклад, ванні згідно з винаходом мають однакові профілі полівінілпіролідон, у мікрокристалічній формі, навивільнення. При контактуванні цих таблеток з приклад, з розміром гранул менше 0,25мм, під водою, наприклад, у випадку матриці з алкілцелювисоким тиском, після цього знову подрібнюють та лози, відразу утворюється гелевий шар високої фільтрують до одержання гранул розміром 0,5в'язкості, який зменшує дифузію утвореної іонної 1,5мм, частину дрібних фракцій знову пресують та пари пропіверин-кислота відповідно до бажаних цю технологічну процедуру повторюють доти, доки показників вивільнення. гранули всієї суміші не досягнуть необхідного розПоряд з описаними формами застосування, 13 75727 14 що складаються з пропіверину, однієї або кількох Для наповнення до 2000г одержаних гранул кислих речовин та матеріалів з уповільненим вивідодають 10г тонко подрібненого тальку та перемільненням активної речовини, існує також можлишують протягом 15 хвилин. Коефіцієнт вивільненвість уповільнення вивільнення активної речовини ня визначається за допомогою описаного у прикз комбінацій пропіверину або однієї або кількох її ладі 5 методу та наведений в цьому ж прикладі в фармацевтично прийнятних солей з однією або таблиці. кількома активними речовинами, незалежно від Потім речовину фільтрують, а фракцію з велитого, чи містять застосовувані активні речовини чиною гранул від 0,7 до 1,25мм у діаметрі (98,0%) кислі речовини, як у випадку описаної вище аскорпереробляють далі. 215мг гранул відповідно 45мг бінової кислоти, чи не містять. гідро хлориду пропіверину поміщають у капсули з Наведені нижче приклади застосування пояствердого желатину та застосовують для визначеннюють винахід, але в жодному разі не обмежують ня біодоступності (Приклад 13). обсяг його охорони. Приклад 2 Приклади застосування Композиції у формі гранул, що містять гідрохВсі значення в %, якщо не вказано нічого іншолорид пропіверину - приблизно 50%-не вивільненго, стосуються ваг.%. ня через з години. Приклад 1 Для одержання сферичних гранул лимонної Композиції у формі гранул, що містять гідрохкислоти 3500г лимонної кислоти в гранулах лорид пропіверину - 100%-не вивільнення через (Roche) з розміром частинок від 0,7 до 1,0мм, як 15 хвилин. описано в Прикладі 1, у псевдокиплячому шарі Для одержання сферичних гранул лимонної обприскують суспензією, що містить 30г полівінілкислоти 3,5кг лимонної кислоти з розміром частипіролідону (Kollidon®), 10г лимонної кислоти, 78г нок від 0,7 до 1,0мм (Roche) при температурі повілактози (Microtose®) та 60г тальку в 340г 2тря 45°С за допомогою 2-компонентної форсунки у пропанолу та 75г води. В результаті одержують псевдокиплячому шарі обприскують суспензією, 3665г сферичних гранул лимонної кислоти (вихід що містить 105г полівінілпіролідону (Kollidon® 99,7% від теоретичного, від кількості застосовуваK25), 35г лимонної кислоти, 275г лактози (Microної сухої речовини). tose®), 210г тальку, 1500г 2-пропанолу та 300г На наступній стадії 3660г описаних вище граводи, у водному ізопропанолі та в результаті оденул лимонної кислоти обприскують суспензією, що ржують 4,060кг (вихід 98,4% від теоретичного, від складається із 600г Eudragit® S 12,5 (75г сухої рекількості матеріалу, що не містить розчинник) човини Eudragit® S), 600г Eudragit L 12,5 (75г сухої сферичних гранул лимонної кислоти. речовини Eudragit® L), 20г триетилцитрату та 100г 3,75кг цих сферичних гранул лимонної кислоти тонко подрібненого тальку, в 1500г 2-пропанолу та на наступному етапі аналогічним чином уповіль300г води. Вихід: 3930г, відповідно 100%, залежно нюють суспензією, що містить 600г Eudragit® від вмісту матеріалу, що не містить розчинника. S12,5 (відповідно 75г Eudragit® S), 600г Eudragit® 3650г цих гранул описаним вище способом L 12,5 (відповідно 75г Eudragit® L), 20г триетилциобприскують суспензією, що містить 1000г тонко трату, 100г тальку, 1500г 2-пропанолу та 300г воподрібненого гідрохлориду пропіверину, 215г поліди, у водному ізопропанолі. Вихід: 4,013кг (99,8% вінілпіролідону (Kollidon® К25), 40г лимонної кисвід теоретичного, залежно від кількості матеріалу, лоти, 155г тонкоподрібненого тальку та 40г стеащо не містить розчинник). рату магнію, в 2100г 2-пропанолу та 310г де Для нанесення покриття на активну речовину мінералізованої води. Вихід: 5030г гранул активної 3,95кг гранул лимонної кислоти з уповільненим речовини. Це відповідає 98,6%, від кількості сухої вивільненням активної речовини аналогічним чимаси. ном за допомогою 2-компонентної форсунки у псе3500г гранул активної речовини на наступному вдокиплячому шарі при температурі 45°С обприсетапі у псевдокиплячому шарі при температурі 40кують суспензією, що містить 1300г 45°С за допомогою 2-компонентної форсунки покмікронізованого гідрохлориду пропіверину, 280г ривають суспензією, що містить 420г Eudragit® RS полівінілпіролідону (Kollidon® К25), 50г лимонної 12,5 (відповідно 52,5г Eudragit® RS сухої маси), кислоти, 200г тальку, 50г стеарату магнію, 2100г 2420г Eudragit® RL 12,5 (відповідно 48,4г Eudragit пропанолу та 400г води, у водному ізопропанолі RL сухої маси), 560г Eudragit® S 12,5 (відповідно Вихід: 5,772кг гранул лимонної кислоти з уповіль75г Eudragit® S сухої маси), 20г триетилцитрату, неним вивільненням активної речовини (90%, за120г тальку, 1400г 2-пропанолу та 210г води, у лежно від кількості матеріалу, що не містить розводному ізопропанолі для уповільнення вивільчинник). нення активної речовини та інтенсивно висушують Вміст гідрохлориду пропіверину у гранулах виу псевдокиплячому шарі. Вихід: 3815г (100% від значається за допомогою описаного в прикладі 6 теоретичного, залежно від кількості матеріалу, що методу, він становить до 20,9%, вміст лимонної не містить розчиннику). кислоти - до 59,8%. Тому молярне співвідношення На 2900г гранул з уповільненим вивільненням гідрохлориду пропіверину до лимонної кислоти активної речовини на наступному етапі за описаскладає 1:6,0. них вище умов наносять суспензію, яка складаєтьЗа допомогою використовуваної кількості реся із 1392г Eudragit® L 12,5, 16г триетилцитрату та човини визначають молярне співвідношення гідро105г тонкоподрібненого тальку, у 1135г 2хлориду пропіверину до лимонної кислоти 1:5,2. пропанолу та 380г води. Вихід: 3190г гранул Ця різниця пояснюється втратами при розбризку(99,8% від теоретичного, залежно від кількості суванні та зношенні. хої маси). 15 75727 16 Для подальшого уповільнення вивільнення акчином гранул перемішують протягом 15 хвилин тивної речовини на 2500г гранул з уповільненим при додавання 16г тонко подрібненого тальку та вивільненням активної речовини наносять суспенпісля цього відфільтровують. Експериментально зію, що містить 300г Eudragit® RL 12,5 (37,5г сухої визначений вміст гідрохлориду пропіверину у фрамаси), 4г триетилцитрату, 35г тонкоподрібненого кції гранул розміром від 0,7мм до 1,25мм (3120г, тальку та 96,5г стеарату магнію, у 1370г 2відповідно 97% від теоретичного) становить пропанолу та 340г води. Вихід: 2583г гранул, що 18,8%. відповідає виходу 99,5% від теоретичного, залежВміст лимонної кислоти у гранулах визначано від кількості сухої маси. ється за допомогою описаного у Прикладі 6 метоПеред наповненням 2500г гранул протягом 15 ду потенціометричного титрування та становить хвилин перемішують з 12,5г тонко подрібненого до 50,7%. тальку та після цього відфільтровують. 