8b-гідрокарбілзаміщені естратриєни як естрогени вибірної дії, фармацевтична композиція на їх основі

Даний винахід стосується нових сполук як фармацевтичних діючих речовин, які in vitro мають більш високу афінність до естрогенних рецепторів у препаратах із передміхурової залози щурів у порівнянні з афінністю до естрогенних рецепторів у препаратах з матки щурів і дія яких in vivo переважно спрямована на кісткову тканину, а не на матку, і/або які мають яскраво виражену дію у відношенні стимуляції експресії 5НТ2а-рецепторів і -переносників, одержання таких сполук, їх терапевтичного застосування і фармацевтичних лікувальних форм, які містять ці нові сполуки. Подібні хімічні сполуки в цілому представляють собою стероїдні естрогени нового типу з вибірною дією у відношенні певних тканин. У терапії естрогени добре зарекомендували себе при лікуванні зумовлених гормональною недостатністю захворювань і мають захисну дію на кісткову тканину, головний мозок, судини й інші органи і системи. Ефективність естрогенів при лікуванні зумовлених гормональною недостатністю симптомів, таких як припливи, атрофія органів-мішеней для естрогену і нетримання, а також їх успішне застосування в терапії для попередження зниження кісткової маси в жінок у пери- і постменопаузальний період, є підтвердженим і загальновизнаним фактом [Grady і ін., Ann. Intern. Med. 117, стор.1016-1037 (1992)]. Так само в літературних джерелах підтверджується і той факт, що естрогензамісна терапія в жінок у постменопаузальний період або у жінок з зумовленою іншими факторами дисфункцією яєчників знижує ризик серцево-судинних захворювань у порівнянні з жінками, що не зазнавали естрогенної терапії [Grady і ін., див. вище]. Останні дослідження підтверджують, крім того, наявність у естрогенів захисної дії у відношенні нейродегенеративних захворювань, таких, наприклад, як хвороба Альцгеймера [Henderson, Neurology, 48 (доповнення 7) стор.S27-S35 (1997); Birge, Neurology, 48 (доповнення 7), стор.S36-S41 (1997)], а також захисної дії у відношенні функцій головного мозку, таких як функція пам'яті і навченість, відповідно пізнавальна здатність [McEwen і ін., Neurology, 48 (доповнення 7), стор.S8-S15 (1997); Sherwin, Neurology, 48 (доповнення 7), стор.S21-S26 (1997)], а також у відношенні зумовлених гормональною недостатністю перепадів настрою (емоційної лабільності) [Halbreich, Neurology, 48 (доповнення 7), стор.S16-S20 (1997)]. Крім цього була підтверджена ефективність естрогензамісної терапії в зниженні захворюваності раком ободової і прямої кишки [Calle E.F. і ін., J. Nail. Cancer Inst. 87, стор.517-523 (1995)]. При звичайній естроген- або гормонзамісної (ГЗТ) терапії застосовують природні естрогени, такі як естрадіол і кон'югировані естрогени з кінської сечі, або індивідуально, або в сполученні з гестагеном. Замість природних естрогенів можуть використовуватися також отримані етерифікацією похідні, такі, наприклад, як 17b-естрадіолвалерат. При гормонзамісній терапії через стимулювальну дію використовуваних естрогенів на ендометрій, що пов'язано з підвищеним ризиком раку ендометрію [Harlap S., Am. J. Obstet. Gynecol., 166, стор.1986-1992 (1992)], переважно застосовують комбіновані препарати на основі естрогену/гестагену. Хоча гестагенний компонент у комбінації естроген/гестаген і запобігає гіпертрофії ендометрію, проте застосування гестагенвмісного комбінованого препарату пов'язано також з появою проміжних кровотеч. Більш новою альтернативою комбінованим препаратам на основі естрогену/гестагену є естрогени з вибірною дією. Дотепер під подібними естрогенами з вибірною дією маються на увазі сполуки, які внаслідок їх антиутеротрофної (тобто антиестрогенної) часткової дії впливають за типом естрогену на головний мозок, кісткову тканину і судинну систему, але не виявляють проліферативної дії на ендометрій. Один із класів речовин, властивості яких частково відповідають необхідному набору властивостей, які повинен мати естроген вибірної дії, становлять так звані "селективні модулятори естрогенних рецепторів" (СМЕР) [R.F. Kauffman, H.U. Bryant, DNAP, 8(9), стор.531-539 (1995)]. При цьому мова йде про часткові агоністи естрогенних рецепторів, які належать до підтипу естрогенних рецептор-альфа "ERa". Однак речовини цього типу неефективні при терапії гострих приступів таких хворобливих станів, що проявляються в постменопаузальний період, як, наприклад, припливи. Як приклад СМЕР можна назвати ралоксифен, який відносно недавно був дозволений до застосування при такому показанні, як остеопороз. Естрогенний рецептор-бета (ERb) Порівняно недавно був виявлений другий підтип естрогенних рецепторів, які позначили як естрогенні рецептор-бета (ERb) [Kuiper і ін., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, стор.5925-5930 (1996); Mosselman, Dijkema, Febs Letters 392, стор.49-53 (1996); Tremblay і ін., Molecular Endocrinology, 11, стор.353-365 (1997)]. Характер експресії рецепторів ERb відрізняється від такого рецепторів ERa [Kuiper і ін., Endocrinology, 138, стор.863870 (1996)]. Так, зокрема, у передміхуровій залозі щурів рецептори ERb переважають над рецепторами ERa, тоді як у матці щурів рецептори ERa переважають над рецепторами ERb. У головному мозку були виявлені ділянки, у яких експресуються тільки естрогенні рецептори, що належать до одного з обох підтипів [Shugrue і ін., Steroids, 61, стор.678-681 (1996); Li і ін., Neuroendocrinology, 66, стор.63-67 (1997)]. Рецептори ERb експресуються, зокрема, у тих ділянках, які відповідають за пізнавальний (когнітивний) процес і емоційний стан ("настрій") [Shugrue і ін., J. Comparative Neurology, 388, стор.507-525 (1997)]. Молекулярними мішенями для рецепторів ERb у цих ділянках головного мозку могли б служити 5НТ2арецептор і переносник серотоніну [G. Fink і В.