Застосування 2,4-дисульфоніл-5-циклоамінозаміщених тіазолів як антиракових препаратів

Реферат: Застосування 2,4-дисульфоніл-5-циклоамінозаміщених тіазолів загальної формули А і їх солей Ar O O S N N S S R O O A , де Аr=р-МеС6Н4, р-СlС6H4; R=Me, Et, Pr, Bn, HOCH2CH2, NCH2CH2 , cyclo-C6H11, Ph, p-MeC6H4, p-СlС6Н4; R N NH N= , (R=H, 2-Ме, 2-Et, 3-Ме, 4-Ме, 4-Bn, 4-(CH2)4NCH2CH2, 3-EtOCO, 4 NH2CO, 4-HO), RN N (R=Н, Me, Et, Bn, HOCH2CH2, Ph, 2-FC6H4, 3-ClC6H4, 4-MeOC6H4, EtOCO, O CO ), UA 86073 U (12) UA 86073 U R X O N S N X N , R , (X=CH2, R=Me; X=O; R=Me, MeO), MeN), O N O , як антиракових препаратів. N , N (X=CH2, NH, UA 86073 U Корисна модель належить до області синтезу органічних речовин та фармацевтичних препаратів. Предметом його є похідні тіазолу загальної формули А і їх солі, які можуть бути використані як протиракові засоби. Ar O O S N N S A 5 S R O O , де Аr=р-МеС6Н4, р-СlС6H4; NCH2CH2 R=Me, Et, Pr, Bn, HOCH2CH2, , cyclo-C6H11, Ph, p-MeC6H4, p-СlС6Н4; R N NH N= , (R=H, 2-Ме, 2-Et, 3-Ме, 4-Ме, 4-Bn, 4-(CH2)4NCH2CH2, 3-EtOCO, 4-NH2CO, 4-HO), RN N (R=Н, Me, Et, Bn, HOCH2CH2, Ph, 2-FC6H4, 3-ClC6H4, 4-MeOC6H4, EtOCO, 10 CO O ), R X O N S X N N N , R , (X=CH2, R=Me; X=O; R=Me, MeO), (X=CH2, NH, MeN), O N N O 15 , . Серед органічних речовин, структури яких включають тіазольний цикл з сульфонільною групою в положенні 2, відомі сполуки Б і В як селективні інгібітори ізоформи р110α кінази РІ3, що мають протипухлинні властивості. Сполука Б пригнічує ріст ракових клітин ліній А375 і HeLa [1], а сполука В - ліній NZB5 і NZOV9 [2]. 20 N N NO2 NO2 N N Cl N HCl S Б N Br S O O S Me B S O O Про сполуки з 4-сульфонілзаміщеним тіазольним циклом, що виявляють антиракову активність, повідомлень немає. Відсутні також публікації, що містять відомості про будь-які фармакологічні властивості похідних тіазолу з двома сульфонільними групами. 1 UA 86073 U Відомим є спосіб синтезу двох представників структури А, заснований на циклізації 1-тозил2,2-дихлороетенілізотіоціанату з бензилмеркаптаном або n-тіокрезолом в присутності піридину (схема 1) [3]. Недоліком цього методу є необхідність роботи з меркаптанами, що особливо незручно при введенні в положення 2 тіазольного кільця нижчих алкілсульфонільних груп. 5 Ts Ts C Cl Ts S N RSH, Py N Cl SR S Cl N H2O2 Cl S O(CH2CH2)2NH SO2R Ts N N SO2R S O R=Bn, p-MeC6H4 Схема 1 10 В основу корисної моделі поставлена задача - розробити спосіб одержання 2,4дисульфоніл-5-циклоамінозаміщених тіазолів, що придатні для застосування як антиракових препаратів. Задача вирішується наступним чином: 2,4-Дисульфоніл-5-циклоамінозаміщені тіазоли загальної формули А і їх солі Ar O S O N N S A 15 S R O O , де Аr=р-МеС6Н4, р-СlС6H4; R=Me, Et, Pr, Bn, HOCH2CH2, NCH2CH2 , cyclo-C6H11, Ph, p-MeC6H4, p-СlС6Н4; R N NH N= , (R=H, 2-Ме, 2-Et, 3-Ме, 4-Ме, 4-Bn, 4-(CH2)4NCH2CH2, 3-EtOCO, 4 NH2CO, 4-HO), RN N (R=Н, Me, Et, Bn, HOCH2CH2, Ph, 2-FC6H4, 3-ClC6H4, 4-MeOC6H4, EtOCO, 20 O CO ), R X O N S , N X N , R (X=CH2, R=Me; X=O; R=Me, MeO), NH, MeN), 2 N (X=CH2, UA 86073 U O N N O , , що придатні для застосування як антиракових препаратів, а спосіб отримання тіазолів формули А, що включає різні підходи в залежності від будови замісника R: IIIIIIIVVA, 5 NCH2CH2 якщо R=Me, Et, Pr, Bn; IIIIVVA, якщо R=HOCH2CH2, MeC6H4, р-ClC6H4; IIIIIVVA, якщо R=Me. ArSO2 Cl Cl N Cl S III (H2N)2CS Cl Cl I Cl S Na2S ArSO2 Base N C II RSH RHlg SNa N Cl ArSO2 N Cl ArSO2 2 Na2S ArSO2 , cyclo-C6H11, Ph, р [O] SR S NH N Cl S V IV SO2R ArSO2 N N S SO2R A 10 15 В основі даної корисної моделі лежить новий спосіб отримання сполук загальної формули А, що включає три підходи, представлені на схемі 2. Для їх реалізації спочатку синтезуються ациклічні реагенти 1-5, ключовими з яких є хлоровмісні 2-азабута-1,3-дієни 4 і вінілізотіоціанати 5. Суть нового методу полягає в циклоконденсації реагентів 4 або 5 з сульфідом натрію в мольному співвідношенні, відповідно, 1:2 або 1:1, що приводить до натрієвих солей 2меркаптотіазолів 6. Останні при дії алкіл- або бензилгалогенідів дають сполуки 7. Ті ж похідні тіазолу 7, які містять в положенні 2 циклогексил- або арилтіогрупи зручніше отримувати безпосередньо із ізотіоціанатів 5. Для окиснення 78 використовується, як правило, надлишок пероксиду водню в оцтовій кислоті, а для нуклеофільного заміщення 8А - два еквіваленти аміну. 3 UA 86073 U O Cl Cl N H Cl ArSO2 Cl ArSO2+M H Cl Cl 1 ArSO2 Cl Cl Cl Cl 2 Cl ArSO2 Cl N Et3N Cl Cl N ArSO2 (H2N)2CS Cl Cl 3 ArSO2 S Cl S Na2S 5 Base ArSO2 N RHlg SNa N C RSH ArSO2 N Cl 4 2 Na2S Cl PCl5 H N H Cl Cl O Cl [O] SR S Cl S 8 7 6 NH N SO2R ArSO2 N N S SO2R A Схема 2 5 Тестування сполук A in vitro показало, що деякі з них проявляють виражену антиракову активність з концентраційним параметром GI50 в мікромолярному діапазоні стосовно 60 ліній ракових клітин людини. Корисна модель підтверджується наведеними нижче прикладами. 1. Синтез сполук А 2-(Метилсульфоніл)-5-(піролідин-1-іл)-4-тозилтіазол (А1). Ts N N 10 15 20 25 S Ms 1. 