2425г На основі експериментально визначених вміс(96,5%) гранул мають розмір зерна від 0,7 до тів встановлюють молярне співвідношення актив1,25мм в діаметрі. на речовина/лимонна кислота 1:5,7. Вміст гідрохлориду пропіверину у гранулах виТеоретичне співвідношення, підраховане на значають згідно з описаним у Прикладі 6 методом, основі використовуваних мас, становить 1:5,2. Ця він становить до 13,7%. різниця пояснюється втратами при розбризкуванні Вміст лимонної кислоти у даних гранулах вита зношенні. значають згідно з описаним у Прикладі 6 методом, 240мг описаних вище гранул, що відповідає він становить до 53,0%. Таким чином встановлю45мг гідрохлориду пропіверину, поміщають у капють молярне співвідношення гідрохлорид пропівесули з твердого желатину та застосовують для рину-лимонна кислота 1:8,1. визначення біодоступності в Прикладі 13. За допомогою використовуваної кількості реКоефіцієнт вивільнення визначають за допочовини визначають молярне співвідношення гідромогою описаного у Прикладі 5 методу та наводять хлориду пропіверину до лимонної кислоти 1:6,9. нижче в таблиці. Ця різниця пояснюється втратами при розбризкуПриклад 3.2 ванні та зношенні. Величини у виробничому масштабі Для визначення біодоступності за Прикладом Для одержання сферичних гранул лимонної 13 328мг гранул відповідно 45мг хідрохлориду кислоти як первинних гранул 250,0кг грануляту пропіверину поміщають у капсули з твердого желимонної кислоти (Roche) з розміром частинок від латину. Коефіцієнт вивільнення визначають за 0,7 до 1,0мм за допомогою 2-компонентної форсудопомогою описаного у Прикладі 5 метод та навонки у псевдокиплячому шарі обприскують суспендять в таблиці нижче. зією, що складається із 7,5кг полівінілпіролідону Приклад 3 (Kollidon® K25), 2,5кг лимонної кислоти, 19,6кг лакКомпозиції у формі гранул, що містять гідрохтози та 15,0кг тонко подрібненого тальку, в 89,3кг лорид пропіверину - приблизно 20%-не вивільнен2-пропанолу та 19,6кг демінералізованої води. ня через 3 години та приблизно 80%-не вивільТаким чином одержують 282,0кг первинних сфенення приблизно через 10 годин. ричних гранул лимонної кислоти (вихід 95,7% від Приклад 3.1 теоретичного, від кількості матеріалу, що не місВеличини в технічному масштабі тить розчинник). Аналогічним чином, в аналогічних кількостях Після цього 200,0кг первинних гранул таким та аналогічного складу, як описано в Прикладі 1, самим способом обприскують суспензією, що одержують 5638г (96,7% від теоретичного, від кіскладається із 4,0кг Eudragit® 5100, 4,0кг Eudragit лькості матеріалу, що не містить розчинник) граL100, 1,1кг триетилцитрату та 5,3кг тонко подрібнул лимонної кислоти з уповільненим вивільненненого тальку, в 94,0кг 2-пропанолу та 11,0кг деміням активної речовини, які містять гідрохлорид нералізованої води. Вихід: 214,0кг, що відповідає пропіверину. 99,8% від теоретичного, від кількості застосовува2900г описаних вище гранул активної речовиної сухої маси. ни обприскують суспензією, що складається з 600г Шляхом подальшого фільтрування ізолюють Eudragit® ТМ RS 12,5 (75г сухої речовини всі гранули діаметром менше, ніж 1,25мм. Eudragit® RS), 304г Eudragit® RL 12,5 (38г сухої Одержані таким способом гранули на наступречовини Eudragit® RL), 600г Eudragit® S 12,5 (75г ній стадії в 2 етапи обприскують суспензією, що сухої речовини Eudragit® S), 20г триетилцитрату загалом містить 85,3кг гідрохлориду пропіверину, та 120г тонко подрібненого тальку, в 1415г 222,7кг полівінілпіролідону (Kollidon® K25), 8,5кг пропанолу та 220г де мінералізованої води. Вихід: лимонної кислоти, 11,1кг тонко подрібненого таль3227г гранул з уповільненим вивільненням активку, 0,802кг стеарету магнію, 165,5кг 2-пропанолу та ної речовини (відповідно 100% від теоретичного, 48,2кг демінералізованої води. Вихід на 2 стадіях від кількості матеріалу, який не містить розчинник). становить 94,8%, від кількості застосовуваної сухої Після цього 3100г цих гранул обприскують сумаси. спензією, яка складається з 868г Eudragit® S 12,5 243,0кг одержаних таким чином гранул актив(108,5г Eudragit S сухої маси), 11г триетилцитрату, ної речовини, які містять 21,75% гідрохлориду 65г тонко подрібненого тальку, 840г 2-пропанолу пропіверину, для уповільнення вивільнення активта 100г води. Вихід гранул становить 3285г, що ної речовини у псевдокиплячому шарі покривають відповідає 100% від теоретичного, від кількості суспензією, що складається з 54,7кг Eudragit® RS гранул, що не містять розчинник. 12,5 (6,7кг Eudragit® RS сухої речовини), 27,8кг Перед наповненням 3200г одержаних таким Eudragit RL (3,4кг Eudragit RL сухої речовини), 17 75727 18 6,7кг Eudragit® S100, 1,8кг триетилцитрату та уповільненим вивільненням активної речовини у 10,8кг тонко подрібненого тальку, в 207,3кг 2псевдокиплячому шарі за аналогічних умов обприпропанолу та 23,8кг демінералізованої води. Вискують суспензією, що складається з 86г Eudragit® хід: 99,2% від теоретичного „уповільнених" частиS100, 9г триетилцитрату, 52г тонко подрібненого нок, що не містять розчинник. тальку, 129,9г 2-пропанолу та 80г води. 237,4кг описаних вище гранул з уповільненим Одержані таким способом гранули містять вивільненням активної речовини у псевдокипля19,4% пропіверину та 40,4% лимонної кислоти, чому шарі покривають суспензією, що складається вміст визначений описаним у Прикладі 6 методом. з 5,7кг Eudragit® S100, 0,582кг триетилцитрату та Таким чином визначають молярне співвідношення 3,5кг тонко подрібненого тальку, в 44,6кг 2активна речовина/лимонна кислота 1:4,0. пропанолу та 5,4кг демінералізованої води. Вивільнення пропіверину з гранул визначають Перед фільтрування гранули висушують пронаведеним у Прикладі 5 методом та наводять нитягом 60г при температурі 70°С. Потім 13,0кг гражче в таблиці. нул протягом 10 хвилин перемішують з 65г тальку Приклад 5 та після цього відфільтровують за допомогою Визначення коефіцієнту вивільнення - проти1,25мм фільтру. ставлення коефіцієнту вивільнення з прикладів 112,8кг такої фракції гранул з розміром части4, 7-12 нок менше, ніж 1,25мм містять 18,8% гідрохлориду Визначення коефіцієнту вивільнення гідрохлопропіверину та 49,8% лимонної кислоти, що вириду пропіверину або пропіверину з усіх описаних значено за допомогою описаного у способі 6 меформ для орального застосування відбувається за тоду. Молярне співвідношення активна речовидопомогою описаного в [Ph. Eur. З, 2.93] пристрою на/лимонна кислота становить 1:5,6. з обертальної корзини при 