Е.Н. Sumner, Nature, 383, стор.306 (1996); В.Е.Н. Sumner і ін., Molecular Brain Research, у друці (1999)]. Нейротрансміттер серотонін (5-гідрокситриптамін, 5НТ) бере участь у регуляції багатьох процесів, перебіг яких може бути порушений в період менопаузи. Так, зокрема, вплив менопаузи на емоційний стан і пізнання пов'язують із серотонінергічною системою. Естрогензамісна терапія зарекомендувала себе як ефективний шлях лікування подібних пов'язаних з естрогенною недостатністю розладів, що, можливо, зумовлено модуляцією експресії рецепторів і переносників серотоніну. До числа інших органів і систем організму з порівняно високим рівнем експресії рецепторів ERb належать кісткова тканина [Onoe Y. і ін., Endocrinology 138, стор.4509-4512 (1997)], судинна система [Register Т.С., Adams M.R., J. Steroid. Molec. Biol., 64, стор.187-191 (1998)], сечостатевий тракт [Kuiper G.J.M. і ін., Endocrinology, 138, стор.863-870 (1997)], шлунково-кишковий тракт [Campbell-Thopson, BBRC, 240, стор.478-483 (1997)], а також яєчко [Mosselmann S. і ін., Febs. Lett., 392, стор.49-53 (1996)], включаючи сперматиди [Shugrue і ін., Steroids, 63, стор.498-504 (1998)]. Подібний розподіл рецепторів у тканинах свідчить про те, що естрогени регулюють функції органів через рецептори ERb. Функціональна роль рецепторів ERb у цьому відношенні підтверджується також дослідженнями на ERa-нокаутних (ERKO-) відповідно на ERb-нокаутних (bERKO-) мишах: у ERKO-мишей після оваріектомії спостерігається зменшення кісткової маси, якому можна запобігти за рахунок естрогенного заміщення [Kimbro і ін., Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans, 1998]. Так само естрадіол інгібує у кровоносних судинах самок ERKO-мишей проліферацію клітин середньої оболонки кровоносних судин і клітин гладенької мускулатури [Iafrati M.D. і ін., Nature Medicine, 3, стор.545-548 (1997)]. Подібна захисна дія естрадіолу опосредковується в ERKO-мишей можливо рецепторами ERb. Спостереження, що проводилися на PERKO-мишах, вказують на той факт, що рецептори ERb виконують певну функцію в передміхуровій залозі і сечовому міхуру: у самців мишей старшого віку виявляються симптоми гіперплазії передміхурової залози і сечового міхура [Krege J.H. і ін., Proc. Natl. Acad. Sci., 95, стор.15677-15682 (1998)]. Крім цього в жіночих [Lubahn D.B. і ін., Proc. Natl. Acad. Sci., 90, стор.11162-11166 (1993)] і чоловічих [Hess R.A. і ін., Nature, 390, стор.509-512 (1997)] особин ERKO-мишей, а також у жіночих особин bERKO-мишей [Krege J.H., 1998] виявляються порушення репродуктивної функції, тобто безплідність. Цим підтверджується важлива роль естрогенів, яку вони відіграють у збереженні яєчком і яєчниками їх функцій, а також у збереженні репродуктивної здатності. Вибірна дія естрогенів на певні органи-мішені можна забезпечити з урахуванням різного розподілу обох підтипів ER-рецепторів у тканинах, відповідно в органах за рахунок застосування лігандів, специфічних у відношенні певного підтипу рецепторів. Речовини, дія яких у досліді in vitro із зв'язування з рецепторами переважно спрямована на ERb-рецептори, а не на ERa-рецептори, описані в Kuiper і ін. [Kuiper і ін., Endocrinology, 138, стор.863-870 (1996)]. Вибірна дія лігандів, здатних специфічно зв'язуватися з естрогенними рецепторами певного їх підтипу, на чутливі до естрогену параметри in vivo дотепер не було виявлено. Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача одержати сполуки, які in vitro мали би вибірковість у відношенні зв'язування з естрогенними рецепторами в препаратах із передміхурової залози і матки щурів, а in vivo мали би вибірковість переважно у відношенні впливу на кісткову тканину, а не впливу на матку. Такі сполуки повинні мати in vitro більш високу афінність до естрогенних рецепторів у препаратах із передміхурової залози щурів у порівнянні з афінністю до естрогенних рецепторів у препаратах з матки щурів, a in vivo потенційно повинні мати більш ефективну дію, що запобігає зумовленому гормональною недостатністю зменшенні кісткової маси, у порівнянні зі стимулюючою дією на матку і/абомати яскраво виражену дію у відношенні стимуляції експресії 5НТ2арецепторів і -переносників. Крім цього згідно із даним винаходом повинен бути забезпечений такий взаємозв'язок між хімічною структурою і характерною для неї дією, що дозволило б одержати сполуки з описаним вище набором фармакологічних властивостей, тобто з більш високим естрогенним впливом на кісткову тканину в порівнянні з впливом на матку. Вказана задача вирішується відповідно до винаходу за допомогою 8β-заміщених естра-1,3,5(10)триєнових похідних загальної формули l' у якій R2 означає атом водню, атом галогену, залишок R18- або R18-O-, де R18 представляє собою атом водню або насичений або ненасичений вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 6 атомів вуглецю, трифторметильну групу, групу R19SO2-O-, де R19 представляє собою групу R20R21N, у якій R20 і R21 незалежно один від одного означають атом водню або С1-С5алкіл, групу C(O)R22, у якій R22 представляє собою необов'язково заміщений, насичений або до трикратно ненасичений, необов'язково частково або повністю галогенований вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 10 атомів вуглецю, необов'язково заміщений С3-С7циклоалкіл, необов'язково заміщений С4-С15циклоалкілалкіл або необов'язково заміщений арильний, гетероарильний або аралкільний залишок або разом з N-атомом означає поліметиленіміногрупу з 4-6 або С-атомами морфоліногрупу, R3 означає групу R18-O-, R19SO2-O- або -O-C(O)R22, де кожний з R18, R19 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення, причому R18 додатково може