Похідні діарилметиліденпіперидину, їх отримання та застосування

1. Сполука формули І, її фармацевтичнo прийнятна сіль, діастереомери, енантіомери або їх суміші: C2 2 (19) 1 3 80310 4 [3-[[4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл][1-(2-NR2, -SR, -SO3H, -SOzR, -S(=O)R, -CN, -ОН, фуранілметил)-4-піперидиніліден]метил]феніл]C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R та карбамінова кислота, метиловий естер; -NRC(=O)-OR, де R, незалежно, представляє гід[3-[[4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл][1роген або С1-6алкіл. (фенілметил)-4-піперидиніліден]метил]феніл]12. Сполука формули III: O карбамінова кислота, метиловий естер; R2 метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[1-(1,3N O тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден]метил} фенілR4 карбамат; R3 O N метил 3-{{4-[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[1-(1,3(III) тіазол-5-ілметил)піперидин-4R5 іліден]метил}фенілкарбамат; N та їх фармацевтичнo прийнятні солі. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 для застосуванR6 , ня як медикаменту. де 7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 у R2, R3, R4 та R5 , незалежно, вибрані з групи: гідровиробництві медикаменту для терапії болю, триген, С1-6алкіл та С 3-6циклоалкіл, де вказані С 1вожності або функціональних шлунково-кишкових розладів. 6алкіл та С 3-6циклоалкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: 8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку R, -NО2, -OR, -Сl, -Br, -I, -F, -СF3, -C(=O)R, за будь-яким з пп. 1-5 та фармацевтичнo прийнятC(=O)OH, -NH 2, -SH, -NHR, ний носій. -NR2, -SR, -SО3Н, -SO 2R, -S(=O)R, -CN, -ОН, 9. Спосіб терапії болю у теплокровних тварин, при C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R та -NRC(=O)-OR, якому вказаній тварині, що потребує такої терапії, де R, незалежно, представляє гідроген або С1вводять терапевтично ефективну кількість сполуки 6aлкіл; а за будь-яким з пп.1-5. R6 вибрані з -Н та -С(=O)-O-С1-6алкілу. 10. Спосіб терапії функціональних шлунково13. Спосіб отримання сполуки формули І, при якокишкових розладів у теплокровних тварин, при му здійснюють реакцію сполуки формули IV з R 1якому вказаній тварині, що потребує такої терапії, CHO або R1CH2-X: вводять терапевтичнo ефективну кількість сполуки O за будь-яким з пп. 1-5. R2 11. Спосіб отримання сполуки формули І, при якоN O му здійснюють взаємодію сполуки формули (ІІ) R4 O R2 R3 N N O (IV) R5 R3 NH N H зі сполукою X-C(=O)-O-R 4, де Х - Сl, Вr чи І; R1 вибраний з групи: С6-10арил та С 2-6гетероарил, де вказані С6-10арил та C2-6гетероарил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -R, -NО2, -OR, -Сl, -Br, -I, -F, -СF3 , -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR 2, -SR, -SО3Н, -SO 2R, -S(=O)R, -CN, -ОН, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R та NRC(=O)-OR, де R, незалежно, представляє гідроген або С1-6aлкіл; а R2, R3, R4 та R5 , незалежно, вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл та С 3-6циклоалкіл, де вказані С 16алкіл та С 3-6циклоалкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: R, -NO2, -OR, -Сl, -Br, -I, -F, -СF3, -C(=O)R, C(=O)OH, -NH 2, -SH, -NHR, , де Х - Сl, Вr або I; R1 вибраний з групи: С6-10арил та С 2-6гетероарил, де вказані С6-10арил та С 2-6гетероарил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -R, -NО2, -OR, -Сl, -Br, -I, -F, -СF3 , -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR 2, -SR, -SО3Н, -SO 2R, -S(=O)R, -CN, -ОН, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R та NRC(=O)-OR, де R, незалежно, представляє гідроген або С1-6aлкіл; а R2, R3, R4 та R5 , незалежно, вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл та С 3-6циклоалкіл, де вказані С 16алкіл та С 3-6циклоалкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: R, -NО2, -OR, -Сl, -Br, -I, -F, -СF3, -C(=O)R, C(=O)OH, -NH 2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SО3Н, -SO 2R, -S(=O)R; -CN, -ОН, C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R та -NRC(=O)-OR, де R, незалежно, представляє гідроген або С1-6aлкіл. Представлений винахід стосується нових сполук, способів їх отримання, їх застосування та фа рмацевтичних композицій, що містять нові сполуки. Нові сполуки є корисними у терапії, а зокрема R5 (II) N R1 5 80310 6 для лікування болю, тривожності та функціональлінійних або розгалужених вуглеводневи х радиканих шлунково-кишкових розладів. лів, що містять приблизно 1-12 атомів карбону, Рецептор ідентифіковано як такий, що грає котрий слугує для зв'язування двох структур рароль у багатьох функціях організму, як-то циркулязом. Термін "алкеніл", застосований поодинці або торна та больова системи. Ліганди для dяк суфікс чи префікс, стосується одновалентних рецептору можуть тому знайти потенційне застолінійних або розгалужених вуглеводневи х радикасування як аналгетики, та/або як антигіпертензивні лів, що мають щонайменше один подвійний зв'язок засоби. Ліганди для d-рецептору, як також показакарбон-карбон та містять щонайменше приблизно но, мають імуномодуляторну активність. 2-12 атомів карбону. Ідентифікація щонайменше трьох відмінних Термін "алкініл", застосований поодинці або як сукупностей опіоїдних рецепторів (m, d та k) зараз суфікс чи префікс, стосується одновалентних лідобре встановлена, та усі три наявні як у центранійних або розгалужених вугле водневих радикалів, льній, так і у периферійній нервових системах бащо мають щонайменше один потрійний зв'язок гатьох видів, залучаючи людину. Аналгезію спокарбон-карбон та містять щонайменше приблизно стережено у різних тваринних моделях, коли 2-12 атомів карбону. активовано один або більше цих рецепторів. Термін "циклоалкіл,", застосований поодинці За деякими винятками зараз доступні селектиабо як суфікс чи префікс, стосується моновалентвні опіоїдні d-ліганди є пептидами та непридатні ного кільце-вмісного вуглеводневого радикалу, що для застосування системними шляхами. Одним містить щонайменше приблизно 3-12 атомів карприкладом непептидного d-агоністу є SNC80 бону. [Bilsky Ε J. et al., Journal of Pharmacology та Термін "циклоалкеніл", застосований поодинці Experimental Therapeutics, 273(1), pp.359-366 або як суфікс чи префікс, стосується моновалент(1995)]. ного кільце-вмісного вуглеводневого радикалу, що Багато сполук d-агоністів, що ідентифіковано у має щонайменше один подвійний зв'язок карбонрівні техніки, мають багато недоліків у тому, що карбон та містить щонайменше приблизно 3-12 вони потерпають від поганої фармакокінетики та атомів карбону. не є аналгетиками при застосуванні системними Термін "циклоалкініл", застосований поодинці шляхами. Також, задокументовано, що багато цих або як суфікс чи префікс, стосується моновалентсполук d-агоністів виявляють значну конвульсійну ного кільце-вмісного вуглеводневого радикалу, що дію при системному застосуванні. має щонайменше один потрійний зв'язок карбон[Патент США №6130222, Roberts et al.], описує карбон та містить приблизно 7-12 атомів карбону. деякі d-агоністи. Термін "арил", застосований поодинці або як Однак, все ще є необхідність у поліпшених dсуфікс чи префікс, стосується моновалентного агоністах. вуглеводневого радикалу, що має одне або більше Якщо не визначено інше у цьому описі, застополіненасичених карбонових кілець та має аромасована у цьому описі номенклатура взагалі відпотичний характер, (наприклад, 4n+2 делокалізовавідає прикладам та правилам Nomenclature of них електронів) та містить приблизно 5-14 атомів Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, та Н, карбону. Pergamon Press, Oxford, 1979, котру тут наведено Термін "арилен", застосований поодинці або як посилання стосовно ілюстрування хімічної струяк суфікс чи префікс, стосується двовалентного ктури. Як варіант, сполуки можна називати, застовуглеводневого радикалу, що має одне або більше совуючи програму хімічного найменування: полі ненасичених карбонових кілець та має ароACD/ChemSketch, Version 5,09/September 