100об./хв. через 17 го240мг одержаних таким чином гранул, що віддин. повідає 45мг гідрохлориду пропіверину, поміщаДля цього певну кількість гранул, що відповіють у капсули з твердого желатину та застосовудає 45мг гідрохлориду пропіверину, зважують в 6 ють для визначення біодоступності у Прикладі 14. пристроях. Вивільнення триває спочатку одну гоВивільнення пропіверину з гранул здійснюють дину в 750мл шлункового соку (0,1 М розчин соляза описаних у Прикладі 5 умов. Результати навеної кислоти) при температурі 37°С. Після підрахудені нижче в таблиці. вання вивільнення через одну годину від цього Приклад 4 середовища відмовляються та подальше вивільКомпозиція у формі гранул, що містить пропінення відбувається в 750мл 50мМ буферного розверин чину гідрофосфату калію рН 5,8 при температурі 2400г сферичних гранул лимонної кислоти, 37°С наступні 16 годин. одержаних тим самим способом, як описано в Кількісне визначення гідрохлориду пропівериПрикладі 3.2, у псевдокиплячому шарі при темпену або пропіверину у середовищі вивільнення відратурі повітря 40-75°С покривають суспензією, що бувається за допомогою on line спектрального складається з 48г Eudragit® S100, 48г Eudragit УФ/VIS-фотометра. Для вимірювання середовище L100, 13г триетилцитрату, 65г тонко подрібненого вивільнення на певний час з відповідних резервутальку, 1860г ізопропанолу та 200г води. арів вивільнення через поліпропіленовий фільтр 2500г одержаних таким способом гранул з за допомогою 6-канального насосу перекачують у уповільненим вивільненням активної речовини за проточні кювети спектрального фотометра. Виміаналогічних технічних умов обприскують суспензірювання екстинкції відбувається при 239нм, приєю, що складається з 828г основи пропіверину, чому додатково визначають також екстинкцію при 177г полівінілпіролідону (Kollidon® К25), 63г ли247нм. Для підрахування вмісту гідрохлориду промонної кислоти, 200г тонко подрібненого тальку та піверину/пропіверину значення екстинкції при не32г стеарату магнію, в 3100г 2-пропанолу та 400г основній довжині хвиль віднімають від екстинкції води. Вихід: 3740г гранул активної речовини, відпри вимірюваній довжині хвиль. повідно 98,4% від теоретичного, від кількості заВирахування коефіцієнту вивільнення відбувастосовуваної сухої речовини. ється у порівнянні з контрольною речовиною, виві3250г гранул активної речовини аналогічним льнення якої вимірюють за аналогічних умов у чином обприскують суспензією, що складається з УФ/VIS-спектрометрі. Кількість гідрохлориду пропі720г Eudragit® RS 12,5 (90г сухої маси Eudragit® верину або пропіверину, яка вивільнюється протяRS), 368г Eudragit® RL12,5 (46г Eudragit® RL сухої гом першої години у 0,1 М розчині соляної кисломаси), 90г Eudragit® S100, 24г триетилцитрату та ти, додають до інших показників вивільнення. 146г тонко подрібненого тальку, в 1930г 2Одержані показники вивільнення наведені в пропанолу та 300г демінералізованої води. Таблицях 1 та 2 як середнє значення шестикрат3500г одержаних таким способом гранул з ного визначення. 19 75727 20 Таблиця 1 Вивільнення гідрохлориду пропіверину/пропіверину в % - Приклади 1-4 (н. в. - не визначено) Час [год.] 0,08 0,17 0,25 0,5 1 1,5 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Приклад 1 (гранули) Приклад 2 (гранули) гідрохлорид пропігідрохлорид пропівеверину рину 100% через 15 хви50% через 3 години лин 103,06 н. в. 101,41 н. в. 100,05 н. в. н. в. 0,43 101,08 6,41 14,75 23,92 42,07 57,78 70,11 79,16 85,44 89,62 92,29 93,94 94,93 95,51 95,83 96,01 96,11 96,16 96,19 Приклад 3.1 (гранули) гідрохлорид пропіверину 20% через 3год., 80% через 10год. н. в. н. в. н. в. 0,00 0,85 4,70 10,01 22,65 35,87 48,18 58,83 67,55 74,38 79,53 83,29 85,96 87,80 89,03 89,84 90,36 90,69 90,89 Приклад 3.2 (граПриклад 4 (гранунули) гідрохлорид ли) Пропіверин пропіверину 20% через 3год., 20% через 3год., 70% через 10год. 80% через 10год. н. в. н. в. н. в. н. в. н. в. н. в. 0,69 0,59 1,00 2,76 1,38 7,57 5,26 13,01 20,61 23,64 33,37 32,80 44,82 41,13 55,28 48,49 64,15 54,84 71,03 60,66 76,16 65,48 79,88 69,73 82,50 72,95 84,58 75,78 86,22 78,33 87,42 79,89 88,44 81,81 89,33 83,05 90,04 85,78 Таблиця 2 Вивільнення гідрохлориду пропіверину/пропіверину в % - Приклади 7-13 (н. в. - не визначено) Час Приклад 7 Приклад 8 Приклад 9 Приклад 10 [год.] (гранули) Про- (гранули) (гранули) (сферичні піверин НСІ, Пропіверин Пропіверин таблет.) неуповільнений НСІ лимонна НСІ, Eudragit Пропіверин гранули ли- кислота 1:12 RS/RL/S НСІ, лимонна монної кислоти 1,5:1:2,5 кислота 0,08 н. в. н. в. н. в. н. в. 0,17 н. в. н. в. н. в. н. в. 0,25 н. в. н. в. н. в. н. в. 0,5 0,30 0,00 0,52 0,35 1 0,56 0,00 1,47 1,80 1,5 5,58 3,41 10,48 3,26 2 17,42 8,80 28,60 6,41 3 37,14 35,46 48,91 16,54 4 55,53 59,52 67,24 26,82 5 63,46 78,80 78,84 38,45 6 68,17 83,27 83,36 49,61 7 71,00 87,54 84,00 59,24 8 73,81 90,13 84,82 65,53 9 75,90 91,38 85,56 71,55 10 77,48 91,72 86,22 75,12 11 77,81 92,01 86,90 77,83 12 78,26 92,42 87,72 80,67 13 78,65 92,76 88,41 82,98 14 79,00 93,10 89,19 84,82 15 79,46 93,51 89,75 85,36 Приклад 11 (ма- Приклад 12 тричні таблет.) (матричні Пропіверин НСІ, таблет.) Провинна кислота піверин НСІ, адипінова кислота н. в. н. в. н. в. н. в. н. в. н. в. 2,69 0,16 6,17 5,12 11,08 10,66 14,54 14,61 20,96 21,75 26,92 28,23 32,43 34,29 37,57 39,91 42,30 45,03 46,75 49,95 50,94 54,47 54,80 58,74 58,33 62,73 61,61 66,14 64,75 69,42 67,61 72,58 70,36 75,44 Приклад 13 (матричні таблет.) без додавання кислоти н. в. н. в. н. в. 4,64 9,55 15,63 20,38 27,99 34,34 39,52 44,19 48,25 52,14 55,71 58,70 61,81 64,65 67,34 69,71 72,06 21 75727 22 Продовження таблиці 2 16 17 79,81 80,20 93,94 94,32 89,93 90,26 Приклад 6 Визначення вмісту пропіверин/гідрохлорид пропіверину за допомогою високоефективної рідинної хроматографії, вмісту лимонної кислоти за допомогою потенціометричного титрування та вмісту 2-пропанолу за допомогою газової хроматографії. 1. Для кількісного визначення вмісту пропіверину/гідро хлориду пропіверину в різних формах застосування використовують метод високоефективної рідинної хроматографії, який дозволяє відокремлювати складові матриці від аналітів. Використовуваний метод дає правильні результати, оскільки він точно визначає селективність для аналітів, лінійність в заданому робочому діапазоні, правильність та точність, що підтверджують звичайні дослідження. Для кількісного визначення вмісту пропіверину/гідрохлориду пропіверину у формах застосування, що містять активну речовину, в 100мл вимірювальній колбі точно зважують, наприклад, необхідну кількість тонко подрібненої форми застосування, яка відповідає 15,0мг гідрохлориду пропіверину, додають 50мл метанолу, а також краплю 0,1 М розчину соляної кислоти та протягом 10 хвилин піддають обробці в ультразвуковій ванні. Після цього додають 40мл води та протягом 10 хвилин суспензію знову піддають обробці в ультразвуковій ванні. Після охолодження до кімнатної температури наповнюють водою до калібраційної позначки. Хроматографію здійснюють за допомогою звичайного наявного у продажу пристрою, який складається з насоса, автодискретизатора, колонної камери та УФ/VIS-детектора, при швидкості току 1,0мл/хв., температурі колонии 40°С та довжині хвиль детектора 220нм, причому тривалість дії становить 5 хвилин, а кількість впорскуваного розчину для порівняння складає 20мкл. Як стаціонарну фазу застосовують обернено-фазовий матеріал [LiChrospher 60 Select В, 5мкм, 125 4мм, фірма Merck] та мобільну фазу, що складається з 56 об'ємних частин 10мМ буферного розчину гідрофосфату калію, рН 1,0 (з 85%-ною фосфорною кислотою), а також 44 об'ємні частині ацетонітрилу. Кількісне визначення вмісту пропіверину/гідрохлориду пропіверину у пробі відбувається як подвійне визначення по відношенню до відповідного піку в хроматограмі розчину для порівняння при однаковій довжині хвиль. Результат вказаний у формі застосування у ваг.