представляти собою арил, гетероарил або аралкіл, R6 і R7 кожний означає атом водню або спільно означають додатковий зв'язок, R6' і R7' незалежно один від одного означають атом водню, атом галогену, групу R18-O-, R19SO2-O- або R22, де кожний з R18, R19 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення, R8 означає необов'язково частково або повністю галогенований алкільний або алкенільний залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, R9 означає атом водню, насичений або ненасичений вуглеводневий залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, або разом з R11 означає додатковий зв'язок, R11 означає атом водню або разом з R9 або разом з R12 означає додатковий зв'язок, R11' означає атом водню, атом галогену, насичений або ненасичений, необов'язково частково або повністю галогенований (F, СІ) вуглеводневий залишок, у якого максимальна довжина прямого ланцюга складає 4 атоми вуглецю, або групу -X-R18', де X представляє собою атом кисню або сірки, а R18' представляє собою алкіл з 1-3 атомами вуглецю, R12 означає атом водню або разом з R11 означає додатковий зв'язок, R14 означає атом водню або разом з R15 означає додатковий зв'язок, R15 означає атом водню або разом з R14 або разом з R16 означає додатковий зв'язок, R16 означає атом водню або разом з R15 означає додатковий зв'язок, R15' і R16' незалежно один від одного означають атом водню, атом галогену, групу R18-O-, R19SO2-O- або 22 -R , де кожний з R18, R19 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення, R17 і R17' попарно означають атом водню кожний, атом водню й атом галогену, атом водню і бензилоксигрупу, атом водню і групу R19SO2-O-, групу R18 і групу -C(O)R22 або -O-C(O)R22, групу R18-O- і групу R18- або групу R18-O- і групу -O-C(O)R22, при цьому в усіх випадках кожний з R18, R19 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення, або R17 і R17' спільно означають групу =CR23R24, у якій R23 і R24 незалежно один від одного представляють собою атом водню й атом галогену або спільно представляють собою атом кисню, призначених для лікування зумовлених естрогенною недостатністю захворювань і станів. Можливі замісники біля 6-го, 7-го, 9-го, 11-го, 15-го, 16-го і 17-го атомів вуглецю в кожному випадку можуть знаходитися в a- або b-положенні. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу переважними для застосування сполуками загальної формули l' є сполуки, у яких R2 означає атом водню або галогену або гідроксигрупу, R3 означає групу R18-O-, R19SO2-O- або -O-C(O)R22, де кожний з R18, R19 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення, причому R18 додатково може означати арил або аралкіл, R6 і R7 кожний означає атом водню, R6' означає атом водню, гідроксигрупу або групу R22 у вказаному у визначенні радикала R2 значенні, R7' означає атом водню, атом галогену, групу R18-O-, R19SO2-O- або -R22, де кожний з R18, R19 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення, R8 означає необов'язково частково або повністю галогенований алкільний або алкенільний залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, R9 означає атом водню або разом з R11 означає додатковий зв'язок, R11 означає атом водню або разом з R9 означає додатковий зв'язок, R11' означає атом водню, атом галогену, насичений або ненасичений, необов'язково частково або повністю галогенований (F, СІ) вуглеводневий залишок, у якого максимальна довжина прямого ланцюга складає 4 атоми вуглецю, або групу -X-R18', де X представляє собою атом сірки, а R18' представляє собою алкіл з 1-3 атомами вуглецю, R12, R14, R15 і R16 кожний означає атом водню, R16' означає атом водню, атом галогену, групу R18-O-, R19SO2-O- або -R22, де кожний з R18, R19 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення, R17 і R17' попарно означають атом водню кожний, атом водню й атом галогену, атом водню і бензилоксигрупу, атом водню і групу R19SO2-O-, групу R18 і групу -C(O)R22 або -O-C(O)R22, групу R18-O- і групу R18- або групу R18-O- і групу -O-C(O)R22, при цьому в усіх випадках кожний з R18, R19 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення, або R17 і R17' спільно означають групу =CR23R24, де R23 і R24 незалежно один від одного означають атом водню й атом галогену або спільно представляють собою атом кисню. В іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу пропонується застосування тих сполук загальної формули I', у якій R2 означає атом водню або фтору або гідроксигрупу, R3 означає групу R18-O-, R19SO2-O- або -O-C(O)R22, де кожний з R18, R19 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення, причому R18 додатково може означати арил або аралкіл, R6 і R7 кожний означає атом водню, R6 означає атом водню або гідроксигрупу, R7' означає атом водню, атом фтору або хлору, групу R18-O-, R19SO2-O- або -R22, де кожний з R18, R19 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення, R8 означає необов'язково частково або повністю фторований алкільний або алкенільний залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, R9 означає атом водню або разом з R11 означає додатковий зв'язок, R11' означає атом водню, атом фтору або хлору, насичену С1-С4алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, групу -X-R18', де X представляє собою атом сірки, а R18' представляє собою насичену С1-С3алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, хлорметил або хлоретил, R12, R14, R15 і R16 кожний означає атом водню, R16' означає атом водню, фтору або хлору або групу R18-O або -R22, де кожний з R18 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення, R17 і R17' попарно означають атом водню кожний, атом водню й атом галогену, атом водню і бензилоксигрупу, атом водню і групу R19SO2-O-, групу R18 і