2-(Метилтіо)-4-тозил-5-хлоротіазол (7а). Метод А. До суспензії 151.31 г (0.63 моль) наногідрату сульфіду натрію в 300 мл етанолу додавали порціями 104.11 г (0.30 моль) 3-тозил-1,1,4,4-тетрахлор-2-азабута-1,3-дієн (4а) [4] при охолодженні до 5-10 °C і перемішуванні протягом 1 год. Суміш перемішували ще 3 год., а потім додавали до неї по краплях 20.55 мл (0.33 моль) метилйодиду при 8-10 °C протягом 2.5 год. Реакційну суміш розбавляли 300 мл води, декантували, до смолоподібного залишку додавали 60 мл ізопропанолу і після закінчення кристалізації сполуку 7а відфільтровували; вихід 70 % (66.81 г). Метод Б. До суспензії 47.32 г (197 ммоль) наногідрату сульфіду натрію в 200 мл етанолу додавали порціями 56.74 г (184 ммоль) 1-тозил-2,2-дихлороетенілізотіоціанат (5а) [4] при охолодженні до 5-10 °C і перемішуванні протягом 1 год. Суміш перемішували ще 2 год., а потім додавали до неї по краплях розчин 12.58 мл (202 ммоль) метилйодиду в 20 мл етанолу при 10-15 °C протягом 2.5 год. Реакційну суміш розбавляли 300 мл води і сполуку 7а відфільтровували; вихід 99 % (58.06 г). 1 Безбарвні кристали, т. пл. 98 °C (МеОН) [3 (т. пл. 94-95 °C)]. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м. ч.: 2.41 (с, 3Н), 2.65 (с, 3Н), 7.49 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 7.87 (д, J=8.2 Гц, 2Н). 4 UA 86073 U 5 10 15 2. 2-(Метилсульфоніл)-4-тозил-5-хлоротіазол (8а). До суспензії 13.97 г (43.7 ммоль) сполуки 7а в 45 мл оцтової кислоти додавали 12 мл 35 %-ного водного розчину пероксиду водню, суміш нагрівали до кипіння 1 год., потім додавали до неї ще 6 мл 35 %-ного водного розчину пероксиду водню, кип'ятили 0.5 год., охолоджували до кімнатної температури і відфільтровували осад сполуки 8а; вихід 89 % (13.70 г). Безбарвні кристали, т. пл. 179 °C 1 (AcOEt). Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDCl3), , м. ч.: 2.46 (с, 3Н), 3.33 (с, 3Н), 7.38 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 7.96 (д, J=8.4 Гц, 2Н). 3. Суміш 1.58 г (4.5 ммоль) сполуки 8а і 0.83 мл (10 ммоль) піролідину в 30 мл ацетонітрилу кип'ятили 2 год., розчин охолоджували до кімнатної температури, осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою і отримували 1.28 г (74 %) сполуки А1. З фільтрату розчинник видаляли у вакуумі, залишок промивали ізопропанолом і отримували додатково 0.19 1 г сполуки А1; загальний вихід 85 %. Безбарвні кристали, т. пл. 212 °C розкл. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 2.01 (т, J=6.5 Гц, 4Н), 2.41 (с, 3Н), 3.24 (с, 3Н), 3.54 (т, J=6.5 Гц, 4Н), 7.43 (д, J=8.1 Гц, 2Н), 7.78 (д, J=8.3 Гц, 2Н). 5-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-(метилсульфоніл)-4-тозилтіазол (А2). Ts N N Ms S Bn 20 Сполуку А2 отримували з 1.06 г (3.0 ммоль) сполуки 8а (див. приклад А1) і 1.16 мл (6.6 ммоль) 4-бензилпіперидину подібно сполуці А1; вихід 95 % (1.39 г). Безбарвні кристали, т. пл. 1 142 °C. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДMCO-d6), , м. ч.: 1.31-1.47 (м, 2Н), 1.62-1.80 (м, 3Н), 2.41 (с, 3Н), 2.58 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 2.99 (т, J=11.3 Гц, 2Н), 3.30 (с, 3Н), 3.64 (д, J=12.0 Гц, 2Н), 7.17-7.24 (м, 3Н), 7.28-7.34 (м, 2Н), 7.44 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.80 (д, J=8.3 Гц, 2Н). 2-(Метилсульфоніл)-4-тозил-5-(4-фенілпіперазин-1-іл)тіазол (A3). Ts N N Ph 25 Ms S N Сполуку A3 отримували з 1.23 г (3.5 ммоль) сполуки 8а (див. приклад А1) і 1.18 мл (7.7 ммоль) 1-фенілпіперазину подібно сполуці А1; вихід 85 % (1.42 г). Кремовий порошок, т. пл. 1 167 °C. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 2.39 (с, 3Н), 3.29-3.32 (м, 4Н), 3.32 (с, 3Н), 3.43-3.54 (м, 4Н), 6.82 (т, J=7.2 Гц, 1Н), 6.99 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (т, J=7.9 Гц, 2Н), 7.45 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 7.84 (д, J=8.2 Гц, 2Н). 5-(3,4-Дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(метилсульфоніл)-4-тозилтіазол (А4). Ts N N 30 35 S Ms Суміш 1.23 г (3.5 ммоль) сполуки 8а (див. приклад А1), 0.48 мл (3.8 ммоль) 1,2,3,4тетрагідроізохіноліна і 0.49 мл (3.5 ммоль) триетиламіну у 8 мл етанолу кип'ятили 1 год., розчин охолоджували до кімнатної температури, осад, що утворився, сполуки А4, відфільтровували; 1 вихід 86 % (1.35 г). Безбарвні кристали, т. пл. 143 °C (MeCN). Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСОd6), , м. ч.: 2.40 (с, 3Н), 3.03 (т, J=5.7 Гц, 2Н), 3.31 (с, 3Н), 3.76 (т, J=5.8 Гц, 2Н), 4.55 (с, 2Н), 7.14-7.19 (м, 1Н), 7.21-7.26 (м, 3Н), 7.44 (д, J=8.1 Гц, 2Н), 7.83 (д, J=8.3 Гц, 2Н). 5-(Піролідин-1-іл)-2-(пропілсульфоніл)-4-тозилтіазол (А5). 5 UA 86073 U Ts N N 5 10 15 20 SO2Pr S 1. 