%. 2. Кількісне визначення вмісту лимонної кислоти в різних формах застосування відбувається за допомогою потенціометричного титрування першої точки еквівалентності лимонної кислоти. Застосовуваний метод точно визначає селективність, правильність та точність, причому показано, що допоміжні речовини або гідрохлорид пропіверину не фальсифікують результат. Для здійснення цього методу 50,0мг тонко по 86,16 86,40 72,91 75,33 79,99 80,49 74,14 76,74 дрібненої форми застосування точно зважують, додають 50мл демінералізованої води та приблизно протягом 5 хвилин піддають обробці в ультразвуковій ванні. Після цього титрують за допомогою 0,1 М розчину натрієвого лугу до першої точки еквівалентності. 1мл використаного натрієвого лугу відповідає 6,403мг лимонної кислоти. 3. Кількісне визначення вмісту 2-пропанолу в композиціях у формі гранул здійснюють за допомогою газової хроматографії. Цей метод дає правильні результати, оскільки він точно визначає селективність для аналітів, лінійність в заданому робочому діапазоні, правильність та точність, що підтверджують звичайні дослідження. Для визначення вмісту 2-пропанолу в композиціях у формі гранул 100мг відповідної форми зважують в різних центрифужних трубках та додають 1,0мл диметилформамід. Після цього суспензію протягом 2 хвилин екстрагують в ультразвуковій ванні, протягом 3 хвилин центрифугують при 10000об./хв., а надосадову рідину декантують в пробірку. Як розчин для порівняння зважують 100мг 2пропанолу у 100мл вимірювальній колбі та наповнюють диметилформамідом до 100мл. 2,5мл цього розчину наповнюють диметилформамідом до 50мл (500м.ч. від кількості гранул у розчині для проб). Хроматографію здійснюють за допомогою наявного у продажу газового хроматографа, який містить інжектор, термостатовану колонну, а також вогнево-іонізаційний детектор та праціє на гелії. Як стаціонарну фазу застосовують, наприклад, BTR-CW-колонну, 10м довжиною, внутрішнім діаметром 0,53мм та товщиною плівки 1,0мкм. При витраті колони 6мл/хв., об'ємі впорскування 1мкл та температурі колони 60°С 2-пропанол елюють приблизно через 0,6хв. Кількісне визначення вмісту 2-пропанолу в пробі відбувається як подвійне визначення по відношенню до відповідного піку в хроматограмі розчину для порівняння. Результат вказаний у формі застосування в м.ч. Приклад 7 Уповільнення вивільнення активної речовини зі сферичних гранул лимонної кислоти Способом, описаним у Прикладі 1, при однаковій кількості застосування одержують 3990г (відповідно 96,7% від теоретичного, залежно від кількості матеріалу, що не містить розчинник) сферичних гранул лимонної кислоти. Для нанесення покриття на активну речовину 3650г „неуповільнених" сферичних гранул лимонної кислоти при температурі повітря 45°С за допомогою 2-компонентної форсунки у псевдокиплячому шарі обприскують суспензією, що складається з 1200г гідрохлориду пропіверину, 260г полівінілпіролідону (Kollidon® K25), 45г лимонної кислоти, 185г тальку, 45г стеарату магнію, 1940г 2 23 75727 24 пропанолу та 370г демінералізованої води, у водкомпонентної форсунки у псевдокиплячому шарі ному ізопропанолі. В результаті одержують 5250г при температурі приточного повітря 45°С обприс"неуповільнених" гранул лимонної кислоти, що кують суспензією, що складається з 575г гідрохломістять активну речовину з уповільненим вивільриду пропіверину, 250г полівінілпіролідону (Kolliненням активної речовини (вихід: 97,5%, від кільdon® К25), 45г лимонної кислоти, 175г тальку, 45г кості матеріалу, що не містить розчинник). стеарату магнію, 1860г 2-пропанолу та 350г води, 3500г одержаних таким способом гранул актиу водному ізопропанолі. Вихід: 4490г гранул активвної речовини на наступному етапі у псевдокипляної речовини (відповідно 97,8% від теоретичного, чому шарі при температурі приточного повітря 40від кількості матеріалу, що не містить розчинник). 45°С за допомогою 2-компонетної форсунки обп3500г одержаних таким чином гранул активної рискують суспензією, що складається з 720г Euречовини за аналогічних технологічних умов обпdragit® RS 12,5 (90г сухої речовини Eudragit® RS), рискують суспензією, що складається з 720г Eu365г Eudragit® RL 12,5 (відповідно 45г Eudragit® dragit® RS 12,5 (відповідно 90г Eudragit® RS сухої RL сухої речовини), 720г Eudragit® S 12,5 (90г Euречовини), 365г Eudragit® RL 12,5 (відповідно 45г dragit® S сухої речовини), 24г три етилацетату та Eudragit® RL сухої речовини), 720г Eudragit® S 144г тонко подрібненого тальку, 1700г 2-пропанолу 12,5 (відповідно 90г Eudragit® S сухої речовини), та 264г води, у водному ізопропанолі. Вихід гранул 24г триетилцитрату та 144г тонко подрібненого з уповільненим вивільненням активної речовини тальку, 1700г 2-пропанолу та 264г де мінералізоскладає 3700г, що відповідає 95,0% від теоретичваної води, у водному ізопропанолі. Вихід: 3894г ного, від кількості сухого матеріалу. гранул з уповільненим вивільненням активної ре2800г одержаних таким чином гранул за аначовини, що відповідає 100% від теоретичного, залогічних технологічних умов обприскують суспенлежно від кількості висушеної речо-вини. зією, що складається з 781г Eudragit® S 12,5 (відПісля цього 3100г одержаних таким чином повідно 98г Eudragit® S сухої речовини), 100г гранул з уповільненим вивільненням активної ретриетилцитрату та 58,5г тонко подрібненого тальчовини обприскують суспензією, що складається з ку, в 760г 2-пропанолу та 90г води. В результаті 865г Eudragit® S 12,5 (108г Eudragit® S сухої речоодержують 2960г гранул, що відповідає виходу вини), 110г триетилцитрату, 65г тальку в 840г 2100% від теоретичного, залежно від кількості грапропанолу та 100г води. Одержують 3380г гранул нул, що не містять розчинник. активної речовини з подвійним покриттям (99,9% Перед наповненням 2900г одержаних таким від теоретичного, від кількості матеріалу, що не чином гранул перемішують, додаючи 15г тальку, а містить розчинник). після цього фільтрують. Фракція гранул розміром Перед