2001, матичний характер, (наприклад, 4n+2 делокалізоAd vanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ваних електронів) та містить приблизно 5-14 атоCanada. мів карбону, котрий слугує для зв'язування двох Термін "Cm-n" або "Cm-n груп", застосований поструктур разом. одинці або як префікс, стосується будь-якої групи, Термін "гетероцикл", застосований поодинці що має m-n атомів карбону. або як суфікс чи префікс, стосується кільце-вмісної Термін "вугле водень", застосований поодинці структури або молекули, що має один або більше або як суфікс чи префікс, стосується будь-якої мультивалентних гетероатомів, незалежно вибраструктури, що містить тільки атоми карбону та гідних з Ν, Ο, Ρ та S, як частину кільцевої структури, рогену аж до 14 атоми карбону. та залучаючи щонайменше приблизно 3- 20 атомів Термін "вуглеводневий радикал" або "гідрокау кільці(ях). Гетероцикл може бути насиченим або рбіл", застосований поодинці або як суфікс чи ненасиченим, містити один або більше подвійних префікс, стосується будь-якої структури, що є резв'язків, та гетероцикл може містити більше одного зультатом видалення одного або більше гідрогенів кільця. Коли гетероцикл містить більше одного від вуглеводню. кільця, кільця можуть бути конденсованими або Термін "алкіл", застосований поодинці або як неконденсованими. Конденсовані кільця загалом суфікс чи префікс, стосується одновалентних лістосуються щонайменше двох кілець, що мають нійних або розгалужених вугле водневих радикалів, два спільних атоми. Гетероцикл може мати чи не що містять приблизно 1-12 атомів карбону. "Алкіл" мати ароматичний характер. може, як варіант, містити один або більше ненасиТермін "гетероалкіл" застосований поодинці чених зв'язків карбон-карбон. або як суфікс або префікс, стосується радикалу, Термін "алкілен", застосований поодинці або що утворюється в результаті заміщення одного як суфікс чи префікс, стосується двовалентних або більше атомів карбону алкілу з одним або бі 7 80310 8 льше гетероатомами, вибраними з Ν, Ο та S. гетероатомів, вибраних з N, О, S, F, СІ, Вr, І, та Р. Термін "гетероароматичний",застосований Приклади хімічних груп, що містять один або більпоодинці або як суфікс чи префікс, стосується кіше гетероатомів, охоплюють -NO2, -OR, -СІ, -Br, -I, льце-вмісної структури або молекули, що має один -F, -CF3 , -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH 2, -SH, або більше мультивалентних гетероатомів, неза-NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, лежно вибраних з Ν, Ο, Ρ та S, як частину кільцеOH, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2 , -NRC(=O)R, оксo (=O), вої стр уктури, та залучаючи щонайменше приблиіміно (=NR), тіо (=S), та оксиміно (=N-OR), де кожзно 3-20 атомів у кільці(ях), де кільце-вмісна ний "R" представляє С1-6гідрокарбіл. Наприклад, структура або молекула має ароматичний харакзаміщений феніл може стосуватися групи: нітротер (наприклад, 4n+2 делокалізованих електронів). феніл, метоксифеніл, хлорфеніл, амінофеніл, тоТермін "гетероциклічна група", "гетероциклічщо, де нітро, метоксил, хлор, та аміногрупи моний," або "гетероцикло", застосований поодинці жуть заміщувати будь-який придатний гідроген на або як суфікс чи префікс, стосується радикалу, що фенільному кільці. походить від гетероциклу видаленням з нього одТермін "заміщений", застосований як суфікс ного або більше гідрогенів. першої структури, молекули або групи, а потім Термін "гетероцикліл", застосований поодинці одної або більше назв хімічних груп, стосується або як суфікс чи префікс, стосується моновалентдругої стр уктури, молекули або групи, котра є реного радикалу, що походить від гетероциклу видазультатом заміщення одного або більше гідрогенів ленням з нього одного гідрогену. першої структури, молекули або групи одною або Термін "гетероциклілен", застосований поодибільше названими хімічними групами. Наприклад, нці або як суфікс чи префікс, стосується двовален"феніл, заміщений нітро" стосується нітрофенілу. тного радикалу, що походить від гетероциклу виТермін "як варіант, заміщений" стосується даленням з нього двох гідрогенів, котрий слугує груп, структур, або молекул, що є заміщеними та для зв'язування двох стр уктур разом. не заміщеними. Термін "гетероарил", застосований поодинці Гетероцикл охоплює, наприклад, моноциклічні або як суфікс чи префікс, стосується гетероциклігетероцикли, як-то: азиридин, оксиран, тііран, азелу, що має ароматичний характер. тидин, оксетан, тіетан, піролідин, піролін, імідазоТермін "гетероциклоалкіл", застосований полідин, піразолідин, піразолін, діоксолан, сульфоодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетелан 2,3-дигідрофуран, 2,5-дигідрофуран роциклілу, що не має ароматичного характеру. тетрагідрофуран, тіофан, піперидин, 1,2,3,6Термін "гетероарилен", застосований поодинці тетрагідро-піридин, піперазин, морфолін, тіоморабо як суфікс чи префікс, стосується гетероцикліфолін, піран, тіопіран, 2,3-дигідропіран, тетрагідлену, що має ароматичний характер. ропіран, 1,4-дигідропіридин, 1,4-діоксан, 1,3Термін "гетероциклоалкілен", застосований діоксан, діоксан, гомопіперидин, 2,3,4,7-тетрагідропоодинці або як суфікс чи префікс, стосується ге1Н-азепін гомопіперазин, 1,3-діоксепан, 4,7тероциклілену, що не має ароматичного характедигідро-1,3-діоксепін, та гексаметиленоксид. ру. На додаток, гетероцикл охоплює ароматичні Термін "шести-членний", застосований як гетероцикли, наприклад, піридин, піразин, піриміпрефікс, стосується групи, що має кільце, що місдин, піридазин, тіофен, фуран, фуразан, пірол, тить 6 кільцевих атомів. імідазол, тіазол, оксазол, піразол, ізотіазол, ізоксаТермін "п'яти-членний", застосований як презол, 1,2,3-триазол, тетразол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3фікс, стосується групи, що має кільце, що містить оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,45 кільцевих атомів. оксадіазол, 1,3,4-триазол, 1,3,4-тіадіазол, та 1,3,4П'яти-членним кільцевим гетероарилом є геоксадіазол. тероарил з кільцем, що має 5 кільцевих атомів, де На додаток, гетероцикл охоплює поліциклічні 1, 2 або 3 кільцеві атоми незалежно вибрано з Ν, гетероцикли, наприклад, індол, індолін, ізоіндолін, Ο та S. хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроіПрикладами п'яти-членних кільцевих гетерозохінолін, 1,4-бензодіоксаn, кумарин, дигідрокумаарилів є тіеніл, фурил, піроліл, іміда-золіл, тіазорин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, ізобенліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, зофуран, хромен, хроман, ізохроман, ксантен, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3феноксатіін, тіантрен, індолізин, ізоіндол, індазол, оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, пурин, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназо1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4лін, цинолін, птеридин, фенантридин, перимідин, тіадіазоліл, та 1,3,4-оксадіазоліл. фенантролін, феназин, фенотіазин, феноксазин, Шести-членним кільцевим гетероарилом є ге1,2-бензізоксазол, бензотіофен, бензоксазол, бентероарил з кільцем, що має 6 кільцевих атомів, де зтіазол, бензімідазол, бензтриазол, тіоксантин, 1, 2 або 3 кільцеві атоми незалежно вибрано з Ν, карбазол, карболін, акридин, піролізидин та хіноліΟ та S. зидин. Прикладами шести-членних кільцевих гетероНа додаток до вищеописаних поліциклічних арилів є піридил, піразиніл, піримідініл, триазиніл гетероциклів, гетероцикл охоплює поліциклічні та піридазиніл. гетероцикли, де конденсація кілець між двома або Термін "заміщений", застосований як префікс, більше кільцями охоплює більше одного зв'язку, стосується структур, молекул або груп, де один спільного для обох кілець, та більше двох атомів, або більше гідрогенів заміщено одною або більше спільних для обох кілець. Приклади таких шунтоС1-6вуглеводневими групами, або одною або більваних гетероциклів охоплюють хінуклідин, діазаше хімічними групами, що містять один або більше дицикло[2,2,1]гептан та 7 9 80310 10 