групу -C(O)R22 або -O-C(O)R22, групу R18-O- і групу R18- або групу R18-O- і групу -O-C(O)R22, при цьому в усіх випадках кожний з R18, R19 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення, або R17 і R17' спільно означають групу =CR23R24, де R23 і R24 незалежно один від одного означають атом водню й атом галогену або спільно представляють собою атом кисню. Згідно із ще одним варіантом пропонується застосовувати 8b-заміщені естра-1,3,5(10)-триєнові похідні загальної формули l', у якій кожний з R6', R7', R9, R11, R14, R15, R15' і R16 означає атом водню або кожний з R6', R7', R14, R15, R15' і R16 означає атом водню, R9 і R11 спільно означають додатковий зв'язок, а всі інші замісники мають вказані в п.1 значення. Якщо естратриєнові похідні загальної формули l' містять у В-, С- і/або D-кільці додаткові подвійні зв'язки, то в цьому випадку в положенні 9(11), 14(15) або 15(16) є присутнім один подвійний зв'язок або у положеннях 9(11) і 14(15), відповідно 15(16) присутні два подвійні зв'язки. В іншому варіанті здійснення винаходу в ньому пропонуються застосування естратриєнових похідних загальної формули l', у якій R17 і R17' попарно означають групу R18-O- і групу R18- або групу R18- і групу -OC(O)R22, де кожний з R18 і R22 має вказане у визначенні радикала R2 значення. З числа цих вказаних останніми сполук у свою чергу переважні ті гонатриєнові похідні, у яких R17 і R17' означають гідроксигрупу й атом водню, С1-С4алкіл або С2-С4алкеніл, і насамперед сполуки, у яких R17 і R17' означають гідроксигрупу й атом водню, метил, етиніл або проп-1-ініл. Крім цього згідно із ще одним можливим варіантом R16' означає групу R18-O- або R19SO2-O-, де кожний з 18 R і R19 має вказане у визначенні радикала R2 значення, кожний з R17 і R17' означає атом водню, а всі інші замісники мають значення, вказані вище для загальної формули l'. Згідно із даним винаходом переважно застосування одного або декількох сполук з наступної групи, яка включає 8b-метилестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17b-діол, 3-метокси-8b-метилестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17b-ол, 8b-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 3-метокси-8b-метилестра-1,3,5(10)-триєн-17b-ол, 8b-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17b-діол, 3-метокси-8b-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17b-ол, 8b-(2',2'-дифторвініл)естра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17b-діол, 8b-(2',2'-дифторвініл)-3-метоксіестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17b-ол, 8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 3-метокси-8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17b-ол, 8b-(2',2'-дифторвініл)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 8b-(2',2'-дифторвініл)-3-метоксіестра-1,3,5(10)-триєн-17b-ол, 8b-етилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 8b-етил-3-метоксіестра-1,3,5(10)-триєн-17b-ол, 8b-вінілестрадіол-3-сульфамат, 8b-вінілестрадіол-3,17-дисульфамат, 8b-вінілестрадіол-3-(N-ацетил)сульфамат, 8b-вінілестрон-3-сульфамат, 8b-вінілестрон-3-ацетат, 8b-вінілестріол, 8b-вінілестріол-3-сульфамат, 8b-метилестрон-3-сульфамат, 8b-метилестріол, 8b-(проп-(Z)-еніл)естрадіол, 8b-(н-пропіл)естрадіол, 8b-етинілестрадіол, 17a-етиніл-8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 17a-метил-8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 16a-фтор-8b-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17a-діол, 8b-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17a-діол, 8b-вінілестрадіолдіацетат, 8b-метилестрадіолдіацетат, 8b-вінілестрадіол-17-валеріанат, 17b-ацетокси-8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3-ол, 8b-вініл-9b-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 8b-етил-9р-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол. Інші можливі варіанти здійснення даного винаходу представлені в залежних пунктах формули винаходу. Крім вказаного вище застосування сполук загальної формули I' об'єктом винаходи є також самі ці сполуки загальної формули І. При цьому мова йде про сполуки загальної формули I', за винятком тих сполук загальної формули I', у яких R3 означає гідрокси-, метокси- або ацетильну групу й одночасно R2 означає атом водню, R6, R6', R7 і R7' кожний означає атом водню, R8 означає метил, R9 означає атом водню або R9 і R11 спільно означають додатковий зв'язок, R11' і R12 кожний означає атом водню, R14, R15, R15', R16 і R16' кожний означає атом водню і R17 і R17' попарно означають b-гідроксигрупу й атом водню, b-(2-бромацетил)оксигрупу й атом водню, bацетильну групу й атом водню або b-карбоксильну групу й атом водню або R17 і R17' спільно представляють собою атом кисню. Ця дисклеймована група сполук, які підпадають під загальну формулу I', уже відома з наступних патентних публікацій і літературних джерел: [FR M2743, Los Marinus, US 3806546, Los Marinus, US 3736345, Los Marinus, US 3681407, Los Marinus, US 3501530, Nagata Wataru, Itazaki Hiroshi, JP 45-024573, Nagata Wataru, Itazaki Hiroshi, Takegawa Bunichi, JP 45-024139, Nagata Wataru, Aoki Tsutomu, Itazaki Hiroshi, JP 45-004060, Nagata Wataru, Aoki Tsutomu, Itazaki Hiroshi, JP 45-004059, Nagata Wataru, Aoki Tsutomu, Itazaki Hiroshi, JP 45-004058, Sakai Kiyoshi, Amemiya Shigeo, Chem. Pharm. Bull., 18(3), стор.641-643 (1970), Yoshioka Kouichi, Goto Giichi, Hiraga Kentaro, Miki Takuichi, Chem. Pharm. Bull, 21(11), стор.2427-2431 (1973), Tori K., під ред. James, Vivian H.T, Horm. Steroids, Матеріали 3-го Міжнародного конгресу (1971), рік проведення 1970, стор.205-213, Tsukuda Yoshisuke, Sato Tomohiro, Shiro Motoo, Koyama Hirozo, J. Chem. Soc. B, (4), стор.336-341 (1969), Tsukuda Yoshiko, Itazaki Hiroshi, Nagata