наповненням капсул з твердого желавід 0,7мм до 1,25мм (2650г, відповідно 91% від тину активною речовиною 3000г одержаних таким теоретичного) містить 19,0% гідрохлориду пропічином гранул перемішують з додаванням 15г таверину, що було визначено описаним у Прикладі 5 льку та після цього фільтрують. Фракція гранул методом. Вміст лимонної кислоти визначається за розміром від 0,7мм до 1,25мм (2750г, відповідно допомогою описаного у Прикладі 6 методу титру91,7% від теоретичного) містить 9,8% гідрохлоривання та складає до 53%. ду пропіверину, що було визначено описаним у За допомогою використовуваної кількості реПрикладі 6 методом. Вміст лимонної кислоти вичовини визначають молярне співвідношення актизначають описаним у Прикладі 6 титруванням та вної речовини до лимонної кислоти 1:5,8. складає до 55,2%. На основі цього визначають Вивільнення гідрохлориду пропіверину з опимолярне співвідношення активна речовисаних вище гранул визначають за допомогою опина/лимонна кислота 1:11,8. саного у Прикладі 5 методу. Результати наведені у Коефіцієнт вивільнення гідрохлориду пропівеПрикладі 5 в таблиці. рину з описаних вище гранул визначають за допоПриклад 8 могою описаного у Прикладі 5 методу. Результати Композиція у формі гранул, що містить гідрохнаведені в таблиці, вони показують, що вивільненлорид пропіверину - молярне співвідношення акня активної речовини, як і в Прикладі 3.1, на пертивної речовини до лимонної кислоти 1:12 шій та другій годинах є значно уповільненим. Далі Описаним у Прикладі 1 способом при аналогівміст лимонної кислоти підвищується, що привочній кількості застосування (відповідно 97,4% від дить до підвищення осмотичного тиску та прискотеоретичного, від кількості сухої речовини) одеррення вивільнення активної речовини. жують сферичні гранули лимонної кислоти. Приклад 9 3750г одержаних таким способом гранул опиКомпозиція у формі гранул, що містить гідрохсаним у Прикладі 1 методом покривають суспензілорид пропіверину - співвідношення Eudragit єю, що складається з 600г Eudragit® S 12,5 (відпоRS/RL/S 1,5:1:2,5 відно 75г Eudragit® S), 600г Eudragit® L 12,5 Описаним у Прикладі 1 способом при аналогі(відповідно 75г Eudragit® L), 2 г триетилцитрату, чній кількості застосування одержують 4000г (від100г тальку, 1500г 2-пропанолу та 300г води, у повідно 97,0% від теоретичного, від кількості маводному ізопропанолі для уповільнення вивільтеріалу, що не містить розчинник) сферичних нення активної речовини. Вихід: 4000г, що відповігранул лимонної кислоти. дає 99,5% від теоретичного, залежно від кількості Для уповільнення вивільнення активної речоматеріалу, що не містить розчинник. вини 3750г одержаних таким чином гранул обпри3500г одержаних таким чином сферичних граскують суспензією аналогічного кількісного складу, нул лимонної кислоти з уповільненим вивільненяк описано в Прикладі 1. В результаті одержують ням активної речовини за допомогою 23980г гранул лимонної кислоти з уповільненим 25 75727 26 вивільненням активної речовини, що відповідає співвідношення гідрохлорид пропіверину/лимонна виходу 99,0%, від кількості матеріалу, що не міскислота в суміші становить 1:5. тить розчинник. Одержану таким чином суміш пресують та піс3500г одержаних таким чином сферичних граля цього одержані частини подрібнюють. Фракції нул лимонної кислоти з уповільненим вивільненрозміром 0,6-1,2мм відсівають. Одержану частину ням активної речовини за допомогою 2дрібних фракцій знову пресують, подрібнюють та компонентної форсунки у псевдокиплячому шарі просівають, доки загальна кількість частинок не при температурі приточного повітря 45°С обприсбуде представлена у формі гранул вказаного вище кують суспензією, що складається з 1100г гідрохрозміру. Вихід становить 5,28кг, відповідно 81,1% лориду пропіверину, 250г полівінілпіролідону (Kolвід теоретичного. lidon® К25), 45г лимонної кислоти, 175г тальку, 45г 3,5кг одержаних таким чином гранул у псевдостеарату магнію, 1860г 2-пропанолу та 350г води, киплячому шарі за допомогою 2-компонентної фоу водному ізопропанолі. Вихід: 4990г гранул активрсунки при температурі приточного повітря 50°С ної речовини (відповідно 97,5%, від кількості матеобприскують водною суспензією, що складається з ріалу, що не містить розчинник). 967г Eudragit® NE 30 D (відповідно 290г сухої ма4000г одержаних таким чином гранул за анаси), 467г Eudragit® L 30D (відповідно 140г сухої логічних технологічних умов обприскують суспенмаси), 100г тальку та 3300г води, та після цього зією, що складається з 615г Eudragit® RS 12,5 (вівисушують при температурі приточного повітря дповідно 77г Eudragit® RS сухої речовини), 410г 40°С та зменшеній кількості повітря. Вихід станоEudragit® RL 12,5 (відповідно 51г Eudragit® RL вить 3,985кг, відповідно 93,8% від теоретичного, сухої речовини), 1025г Eudragit® S 12,5 (відповідно від кількості матеріалу, що не містить розчинник. 128г Eudragit® S сухої речовини), 27г триетилцит3,0кг одержаних таким чином частинок з упорату та 165г тонко подрібненого тальку, 1950г 2вільненим вивільненням активної речовини у ренпропанолу та 300г води (демінералізованої), у воській мішалці протягом 20 хвилин перемішують з дному ізопропанолі. В результаті одержують 4440г 5,0кг тонко подрібненої целюлози (тип 101), 0,52кг гранул з уповільненим вивільненням активної реполівінілпіролідону (Kollidon® К 25) та 1,0кг Crosчовини, що відповідає 99,8% від теоретичного, від povidon XL. Після цього через фільтр з розміром вмісту висушеної речовини. отворів 0,50мм до суміші додають 0,1кг стеарату 3100г одержаних таким чином гранул з уповімагнію та ще раз перемішують протягом 5 хвилин. льненим вивільненням активної речовини аналогіОдержану таким чином прес-суміш на циркучним чином обприскують такою ж суспензією, як ляційному пресі з продовгуватими плунжером (доописано в Прикладі 8. Одержують 3100г гранул вжина 19мм, ширина 8,5мм, радіус вигину 8мм) активної речовини з покриттям (вихід 91,6% від пресують до одержання таблеток масою 865мг та теоретичного, від кількості матеріалу, що не місопором зламу 100-140 N. тить розчинник). За допомогою описаних у Прикладі 6 методів Перед наповненням капсул з твердого желавизначають вміст гідрохлориду пропіверину 5,2% тину 2500г гранул активної речовини фільтрують та лимонної кислоти 11,8%. На основі цих резульпри додаванні 15г тонко подрібненого тальку. Фрататів підраховують молярне співвідношення актикція гранул розміром від 0,7мм до 1,25мм (2450г, вної речовини до лимонної кислоти 1:48. Ця різнивідповідно 98,0% від теоретичного) містить 18,5% ця пояснюється втратами при розбризкуванні та гідрохлориду пропіверину, що було визначено зношенні на різних технологічних етапах. описаним у Прикладі 6 методом. Вміст лимонної Вивільнення гідрохлориду пропіверину визнакислоти визначають описаним у Прикладі 6 титручають за допомогою описаного у Прикладі 5 метованням та складає до 49%. На основі цього визнаду. Значення вносять в