оксадицикло[2,2,1]гептан. рбамоіл. Гетероцикліл охоплює, наприклад, моноцикліГалоген охоплює флуор, хлор, бром та йод. чні гетероцикліли, як-то: азиридиніл, оксираніл, "Галогенований", застосований як префікс грутііраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідипи, означає, що один або більше гідрогенів на груніл. піролініл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піразопі заміщено одним або більше галогенами. лініл, діоксоланіл, сульфоланіл, 2,3Перша кільцева група, що "конденсована" з дигідрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, тетрагідродругою кільцевою групою, означає, що перше кіфураніл, тіофаніл, піперидиніл, 1,2,3,6льце та друге кільце мають щонайменше два спітетрагідропіридиніл, піперазиніл, морфолініл, тіольні атоми. морфолініл, піраніл, тіопіраніл, 2,3-дигідропіраніл, "Зв'язаний", якщо не встановлено інше, ознатетрагідропіраніл, 1,4-дигідропіридініл, 1,4чає ковалентно зв'язаний. діоксаніл, 1,3-діоксаніл, діоксаніл, гомопіперидиЗа умови, що це стосується сполуки формули ніл, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепініл, гомопіперазиІ, її фармацевтично прийнятних солей, діастереоніл, 1,3-діоксепаніл, 4,7-дигідро-1,3-діоксепініл, та мерів, енантіомерів, або їх сумішей: гексаметиленоксидил. На додаток, гетероцикліл охоплює ароматичні гетероцикліли або гетероарили, наприклад, піридініл, піразиніл, піримідініл, піридазиніл, тіеніл, фурил, фуразаніл, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4тіадіазоліл та 1,3,4-оксадіазоліл. На додаток, гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли (залучаючи як ароматичні, так і неароматичні), наприклад, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, хінолініл, тетра-гідрохінолініл, ізохінолініл, де тетрагідроізохінолініл, 1,4-бензодіоксаніл, кумариR1 вибрано з групи: С6-10арил та С 2ніл, дигідрокумариніл, бензофураніл, 2,3де вказані С 6-10арил та С 26гетероарил, дигідробензофураніл, ізобензофураніл, хроменіл, 6гетероарил, як варіант, заміщено одним або біхроманіл, ізохроманіл, ксантеніл, феноксатіініл, льше замісниками, вибраними з групи: -R, тіантреніл, індолініл, ізоіндоліл, індазоліл, пуриніл, -NO2, -OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназоліC(=O)OH, -NH 2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, ніл, цинолініл, птеридиніл, фенантридиніл, периSO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, мідініл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, NRC(=O)R та -NRC(=O)-OR, де R, незалежно, феноксазиніл, 1,2-бензізоксазоліл, бензотіофеніл, представляє гідроген або С1-6алкіл; а бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензімідазоліл, бензR2, R3, R4 та R5, незалежно, вибрано з групи: триазоліл, тіоксантиніл, карбазоліл, карболініл, гідроген, С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл, де вказані С 1акридиніл, піролізидиніл, та хінолізидиніл. 6алкіл та С 3-6циклоалкіл, як варіант, заміщено одНа додаток до вищеописаних поліциклічних ним або більше замісниками, вибраними з групи: гетероциклілів, гетероцикліл охоплює поліциклічні R, -NO2, -OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF3 , -C(=O)R, гетероцикліли, де конденсація кілець між двома C(=O)OH, -NH 2, -SH, -NHR, або більше кільцями охоплює більше одного зв'яз-NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, ку, спільного для обох кілець, та більше двох а тоC(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R та мів, спільних для обох кілець. Приклади таких шу-NRC(=O)-OR, де R, незалежно, представляє нтованих гетероциклів охоплюють хінуклиніл, гідроген або С1-6алкіл. діазадицикло[2,2,1]гептил; та 7В одному втіленні сполуки представленого виоксадицикло[2,2,1]гептил. находу є сполуками формули І, де R1 вибрано з Термін "алкокси", застосований поодинці або групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; як суфікс чи префікс, стосується радикалів загальтриазоліл; піроліл; тіазоліл; та N-оксидопіридил, ної формули -O-R, де R вибрано з вуглеводневого де R1, як варіант, заміщено одним або більше зарадикалу. Приклади алкокси охоплюють метоксил, місниками, вибраними з групи: С1-6алкіл, галогеноетоксил, пропоксил, ізопропоксил, бутоксил, третваний С1-6алкіл, -NO2, -CF3, С1- 6алкоксил, хлор, бутоксил, ізобутоксил, циклопропілметоксил, аліфлуор, бром, та йод; локсил та пропаргілоксил. R2, R3 та R4, незалежно, представляють С 1Термін "амін" або "аміно", застосований по3алкіл або галогенований С 1-3алкіл; одинці або як суфікс чи префікс, стосується радиR5 вибрано з групи: гідроген, С1-6алкіл та С31 калів загальної формули -NRR , де R та R' неза6циклоалкіл, де вказані С 1-6алкіл та С 3-6циклоалкіл, лежно вибрано з гідрогену або вуглеводневого як варіант, заміщено одним або більше замісникарадикалу. ми, вибраними з групи: С1-6алкіл, галогенований "Ацил" застосований поодинці, як префікс або С1-6алкіл, -NO2, -CF3, С1-6алкоксил, хлор, флуор, суфікс, означає -C(=O)-R, де R як варіант, заміщебром, та йод. но гідрокарбіл, гідроген, аміно або алкокси. АцилУ ще одному втіленні сполуки представленого групи охоплюють, наприклад, ацетил, пропіоніл, винаходу є сполуками формули І, де R1 вибрано з бензоіл, фенілацетил, карбоетокси, та диметилкагрупи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; 11 80310 12 піроліл; та тіазоліл, де R1, як варіант, заміщено у терапії, особливо для лікування різних больових одним або більше замісниками, вибраними з грустанів, як-то хронічний біль, невропатичний біль, пи: С1-6алкіл, галогенований С1-6алкіл, -NO2, -CF3, гострий біль, біль при раку, біль, викликаний ревС1-6алкоксил, хлор, флуор, бром, та йод; матоїдним артритом, мігрень, вісцеральний біль R2, R3, та R4, незалежно, представляють С1тощо Цей перелік, однак, не слід вважати повним. Сполуки винаходу корисні як імуномодулято3алкіл або галогенований С 1-3алкіл; а R5 - гідроген. ри, особливо для автоімунних хвороб, як-то артУ наступному втіленні сполуки представленого рит, для пересадки шкіри, трансплантації органів винаходу є сполуками формули І, де R1 вибрано з та подібних хірургічних потреб, для дифузних хвогрупи: феніл, піридил, тієніл, фурил, імідазоліл, роб з'єднувальних тканин, різних алергій, для запіроліл, та тіазоліл; стосування як анти-пухлиних засобів та антивірусR2 та R3 - етил; них засобів. R4 - С1-3алкіл; а Сполуки винаходу корисні у лікуванні станів, R5 - гідроген. де дегенерація або дисфункція опіоїдних рецептоСлід розуміти, що, коли сполуки представлерів представлені або залучені у цю парадигму. Це ного винаходу містять один або більше хіральних може охоплювати застосування мічених ізотопами центрів, сполуки винаходу можуть існувати та бути сполук винаходу у способах діагностики та застовиділеним, як енантіомерні або діастереомерні суваннях з формуванням відображень, як-то позиформи, або як рацемічна суміш. Представлений тронна емісійна томографія (ПЕТ). винахід охоплює будь-які можливі енантіомери, Сполуки винаходу корисні для лікування діадіастереомери, рацемати або їх суміші, сполуки реї, депресії, тривожності та пов'язаних зі стресом формули І. Оптично активні форми сполуки винарозладів, як-то пов'язаних зі стресом постходу можна отримувати, наприклад, хіральним травматичних розладів, розладу панічного типу, хроматографічним відокремленням рацемату, сирозладу з генералізованою тривожністю, соціальнтезом з оптично активних вихідних матеріалів або них фобій, та примусово-нав'язливого розладу, асиметричним синтезом способами, описаними неутримання сечі, передчасної еяколяції, різних тут далі. психічних захворювань, кашлю, набряку легенів, Слід також розуміти, що певні сполуки предрізних шлунково-кишкових розладів, наприклад, ставленого винаходу можуть існувати як геометобстипації, функціональних шлунково-кишкових ричні ізомери, наприклад Ε та Ζ ізомери алкенів. розладів, як-то синдрому підвищеної подразнюваПредставлений винахід охоплює будь-який геоменості кишечнику та функціональної диспепсії, хвотричний ізомер сполуки формули І. Слід