Wataru, Sato Tomohiro, Shiro Motoo, Koyama Hirozo, Chem. Ind. (London), (48), стор.2047-2048 (1967), Nakai Hisayoshi, Koyama Hirozo, Acta Crystallogr., 23(4), стор.674 (1967)]. Разом з тим вибірна естрогенна дія відомих сполук і їх застосування в передбачених даним винаходом цілях дотепер не описано. У літературі уже відомі естратриєни згадуються переважно як проміжні продукти, а також як естрогени у звичайному тлумаченні цього поняття або описується їх застосування в аналітичних методах. У сполуках загальних формул І і I', а також в описаних нижче субструктурах II і ІI' атомом галогену завжди може бути атом фтору, хлору, брому або йоду, однак переважний у кожному випадку атом фтору. Крім цього замісником у 11b-положенні може бути насамперед атом хлору. Під вуглеводневими залишками, які можуть бути частково або повністю галогеновані, маються на увазі насамперед фторовані залишки. Як приклад вуглеводневого залишку R18 можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гептил і гексил. Алкоксигрупи OR18 у сполуках загальної формули І і I', а також в описаних нижче субструктурах II і ІI' у кожному випадку можуть містити від 1 до 6 атомів вуглецю, при цьому переважні метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси- і тpет-бутилоксигрупи. Як представники С1-С5алкілу, вказаного в значеннях R20 і R21, можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил і неопентил. Як представники вуглеводневого залишку R22 з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до максимум 10 атомів вуглецю, можна назвати серед інших метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, mpem-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гептил, гексил і децил, при цьому переважні метил, етил, пропіл і ізопропіл. Як приклад перфторованих алкільних груп можна назвати трифторметил, пентафторетил і нонафторбутил. Прикладами частково фторованих алкільних груп є 2,2,2-трифторетил, 5,5,5,4,4пентафторпентил, 6,6,6,5,5,4,4,3,3-нонафторгексил і т.д. Як приклад С3-С7циклоалкільної групи можна назвати циклопропіл, бутил, пентил, гексил або гептил С4-С15циклоалкілалкільний залишок має в циклоалкільному фрагменті від 3 до 7 атомів вуглецю, а його типовими представниками є вказані безпосередньо вище циклоалкільні групи. Алкільний фрагмент містить до 8 атомів вуглецю. Як приклад С4-С15циклоалкілалкільного залишку можна назвати циклопропілметил, циклопропілетил, циклопентилметил, циклопентилпропіл і т.д. Під арильним залишком у контексті даного винаходу мається на увазі феніл, 1- або 2-нафтил, при цьому феніл переважний. Під арилом у всіх випадках мається на увазі також гетероарильний залишок. Прикладами гетероарильного залишку є 2-, 3- або 4-піридиніл, 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 2- або 3піроліл, 2-, 4- або 5-імідазоліл, піразиніл, 2-, 4- або 5-піримідиніл або 3- або 4-піридазиніл. Як замісники арильного або гетероарильного залишку можна назвати серед інших метил, етил, трифторметил, пентафторетил, трифторметилтіогрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, галоген (фтор, хлор, бром, йод), гідроксигрупу, аміногрупу, моно(С1-С8алкіл)-або ди(С1-8алкіл)аміногрупу, де обидві алкільні групи є ідентичними або різними, і ди(аралкіл)аміногрупу, де обидві аралкільні групи є ідентичними або різними. Під аралкільним залишком мається на увазі залишок, який у кільці містить до 14, переважно від 6 до 10, С-атомів, а в алкільному ланцюзі містить від 1 до 8, переважно від 1 до 4, С-атомів. Так, наприклад, аралкільними залишками є бензил, фенілетил, нафтилметил, нафтилетил, фурилметил, тієнілетил і піридилпропіл. Кільця можуть бути одно- або багатократно заміщені галогеном, ОН-групою, О-алкілом, СО2Н, СО2-алкілом, -NO2, -N3 , -CN, С1-С20алкілом, С1-С20ацилом, С1-С20ацилоксигрупою. Алкільні групи, відповідно вуглеводневі залишки можуть бути частково або повністю фторовані або заміщені 1-5 атомами галогену, гідроксигрупами або С1-С4алкоксигрупами. Під С2-С5алкенільним залишком у першу чергу мається на увазі вініл або аліл. В інших варіантах здійснення винаходу передбачена наявність однієї або декількох, необов'язково спряжених, подвійних зв'язків у кільцях В, С і D естратриєнового скелету, а саме, одна або декілька подвійних зв'язків у положеннях 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14, 15, а також 15, 16. Переважно при цьому наявність одного подвійного зв'язку в положенні 7,8 або в положенні 11,12 або двох подвійних зв'язків у положеннях 6,7 і 8,9 (тобто разом з ароматичним кільцем А утворюється нафталінова система). Одна або декілька гідроксильних груп біля 3-го, 16-го і 17-го С-атомів можуть бути етерифіковані аліфатичною, насиченою або ненасиченою С1-С14-моно- або полікарбоновою кислотою з прямим або розгалуженим ланцюгом або ароматичною карбоновою кислотою або a- або b-амінокислотою. Як приклад подібних карбонових кислот для етерифікації можна назвати монокарбонові кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, масляна кислота, ізомасляна кислота, валеріанова кислота, ізовалеріанова кислота, півалінова кислота, лауринова кислота, міристинова кислота, акрилова кислота, пропіолова кислота, метакрилова кислота, кротонова кислота, ізокротонова кислота, олеїнова кислота і елаїдинова кислота, серед яких переважні для етерифікації оцтова кислота, валеріанова кислота або півалінова кислота, дикарбонові кислоти, такі як щавлева кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, адипінова кислота, пімелінова кислота, коркова кислота, азелаїнова кислота, себацинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, муконова кислота, цитраконова кислота і мезаконова кислота, і ароматичні карбонові кислоти, такі як бензойна кислота, фталева кислота, ізофталева кислота, терефталева кислота, нафтойна кислота, о-, м- і n-толуїлова кислота, гідратропова кислота, атропова кислота, корична кислота, нікотинова кислота і ізонікотинова кислота, серед яких переважна для етерифікації бензойна кислота. Як амінокислоти можуть розглядатися досить давно і добре відомі фахівцям представники цього класу речовин, наприклад аланін, b-аланін, аргінін, цистеїн, цистин, гліцин, гістидин, лейцин, ізолейцин, фенілаланін, пролін і т.