таблицю. чають молекулярне співвідношення пропівеПриклад 11 рин/лимонна кислота 1:5,6. Матричні гелеві таблетки, що містять гідрохКоефіцієнт вивільнення гідрохлориду пропівелорид пропіверину та винну кислоту рину з описаних вище гранул з покриттям визнаДля одержання стійких по відношенню до чають за допомогою описаного у Прикладі 5 метошлункового соку матричних селевих таблеток, що ду. Результати наведені в таблиці. містять гідрохлорид пропіверину та винну кислоту, Приклад 10 у ренській мішалці протягом 10 хвилин перемішуКомпозиція у формі сферичних таблеток, що ють 132,5г винної кислоти з розміром гранул менмістить гідрохлорид пропіверину ше, ніж 250мкм, 112,5г гідрохлориду пропіверину, Для одержання таблетки зі сферичних частин, 187,5г гіпромелози (Methocel® K100) та 62,5г тонстійких до шлункового соку, у ренській мішалці коподрібненої целюлози, пропускають через пропротягом 5 хвилин перемішують 1,25кг гідрохлобивне решето з діаметром отворів 0,81мм та ще риду пропіверину (розмір гранули менше, ніж раз перемішують протягом 10 хвилин. Частину 0,25мм), 2,97кг лимонної кислоти (розмір гранули суміші розтирають з 5,0г стеарату магнію та променше, ніж 0,25мм), 0,80кг полівінілпіролідону пускають через фільтр з розміром отворів 500мкм. (Kollidon® К 25), 1,44кг лактози (Tablettose®). Для Після цього знову перемішують протягом 2 хвилин. розділення агломератів суміш пропускають через Одержану таким чином прес-суміш на циркупробивне решето з діаметром отворів 0,81мм тп ляційному пресі з плунжером розміром 8мм (радіще раз перемішують протягом 5 хвилин. Після ус вигину 9мм) пресують до одержання гранул з цього до цієї суміші через фільтр з розміром отвоопором зламу 50 N-70 N та коефіцієнтом зносу рів 0,5мм додають 0,05кг стеарату магнію та ще менше, ніж 0,5%. раз перемішують протягом 2 хвилин. Молярне 350г одержаних таким чином гранул у псевдо 27 75727 28 киплячому шарі за допомогою 2-компонетної фор10 хвилин. Частину суміші розтирають з 3,6г стеасунки обприскують суспензією, що складається з рату магнію та пропускають через фільтр з розмі48г Eudragit® L 12,5 (6,0г Eudragit® L сухої речором отворів 0,25мм. Після цього знову перемішувини), 60мг стеарату магнію, 600мг тальку та ють у ренській мішалці протягом 2 хвилин. 600мг триетилцитрату, у 40г 2-пропанолу. Одержану таким чином суміш на циркуляційОдержують 355г стійких до шлункового соку ному пресі з двояковипуклим плунжером розміром матричних гелевих таблеток, що відповідає виходу 8мм (радіус вигину 9мм) та надсічкою на верхньо99,4%. му плунжері пресують до одержання гранул з опоВміст гідрохлориду пропіверину визначають за ром зламу 100-150 N, середньою масою 244мг та допомогою описаного у Прикладі 6 методу, він коефіцієнтом зношення менше, ніж 0,5%. становить до 22,3%. На основі цього показника 300г одержаних таким чином гранул у псевдовизначають молярне співвідношення активна рекиплячому шарі за допомогою 2-компонентної фочовина/винна кислота 1:3,2. Коефіцієнт вивільненрсунки обприскують суспензією, що складається з ня гідрохлориду пропіверину з матричних таблеток 40г Eudragit® L 12,5 (відповідно 5,0г Eudragit® L визначають за допомогою описаного у Прикладі 5 сухої речовини), 0,05г стеарату магнію, 0,5г тальку методу, показники наводять там в таблиці. та 0,5г триетилцитрату, у 60г 2-пропанолу. Приклад 12 Одержують 356г стійких до шлункового соку Матричні таблетки, що містять гідрохлорид матричних таблеток, виход 99%. Вміст гідрохлопропіверину та адипінову кислоту риду пропіверину визначають за допомогою опиДля одержання стійких по відношенню до саного у Прикладі 6 методу, він становить до шлункового соку матричних таблеток, що містять 12,2%. На основі цього показника визначають гідрохлорид пропіверину та адипінову кислоту, у вміст гідрохлориду пропіверину на таблетку, він ренській мішалці протягом 10 хвилин перемішують становить 30,3мг. Тому при підрахування коефіці132,5г адипінової кислоти з розміром гранул менєнта вивільнення згідно з Прикладом 5 замість ше ніж 250мкм, 112,5г гідрохлориду пропіверину, 45мг використовують лише 30мг гідрохлориду 187,5г гіпромелози (Methocel® K100) та 62,5г тонко пропіверину. При підрахування коефіцієнта вивіподрібненої целюлози, пропускають через пробильнення враховують також виправлений показник вне решето з діаметром отворів 0,81мм та ще раз вмісту. Всі інші параметри вивільнення залишаперемішують протягом 10 хвилин. Частину суміші ються незмінними. Ці показники наведені в таблиці розтирають з 5,0г стеарату магнію та пропускають Прикладу 5 як середнє значення шестикратного через фільтр з розміром отворів 500мкм. Після визначення. цього знову перемішують протягом 2 хвилин. Приклад 14 Одержану таким чином прес-суміш на циркуПорівняльне дослідження біодоступності комляційному пресі з плунжером розміром 8мм (радіпозицій у формі гранул з Прикладів 1, 2 та 3.1 ус вигину 9мм) пресують до одержання гранул з У клінічному дослідженні порівнюють біодосопором зламу 50 N-70 N та коефіцієнтом зносу тупність та фармакокінетику композицій у формі менше, ніж 0,5%. гранул з Прикладів 1, 2 та 3.1. 350г одержаних таким чином гранул у псевдоДля цього 6 пацієнтів як разовий прийом одекиплячому шарі за допомогою 2-компонентної форжують композиції у формі гранул, що містять відрсунки обприскують суспензією, що складається з повідно по 45мг гідрохлориду пропіверину з вико48г Eudragit® L 12,5 (6,0г Eudragit® L сухої речористанням методу випадкового перехресного вини), 60мг стеарату магнію, 600мг тальку та дослідження. Протягом 48 годин у проміжку від 20 600мг триетилцитрату, у 40г 2-пропанолу. хвилин до 12 годин перевіряють рівень крові до 25 Одержують 356г стійких до шлункового соку разів. Вміст пропіверину та його основного метаматричних таблеток, що відповідає виходу 99,6%. боліту пропіверин-N-оксиду у сироватці визначаВміст гідрохлориду пропіверину визначають за ють за допомогою ефективного HPLC-методу. Для допомогою описаного у Прикладі 6 методу, він цього до 0,5мл заморожених сироваточних або становить до 22,7%. На основі цього показника контрольних проб після розтавання додають 0,5мл визначають молярне співвідношення активна рефосфорної кислоти (4%) та після цього екстрагучовина/адипінова кислота 1:3,2. Коефіцієнт вивіють за допомогою твердих фаз (Nexus cartridges, льнення гідрохлориду пропіверину з матричних 1мл, 30мг). Елюати випарюють до висихання та таблеток визначають за допомогою описаного у поміщають у 100мкл мобільної фази. Прикладі 5 методу, показники наводять там в табХроматографію здійснюють за допомогою налиці. явного у продажу пристрою, який складається з Приклад 13 насосу, автодискретизатора, колонної камери та Матричні таблетки, що містять гідрохлорид матричного детектора, при швидкості току пропіверину без додавання кислоти 1,2мл/хв., температурі колони 40°С та довжині Для одержання стійких по відношенню до хвиль детектора 202нм, причому тривалість