розуміти роби Паркінсона та інших моторних розладів, тратакож, що представлений винахід охоплює таутовматичного поранення мозку, інсульту, мери сполук формули І. кардіопротекції після інфаркту міокарду, пораненСлід розуміти також, що певні сполуки предня спинного мозку та фізичної залежності від ліків, ставленого винаходу можуть існувати у сольватозалучаючи лікування алкогольного зловживання, ваних, наприклад гідратованих, а також несольвазловживання нікотином, опіоїдами та іншими лікатованих формах. Слід розуміти також, що ми та для розладів симпатичної нервової системи, представлений винахід охоплює усі так сольватонаприклад гіпертензії. вані форми сполук формули І. Сполуки винаходу корисні як аналгетики для У рамках винаходу є також солі сполук форзастосування протягом загальної анестезії та конмули І. Загалом, фармацевтично прийнятні солі тролю анестезії. Комбінації засобів з відмінними сполук представленого винаходу можна отримувавластивостями часто застосованими для досягти застосуванням стандартних способів, добре нення балансу ефектів, необхідного для підтримувідомих у рівні техніки, наприклад реакцією доставання анестезійного стану (наприклад амнезії, тньо основної сполуки, наприклад алкіламіну з аналгезії, релаксації м'язів та заспокоєння). Залупридатною кислотою, наприклад, хлоридною кисчені у цю комбінацію анестезійні інгаляції, снодійні лотою або оцтовою кислотою, отримуючи фізіолозасоби, транквілізатори, нейром'язові блокатори гічно прийнятний аніон. Також можливо виробляти та опіоїди. відповідну сіль лужного металу (як-то натрій, калій, Також у рамках винаходу є застосування будьабо літій) або лужноземельного металу (як-то якої сполуки згідно з формулою для виробництва кальцій) обробкою сполуки представленого винамедикаменту для лікування будь-якого з обговоходу, що має придатно кислотний протон, як-то рених вище станів. карбонової кислоти або фенолу одним еквіваленЗгідно з ще одним аспектом винаходу є спосіб том гідроксиду або алкоксиду лужного металу або лікування суб'єкту, що потерпає від будь-якого з лужно-земельного металу (як-то етоксид або меобговорених ви ще станів, за яким до пацієнта, що токсид), або придатно основним органічним аміпотребує такого лікування, застосовують ефективном (як-то холін або меглумін) у водному середону кількість сполуки згідно з формулою І. вищі, а потім звичайними способами очистки. Відтак, представлений винахід стосується В одному втіленні сполуку формули І ви ще сполуки формули І, або її фармацевтично прийняможна перетворити у її фармацевтично прийнятну тної солі або сольвату, що вищенаведено, для сіль або сольват, особливо, кислотно-адитивну застосування у терапії. сіль, як-то хлорид, бромід, фосфа т, ацетат, фумаЗгідно з наступним аспектом представлений рат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат чи винахід стосується застосування сполуки формули п-толуєнсуль фонат. І, або її фармацевтично прийнятної солі або сольНові сполуки представленого винаходу корисні вату, що ви щенаведено, у виробництві медикаме 13 80310 14 нту для застосування у терапії. Термін композиція також охоплює композицію У контексті представленого опису, термін "теактивного компоненту з капсулювальним матеріарапія" також охоплює "профілактику" якщо конкрелом як носієм, що представляє капсулу, у котрій тно не визначено інше. Термін "терапевтичний" та активний компонент (з або без інших носіїв) оточе"терапевтично" слід застосовувати відповідно. но носієм котрий є відтак в асоціації з ним. ПодібТермін "терапія" у контексті представленого винаним чином охоплено облатки. ходу крім того охоплює застосування ефективної Таблетки, порошки, облатки, та капсули можна кількості сполуки представленого винаходу, для застосовувати як тверді форми дозування, підхожі пом'якшення вже існуючого хворобливого стану, для перорального застосування. гострого або хронічного, або повторюваного стану. Рідкі форми композиції охоплюють розчини, Це визначення також охоплює профілактичні тесуспензії, та емульсії. Наприклад, стерильні водні рапії для попередження повторюваних станів та або водно-пропіленгліколеві розчини активних безперервної терапії для хронічних розладів. сполук можуть бути рідкими препаратами, підхоСполуки представленого винаходу корисні у жими для парентерального застосування. Рідкі терапії, особливо для терапії різних больових стакомпозиції можна також формувати у розчині у нів, залучаючи, але без обмеження: хронічний водному поліетиленгліколі. біль, невропатичний біль, гострий біль, біль у спиВодні розчини для перорального застосування ні, біль при раку, вісцеральний біль тощо. можна отримати розчиненням активного компонеУ застосуванні для терапії у теплокровних нту у воді та додаванням підхожих барвників, аротварин, як-то людини, сполуку винаходу можна матизаторів, стабілізаторів та загусників, за повживати у формі звичайної фармацевтичної комтребою. Водні суспензії для перорального позиції будь-яким шляхом, зокрема перорально, застосування можна отримувати диспергуванням внутрішньом'язово, підшкірно, місцево, інтаназамілко подрібненого активного компоненту у воді льно, інтраперитонально, внутрішньогрудинно, разом з в'язким матеріал, як-то природні синтетивнутрішньовенно, епідурально, інтратекально, чні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрій карбокінтрацереб-ровентрикулярно та ін'єкціями у суглосиметилцелюлоза та інші суспендувальні засоби, би. відомі у рівні техніки для фармацевтичних компоВ одному втіленні винаходу, шлях застосуванзицій. ня може бути пероральним, внутрішньовенним або Залежно від режиму застосуванні фармацеввнутрішньом'язовим. тичні композиції переважно містять 0,05%-99мас% Дозування залежатиме від шляху застосуван(процент за масою), краще 0,10-50мас%, сполуки ня, суворості хвороби, віку та маси пацієнта та винаходу, усі проценти за масою надано стосовно інших факторів, на які звичайно зважає лікар при загальної композиції. визначенні індивідуального режиму та рівня дозуТерапевтично ефективну кількість для застовання, найприйнятнішого для окремого пацієнта. сування представленого винаходу на практиці моДля отримання фармацевтичних композицій зі жна визначити застосуванням відомих критеріїв, сполук цього винаходу інертні фармацевтично що охоплюють вік, масу та сприйнятливість індивіприйнятні носії можуть бути твердими або рідкими. дуального пацієнта, та інтерпретуються у контексті Тверді форми препаратів охоплюють порошки, хвороби, яку лікують чи попереджують, звичайним таблетки, здатні до диспергування гранули, капсуфа хівцем. ли, облатки та супозиторії. Охоплено рамками винаходу застосуванні Твердим носієм може бути одна чи більше ребудь-якої сполуки формули І як визначено вище човин, котрі можуть також діяти як розріджувачі, для виробництва медикаменту. ароматизатори, солюбілізатори, змащувачі, суТакож охопленими рамками представленого спендувальні засоби, зв'язуючі, або дезинтегратовинаходу є застосування будь-якої сполуки форри таблеток; ним може також бути капсулювальмули І для виробництва медикаменту для терапії ний матеріал. болю. У порошках носієм є мілко подрібнений тверДодатково запропоновано застосування будьдий матеріал у суміші з мілко подрібненою сполуякої сполуки формули І для виробництва медикакою винаходу, або активним компонентом. У табменту для терапії різних больових станів, охоплюлетках активний компонент змішано з носієм, що ючи, але без обмеження: гострий біль, хронічний має потрібні властивості щодо зв'язування, у підбіль, невропатичний біль, гострий біль, біль у спихожій пропорції, та компактування у бажану форму ні, раковий біль, та вісцеральний біль. та розмір. Наступним аспектом винаходу є спосіб терапії Для отримання композиції супозиторію низьособи, що страждає від будь-якого з оговорених коплавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кисвище станів, в якому до пацієнта, що потребує лот та масло какао, плавлять та активний інгредітакої терапії застосовують ефективну кількість єнт диспергують, наприклад, перемішуванням. сполуки формули І. Розплавлену гомогенну суміш тоді виливають у Додатково, запропоновано фармацевтичну форму зручного розміру та дають охолонути та композицію, що містить сполуку формули І або її затвердіти. фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фарПідхожими носіями є магній карбонат, магній мацевтично прийнятним носієм. стеарат, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, Особливо, запропоновано фармацевтичну крохмаль, камедь трагаканту, метилцелюлоза, композицію, що містить сполуку формули І або її натрій карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фарвіск, масло какао, тощо. мацевтично прийнятним носієм для терапії, конк 15 80310 16 ретніше для терапії болю. -NRC(=O)-OR, де R, незалежно, представляє Далі, запропоновано фармацевтичну композигідроген або С1-6алкіл. цію, що містить сполуку формули І або її фармаУ ще одному втіленні винахід стосується споцевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевсобу отримання сполук формули І, що залучає: тично прийнятним носієм для застосування у будьякому з обговорених ви ще станів. Також запропоновано спосіб отримання сполуки формули І. Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули І, що залучає: реакцію сполуки формули IV з R1-CHO або R1CH2-X: реакцію сполуки формули II з X-C(=O)-O-R 4: де Х-СІ, Вr чи І; R1 вибрано з групи: С6-10арил та С 2де вказані С 6-10арил та С 26гетероарил, 6гетероарил, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -R, -NO2, -OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, C(=O)OH, -NH 2, -SH, -NHR, -NR 2, -SR, -SO3H, SO2R, -S(=O)R; -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, NRC(=O)R та -NRC(=O)-OR, де R, незалежно, представляє гідроген або С1-6алкіл; а R2, R3, R4 та R5, незалежно, вибрано з групи: гідроген, С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл, де вказані С 16алкіл та С 3-6цикпоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: R, -NO2, -OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF3 , -C(=O)R, C(=O)OH, -NH 2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R та де X - СІ, Вr або І; R1 вибрано з групи: С6-10арил та С 2де вказані С 6-10арил та С 26гетероарил, 6гетероарил, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -R, -NO2, -OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, C(=O)OH, -NH 2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, NRC(=O)R та -NRC(=O)-OR, де R, незалежно, представляє гідроген або С1-6алкіл; а R2, R3, R4 та R5, незалежно, вибрано з групи: гідроген, С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл, де вказані С 16алкіл та С 3-6циклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: R, -NO2, -OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF3 , -C(=O)R, C(=O)OH, -NH 2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R та -NRC(=O)-OR, де R, незалежно, представляє гідроген або С1-6алкіл. Зокрема, сполуки представленого винаходу та інтермедіати, застосовані для їх отримання можна отримувати шляхами синтезу, як представлено у схемах 1-3. 17 80310 лук формули III: Відповідно, згідно з наступним аспектом, представлений винахід стосується проміжної спо 18 де R2, R3, R4 та R5, незалежно, вибрано з групи: гідроген, С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл, де вказані С 16алкіл та С 3-6циклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: R, -NO2, -OR, -СІ, -Br, -I, -F, -CF3 , -C(=O)R, C(=O)OH, -NH 2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R та -NRC(=O)-OR, де R, незалежно, представляє гідроген або С1-6алкіл; а Біологічна оцінка Сполуки винаходу виявлені, як активні стосовно d-рецепторів у теплокровних тварин, наприклад, людини. Особливо сполуки винаходу виявлені, як ефективні ліганди d-рецептору. Дослідження in vitro, дивись нижче, демонструють ці неочікувані активності, особливо з огляду на потужність агоністів та ефективність, як продемонстровано у функціональних дослідженнях мозку щурів та/або функціональних дослідженнях dрецептору людини (низька). Ця особливість може бути пов'язаною з активністю in vivo та може не бути лінійно пов'язаною з афінністю стосовно зв'язування. У цих дослідженнях in vitro, сполуки досліджено на їх активності стосовно d-рецепторів та отримано ІК50 для визначення селективної активності для конкретних сполук стосовно dрецепторів. У цьому контексті, ІК50 загалом стосується концентрації сполуки, при котрій спостережено 50% заміщення стандартного радіоактивного ліганду d-рецептору. Активності сполуки стосовно k- та mрецепторів також вимірюють у подібних дослідженнях. Модель in vitro Культура клітин Клітини 293S людини, що експресують клоновані (m-,d- та k-рецептори людини та резистентні до неоміцину, вирощують у суспензії при 37°С та 5% СО2 у стр ушуваних колбах, що містять вільний від кальцію DMEM 10% сироватки зародка теляти, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68, та 600мкг/мл генетицин. Мозки щурів зважують та промивають охолодженим льодом буферованим фосфатом фізіологічним розчином (з вмістом 2,5мМ EDTA, рН 7,4). Мозки гомогенізують політроном протягом 30с (щурів) в охолодженому льодом лізисному буфері (50мМ Трис, рН 7,0, 2,5мМ EDTA, з фенілметилсульфонілфлуоридом, доданим якраз перед застосуванням до 0,5М мМ з 0,5М ви хідного розчину у ДМСО-етанолі). 19 80310 20 Отримання мембран дельторфін II, 125I-FK33824, та 125I-DPDYN для деКлітини гранулюють та знов суспендують у лільта, мю, та капа, відповідно). Загальне зв'язуванзисному буфері (50мМ Трис, рН 7,0, 2,5мМ EDTA, ня та неспецифічне зв'язування визначають у приз фенілметилсульфонілфлуоридом, доданим яксутності та відсутності 10мкМ налоксону. раз перед застосуванням до 0,1мМ з 0,1Μ вихідноФункціональні дослідження го розчину в етанолі), інкубують на льоді протягом Агоністичну активність сполук вимірюють ви15 хвилин, тоді гомогенізують політроном протязначенням ступеню, до котрого комплекс сполукигом 30с. Суспензію центрифугують при 1000g рецептор активує зв'язування GTP з G-білками, з (макс) протягом 10 хвилин при 4°С. Надосадковий котрими рецептори сполучаються. У дослідженні шар зберігають на льоді та гранули знов суспензв'язування GTP, GTP[g] 35S комбінують з тестдують та центрифугують як перед тим. Надосадсполуками та мембранами від клітин HEK-293S, кові шари з обох обертань комбінують та центрищо експресують клоновані опіоїдні рецептори люфугують при 46000g (макс) протягом 30 хвилин. дини або від гомогенізованого мозку щурів та миГранули знов суспендують у холодному Трисшей. Агоністи стимулюють зв'язування GTP[g] 35S у буфері (50мМ Трис/СІ, рН 7,0) та центрифугують цих мембранах. Значення ЕК50 та Eмакс сполук визнов. Кінцеві гранули знов суспендують у мемзначено за кривими доза-реакція. Праві зсуви крибранному буфері (50мМ Трис, 0,32Μ са харози, рН вої доза-реакція дельта-антагоністом налтриндол 7,0). Аліквоти (1мл) у поліпропіленових тубах запроводять для перевірки, що агоністична активморожують у суміші сухий лід-етанол та зберіганість опосередковано через дельта-рецептори. ють при -70°С до застосування. Концентрації білку Для функціональних досліджень d-рецептору лювизначено модифікованим способом Лоурі з натрій дини ЕК50 (низьке) вимірюють, коли δ-рецептори додецилсульфатом. людини, застосовані у дослідженні, експресовано Дослідження зв'язування при нижчих рівнях у порівнянні із застосованими у Мембрани розморожують при 37°С, охоловизначенні ЕК50 (високе). Значення Eмакс визначено джують на льоді, пропускають тричі через голку стосовно стандартного d-агоністу SNC80, тобто, калібру 25 та розбавляють буфером для зв'язубільше 100% відповідає сполукам, що мають кравання (50мМ Трис, 3мМ МgСІ2, 1мг/мл бичачого щу е фективність, ніж SNC80. сироваточного альбуміну (Sigma A-7888), рН 7,4, Спосіб для GTP мозку щурів котрий зберігають при 4°С після фільтрування чеМембрани мозку щурів розморожують при рез фільтр 0,22m, до котрого тільки що додано 37°С, пропускають тричі через голку калібру 25 з 5мкг/мл апротиніну, 10мкМ бестатину, 10мкМ диптупим кінцем та розбавляють GTPgS зв'язуванням ротину А, без DTT). Аліквоти по 100мкл додають (50мМ Гепес, 20мМ гідроксиду натрію, 100мМ хлодо охолоджених льодом поліпропіленових туб риду натрію, 1мМ EDTA, 5мМ МпСІ2, рН 7,4, До12x75мм, що містять 100мкл підхожого радіолігандають свіжі: 1мМ DTT, 0,1% BSA). 