д., серед яких переважний для етерифікації bаланін. Переважними згідно із сьогоденням винаходу є наступні сполуки: 8b-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тeтpaєн-3,17b-дioл, 3-метокси-8b-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17b-ол, 8b-(2',2'-дифтoρвiнiл)ecтpa-1,3,5(10),9(11)-тeтpaєн-3,17b-дioл, 8b-(2',2'-дифтoρвiнiл)-3-мeтoкciecтpa-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-17b-ол, 8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-дioл, 3-метокси-8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-17b-oл, 8b-(2',2'-дифтoρвiнiл)ecтpa-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 8b-(2',2'-дифтopвiнiл)-3-мeтoкciecтpa-1,3,5(10)-тpиєн-17b-oл, 8b-етилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 8b-етил-3-метоксіестра-1,3,5(10)-триєн-17b-ол, 8b-вінілестрадіол-3-сульфамат, 8b-вінілестрадіол-3,17-дисульфамат, 8b-вінілестрадіол-3-(N-ацетил)сульфамат, 8b-вінілестрон-3-сульфамат, 8b-вінілестрон-3-ацетат, 8b-вінілестріол, 8b-вінілестріол-3-сульфамат, 8b-метилестрон-3-сульфамат, 8b-метилестріол, 8b-(проп-(Z)-еніл)естрадіол, 8b-(н-пропіл)естрадіол, 8b-етинілестрадіол, 17a-етиніл-8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 17a-метил-8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 16a-фтор-8b-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17a-діол, 8b-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17a-діол, 8b-вінілестрадіолдіацетат, 8b-метилестрадіолдіацетат, 8b-вінілестрадіол-17-валеріанат, 17b-ацетокси-8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3-ол, 8b-вініл-9b-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол, 8b-етил-9b-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування структурного фрагмента формули II (8b-заміщений естра-1,3,5(10)-триєновий структурний фрагмент) у якій R8 означає необов'язково частково або повністю галогенований алкільний або алкенільний залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл, як складової частини загальної структури сполук, які in vitro мають вибірковість у відношенні зв'язування з естрогенними рецепторами в препаратах із передміхурової залози щурів і матки щурів, і насамперед як складової частини загальної структури тих сполук, які мають вибірковість переважно в відношенні їх естрогенної дії на кісткову тканину в порівнянні з дією на матку. Додатково до ароматичного Α-кільця в В-, С- і/або D-кільці в положеннях 6(7); 9(11); 11(12); 14(15), а також 15(16) можуть бути присутнім однин або декілька подвійних зв'язків. Можливі замісники біля 6-го, 7-го, 11-го, 15-го, 16-го і 17-го атомів вуглецю в кожному випадку можуть знаходитися в a- або b-положенні. Даний винахід переважно стосується тих структурних фрагментів загальної формули Іl' у якій R8 означає необов'язково частково або повністю галогенований алкільний або алкенільний залишок з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить до 5 атомів вуглецю, етиніл або проп-1-ініл. Так само подібні структурні фрагменти додатково до ароматичного А-кільця можуть мати однин або декілька подвійних зв'язків у В-, С- і/або D-кільці. Можливі замісники біля 6-го, 7-го, 11-го, 15-го, 16-го і 17-го атомів вуглецю в кожному випадку також можуть знаходитися в a- або b-положенні. Запропоновані у винаході ефіри 8b-заміщених естратриєнів мають як проліки цілий ряд переваг у порівнянні з неетерифікованими діючими речовинами з погляду режиму або схеми їх введення, а також типу, інтенсивності і тривалості їх дії. Певні переваги з погляду фармакокінетики і фарамакодинаміки мають і запропоновані у винаході сульфамати 8b-заміщених естратриєнів. Відповідні ефекти вже були описані для інших сульфаматів стероїдів [J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, стор.395-403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs, 7, стор.575-589 (1998)]. Згідно із даним винаходом стероїди, основу яких складає 8b-заміщений естра-1,3,5(10)-триєновий скелет, призначені для лікування опосередковуваних естрогенними рецепторами β-підтипу захворювань і станів як вибірні естрогени, які in vitro мають вибірковість у відношенні зв'язування з естрогенними рецепторами в препаратах із передміхурової залози щурів і матки щурів, a in vivo переважно виявляють вибірковість у відношенні, наприклад, дії на кісткову тканину в порівнянні з дією на матку, при цьому такі речовини в широкому діапазоні доз виявляють захисну дію на кісткову тканину, не стимулюючи матку. Крім цього вказані речовини можуть виявляти в чоловічих особин щурів захисну дію, попереджаючи зменшення кісткової маси після орхіектомії, не інгібуючи при цьому секрецію таких гормонів гіпофіза, як ЛГ (лютеїнізуючий гормон) і ФСГ (фолікулостимулювальний гормон). У тому ж діапазоні доз ці речовини лише незначно впливають на печінку. Крім того, такі речовини виявляють подібну естрогенну дію на судинну систему і функції головного мозку. Речовини з більш високим ступенем зв'язування з естрогенними рецепторами з передміхурової залози щурів у порівнянні зі ступенем зв'язування з естрогенними рецепторами з матки щурів мають більш високий потенціал щодо підвищення рівня експресії рецепторів і переносників серотоніну в порівнянні з їх позитивною дією на викид ЛГ. З