дії шлункового соку матричних таблеток, що містять становить приблизно 5 хвилин, а кількість розчину гідрохлорид пропіверину без кислої речовини, у для порівняння (однаково оброблені сирова точні ренській мішалці протягом 10 хвилин перемішують проби при застосуванні гідрохлориду пропіверину 45г гідрохлориду пропіверину з розміром гранул та пропіверин-N-оксиду) складає 20мкл. Як стаціоменше 0,25мм, 247 тонко подрібненої целюлози нарну фазу застосовують обернено-фазовий ма(типу 101) та 67г гіпромелози (Methocel® K100), теріал (попередня колонна: LiChrocart 10 2мм, пропускають через пробивне решето з діаметром LiChrospher 60, RP-select В, 5мкм (Merck); розподіотворів 0,25мм та ще раз перемішують протягом льна колонна: LiChrospher 60-5, select В, 125 2мм 29 75727 30 (Macherey-Nagel)) та як мобільну фазу суміш з 70 вивільненням активної речовини при однаковій об'ємних частин ацетонітрилу та 30 об'ємних часбіодоступності активної речовини пропіверин відтин фосфатного буферу рН 7,3 (2мМ розчин гідбувається зменшення систематичного навантарофосфату калію та гідрофосфату динатрію). Виження організму небажаним метаболічним продукзначення результатів відбувається за допомогою том пропіверин-N-оксид. Chromeleon Chromatography Data System (хромаКлінічно ефективним для індивідуально безтографічна інформаційна система). За таких умов печного дозування слід вважати той несподіваний вміст пропіверину визначають до 99% та вміст факт, що варіативність кількості пропіверину пропіверин-N-оксиду до 95%. При повторному ви(AUC), виражена як коефіцієнт варіації (VK), при мірюванні (n=5) сироваточних проб (10нг/мл пропіуповільненні вивільнення активної речовини значверину або 20нг/мл N-оксиду) коефіцієнт варіації но зменшується (див. таблицю). Вивільнення актиконцентрації становить 6%. вної речовини зменшується на 27% для композиції На основі визначених концентрацій складають з Прикладу 3.1 із значним уповільненням вивількриві концентрації-часу (рівень крові) через промінення активної речовини. жок часу 48 годин та підраховують площу під цими На Фіг.1 та 2 зображені криві концентрації-часу кривими (Area Under the Curve=AUC). Цей пара(рівень крові) пропіверину або пропіверин-Nметр є показником кількості доступного у кровообіоксиду після прийому композицій у формі гранул гу через певний проміжок часу пропіверину або за Прикладом 1, 2 та 3.1 як середній показник репропіверин-N-оксиду (біодоступність). зультатів 6 досліджуваних пацієнтів. Для порівОдержані на основі даного дослідження AUCняння також зображений рівень крові після прийозначення для пропіверину (див. таблицю) підтверму 3 драже (по 15мг гідрохлориду пропіверину) джують, що уповільнення вивільнення лікарської препарату Mictonorm® (середній показник резульречовини (Приклади 2 та 3.1) не призводить до татів 34 пацієнтів). Композиція за Прикладом 1 зниження біодоступності на відміну від композиції може бути вихідною для даного препарату. у формі гранул з миттєвим вивільненням (Приклад Рівень крові на Фіг.1 та 2 показує, що уповіль1). Таким чином показано, що при прийомі пропінення вивільнення активної речовини приводить верину у формі композицій з уповільненим вивільдо значного зменшення швидкості підвищення ненням активної речовини згідно з винаходом біоконцентрації пропіверину та пропіверин-N-оксиду. доступність пропіверину залишається незмінною Додатково знижується максимальний рівень коннавіть у віддалених відділах кишечнику. Це ознацентрації (Приклад 1 порівняно з Прикладом 2). чає, що при вивільненні пропіверину у віддалених При значному уповільненні, як в Прикладі 3.1, вже відділах кишечнику не відбувається зниження біоне спостерігається дискретний максимум концентдоступності, що зазвичай спостерігається при зарації, тобто рівень крові вирівнюється при відносно стосування основних лікарських речовин та є очіоднаковій концентрації протягом тривалого промікуваним через відомі фізико-хімічні властивості жку часу, не зменшуючи при цьому біодоступність. пропіверину. Крім того очевидно, що за допомогою форм Всупереч припущенню, що причиною цього застосування згідно з винаходом, наприклад, з може бути незмінна резорбція пропіверину у відПрикладу 3.1, а також з урахуванням кореляції inдалених відділах кишечнику, встановили, що vitro/in-vivo за 24 години можливо досягти клінічно справжньою причиною несподівано виявилося ефективного рівня крові. зменшення перетворення на пропіверин-N-оксид При уникненні максимального рівня концент(метаболіт). Кількість (AUC) утвореного пропіверації можливо очікувати також зменшення частоти рин-N-оксиду або співвідношення метабота/або тяжкості антихолінергічних побічних ефекліт/вихідна речовина зменшується при зростаючотів. му уповільненні вивільнення активної речовини Результати дослідження біодоступності після (див. таблицю). Таким чином при прийомі оральприйому композицій Прикладів 1, 2 та 3.1 як серених форм застосування пропіверину або його фаднє значення наведені нижче в таблиці. рмацевтично прийнятних солей з уповільненим Таблиця Біодоступність (AUC) пропіверину та пропіверин-N-оксиду Параметр Пропіверин AUC0-48год. [нг год. мл-1] VK[%] Пропіверин-N-оксид AUC0-48год. [н г год. мл-1] Композиція у формі гра- Композиція у формі гра- Композиція у формі гранул нул нул Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3.1 1667 62 1705 47 1596 27 13076 8779 7829 31 75727 32 Продовження таблиці AUC-співвідношення пропіверин-N-оксид/пропіверин AUC пропіверин-N-оксиду (Приклад 1) [%] 7,8:1 5,15:1 4,9:1 100 71 63 Приклад 15 Дослідження біоеквівалентності композиції у формі гранул з Прикладу 3.2 у порівнянні з препаратом Mictonorm® При дослідженні біоеквівалентності біодоступність пропіверину, що входить до складу здатного до швидкого вивільнення препарату (Mictonorm®), порівнюють з біодоступністю пропіверину, що входить до складу композиції з Прикладу 3.2. Для цього 12 здорових пацієнтів чоловічої статі та 12 здорових пацієнтів жіночої статі з використанням методу випадкового перехресного дослідження одержують протягом 7 днів або тричі на день по драже Mictonorm® (по 15мг гідрохлориду пропіверину), або один раз на день композицію з Прикладу 3.2 (45мг гідрохлориду пропіверину). Зміна призначення ліків відбувається після фази вимивання через 14 днів. На сьомий день встановлюють постійний рівень крові протягом 24 годин у проміжку від 30 хвилин до 2 годин. Вміст пропіверину та його основного метаболіту пропіверин-Nоксиду в сироватці встановлюють за допомогою описаного у прикладі 13 HPLC-методу. На основі визначених концентрацій складають криві концентрації-часу за умов повторюваного прийому (постійний рівень крові) протягом 24 годин та підраховують площу під цими кривими (Area Under the Curve = AUC0-24год., ss). Цей параметр є показником кількості доступного у кровообігу через 24 години пропіверину або пропіверин -Nоксиду. Результати (див. таблицю показників