2-(Пропілсульфоніл)-4-тозил-5-хлоротіазол (8б). До розчину 47.44 г (198 ммоль) наногідрату сульфіду натрію в 250 мл метанолу додавали порціями 57.94 г (188 ммоль) 1-тозил2,2-дихлороетенілізотіоціанату (5а) [4] при охолодженні до 5-10 °C і перемішуванні протягом 1.5 год. Реакційну суміш перемішували ще 2 год., а потім додавали до неї по краплях розчин 19.08 мл (210 ммоль) пропілброміду в 20 мл метанолу при 10-15 °C протягом 2.5 год. Суміш розбавляли 400 мл води, декантували. Смолоподібний органічний залишок розчиняли в 200 мл оцтової кислоти, розчин нагрівали до 80-100 °C і додавали до нього порціями 110 мл 33 %-ного водного розчину пероксиду водню, підтримуючи екзотермічну реакцію, протягом 1.5 год. Реакційну суміш кип'ятили ще 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури і відфільтровували осад сполуки 8б; вихід 59 % (42.14 г). Безбарвні кристали, т. пл. 114 °C. 1 Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.92 (т, J=7.4 Гц, 3Н), 1.66 (м 2Н), 2.43 (с, 3Н), 3.503.68 (м, 2Н), 7.52 (д, J=7.9 Гц, 2Н), 7.91 (д, J=8.0 Гц, 2Н). 2. Сполуку А5 отримували з 1.71 г (4.5 ммоль) сполуки 8б і 0.83 мл (10 ммоль) піролідину 1 подібно сполуці А1; вихід 81 % (1.51 г). Безбарвні кристали, т. пл. 153 °C. Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.82 (т, J=7.3 Гц, 3Н), 1.33-1.52 (м, 2Н), 1.93-2.09 (м, 4Н), 2.41 (с, 3Н), 13 3.25-3.31 (м, 2Н), 3.48-3.63 (м, 4Н), 7.45 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.78 (д, J=8.0 Гц, 2Н). Спектр ЯМР С (126 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 12.80, 16.60, 21.54, 26.55, 56.31, 56.70, 127.91, 128.73, 130.17, 139.60, 142.46, 144.47, 159.85. 5-(Піперидин-1-іл)-2-(пропілсульфоніл)-4-тозилтіазол (А6). Ts N N 25 SO2Pr S Суміш 1.33 г (3.5 ммоль) сполуки 8б (див. приклад А5) і 0.76 мл (7.7 ммоль) піперидину у 8 мл етанолу кип'ятили 2 год., розчин охолоджували до кімнатної температури, осад, що утворився, сполуки А6, відфільтровували; вихід 76 % (1.14 г). Безбарвні кристали, т. пл. 111 °C. 1 Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.77 (т, J=7.3 Гц, 3Н), 1.28-1.43 (м, 2Н), 1.51-1.63 (м, 2Н), 1.63-1.77 (м, 4Н), 2.41 (с, 3Н), 3.25-3.32 (м, 2Н), 3.35-3.42 (м, 4Н), 7.45 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.79 13 (д, J=8.0 Гц, 2Н). Спектр ЯМР С (126 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 12.74, 16.52, 21.56, 22.97, 25.18, 56.08, 56.90, 128.13, 130.19, 134.26, 138.39, 144.97, 148.31, 164.45. Амід 1-(2-(пропілсульфоніл)-4-тозилтіазол-5-іл)піперидин-4-карбонової кислоти (А7). Ts N O 30 35 40 N S SO2Pr H2N Суміш 1.33 г (3.5 ммоль) сполуки 8б (див. приклад А5), 0.47 г (3.7 ммоль) аміду піперидин-4карбонової кислоти, 0.72 мл (5.2 ммоль) триетиламіну у 30 мл ацетонітрилу кип'ятили 2 год., розчин охолоджували до кімнатної температури, осад, що утворився, відфільтровували, промивали етанолом і отримували 1.02 г (62 %) сполуки А7. З фільтрату розчинник видаляли у вакуумі, до маслоподібного залишку додавали для кристалізації етанол і відфільтровували додатково 0.22 г сполуки А7; загальний вихід 75 %. Безбарвний порошок, т. пл. 166 °C. Спектр 1 ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.78 (т, J=7.4 Гц, 3Н), 1.29-1.45 (м, 2Н), 1.69-1.92 (м, 4Н), 2.29-2.43 (м, 4Н), 3.14 (т, J=11.3 Гц, 2Н), 3.26-3.30 (м, 2Н), 3.72 (д, J=11.8 Гц, 2Н), 6.87 (с, 1Н), 13 7.36 (с, 1Н), 7.46 (д, J=8.1 Гц, 2Н), 7.80 (д, J=8.1 Гц, 2Н). Спектр ЯМР С (126 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 12.73, 16.52, 21.56, 28.11, 55.59, 56.07, 128.14, 130.22, 134.53, 138.32, 145.03, 148.06, 148.67, 164.19, 176.06. 6 UA 86073 U 5-(Піперазин-1-іл)-2-(пропілсульфоніл)-4-тозилтіазол (А8). Ts N N 5 10 SO2Pr S HN Сполуку A8 отримували з 1.33 г (3.5 ммоль) сполуки 8б (див. приклад А5) і 0.66 г (7.7 ммоль) піперазину подібно сполуці А6; вихід 68 % (1.02 г). Безбарвні кристали, т. пл. 153 °C. ІЧ спектр -1 1 (КВr), v, см : 3319 (NH). Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.78 (т, J=7.4 Гц, 3Н), 1.301.46 (м, 2Н), 2.41 (с, 3Н), 2.82-2.91 (м, 4Н), 3.29-3.32 (м, 6Н), 7.46 (д, J=8.3 Гц, 2Н), 7.80 (д, J=8.3 13 Гц, 2Н). Спектр ЯМР С (126 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 12.74, 16.51, 21.57, 45.16, 56.06, 56.69, 128.19, 130.22, 134.59, 138.25, 145.04, 148.90, 164.46. Знайдено, %: N 10.03, S 22.76. C17H23N3O4S3. Обчислено, %: N 9.78, S 22. 5-(4-Метилпіперазин-1-іл)-2-(пропілсульфоніл)-4-тозилтіазол (А9). Ts N N Me 15 SO2Pr S N Сполуку A9 отримували з 1.33 г (3.5 ммоль) сполуки 8б (див. приклад А5) і 0.91 мл (7.7 ммоль) 1-метилпіперазин подібно сполуці А6; вихід 84 % (1.30 г). Кремові кристали, т. пл. 1 147 °C. Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.79 (т, J=7.4 Гц, 3Н), 1.31-1.47 (м, 2Н), 2.25 (с, 3Н), 2.41 (с, 3Н), 3.29-3.31 (м, 6Н), 3.38-3.45 (м, 4Н), 7.46 (д, J=7.9 Гц, 2Н), 7.80 (д, J=8.0 Гц, 13 2Н). Спектр ЯМР С (126 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 12.74, 16.52, 21.57, 45.89, 53.98, 55.36, 56.05, 128.19, 130.24, 135.12, 138.16, 145.11, 149.41, 164.02. 2-(4-(2-(Пропілсульфоніл)-4-тозилтіазол-5-іл)піперазин-1-іл)етанол (А10). Ts N N HO 20 25 S N SO2Pr Сполуку А10 отримували з 1.33 г (3.5 ммоль) сполуки 8б (див. приклад А5) і 0.94 мл (7.7 ммоль) 2-(піперазин-1-іл)етанолу подібно сполуці А6; вихід 64 % (1.06 г). Безбарвні кристали, т. 1 пл. 90 °C. Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.78 (т, J=7.4 Гц, 3Н), 1.31-1.46 (м, 2Н), 2.41 (с, 3Н), 2.45-2.50 (м, 2Н), 2.59-2.67 (м, 4Н), 3.29-3.33 (м, 2Н), 3.38-3.43 (м, 4Н), 3.54 (к, J=5.5 13 Гц, 2Н), 4.48 (т, J=5.3 Гц, 1Н), 7.46 (д, J=8.1 Гц, 2Н), 7.80 (д, J=8.2 Гц, 2Н). Спектр ЯМР С (126 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 12.74, 16.51, 21.57, 52.53, 55.49, 56.06, 59.02, 60.26, 128.19, 130.24, 135.04, 138.18, 145.1, 149.33, 164.03. 4-(2-(Пропілсульфоніл)-4-тозилтіазол-5-іл)морфолін (А11). Ts N N S O 30 35 SO2Pr Сполуку A11 отримували з 1.33 г (3.5 ммоль) сполуки 8б (див. приклад А5) і 0.67 мл (7.7 ммоль) морфоліну подібно сполуці А6; вихід 86 % (1.30 г). Безбарвні кристали, т. пл. 149 °C. 1 Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.79 (т, J=7.4 Гц, 3Н), 1.33-1.45 (м, 2Н), 2.41 (с, 3Н), 3.32-3.33 (м, 2Н), 3.38-3.43 (м, 4Н), 3.73-3.84 (м, 4Н), 7.46 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.82 (д, J=8.0 Гц, 2Н). 13 Спектр ЯМР С (126 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 12.73, 16.53, 21.58, 55.29, 56.02, 65.79, 128.24, 130.28, 135.61, 138.03, 145.21, 150.11, 164.09. 2,6-Диметил-4-(2-(пропілсульфоніл)-4-тозилтіазол-5-іл)морфолін (А12). 7 UA 86073 U Ts N Me N SO2Pr S O Me 5 Сполуку А12 отримували з 1.33 г (3.5 ммоль) сполуки 8б (див. приклад А5) і 0.95 мл (7.7 ммоль) 2,6-диметилморфоліну подібно сполуці А6; вихід 88 % (1.41 г). Безбарвні кристали, т. 1 пл. 121 °C. Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.80 (т, J=7.4 Гц, 3Н), 1.13 (д, J=6.2 Гц, 6Н), 1.35-1.46 (м, 2Н), 2.41 (с, 3Н), 2.78 (т, J=11.2 Гц, 2Н), 3.63 (д, J=11.3 Гц, 2Н), 3.70-3.86 (м, 13 2Н), 7.47 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.80 (д, J=8.0 Гц, 2Н). Спектр ЯМР С (126 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 12.74, 16.55, 18.72, 21.57, 56.05, 59.96, 70.96, 119.40,128.11, 130.31, 135.02, 138.16, 145.18, 163.51. 2-(Бензилсульфоніл)-5-(4-метилпіперидин-1-іл)-4-тозилтіазол (А13). Ts N N SO2Bn S Me 10 15 20 1. 2-(Бензилтіо)-4-тозил-5-хлоротіазол (7в). Сполуку 7в отримували з 18.49 г (60 ммоль) 1тозил-2,2-дихлороетенілізотіоціанату (5а), 15.13 г (63 ммоль) наногідрату сульфіду натрію і 7.49 мл (63 ммоль) бензилброміду подібно сполуці 7а (див. приклад А1); вихід 91 % (21.72 г). 1 Безбарвні кристали, т. пл. 86 °C (МеОН) [3 (т. пл. 69-70 °C)]. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСОd6), , м. ч.: 2.42 (с, 3Н), 4.43 (с, 2Н), 7.19-7.35 (м, 5Н), 7.51 (д, J=7.7 Гц, 2Н),7.88(д, 7-8.0Гц, 2Н). 2. 2-(Бензилсульфоніл)-4-тозил-5-хлоротіазол (8в). Сполуку 8в отримували із сполуки 7в, як описано в роботі [3]. 3. Сполуку А13 отримували з 1.93 г (4.5 ммоль) сполуки 8в і 1.18 мл (10 ммоль) 4метилпіперидину подібно сполуці А6; вихід 86 % (1.90 г). Безбарвні кристали, т. пл. 142 °C. 1 Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.94 (д, J=6.4 Гц, 3Н), 1.21-1.39 (м, 2Н), 1.46-1.61 (м, 1Н), 1.67 (д, J=12.4 Гц, 2Н), 2.42 (с, 3Н), 2.97 (т, J=11.3 Гц, 2Н), 3.52 (д, J=11.7 Гц, 2Н), 4.76 (с, 2Н), 6.89 (д, J=7.3 Гц, 2Н), 7.20 (т, J=7.5 Гц, 2Н), 7.31 (т, J=7.3 Гц, 1Н), 7.52 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.88 (д, J=8.1 Гц, 2Н). 5-(Азепан-1-іл)-2-(бензилсульфоніл)-4-тозилтіазол (А14). Ts N N 25 30 SO2Bn S Сполуку А14 отримували з 1.93 г (4.5 ммоль) сполуки 8в (див. приклад А13) і 1.09 мл (9.7 ммоль) азепану подібно сполуці А6; вихід 86 % (1.89 г). Кремові кристали, т. пл. 130 °C 1 (AcOEt/EtOH). Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 1.41-1.57 (м, 4Н), 1.61-1.76 (м, 4Н), 2.42 (с, 3Н), 3.50-3.64 (м, 4Н), 4.69 (с, 2Н), 6.99 (д, J=7.1 Гц, 2Н), 7.27 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 7.34 (т, J=7.2 Гц, 1Н), 7.50 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.84 (д, J=8.1 Гц, 2Н). 2-((5-(Морфолін-4-іл)-4-тозилтіазол-2-іл)сульфоніл)етанол (А15). Ts N N O OH SO2 S 8 UA 86073 U 5 10 15 20 1. 2-((4-Тозил-5-хлоротіазол-2-іл) тіо) етанол (7г). До суміші 20.03 г (65 ммоль) 1-тозил-2,2дихлороетенілізотіоціанату (5а) [4] і 5.03 мл (72 ммоль) 2-меркаптоетанолу в 50 мл етанолу додавали 10.04 мл (72 ммоль) триетиламін при охолодженні до 10-15 °C і перемішуванні протягом 1 год. Суміш перемішували при кімнатній температурі ще 2 год., розбавляли 100 мл води, осад сполуки 7г відфільтровували; вихід кількісний. Безбарвні кристали, т. пл. 63 °C 1 (МеОН). Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 2.45 с (3Н), 3.25 т (J=6.2 Гц, 2Н), 3.64 т (J=6.2 Гц, 2Н), 4.98 ш. с (1H), 7.43 д (J=7.8 Гц, 2Н), 7.85 д (J=7.8Гц, 2Н). 2. 2-((4-Тозил-5-хлоротіазол-2-іл)сульфоніл)етанол (8г). Розчиняли 1.12 г (3.2 ммоль) сполуки 7г і 1.70 г (7.6 ммоль) м-хлоронадбензойної кислоти 77 %-ної чистоти (Aldrich, 273031) в 12 мл хлорооформу. Реакційну суміш витримували при кімнатній температурі 48 год., осад, що утворився, відфільтровували. Фільтрат промивали 10 мл насиченого водного розчину NаНСО3, органічний шар відокремлювали і видаляли з нього розчинник у вакуумі. До маслоподібного залишку додавали етанол і після закінчення кристалізації відфільтровували сполуку 8г; вихід 1 61 % (0.74 г). Безбарвні кристали, т. пл. 120 °C. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 2.42 (с, 3Н), 3.76-3.80 (м, 4Н), 5.09 (с, 1Н), 7.51 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 7.90 (д, J=8.2 Гц, 2Н). 3. Суміш 0.50 г (1.3 ммоль) сполуки 8г і 0.50 мл (5.7 ммоль) морфоліну в 5 мл етанолу кип'ятили 1 год., розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали до нього 2 мл води, осад, що утворився, сполуки А15, відфільтровували; вихід 66 % (0.37 г). Безбарвні кристали, т. 1 пл. 109 °C. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДMCO-d6), , м. ч.: 2.45 (с, 3Н), 3.33 (с, 4Н), 3.46 (т, J=6.0 Гц, 2Н), 3.67 (т, J=6.0 Гц, 2Н), 3.77 (с, 4Н), 4.82 (с, 1Н), 7.41 (д, J=8.0 Гц, 2Н),7.80(д, J=8.0 Гц, 2Н). 4-(2-((2-(Морфолін-4-іл)етил)сульфоніл)-4-тозилтіазол-5-іл)морфолін (А16). Ts O N N 30 35 SO2 S O 25 N 1. 2-((4-Тозил-5-хлоротіазол-2-іл)сульфоніл)етилацетат (8д). До киплячого розчину 20.38 г (58.2 ммоль) сполуки 7г (див. приклад А15) в 150 мл оцтової кислоти додавали по краплях 24 мл 35 %-ного водного розчину пероксиду водню протягом 2 год. Леткі речовини з реакційної суміші видаляли у вакуумі, до залишку додавали етанол і після закінчення кристалізації відфільтровували сполуку 8д; вихід 74 % (18.14 г). Безбарвні кристали, т. пл. 116 °C 1 (MeCN/EtOH). Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 1.66 с (3Н), 2.43 с (3Н), 4.04 т (J=5.2 Гц, 2Н), 4.32 т (J=5.2 Гц, 2Н), 7.51 д (J=7.8 Гц, 2Н), 7.90 д (J=7.8 Гц, 2Н). 2. Суміш 0.70 г (1.65 ммоль) сполуки 8д і 0.47 мл (5.40 ммоль) морфоліну у 4 мл ТГФ перемішували 72 год., потім додавали до неї 10 мл води і відфільтровували осад сполуки А16; 1 вихід 81 % (0.67 г). Безбарвні кристали, т. пл. 139 °C (ЕtOН). Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13), , м. ч.: 2.16-2.30 (м, 4Н), 2.41 (с, 3Н), 2.63-2.79 (м, 2Н), 3.27-3.35 (м, 4Н), 3.35-3.42 (м, 4Н), 3.423.51 (м, 2Н), 3.81-3.96 (м, 4Н), 7.31 (д, J=7.6 Гц, 2Н), 7.88 (д, J=7.9 Гц, 2Н). Знайденого: С 47.61, Н 5.62, S 19.40. C20H27N3O6S3. Обчислено, %: С 47.89, Н 5.43, S 19.18. 2,6-Диметил-4-(4-тозил-2-(циклогексилсульфоніл)тіазол-5-іл)морфолін (А17). Ts N Me N O S SO2 Me 40 45 1. 4-Тозил-5-хлоро-2-(циклогексилтіо)тіазол (7е). До розчину 11.77 г (38.2 ммоль) 1-тозил2,2-дихлороетенілізотіоціанату (5а) [4] і 4.68 мл (38.3 ммоль) циклогексилмеркаптану в 40 мл бензолу додавали розчин 5.35 мл (38.4 ммоль) триетиламіну в 5 мл бензолу при охолодженні до 10-15 °C і перемішуванні протягом 40 хв. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще 1 год., додавали до неї 60 мл води, органічний шар відокремлювали і видаляли з нього розчинник у вакуумі. До маслоподібного залишку додавали етанол і після закінчення кристалізації відфільтровували сполуку 7є; вихід 82 % (12.22 г). Безбарвні кристали, т. пл. 75 °C. 9 UA 86073 U Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДMCO-d6), , м. ч.: 1.11-1.48 (м, 5Н), 1.47-1.73 (м, 3Н), 1.79-2.00 (м, 2Н), 2.41 (с, 3Н), 3.45-3.66 (м, 1Н), 7.49 (д, J=7.8 Гц, 2Н), 7.87 (д, J=8.0 Гц, 2Н). 2. 4-Тозил-5-хлоро-2-(циклогексилсульфоніл)тіазол (8е). Сполуку 8е отримували окисненням 12.22 г (31.5 ммоль) сполуки 7е 19 мл 31 %-ним водним розчином пероксиду водню подібно сполуці 8а (див. приклад А1); вихід 90 % (11.93 г). Безбарвні кристали, т. пл. 146 °C. Спектр 1 ЯМР Н(500 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.92-1.08 (м, 1Н), 1.13-1.34 (м, 4Н), 1.57 (д, J=13.0 Гц, 1Н), 1.71 (д, J=12.7 Гц, 2Н), 1.85-1.97 (м, 2Н), 2.40 (с, 3Н), 3.44-3.59 (м, 1Н), 7.50 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.88 (д, J=8.3 Гц, 2Н). 3. Сполуку А17 отримували з 1.01 г (2.4 ммоль) сполуки 8е і 0.65 мл (5.6 ммоль) 2,6диметилморфоліну подібно сполуці А6; вихід 78 % (0.93 г). Безбарвні кристали, т. пл. 121 °C. 1 Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13), , м. ч.: 0.88-1.15 (м, 4Н), 1.24 (д, J=6.3 Гц, 6Н), 1.64 (д, J=11.4 Гц, 1Н), 1.75 (д, J=10.6 Гц, 2Н), 1.90 (д, J=12.1 Гц, 3Н), 2.43 (с, 3Н), 2.76 (т, J=11.2 Гц, 2Н), 3.06 (т, J=12.0 Гц, 1H), 3.61 (д, J=12.5 Гц, 2Н), 3.80-4.03 (м, 2Н), 7.32 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.87 (д, J=8.3 Гц, 2Н). 5-(Азепан-1-іл)-4-тозил-2-(циклогексилсульфоніл)тіазол (А18). 1 5 10 15 Ts N N 20 SO2 S Сполуку А18 отримували з 1.05 г (2.5 ммоль) сполуки 8е (див. приклад А17) і 0.62 мл (5.5 ммоль) азепану подібно сполуці А6; вихід 90 % (1.09 г). Безбарвні кристали, т. пл. 153 °C. 1 Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.80-1.19 (м, 5Н), 1.45-1.65 (м, 7Н), 1.71 (д, J=11.3 Гц, 2Н), 1.77-1.92 (м, 4Н), 2.41 (с, 3Н), 3.09 (т, J=11.1 Гц, 1Н), 3.53-3.83 (м, 4Н), 7.44 (д, J=7.6 Гц, 2Н), 7.77 (д, J=7.2 Гц, 2Н). 5-(Піперидин-1-іл)-2,4-дитозилтіазол (А19). Ts N N 25 30 Ts S Сполуку А19 отримували з 1.03 г (2.4 ммоль) 2,4-дитозил-5-хлоротіазолу (8ж) [3] і 0.52 мл (5.3 ммоль) піперидину подібно сполуці А6; вихід 90 % (1.03 г). Безбарвні кристали, т. пл. 1 151 °C. Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДMCO-d6), , м. ч.: 7.66 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.62 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 7.39 (д, J=7.9 Гц, 4Н), 3.35-3.41 (м, 4Н), 2.43 (с, 3Н), 2.41 (с, 3Н), 1.62-1.72 (м, 4Н), 1.50-1.61 (м, 13 2Н). Спектр ЯМР С (126 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 21.59, 21.63, 22.93, 25.14, 56.87, 128.06, 128.16, 130.10, 130.68, 135.82, 138.30, 144.88, 145.96, 149.08, 164.35. 5-(Піперазин-1-іл)-2,4-дитозилтіазол (А20). Ts N N S HN 35 Ts Сполуку А20 отримували з 1.03 г (2.4 ммоль) 2,4-дитозил-5-хлоротіазолу (8ж) [3] і 0.46 г (5.3 ммоль) піперазину подібно сполуці А6; вихід 72 % (0.83 г). Безбарвні кристали, т. пл. 133 °C. 1 Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDCl3), , м. ч.: 2.44 (с, 3Н), 2.47 (с, 3Н), 3.03-3.14 (м, 4Н), 3.32-3.43 (м, 13 4Н), 7.24-7.29 (м, 4Н), 7.70 (д, J=8.1 Гц, 2Н), 7.80 (д, J=8.1 Гц, 2Н). Спектр ЯМР С (100 МГц, CDCl3), , м. ч.: 21.45, 21. 57, 45.19, 56.60, 127.69, 128.87, 130.71, 131.28, 131.29, 134.25, 137.33, 141.74, 145.16, 148.97, 163.18. Знайдено, %: N 8.43, S 20.04. C21H23N3O4S3. Обчислено, %: N 8.80, S 20.14. (4-(2,4-Дитозилтіазол-5-іл)піперазин-1-іл)(фуран-2-іл)метанон (А21). 10 UA 86073 U Ts N N O Ts S N O 5 Сполуку А21 отримували з 0.86 г (2.0 ммоль) 2,4-дитозил-5-хлоротіазолу (8ж) [3] і 0.76 г (4.2 ммоль) 1-(2-фуро)піперазину подібно сполуці А6; вихід 83 % (0.95 г). Безбарвні кристали, т. пл. 1 93 °C. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 2.42 (s, 3Н), 2.43 (с, 2Н), 3.39-3.60 (м, 4Н), 3.76-3.99 (м, 4Н), 6.59-6.72 (м, 1H), 7.03-7.12 (м, 1Н), 7.40 (д, J=5.7 Гц, 4Н), 7.68 (д, J=7.9 Гц, 2Н), 7.73 (д, J=7.8 Гц, 2Н), 7.80-7.92 (м, 1Н). 5-(Піперазин-1-іл)-4-тозил-2-((4-хлорофеніл)сульфоніл)тіазол (А22). Cl Ts N N HN 10 15 20 SO2 S 1. 4-Тозил-5-хлоро-2-((4-хлорофеніл)сульфоніл)тіазол (8з). Сполуку 8з отримували окисненням 5.62 г (13.5 ммоль) 4-тозил-5-хлоро-2-((4-хлорофеніл)тіо)тіазолу (7з) [3] 8 мл 32 %ного водного розчину пероксиду водню подібно сполуці 8а (див. приклад А1); вихід 89 % (5.37 г). 1 Безбарвні кристали, т. пл. 142 °C (AcOEt). Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 2.40 (с, 3Н), 7.46 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.79 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 2Н),8.02(д, J=8.6 Гц, 2Н). 2. Суміш 0.49 г (1.1 ммоль) сполуки 8з і 0.19 г (2.2 ммоль) піперазину в 10 мл ацетонітрилу кип'ятили 2 год., розчин охолоджували до кімнатної температури, розчинник видаляли у вакуумі, залишок промивали водою, перекристалізовували з етанолу і отримували 0.39 г (71 %) сполуки -1 1 А22. Кремові кристали, т. пл. 186 °C. ІЧ спектр (KBr), v, см : 3277, 3349 (NH). Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДMCO-d6), , м. ч.: 2.44 (с, 3Н), 2.53-2.54 (м, 7Н), 2.80-2.90 (м, 4Н), 7.36 (д, J=8.1 Гц, 13 2Н), 7.64 (д, J=7.9 Гц, 2Н), 7.65 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.74 (д, J=8.6 Гц, 2Н). Спектр ЯМР С (126 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 21.60, 45.09, 56.71, 128.10, 130.06, 130.40, 134.60, 137.43, 138.15, 140.26, 144.98, 148.33, 164.49. 2-(Метилсульфоніл)-5-(3,5-диметилпіперидин-1-іл)-4-((4-хлорофеніл)сульфоніл)тіазол (А23). SO2 Cl N Me N S Ms Me 25 30 35 1. N-(2,2,2-трихлоро-1-((4-хлорофеніл) сульфоніл)етил)формамід (2б). Метод А. Суспензію 325 г (1.54 моль) N-(1,2,2,2-тетрахлороетил)формаміду (1) [5] і 366 г (1.56 моль) дигідрату n-хлоробензолсульфінату натрію [6] в 1300 мл ацетону кип'ятили при перемішуванні 3 год., осад відфільтровували. З фільтрату ацетон видаляли у вакуумі, до маслоподібного залишку додавали 400 мл ізопропанолу і після закінчення кристалізації сполуку 2б відфільтровували; вихід 67 % (361 г). Метод Б. До суспензії 4.64 г (22 ммоль) N-(1,2,2,2-тетрахлороетил)формаміду (1) [5] і 3.89 г (22 ммоль) n-хлоробензолсульфінової кислоти [6] в 35 мл діетилового етеру додавали розчин 3.07 мл (22 ммоль) триетиламіну в 20 мл діетилового етеру при охолодженні до 10-15 °C і перемішуванні протягом 40 хв. Суміш перемішували при кімнатній температурі ще 4 год., додавали до неї 30 мл води, сполуку 26 (1.82 г) відфільтровували. Фільтрат розділяли, з органічного шару розчинник видаляли у вакуумі, до маслоподібного залишку додавали 10 мл етанолу і після закінчення кристалізації відфільтровували основну кількість сполуки 26 (2.30 г); 1 сумарний вихід 53 %. Безбарвні кристали, т. пл. 124 °C (ЕtOН). Спектр ЯМР Н (300 МГц, 11 UA 86073 U 5 10 15 20 25 30 35 CDCl3), , м. ч.: 6.01 д (J=11.1 Гц, 1H), 7.23 ш. с (1H), 7.58 д (J=8.7 Гц, 2Н), 7.92 д (J=8.7Гц, 2Н), 8.30 с (1H). 2. (2,2,2-Трихлоро-1-((4-хлорофеніл)сульфоніл)етил)карбонімідоїлдихлорид (3б). Суміш 108.61 г (0.309 моль) сполуки 2б і 128.86 г (0.619 моль) пентахлориду фосфору нагрівали до 120-130 °C 6 год., потім залишали при кімнатній температурі на 48 год. Утворений осад відфільтровували, промивали тетрахлорметаном і отримували 71.72 г (57 %) сполуки 3б. Фільтрат концентрували у вакуумі, осад відфільтровували, промивали тетрахлорметаном і отримували ще 20.49 г сполуки 3б; сумарний вихід 74 %. Безбарвні кристали, т. пл. 115 °C 1 (бензол). Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDCl3), , м. ч.: 5.45 с (1Н), 7.59 д (J=8.0 Гц, 2Н), 7.89д (J=8.0 Гц, 2Н). 3. 1-((4-Хлорофеніл)сульфоніл)-2,2-дихлороетенілізотіоціанат (5б). До суспензії 30.70 г (76 ммоль) сполуки 3б в 100 мл ацетонітрилу додавали розчин 11.64 мл (84 ммоль) триетиламіну у 10 мл ацетонітрилу при охолодженні до 10-15 °C і перемішуванні протягом 1.5 год., потім додавали 5.77 г (76 ммоль) тіосечовини і суміш кип'ятили при перемішуванні 1 год. Осад відфільтровували, фільтрат охолоджували до 0 °C, осад, що утворився, відфільтровували, промивали охолодженим до 0 °C ацетонітрилом, теплою водою і отримували 10.72 г (43 %) сполуки 5б. Фільтрат концентрували у вакуумі і виділяли додатково 2.94 г сполуки 5б; сумарний -1 вихід 55 %. Блідо-жовті кристали, т. пл. 86 °C (Ме2О). ІЧ спектр (СН2Сl2), v, см : 2011 (NCS). 1 Спектр ЯМР Н (500 МГц, CDCl3), , м. ч.: 7.63 д (J=8.5 Гц, 2Н), 7.94 д (J=8.5 Гц, 2Н). 4. 2-(Метилтіо)-5-хлоро-4-((4-хлорофеніл)сульфоніл)тіазол (7и). Сполуку 7и отримували з 24.48 г (74.5 ммоль) ізотіоціанату 5б, 19.14 г (79.7 ммоль) наногідрату сульфіду натрію і 4.97 мл (79.8 ммоль) метилйодиду подібно сполуці 7а (див. приклад А1, метод Б); вихід 93 % (23.58 г). 1 Світло-коричневий порошок, т. пл. 126 °C. Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 2.51 с (3Н), 7.77 д (J=8.5 Гц, 2Н), 8.00 д (J=8.5 Гц, 2Н). 5. 2-(Метилсульфоніл)-5-хлоро-4-((4-хлорофеніл)сульфоніл)тіазол (8и). Сполуку 8и отримували окисненням 11.57 г (34 ммоль) сполуки 7и 20 мл 31 %-ного водного розчину пероксиду водню подібно сполуці 8а (див. приклад А1); вихід 88 % (11.14 г). Безбарвні кристали, 1 т. пл. 146 °C. Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 3.30 (с, 3Н), 7.75 (д, J=8.3 Гц, 2Н), 8.00 (д, J=8.3 Гц, 2Н). 6. Сполуку А23 отримували з 1.19 г (3.2 ммоль) сполуки 8и і 0.93 мл (7.0 ммоль) 3,5диметилпіперидину подібно сполуці А6; вихід 79 % (1.14 г). Безбарвні кристали, т. пл. 116 °C. 1 Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.68-0.83 (м, 1Н), 0.86 (д, J=6.4 Гц, 6Н), 1.68-1.90 (м, 3Н), 2.65 (т, J=11.7 Гц, 2Н), 3.31 (с, 3Н), 3.58 (д, J=11.7 Гц, 2Н), 7.74 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.92 (д, J=8.7 Гц, 2Н). 8-(2-(Метилсульфоніл)-4-((4-хлорофеніл)сульфоніл)тіазол-5-іл)-1,4-діокса-8азаспіро[4.5]декан (А24). SO2 Cl N N S O Ms O 40 Сполуку А24 отримували з 1.19 г (3.2 ммоль) сполуки 8и (див. приклад А23) і 0.90 мл (7.0 ммоль) 1,4-діокса-8-азаспіро[4.5]декану подібно сполуці А6; вихід 78 % (1.20 г). Безбарвні 1 кристали, т. пл. 141 °C. Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДMCO-d6), , м. ч.: 1.71-1.90 (м, 2Н), 2.00-2.23 (м, 2Н), 3.34-3.54 (м, 2Н), 3.35 (с, 3Н), 3.65-3.82 (м, 2Н), 3.82-4.07 (м, 4Н), 7.63 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.90 (д, J=8.5 Гц, 2Н). 5-(3-Метилпіперидин-1-іл)-4-((4-хлорофеніл)сульфоніл)-2-(етилсульфоніл)тіазол (А25). SO2 Cl N Me N S 12 SO2Et UA 86073 U 5 10 1. 5-Хлоро-4-((4-хлорофеніл)сульфоніл)-2-(етилсульфоніл)тіазол (8к). Сполуку 8к отримували з 61.86 г (188 ммоль) ізотіоціанату 5б (див. приклад А23), 47.44 г (198 ммоль) наногідрату сульфіду натрію, 15.67 мл (210 ммоль) етилброміду і 110 мл 33 %-ного водного розчину пероксиду водню подібно сполуці 8б (див. приклад А5); вихід 49 % (35.36 г). Безбарвні 1 кристали, т. пл. 135 °C. Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 1.00 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 3.37 (д, J=1.3 Гц, 2Н), 7.76 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 8.01 (д, J=8.3 Гц, 2Н). 2. Сполуку А25 отримували з 1.24 г (3.2 ммоль) сполуки 8к і 0.82 мл (7.0 ммоль) 3метилпіперидину подібно сполуці А6; вихід 89 % (1.28 г). Безбарвні кристали, т. пл. 130 °C. 1 Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 0.96 (д, J=6.6 Гц, 3Н), 1.06-1.16 (м, 1Н), 1.18 (т, J=7.4 Гц, 3Н), 1.74-2.08 (м, 4Н), 2.71 (т, J=11.3 Гц, 1Н), 2.95-3.12 (м, 1Н), 3.21 (к, J=7.4 Гц, 2Н), 3.63 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 3.71 (д, J=11.8 Гц, 1Н), 7.50 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.93(д, J=8.6 Гц, 2Н). 5-(Піперазин-1-іл)-4-((4-хлорофеніл)сульфоніл)-2-(етилсульфоніл)тіазол (А26). SO2 Cl N N 15 20 SO2Et S HN Сполуку А26 отримували з 0.50 г (1.3 ммоль) сполуки 8к і 0.22 г (2.6 ммоль) піперазину подібно сполуці А22; вихід 56 % (0.32 г). Безбарвні кристали, т. пл. 136 °C. ІЧ спектр (KBr), v, см 1 1 : 3207 (NH). Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 1.00 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 2.53-2.54 (м, 4Н), 2.82-2.91 (м, 4Н), 3.37 (д, J=7.6 Гц, 2Н), 7.73 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.93 (д, J=8.4 Гц, 2Н). Спектр ЯМР 13 С (126 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 7.35, 45.16, 49.34, 56.75, 130.01, 130.08, 133.65, 139.48, 139.87, 148.65, 165.02. 1-(2-(Фенілсульфоніл)-4-((4-хлорофеніл)сульфоніл)тіазол-5-іл)піперидин-4-ол (А27). SO2 Cl N N S SO2Ph HO 25 30 35 40 1. 