цієї причини виявляється сприятливий вплив на процеси, у регуляції яких бере участь нейротрансміттер серотонін, а запропоновані у винаході сполуки впливають насамперед на емоційний стан і когнітивний процес. Подібні речовини можна застосовувати як естрогени в описаному в [WO 97/45125] відношенні для одержання лікувальних засобів, що дозволяють впливати на рівень серотоніну, відповідно на рівень мРНК, яка кодує серотонін, у людини. Було встановлено,що запропоновані у винаході 8b-заміщені естра-1,3,5(10)-триєни придатні як естрогени вибірної дії для лікування різних станів і захворювань, для яких характерно більш високий вміст у відповідній тканині-або органі-мішені естрогенних рецепторів-b у порівнянні із вмістом у них естрогенних рецепторів-a. Даний винахід стосується також фармацевтичних препаратів (лікувальних засобів), які містять принаймні одну сполуку загальної формули І (або її фізіологічно прийнятні адитивні солі з органічними і неорганічними кислотами), і застосування сполук загальної формули l' для одержання лікувальних засобів, які призначаються насамперед при наявності описаних нижче показань. Вказані сполуки можна застосовувати перорально і парентерально при наступних показаннях. Представлені в даному описі естрогени нового типу, які мають вибірну дію, можна використовувати як єдиний компонент у фармацевтичних композиціях або в сполученні насамперед з антиестрогенами або гестагенами. Найбільш переважне застосування естрогенів вибірної дії в сполученні з антиестрогенами, які мають вибірну дію у відношенні рецепторів ERa, або з антиестрогенами, які мають вибірну дію у відношенні периферії, тобто які не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Запропоновані у винаході сполуки й лікувальні засоби, які їх містять, найбільш придатні для лікування розладів і захворювань, що проявляються в пери- і постменопаузальний період, насамперед припливів, порушень сну (безсоння), дратівливості, перепадів настрою (емоційної лабільності), нетримання, атрофії піхви, зумовлених гормональною недостатністю психічних (душевних) розладів. Так само вказані сполуки придатні для заміщення гормонів і для терапії зв'язаних з гормональною недостатністю розладів при дисфункції яєчників, зумовленої хірургічним втручанням, прийомом лікувальних препаратів або іншими причинами. До числа подібних показань належить також попередження зменшення кісткової маси в жінок у постменопаузальний період і в чоловіків в андропаузальний період, у жінок після гістеректомії або в жінок, що піддавалися лікуванню агоністами або антагоністами ЛГ-ВГ (гормон, який вивільняє лютеїнізуючий гормон). Запропоновані у винаході сполуки придатні також для полегшення симптомів, які супроводжують андропаузу і менопаузу, тобто для гормонзамісної терапії (ГЗТ) чоловіків і жінок, а саме, для застосування як з профілактичною, так і з лікувальною метою, а також для лікування зв'язаних з дисменореєю розладів і для лікування вугрів. Вказані речовини можуть застосовуватися, крім того, для профілактики зумовленого гормональною недостатністю зменшення кісткової маси й остеопорозу, для попередження серцево-судинних захворювань, насамперед захворювань судин (ангіопатії), таких як атеросклероз, для інгібування проліферації клітин артеріальної гладенької мускулатури, для лікування первинної легеневої гіпертензії і для профілактики зумовлених гормональною недостатністю нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, а також зумовленого гормональною недостатністю погіршення функції пам'яті і навчання, відповідно пізнавальної здатності. Іншою можливою галуззю застосування запропонованих у винаході сполук є лікування запальних захворювань і захворювань імунної системи, насамперед аутоімунних захворювань, таких, наприклад, як ревматоїдний артрит. Крім цього вказані сполуки можуть застосовуватися для лікування порушень репродуктивної функції в чоловіків і захворювань передміхурової залози. Сполуки за винаходом можна також застосовувати в сполученні з природним вітаміном D3 або з аналогами кальцитріолу для утворення нової кісткової тканини або з метою допоміжної (підтримувальної) терапії додатково до терапії, яка супроводжується зменшенням кісткової маси (наприклад додатково до лікування глюкокортикоїдами або хіміотерапії). Крім того, сполуки загальної формули l' можна застосовувати в сполученні з антагоністами рецепторів прогестерону і насамперед для гормонзамісної терапії і для лікування гінекологічних порушень. Терапевтичний продукт, який містить естроген і чистий антиестроген для одночасного, послідовного або окремого застосування з метою вибірної естрогенної терапії перименопаузальних або постменопаузальних станів, вже описаний у [ЕР-А 0346014]. Кількість сполуки загальної формули l', яка вводиться в організм, може змінюватися в широких межах, що включають будь-яку ефективну кількість. Призначувана пацієнту кількість вказаної сполуки може становити залежно від стану, який підлягає лікуванню, та методу введення від 0,01мкг до 10мг на кг ваги тіла, переважно від 0,04мкг до 1мг на кг ваги тіла в день. Для людини це відповідає щоденній дозі від 0,8мкг до 800мг, переважно від 3,2мкг до 80мг. Разова доза містить відповідно до винаходу від 1,6мкг до 200мг однієї або декількох сполук загальної формули l'. Запропоновані у винаході сполуки і кислотно-адитивні солі придатні для одержання на їх основі відповідних фармацевтичних композицій і сполук. Подібні фармацевтичні композиції, відповідно лікувальні засоби містять як діючу речовину одну або декілька сполук за винаходом або їх кислотно-адитивних солей, необов'язково в суміші з іншими фармакологічно, відповідно фармацевтично активними речовинами. Лікувальні засоби одержують за звичайною технологією, при цьому можна використовувати відомі і звичайно застосовувані у фармацевтиці допоміжні речовини, а також інші звичайні носії і розріджувачі. Як приклад подібних носіїв і допоміжних речовин можна назвати ті, які рекомендовані, відповідно вказані в наступних літературних джерелах як допоміжні речовини для застосування у фармацевтиці, косметичній промисловості і суміжних галузях: [Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie, т.4 (1953), стор.1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, т.52 (1963), стор.918 і далі.; Η. ν. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. lnd., №2, 1961, стор.72 і далі; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg 1971]. Запропоновані у винаході сполуки можна вводити перорально або парентерально, наприклад внутрішньоочеревинно, внутрішньом'язово, підшкірно або черезшкірно. Вказані сполуки можна також вводити за допомогою імплантату, який вживлюється в тканину. Для перорального введення придатні капсули, пілюлі, таблетки, драже і т.д. До складу лікувальних форм, які містять разову дозу діючої речовини, крім останньої можуть входити також фармацевтично прийнятний носій, такий, наприклад, як крохмаль, цукор, сорбіт, желатин, змащувальна речовина, кремнієва кислота, тальк і т.д. Для парентерального введення діючі речовини можуть бути представлені в розчиненому або суспендованому у фізіологічно прийнятному розріджувачі вигляді. Як подібні розріджувачі найбільш часто використовують олії з додаванням або без додавання гідротропного солюбілізатора, поверхнево-активної речовини, суспендувального агента або емульгатора. Прикладами придатних для застосування в цих цілях олій служать оливкова олія, арахісова олія, бавовняна олія, соєва олія, рицинова олія і кунжутна олія. Запропоновані у винаході сполуки допускають також їх застосування у вигляді ін'єкції з уповільненим всмоктуванням діючої речовини або у вигляді імплантованого препарату, тобто у вигляді лікувальних форм, які забезпечують уповільнене (пролонговане) вивільнення діючої речовини. Як інертні матеріали імплантати можуть містити, наприклад, полімери, які біологічно розкладаються, або синтетичні силікони, зокрема силоксановий каучук. Крім цього для черезшкірного введення діючих речовин можна використовувати пластир. Для виготовлення інтравагінальних (наприклад вагінальних кілець) або внутрішньоматкових систем, призначених для місцевого застосування, (наприклад песаріїв, спіралей, BMC, MirenaÒ), які містять активні сполуки загальної формули l', придатні різні полімери, такі, наприклад, як полісилоксани, етиленвінілацетат, поліетилен або поліпропілен. Для підвищення біодоступності діючої речовини запропоновані у винаході сполуки можна також переробляти в клатратні сполуки циклодекстрину. З цією метою такі сполуки піддають взаємодії з a-, b- або g-циклодекстрином або його похідними [РСТ/ЕР95/02656]. Відповідно до винаходу сполуки загальної формули l' можна також вводити в ліпосоми. Методи дослідження Дослідження зі зв'язування з естрогенними рецепторами Афінність нових естрогенів вибірної дії досліджували в дослідах із конкурентного зв'язування на препаратах естрогенних рецепторів із передміхурової залози і матки щурів з використанням 3Н-естрадіолу як ліганду. Для приготування препаратів цитозолю передміхурової залози і для проведення досліду із зв'язуванню з естрогенними рецепторами з використанням цитозолю передміхурової залози використовували методику, описану в Testas і ін. [Testas J. і ін., Endocrinology, 109, стор.1287-1289 (1987)]. Для приготування препаратів цитозолю матки щурів, а також для проведення досліду із зв'язування з рецепторами з використанням цитозолю, що містить ER-рецептор, в основному використовували методику, описану в Stack і Gorski [Stack, Gorski, Endocrinology, 117, стор.2024-2032 (1985)], з деякими модифікаціями, описаними в Fuhrmann і ін. [Fuhrmann U. і ін., Contraception, 51, стор.45-52 (1995)]. Представлені в даному описі речовини мають більш високу афінність до естрогенних рецепторів із передміхурової залози щурів у порівнянні з афінністю до естрогенних рецепторів з матки щурів. При цьому виходять з того, що в передміхурової залозі щурів рецептори ERb переважають над рецепторами ERa, а в матці щурів рецептори ERa переважають над рецепторами ERb. Наведені нижче в таблиці 1 дані свідчать про те, що співвідношення між ступенем зв'язування з рецепторами з передміхурової залози і ступенем зв'язування з рецепторами з матки в якісному відношенні узгоджується з коефіцієнтом відносної афінності (ВА) до людських рецепторів ERb і рецепторів ERa щура [згідно із Kuiper і ін., Endocrinology, 138, стор.863870 (1996)] (таблиця 1). У таблиці 2 представлені результати, отримані при передбаченому відповідно до винаходу застосуванні сполуки 8b-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-дioлy (сполука Г), а також отримані для наступних запропонованих у винаходів сполук: 8b-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17b-діол (А), 8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол (Б), 8b-(2,2-дифторвініл)-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол (В) і 8b-етилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол (Д). Таблиця 2 Сполука 8b-вінілестра-1,3,5(10),9(11)-тетраєн-3,17b-діол (А) 8b-вінілестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол (Б) 8b-(2,2-дифторвініл)-естра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол (В) 8b-метилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол (Г) 8b-етилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17b-діол (Д) ВА до рецепторів ВА до рецепторів із з матки щура передміхурової залози щура 1 83 0,7 63 0,9 5 1,3 67