біоеквівалентності) підтверджують зроблене у Прикладі 13 спостереження, що біодоступність пропіверину залишається незмінною, якщо його приймають у формі композиції у вигляді гранул з уповільненим вивільненням активної речовини. Біоеквівалентність існує між торговим препаратом (3 15мг) та композицією з прикладу 3.2 (1 45мг). Навіть усереднені через 24 години концентрації сироватки є однаковими (див. Caverage в таблиці). Крім того підтверджується також перевага (Приклад 13) зменшення варіативності біодоступності пропіверину при прийому композицій у формі гранул у порівнянні з торговим препаратом. Коефіцієнт варіативності пропіверин-AUC для композиції у формі гранул становить лише 15% (торговий препарат: 31%). Таким чином клінічно можливим є індивідуальне дозування. У всіх 24 пацієнтів відбувається зменшення AUC пропіверин-N-оксиду при прийомі композиції у формі гранул у порівнянні з торговим препаратом. Таким чином середнє значення AUC значно зменшується після прийому композиції у формі гранул у порівнянні з торговим препаратом. Навіть усереднена через 24 години концентрація сироватки при прийомі композиції у формі гранул є значно ниж чою (див. Caverage в таблиці). Все описане вище підтверджує описане у Прикладі 13 зменшення навантаження клінічно небажаним продуктом перетворення протверин-N-оксид за умов повторюваного (постійного) прийому. Незмінні пропіверин-значення для AUC та Caverage при прийому композиції у формі гранул підтверджують також, що уповільнення вивільнення активної речовини не призводить до накопичення пропіверини в смислі підвищення рівня крові через певний проміжок часу. Таблиця Показники біоеквівалентності Параметр Пропіверин AUC0-24год. ss [нг год. мл-1] VK [%] Пропіверин-Nоксид AUC0-24год. ss [нг год. мл-1] AUCспіввідношення пропіверин-Nоксид/пропіверин AUC0-24год, ss пропіверин-Nоксиду від Miktonorm® [%] Пропіверин Caverage [нг/мг] Пропіверин-Nоксид Caverage [нг/мг] Miktonorm® 3 15мг Композиція у формі гранул Приклад 3.2 1 45мг 1677 31 1711 15 11080 9316* 6,6:1 5,4:1 100 84* 69,8 71,3 462 388* * значно менше значення, ніж при прийомі торгового препарату Miktonorm® Поряд з показниками біодоступності та фармакокінетики в даному дослідженні визначають також побічні ефекти. Нижче в таблиці наведені показники частоти побічних ефектів, які у зв'язку з прийомом пропіверину класифікуються лікарем як "точно", "вірогідно" або принаймні як "можливо". При прийомі композиції у формі гранул частота типових для пропіверину антихолінергічних побічних ефектів зменшується майже вдвічі (порушення акомодації та підвищена чутливість до світла) або на ¼ (сухість в роті). Загальна частота всіх побічних ефектів зменшується майже на третину. 33 75727 34 Таблиця Побічні ефекти Вид побічного ефекта (NW) Miktonorm® 3 15мг Композиція у формі гранул Приклад 3.2 1 45мг Типові для пропіверину антихолінергічні NW: а) порушення акомодації/підвищена чутливість до світла б) сухість в роті Сума інших NW Сума всіх NW 19 20 12 51 10 (53%) 15 (75%) 8 (66%) 33 (65%) Приклад 16 Кореляція in vitro/in vivo Для моделювання процесу вивільнення активної речовини з різних форм застосування корелюють вивільнення in vitro форм застосування за допомогою показників in vivo. Якщо можливо показати корелюцію показників in vivo та in vitro, то можливо також спрогнозувати процес вивільнення in vivo інших форм застосування на основі їх процесу вивільнення in vitro. По-перше для кореляції in vivo/in vitro слід зазначити, що механізм вивільнення in vitro для розглянутих лікарських форм є ідентичним. Це підтверджує гомоморфність (однакова форма) відповідних профілів вивільнення. Для цього одержані у Прикладі 5 показники вивільнення in vitro композицій з Прикладу 2 та 3.1, що містять гідрохлорид пропіверину, описують за допомогою функції Вейбулла: Mt M0 1 e l M(t) означає кількість вивільненого гідрохлориду пропіверину на період часу t, М0 означає загальну кількість вивільнення гідрохлориду пропіверину [%], означає константу вивільнення [г/год.], означає фактор збільшення, означає коефіцієнт зсуву функції на осі часу (час затримки) [год]. Узгодження кривої відбувається для всіх форм застосування окремо та здійснюється за допомогою відповідної програми, наприклад, HOEGIP-PCпрограми, методом найменших квадратичних похибок. Для математичного порівняння двох профілів вивільнення in vitro криві стандартизують на 100% вивільненого гідрохлориду пропіверину наприкінці досліджень. Після цього часові показники узгоджують за допомогою такої лінійної трансформації: ti,Прикл2,trans ti,Прикл2 Прикл2 Прикл2 / Прикл3.1 Прикл3.1 або tПрикл3.1,trans ti,Прикл3.1 Прикл3.1 Прикл3.1 / Прикл2 Прикл2 в якій ti,Прикл2,1trans означає трансформований показ ник часу і-чної величини на період часу ti форми застосування з Прикладу 2, ti,Прикл2 означає нетрансформований показник часу і-чної величини вивільнення in vivo за Прикладом 2, Прикл2 означає час затримки вивільнення за Прикладом 2, Прикл2 означає контраст вивільнення речовини з форми застосування за Прикладом 2. Те саме стосується індексів з Прикладу 3.1. Результати зображені на Фіг.3 (трансформація від Приклада 2 до Приклада 3.1) та 4 (трансформація від Приклада 3.1 до Приклада 2). Коефіцієнти кореляції трансформації складають 0,9997 від прикладу 2 до прикладу 3.1 або 0,99969 для трансформації від Прикладу 3.1 до Прикладу 2. Ці значення підтверджують майже повну ідентичність форм профілю вивільнення in vitro. Цей факт служить передумовою для порівняння показників вивільнення in vivo та in vitro. На наступному етапі наведені у Прикладі 13 показники рівнів пропіверину в сироватці у 6 пацієнтів після одноразового прийому форм застосування з Прикладу 2 або 3.1 за допомогою методу деконволюції додають до кумулятивного профілю вивільнення in vivo. Для цього кількості активної речовини в сироватці на одиницю часу розглядають з урахуванням метаболічного розщеплення активної речовини через певний проміжок часу. Після цього була зроблена спроба відобразити одержані таким чином профілі вивільнення in vitro за допомогою описаної вище лінійної трансформації осі часу на профілі вивільнення in vivo. Показники вивільнення in vivo або in vitro форм застосування з Прикладів 2 та 3.1 представлені на Фіг.5 та 6. Очевидно, що профілі вивільнення, зображені на кривих, для двох форм застосування в багатьох місцях співпадають. Таким чином можна показати, що профілі вивільнення in vivo Прикладів 2 та 3.1 можна визначати за допомогою відповідних експериментів для визначення вивільнення in vitro. Отже, на основі одержаних профілів вивільнення in vitro можна підрахувати співвідношення вивільнення in vivo з тестованих не на людині форм застосування та передбачити їх придатність для досягнення клінічно релевантного рівня крові, а також їх практичне значення. 35 Комп’ютерна верстка М. Ломалова 75727 Підписне 36 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601