2-(Фенілтіо)-5-хлоро-4-((4-хлорофеніл)сульфоніл)тіазол (7л). До розчину 18.07 г (55 ммоль) ізотіоціанату 56 (див. приклад А23) і 5.65 мл (55 ммоль) тіофенолу в 50 мл бензолу додавали розчин 4.45 мл (55 ммоль) піридину в 5 мл бензолу при охолодженні до 10-15 °C і перемішуванні протягом 30 хв. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще 2 год., додавали до неї 70 мл води, осад відфільтровували, промивали ізопропанолом і отримували 8.78 г сполуки 7л. Фільтрат розділяли, з органічного шару розчинник видаляли у вакуумі, залишок промивали ізопропанолом і отримували 11.89 г сполуки 7л; сумарний вихід 1 93 %. Безбарвні кристали, т. пл. 117 °C. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 7.55 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 7.61 (т, J=6.8 Гц, 1Н), 7.71 (д, J=7.7 Гц, 2Н), 7.76 (д, J=1А Гц, 2Н), 7.97 (д, J=7.4 Гц, 2Н). 2. 2-(Фенілсульфоніл)-5-хлоро-4-((4-хлорофеніл)сульфоніл)тіазол (8л). Сполуку 8л отримували окисненням 19.00 г (47.2 ммоль) сполуки 7л 28 мл 31 %-ного водного розчинупероксиду водню подібно сполуці 8а (див. приклад А1); вихід 96 % (19.62 г). Безбарвні 1 кристали, т. пл. 108 °C. Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 7.67-7.77 (м, 4Н), 7.86 (т, J=7.4 Гц, 1Н), 7.94 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 8.01 (д, J=8.1 Гц, 2Н). 3. Сполуку А27 отримували з 1.04 г (2.4 ммоль) сполуки 8л і 0.53 г (5.2 ммоль) 4піперидинолу подібно сполуці А6; вихід 88 % (1.05 г). Безбарвні кристали, т. пл. 174 °C. Спектр 1 ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м. ч.: 1.46-1.72 (м, 2Н), 1.76-1.98 (м, 2Н), 3.24-3.31 (м, 2Н), 3.513.66 (м, 2Н), 3.65-3.79 (м, 1Н), 4.87 (с, 1Н), 7.55-7.63 (м, 4Н), 7.70-7.77 (м, 5Н). 5-(4-Метилпіперазин-1-іл)-2-(фенілсульфоніл)-4-((4-хлорофеніл)сульфоніл)тіазол (А28). 13 UA 86073 U SO2 Cl N N Me 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 S N SO2Ph Сполуку А28 отримували з 1.04 г (2.4 ммоль) сполуки 8л (див. приклад А27) і 0.59 мл (5.3 ммоль) 1-метилпіперазину подібно сполуці А6; вихід 88 % (1.05 г). Кремовий порошок, т. пл. 1 163 °C. Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDCl3), , м. ч.: 2.36 (с, 3Н), 2.51-2.73 (м, 4Н), 3.34-3.58 (м, 4Н), 7.36-7.50 (м, 4Н), 7.62 (т, J=7.4 Гц, 1Н), 7.75 (д, J=7.4 Гц, 2Н), 7.80 (д, J=8.4 Гц, 2Н). 2. Тестування сполук A in vitro Протипухлинні властивості сполук загальної формули А досліджували в Національному інституті раку США (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA) на 60 лініях ракових клітин - представників лейкемії (лінії CCRF-CEM, HL-60 (ТВ), K-562, MOLT-4, RPMI-8226, SR), меланоми (лінії LOX IMVI, MALME-3M, М14, MDA-MB-435, SK-MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257, UACC-62); раку легенів (лінії А549/АТСС, EKVX, НОР-62, НОР-92, NCI-H226, NCIH23, NCI-H322M, NCI-H460, NCI-H522), товстої кишки (лінії COLO 205, НСС-2998, НСТ-116, НСТ-15, НТ29, KМ12, SW-620), мозку (лінії SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75, U251), яєчників (лінії IGROV1, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8, NCI/ADR-RES, SK-OV-3), нирок (лінії 786-0, А498, ACHN, САKІ-1, RXF 393, SN12C, ТK-10, UO-31), простати (лінії РС-3, DU-145) і грудей (лінії MCF7, MDA-MB-231/ATCC, HS 578T, ВТ-549, Т-47D, MDA-MB-468). Ракові клітини вирощували в середовищі RPMI 1640, що містить 5 % ембріональної сироватки великої рогатої худоби і 2 ммоль/л L-глутаміну, в платах для мікротитрування з 96 лунками. Об'єм середовища в кожній лунці становив 100 мкл, а кількість клітин - від 5000 до 40000 в залежності від часу подвоєння конкретної лінії. Після інокуляції плати інкубували при 37 °C 24 год. і частину лунок кожної лінії обробляли трихлорооцтовою кислотою для визначення популяції клітин до моменту додавання досліджуваної сполуки (Tz) як описано нижче. Заздалегідь готували 4 мМ (для однодозового випробування) або 40 мМ (для п'ятидозового випробування) розчин однієї із сполук А в ДМСО, перед випробуванням його розбавляли середовищем, що містить 50 мкг/мл гентаміцину, до концентрації вдвічі більше необхідної. Додавали 100 мкл такого розчину в лунки з клітинами (поряд з контрольним розчином без сполуки) та плати інкубували 48 год. при 37 °C. Випробування закінчували додаванням 50 мкл концентрованого (0.5 г/мл для скоагульованих клітин і 0.8 г/мл для суспендованих) розчину трихлорооцтової кислоти і інкубуванням плат при 4 °C протягом 1 год. Надосадову рідину з лунок видаляли, залишок промивали водою. У кожну лунку додавали 100 мкл розчину сульфородаміну Б концентрацією 4 мг/мл в 1 %-ній оцтовій кислоті, плати витримували 10 хвилин при кімнатній температурі. Лунки промивали п'ять разів 1 %-ним розчином оцтової кислоти для видалення незв'язаного барвника і висушували. Для вилучення пов'язаного речовиною клітин барвника в лунки додавали 10 мМ розчину Trizma ® Base (2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол) і визначали величину поглинання екстрактом світла довжиною хвилі 515 нм (Ті). Ступінь пригнічення росту клітин розраховували за формулами: [(Ti-Tz)/(C-Tz)]х100 % при ТіTz [(Ti-Tz)/Tz]х100 % при Ті