120мкМ GDP ду та 100мкл тест-сполуки при різних концентрацікінцевих додають розбавлення мембран. ЕК50 та ях. Загальне (ТВ) та неспецифічне (НЗ) зв'язуванEмакс сполук оцінюють за 10-точковими кривими ня визначено при відсутності чи присутності 10мкМ доза-реакція отриманими у 300 мкл з підхожою налоксону відповідно. Туби стр ушують та інкубукількістю білку мембран (20мкг/комірку) та 100000ють при 25°С протягом 60-75 хвилин, після чого 130000розпад/хвил GTPg35S на комірку (0,11вміст фільтрують швидко під вакуумом та проми0,14нМ). Базове та максимальне стимульоване вають приблизно 12мл/туб охолодженого льодом зв'язування визначено при відсутності чи присутпромивочного буферу (50мМ Трис, рН 7,0, 3мМ ності 3мкМ SNC-80. Дослідження, проведене на МgСІ2) через фільтри GF/B (Whatman), попередньо клітинах НЕК 293s, що стабільно експресують клопросочені протягом щонайменше 2 годин у 0,1% новані дельта-рецептори, проводять у трохи відполіетиленіміні. Радіоактивність (розпад/хвил) на мінному буфері (50мМ Гепес, 20мМ NaOH, 200мМ фільтри вимірюють бета-лічильником після просоNaCI, 1мМ EDTA, 5мМ МgСІ2 , рН 7,4, додають свічення фільтрів протягом щонайменше 12 годин у жі: 0,5% бичачого сироваточного альбуміну, без мінісклянках, що містять 6-7мл сцинтиляційної DTT) та 3мкМ кінцевої концентрації GDP. рідини. Якщо дослідження проводять у 96Аналіз результатів коміркових планшетах з глибокими комірками, фіСпецифічне зв'язування (СЗ) розраховують як льтрування проводять через 96-місцеві попере33 - Н3, а С3 у присутності різних тест-сполук видньо просочені поліетиленіміном уніфільтри, котрі ражено як процент від контролю С3. Значення ІК50 промивають 3x1мл промивочним буфером, та сута коефіцієнту Хілла (nн) для лігандів у заміщенні шать у шафі при 55°С протягом 2 годин. Фільтрспецифічно зв'язаного радіоліганду розраховують планшети підраховують у TopCount (Packard) після за логарифмічним графіком або програмами піддодавання 50мкл сцинтиляційної рідини МС-20 на гонки кривих, як-то Ligand, GraphPad Prism, комірку. У випадку дослідження, проведеного у 96SigmaPlot, або ReceptorFit Значення Кi розраховукоміркових планшетах з глибокими комірками, ІК50 ють за рівнянням Ченга-Пруссофа. Значення ± сполук оцінюють за 10-точковими кривими замістандартне відхилення ІК50, К, та n н представлено щення у випадку дельта, та 5-точковими кривими для досліджень лігандів щонайменше у трьох кризаміщення у випадку мю та каппа. Дослідження вих заміщення. Біологічну активність сполук предпроводять у 300мкл з підхожою кількістю мемставленого показано у таблицях 1 та 2. бранного білку (2мкг, 35мкг та 1мкг у випадку дельта, мю та каппа, відповідно) та 5000080000розпад/хвил/комірк підхожої радіомітки (125І 21 80310 22 Таблиця 1 Сполука № 3 ІК50 0,48 Людини d (нМ) ЕК50 (висок) % Eмакс (висок) 0,62 91,7 Таблиця 2 Сполука № 1-2,5 ІК50 0,30-0,35 Людини d (нМ) ЕК50 (низьк) 1,80-5,97 Експериментиз насичення рецепторів Значення Кd радіолігандів визначено за допомогою аналізів зв'язування на мембранах клітин із підхожими радіолігандами при концентраціях, що складають 0,2-5 від визначених Кd (упритул до 10 разів, якщо можлива кількість потрібних радіолігандів). Зв'язування специфічного радіоліганду виражено як пмоль/мг білку мембрани. Значення Кd та Вмакс з окремих експериментів отримують нелінійною підгонкою залежності специфічно зв'язаного (В) від нМ вільного радіоліганду (F) із індивідуалу згідно з одно-ділянковою моделлю. Визначення механо-алодинії, застосовуючи тестування Ван ФРЕЯ Тестування виконують між 08:00 та 16:00год. способом, описаним Капланом та інш. (1994). Щурів поміщали у клітку з плексигласу на поверхню дна із дротової сітки, котра дозволяє доступ до лапи, та залишали звикнути протягом 10-15 хвилин. Місце тестування є серединою підошви лівої задньої лапи, уникаючи менш чутливи х подушечок підошви. Лап торкалися комплектом із 8 ворсин Ван Фрея з логарифмічно зростаючою жорсткістю (0,41, 0,69,1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, та 15,14 грам; Stoelting, 111, USA). Ворсини Ван Фрея застосовували з-під поверхні сітки перпендикулярно поверхні підошви з достатньою силою, щоб викликати легкий вигин лапи та утримати його приблизно 6-8 с Позитивну реакцію відзначають, якщо лапу різко відсмикують. Відсмикування негайно після видалення ворсин також вважається позитивною реакцією. Ходіння вважають неоднозначною реакцією, та у таких випадках стимулювання повторюють. Протокол тестування Тварин групи, обробленої FCA, тестовано у 1 післяопераційний день. 50% поріг видалення визначено застосуванням реверсивного способу Диксона (1980). Тестування розпочато з ворсин 2,04г у середині серії. Стимулювання завжди надається послідовним шляхом - висхідним, або спадним. При відсутності реакції відсмикування лап від спочатку вибраних ворсин надають сильніший стимул; у наявності відсмикування лап вибирають наступний слабший стимул. Розрахунок оптимального порога цим способом потребує 6 реакцій у безпосередній близькості до 50% порога, та підрахунок цих 6 реакцій починають, коли відбувається перша зміна реакції, наприклад, коли поріг пересічено уперше. У випадках, де пороги знижуються зовні діапазону стимулів, відповідно прийнятними є значення 15,14 (нормальна чутливість) або 0,41 (максима Людини k ІК50 188 % Eмакс 93,7-127,8 Людини m ІК50 28,7 Людини k ІК50 235,5-865,3 Мозок щурів (н М) ЕК50 %ЕМакс Ν/Α Ν/Α Людини m ІК50 62,8-498 льно алодинічна). Утворену картину позитивних та негативних реакцій зведено до таблиці із застосуванням умови, X = немає відсмикування; О = відсмикування, та 50% поріг відсмикування інтерполюють із застосуванням формули: 50% г поріг=10(xf+kd)/10000 де Xf = останнє значення застосованих ворсин Ван Фрея (log-одиниць); k = табличні значення (від Каплана та інш. (1994)) для системи позитивні/негативні реакції; а d = середня відмінність між стимулами (log-одиниці). Тут d = 0,224. Пороги Ван Фрея перетворюють у відсоток максимального можливого ефекту (% ММЕ), згідно з Капланом та ін. 1994. Наступне рівняння застосовано для розрахунку % ММЕ: % ММЕ = Поріг при обробці ліками (г ) - поріг алодинії (г) ´ 100 = Поріг д ля конт ролю(г) - Поріг алодинії (г ) Застосування тест-речовини Щурів ін'єктують (підшкірно, інтраперитонально, внутрішньовенно або перорально) тестречовиною перед тестуванням Ван Фрея, час між застосуванням тест-сполуки та тестом Ван Фрея змінюється залежно від природи тест-сполуки. корчення. Тест на корчення Оцтова кислота викликає абдомінальну контракцію, при інтраперитональному застосуванні мишам. Це тоді витягує їх тіло у типовій картині. При застосуванні аналгетиків цей описаний рух спостерігають рідше, і вибрані ліки вважають гарним потенційним кандидатом. Повний типовий рефлекс корчення розглядають тільки тоді, коли представлені наступні елементи: тварина не є у русі; нижче спини злегка депресовано; підошовний частина обох лап доступна для огляду. У цьому аналізі, сполуки представленого винаходу демонструють значне інгібування реакцій корчення після перорального дозування 1-100мкмоль/кг. (і) Отримання розчинів Оцтова кислота (АсОН): 120мкл оцтової кислоти додають до 19,88мл дистильованої води для отримання 20мл кінцевого об'єму АсОН із кінцевою концентрацією 0,6%. Тоді розчин змішують (струшують) і він гото вий для ін'єкції. Сполука (ліки): Кожну сполуку отримують та розчиняють у найбільш придатному носії стандартними способами. (іі) Застосування розчинів Сполуку (ліки) застосовують перорально, ін 23 80310 24 траперитонально (і.п.), підшкірно (п.ш.) або внутнижче поверхні черепу (вертикальний) у боковому рішньовенно (в.в.)) по 10мл/кг (з огляду на середшлуночку. ЛПС ін'єктують стерильною голкою з ню вагу тіла мишей) за 20, 30 або 40 хвилин (згіднержавіючої сталі (26-G 3/8) d мм довжини, закріпно з категорією сполуки та її характеристиками) леній на 100-мкл шприці Hamilton з поліетиленоперед тестуванням. Коли сполуку уводять центравим тюбінгом (РЕ20; 10-15см). 4мм стопор, вигольно: інтравентрикулярно (і.в.) або інтратекально товлений з обрізаної голки (20-G) поміщено над (і.т.) застосовують об'єм 5мкл. голкою та закріплено на ній силіконовим клеєм 26АсОН застосовують інтраперитонально (і.п.) С що створює потрібну глибину 5мм. 10мл/кг (з огляду на середню вагу тіла миші) у дві Після ін'єкції ЛПС, голку залишають на місці ділянки негайно перед тестуванням. ще 10с, що дозволяє сполуці дифундувати, тоді її (ііі) Тестування видаляють. Розріз закривають і щура повертають Тварину (мишу) спостерігають протягом 20 до його вихідної клітки та дають відпочити мінімум хвилин і число випадків (рефлекс корчення) зано3,5 години перед тестуванням. товують та компілюють наприкінці експерименту. Експериментальна установка для стимуляції Мишей розподіляють в окремі "бокси" - клітки з ударом повітря контактними підстилками. Усіх 4 мишей звичайно Щурів залишають в експериментальній лабообстежують одночасно: один контроль та три дози раторії після наступної ін'єкції ЛПС та застосуванліків. ня сполуки (ліків). Під час тестування усі х щурів Ефективність стосовно тривожності та тривовидаляють та поміщають зовні лабораторії. Одножноподібних симптомів визначають конфліктним го щура у цей час переносять у лабораторію для тестом geller-seifter у щура. тестування та поміщають у чистий бокс Ефективність стосовно симптому функціона(9x9x18см), котрий тоді поміщають у кабіну з венльного шлунково-кишкового розладу у щура можна тиляцією та ослабленим звуком розміром визначити пробою, описаною [Coutinho SV et al, у 62(ш)х35(д)х46(в)см (BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc). American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Удар повітря через форсунку повітряного отвору у Liver Physiology. 282(2):G307-16,2002 Feb.]. 0,32см регулюють системою (AirStim, San Diego Додаткові протоколи тестування in vivo Intruments), здатною встановлювати тривалість Суб'єкти та розміщення повітряного удару (0,2с) та фіксувати інтенсивність Звичайних самців щурів Sprague Dawley (175із частотою 1 удар у 10с. Застосовують максима200g) розміщено групами по 5 у помешкання з конльно 10 ударів або до появи звуку, котрий інколи трольованою температурою (22°С, 40-70% волоз'являється першим. Перший удар повітря означає гість, 12-годин світло/темрява). Експерименти випочаток реєстрації. конують протягом світлої фази циклу. Тварини Експериментальна установка для ультразвумають їжу та воду досхочу, їх умертвляють негайкової реєстрації. но після отримання даних. Появу звуку реєструють протягом 10 хвилин Зразок застосуванням мікрофонів (G.R.A.S. sound та Тестування сполук (ліки) охоплює групи щурів, vibrations, Vedbaek, Denmark), поміщених усередищо не отримують будь-якої обробки та інших, яких ні кожної кабіни та контрольованих програмним обробляють ліпополісахаридом (ЛПС) Е. соlі. Для забезпеченням LMS (LMS CAD A-X 3,5В, Data експерименту із обробкою ЛПС, чотири групи ін'єкAcquisition Monitor, Troy, Michigan). Частоти між 0 тують ЛПС, тоді одну із чотирьох груп обробляють та 32000Гц реєструють, акумулюють та аналізують носієм, в той час як інші три групи ін'єктують лікаідентичним програмним забезпеченням (LMS ми та їх носієм. Другу серію експериментів провоCADA-X 3,5В, Time Data Processing Monitor та UPA дять із п'ятьма групами щурів; усі які не отримують (User Programming та Analysis)). обробки ЛПС. Не піддана обробці група не отриСполуки (ліки). мує сполуки (ліки) або носія; інші чотири групи ліУсі сполуки (ліки) доведено до рН між 6,5 та кують носієм з ліками або без них. Це виконують 7,5, їх застосовують в об'ємі 4мл/кг. Після застосудля визначення анксіолітичної або седативної дії вання сполуки (ліків) тварин повертають до їх вианалгетиків, котрі можуть сприяти зменшенню хідних кліток до часу тестування. USV. Аналіз Застосування ЛПС Реєстрацію проводять серіями статистичного Щурам дають звикнути до експериментальної та Фур'є аналізів для фільтрування (між 20-24кГц) лабораторії протягом 15-20 хвилин перед обробта розрахунку потрібних параметрів. Дані виражекою. Запалення індукують застосуванням ЛПС но як середнє ± СВ. Статистична значимість оці(ендотоксин грам-негативної бактерії Е. соlі серонюється застосуванням Т-тесту для порівняння типу 0111:В4, Sigma). ЛПС (2,4мкг) ін'єктують інміж необробленими та обробленими ЛПС щурами, трацеребровентрикулярно (і.ц.в.) в об'ємі 10мкл, та одношляховою ANOVA, а потім тестом Дунетта застосуванням стандартної стереотаксичної хірур(після цього) множинного порівняння стосовно гічної техніки під анестезією ізофлураном. Шкіру ефективності ліків. Відмінність між групами вваміж вух розтягують рострально та роблять пожають значущоюою при мінімальному значенні довжній розріз близько 1см, що розкриває поверхp99% (254нм); >99% (280нм). виявлено: С, 57,56; Н, 5,46; N, 6,35. С30Н35N3 O3Sx1,4ТФОКx0,4Н2О має С, 57,55; Н, 5,48; Ν, 6,14 %. 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) d 1,09-1,17 (br s, ЗН), 1,19-1,28 (br s, 3H), 2,68-2,76 (m, 6H), 3,23-3,30 (br s, 2H), 3,52-3,65 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,71-6,77 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 3H), 7,20-7,25 (m, 4H), 7,31 (d, J=8,58Гц, 2Н), 7,44 (dd, J=5,2Гц, 1,09Гц, 1Η). Інтермедіат 7b: 4-{бром[1-(2фурилметилпіперидин-4-іліден]метил}-N,Nдіетилбензамід До розчину інтермедіату 6 (1,4г, 3,99ммоль) у 1,2-дихлоретані (30мл) додають 2-фуральдегід (62мкл, 7,99ммоль) та натрій триацетоксиборогідрид (1,694г, 7,99ммоль). Реакційну суміші перемішують при кімнатній температурі під азотом. Після 18 годин реакційну суміші розбавляють дихлорметаном та промивають насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органі 31 80310 32 чні екстракти сушать безводним натрій сульфадукт, сполуку 2, о тримують як відповідний гідротом, фільтрують та концентрують. Отриманий махлорид та як білий порошок (121мг; 12% виходу). теріал очищають флеш-хроматографією, елюючи Чистота (ВЕРХ): >99% (215нм); >99% (254нм); сумішшю е тилацетат/гексани (7:3), отримуючи >99% (280нм). виявлено: С, 64,12; Н, 6,74; N, 7,47. інтермедіат 7b (1,503г, 87%) як блідо-жовте масло. C30H35N3 O4 х1,4НСІх0,5Н2 О має С, 64,15; Н, 6,71; Інтермедіат 8b: 4-{(3-амінофеніл][1-(2N, 7,48 %. 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) d 1,12-1,24 (m, фурилметил)піперидин-4-іліден]метил]-N,N6H), 1,87 (br s, 2H), 2,68 (br s, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,00 діетилбензамід (br s, 2H), 3,27 (br s, 2H), 3,45-3,60 (m, 4H), 4,29 (br s, 2H), 6,46 (br s, 1H), 6,80 (br s, 2H), 7,08 (br s, 2H), 7,14 (brs, m), 7,26 brs, 2H), 7,30 (brs, 2H), 7,51 (brs, 1H). Інтермедіат 7с: 4-(бром-[1фенілметил)піперидин-4-іліден]метил}-N,Nдіетилбензамід До розчину інтермедіату 7b (2,120г, 4,93ммоль) у суміші толуолу (50мл) та етанолу (10мл) додають м-амінобензолборонової кислоти моногідрат (1,145г, 7,39ммоль) та водний натрій карбонат (2М, 6,15мл, 12,31ммоль). Азот тоді продувають у розчин протягом 25 хвилин перед додаванням паладій тетракістрифенілфосфіну (0,569г, 0,49ммоль). Розчин гріють протягом 5 годин при 90°С тоді охолоджують та додають насичений амоній хлорид (40мл) та етилацетат. Водний шар екстрагують, двома порціями етилацетату та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий матеріал очищають флешхроматографією, елюючи сумішшю 5% метанол у дихлорметані, отримуючи інтермедіат 8b як жовту піну (1,967г, 90%). Сполука 2: [3-[[4[(діетиламіно)карбоніл]феніл][1-(2-фурилметил)-4піперидиніліден]метил]феніл]-карбамінова кислота, метиловий естер До розчину інтермедіату 8b (858мг, 1,93ммоль) у дихлорметані (12мл) додають триетиламін (836мкл, 5,98ммоль), а потім метил хлорформіат (164мкл, 2,12ммоль). Розчин перемішують протягом одної години та додають насичений натрій гідрогенкарбонат (10мл). Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 10%-40% ацетонітрил у воді, що містить 0,1% трифлуороцтової кислоти. Продукт знов очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 1% амоній гідроксид/10% метанол у дихлорметані. Продукт розчиняють в діетиловому етері (20мл) та додають розчин НСІ 1Mb діетиловому етері (3мл) та розчинник випарюють. Про До розчину інтермедіату 6 (7,783, 22,2ммоль) у дихлорметані (160мл) додають триетиламін (9,3мл, 66,8ммоль) та бензилбромід (3,2мл, 26,9ммоль). Реакційну суміші перемішують при кімнатній температурі під азотом. Після 24 годин реакційну суміші промивають водою та водний шар екстрагують дихлорметаном. Поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю е тилацетат/гексани (7:3), отримуючи інтермедіат 7с (6,89г, 70%) як безбарвний твердий продукт. Інтермедіат 8с: 4-((3-амінофеніл)[1(фенілметил)піперидин-4-іліден]метил}-N,Nдіетилбензамід До розчину інтермедіату 7с (8,50г, 19,3ммоль) у суміші ксилолів (120мл) та етанолу (80мл) додають м-амінобензолборонової кислоти моногідрат (3,96г, 28,9ммоль) та водний натрій карбонат (2М, 29,0мл, 58ммоль). Азот тоді продувають у розчині протягом 25 хвилин перед додаванням паладій тетракістрифенілфосфіну (1,67г, 1,4ммоль). Розчин гріють протягом 18 годин при 90°С, тоді охолоджують та додають воду (60мл) та етилацетат. Водний шар екстрагують двома порціями етилацетату та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий матеріал очищають флешхроматографією, елюючи сумішшю 2%-4% мета 33 80310 34 нол у дихлорметані, отримуючи інтермедіат 8с як 1,18-1,28 (m, 3Н), 2,27-2,36 (m, 4H), 3,23-3,34 (m, оранжеву піну (8,14г,93%). 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,49-3,58 (m, 2H), 3,60-3,66 Сполука 3: [3-[[4(m, 2H), 6,38-6,41 (m, 1H), 6,50-6,59 (m, 2H), 7,08 (t, [(діетиламіно)карбоніл]феніл][1-(фенілметил)-4J=7,60Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,32Гц, 2H), 7,30 (d, піперидиніліден]метил]феніл]-карбамінова кислоJ=8,17Гц, 2Н). та, метиловий естер Інтермедіат 10: метил 3-[{4[(діетиламіно)карбоніл]феніл)(піперидин-4іліден)метил]фенілкарбамат До розчину інтермедіату 8с (400мг, 0,88ммоль) у тетрагідрофурані (10мл) додають триетиламін (135мл, 0,97ммоль), а потім метил хлорформіат (75мкл, 0,97ммоль). Розчин перемішують протягом одної години та додають насичений натрій гідрогенкарбонат (10мл). Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають зворотно-фазовою хроматографією. Продукт отримують як відповідний трифлуорацетат як білий порошок (212мг; 38% виходу). Чистота (ВЕРХ): >99% (215нм); >99% (254нм); >99% (280нм). виявлено: С, 60,53; Н, 5,56; Ν, 6,30. С32Н37N3 O3 х1,6ТФОКX0,2Н2О має С, 60,60; Н, 5,63; Ν, 6,02%. 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD) d 1,07-1,11 (m, 3Н), 1,19-1,22 (m, 3Н), 2,40-2,51 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 2H), 3,08-3,11 (m, 2H), 3,23-3,28 (m, 2H), 3,493,51 (m, 4H), 3,68 (s, 3Н), 4,32 (s, 2H), 6,76-6,79 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 4H), 7,31-7,35 (m, 3Н), 7,45-7,50 (m, 5H). Інтермедіат 9: 4-[(3-аміноФеніл)[4[(діетиламіно)карбоніл]феніл]метилен]-1піперидинкарбонова кислота, 1,1диметилетиловий естер До колби, що містить інтермедіат 5 (5,94г, 13,2ммоль) додають толуол (130мл), етанол (25мл), 2,0Μ натрій карбонат (16мл, 32,4ммоль) та 3-амінобензолборонову кислоту (3,09г, 19,9ммоль). Розчин дегазують протягом 20 хвилин, а тоді додають паладій тетракістрифенілфосфін (1,53г, 1,32ммоль). Реакційну суміші гріють при 90°С протягом ночі під азотом. Реакційну суміші концентрують та залишок розбавляють етилацетатом. Розчин промивають двома порціями розсолу та органічний шар сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 3% метанолу у дихлорметані, отримуючи інтермедіат 9 як безбарвний твердий продукт (6,12г, 97%). (400МГц, CDCI3) d 1,08-1,18 (m, 3Н), Метил хлор форміат (0,22мл, 2,89ммоль) та порошок цинку (0,190г, 2,89ммоль) перемішують разом у сухому толуолі (10мл) протягом 10 хвилин. Розчин інтермедіату 9 (1,34г, 2,89ммоль) у толуолі (20мл) канюлюють у реакційну суміші . Реакційну суміші перемішують протягом ночі при кімнатній температурі під азотом. Розчин розбавляють дихлорметаном та промивають насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти промивають одною порцією розсолу, сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 0%-50% етилацетату у гексанах. Ма теріал розчиняють у дихлорметані (50мл) та додають трифлуороцтову кислоту (5мл). Реакційну суміші перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Насичений водний натрій гідрогенкарбонат повільно додають та тоді фази розділяють. Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану. Поєднані органічні екстракти промивають одною порцією розсолу, а тоді сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи інтермедіат 10 як безбарвний твердий продукт (0,908г, 75%). 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) d 1,09-1,17 (m, 3Н), 1,20-1,28 (m, 3Н), 2,43-2,53 (m, 4H), 2,99-3,09 (m, 4H), 3,23-3,34 (m, 2H), 3,49-3,59 (m, 2H), 3,76 (s, 3Н), 6,77-6,80 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 3Н), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 3Н). Сполука 4: метил 3-{(4[(діетиламіно)карбоніл]феніл}[1-(1,3-тіазол-4ілметил)піперидин-4-іліден]метил)фенілкарбамат До розчину інтермедіату 10 (0,284г, 0,944ммоль) у сухому ДМФ (8мл) додають калій карбонат (0,186г, 1,35ммоль) та 4-хлорметилтіазол гідрохлорид (0,229г, 1,35ммоль). Реакційну суміші перемішують протягом 2 діб при кімнатній температурі під азотом. Реакційну суміші концентрують та залишок розбавляють дихлорметаном та про 35 80310 36 мивають насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар екстрагують двома порціями До розчину інтермедіату 10 (0,250г, дихлорметану та поєднані органічні екстракти су0,593ммоль) у 1,2-дихлоретані (15мл) додають шать безводним натрій сульфатом, фільтрують та тіазол-5-карбоксальдегід (0,107г, 0,949ммоль) та концентрують. Залишок очищають зворотнонатрій триацетоксиборогідрид (0,214г, 1,01ммоль). фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 10%Реакційну суміші перемішують протягом 2 діб при 45% ацетонітрилу у воді, що містить 0,1% трифлукімнатній температурі під азотом. Суміш розбавороцтової кислоти. Продукт отримують як трифлуляють дихлорметаном та промивають насиченим орацетат та ліофілізують, отримуючи сполуку 4 водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар (0,183г, 41%) як безбарвний твердий продукт. Чисекстрагують двома порціями дихлорметану та потота (ВЕРХ): >99% (215нм); >99% (254нм); >99% єднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. За(28Q нм). 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD) d 1,13 (brt, J=6,83Гц, 3Н), 1,25 (br t, J=7,03Гц, 3Н), 2,90-2,97 лишок очищають зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 10%-45% аце(m, 4H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,49-3,58 (m, 6H), 3,0тонітрилу у воді, що містить 0,1% трифлуороцто3,73 (m, 3Н), 4,87 (s, 2H), 6,83-6,87 (m, III), 7,24вої кислоти. Продукт отримують як трифлуораце7,32 (m, 4H), 7,38 (d, J=8,20Гц, 2H), 7,41-7,44 (m, тат та ліофілізують, отримуючи сполуку 5 (0,191г, 1H), 8,31 (d, J=2,15Гц, 1Н), 9,19 (d, J=1,76Гц, 1Н). Сполука 5: метил 3-{(451%) як безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): >99% (215нм); >99% (254нм); >99% (діетиламіно)карбоніл]феніл}[1,3-тіазол-5ілметил)піперидин-4-іліден]метил}фенілкарбамат (280нм). 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD) d 1,12 (br t, J=6,64Гц, 3Н), 1,24 (brt, J=7,03Гц, 3Н), 2,52-2,85 (m, 4H), 3,25-3,34 (m, 4H), 3,48-3,58 (m, 4H), 3,693,73 (m, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,78-6,83 (m, 1H), 7,237,28 (m, 4H), 7,36 (d, J=8,40Гц, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H), 9,18-9,21 (m, 1H). Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601