Застосування антагоніста dll4 для запобігання або зниження втрати кровоносних судин

Номер патенту: 95304

Опубліковано: 25.07.2011

Автори: Пападопулос Ніколас Дж., Лобов Іван Б., Уіганд Стенлі Дж.

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Застосування антагоніста дельтаподібного ліганду 4 (Dll4) при виробництві ліків для запобігання або зниження втрати кровоносних судин і/або промотування продуктивного ангіогенезу, у пацієнта, який має ішемічне ушкодження або судинну недостатність, де антагоніст Dll4 включає антитіло або фрагмент антитіла, яке специфічно зв'язує Dll4 і блокує зв'язування Dll4 з рецептором Notch, або включає позаклітинний домен Dll4, необов'язково з'єднаний з мультимеризованим компонентом.

2. Застосування за п. 1, де антитіло до Dll4 або фрагмент антитіла є поліклональним або моноклональним.

3. Застосування за п. 2, де антитіло або фрагмент антитіла є гуманізованим, химерним або є антитілом або фрагментом антитіла, що повністю стосуються людини.

4. Застосування за п. 3, де фрагмент антитіла являє собою одноланцюгове антитіло, Fab або F(ab')2.

5. Застосування за п. 1, де мультимеризований компонент являє собою домен Fc IgG.

6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де суб'єктом, що піддається лікуванню, є людина і де ішемічне ушкодження або судинна недостатність вибрана з ретинопатії передчасного розвитку, ішемічної ретинопатії, ретинальної венозної або артеріальної непрохідності і діабетичної ретинопатії.

7. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де суб'єктом, що піддається лікуванню, є людина і де ішемічне ушкодження або судинна недостатність вибрана з церебральної ішемії, ішемії серця, ішемічних станів, що впливають на кінцівки, артеріовенозної мальформації, загоєння дрібних ран, плацентарної недостатності, звуження і непрохідності артерій, атеросклерозу і системної або пульмональної гіпертензії.

8. Застосування антагоніста дельтаподібного ліганду 4 (Dll4) для запобігання або зниження втрати кровоносних судин і/або промотування продуктивного ангіогенезу, у пацієнта, що має ішемічне ушкодження або судинну недостатність, де антагоніст Dll4 включає антитіло або фрагмент антитіла, яке специфічно зв'язує Dll4 і блокує зв'язування Dll4 з рецептором Notch, або включає позаклітинний домен Dll4, необов'язково з'єднаний з мультимеризованим компонентом.

9. Застосування за п. 8, де антитіло до Dll4 або фрагмент антитіла є поліклональним або моноклональним.

10. Застосування за п. 9, де антитіло або фрагмент антитіла є гуманізованим, химерним або є антитілом або фрагментом антитіла, що повністю стосуються людини.

11. Застосування за п. 10, де фрагмент антитіла являє собою одноланцюгове антитіло, Fab або F(ab')2.

12. Застосування за п. 8, де мультимеризований компонент являє собою домен Fc IgG.

13. Застосування за будь-яким з пп. 8-12, де суб'єктом, що піддається лікуванню, є людина і де ішемічне ушкодження або судинна недостатність вибрана з ретинопатії передчасного розвитку, ішемічної ретинопатії, ретинальної венозної або артеріальної непрохідності і діабетичної ретинопатії.

14. Застосування за будь-яким з пп. 8-12, де суб'єктом, що піддається лікуванню, є людина і де ішемічне ушкодження або судинна недостатність вибрана з церебральної ішемії, ішемії серця, ішемічних станів, що впливають на кінцівки, артеріовенозної мальформації, загоєння дрібних ран, плацентарної недостатності, звуження і непрохідності артерій, атеросклерозу і системної або пульмональної гіпертензії.

Текст

1. Застосування антагоніста дельтаподібного ліганду 4 (Dll4) при виробництві ліків для запобігання або зниження втрати кровоносних судин і/або промотування продуктивного ангіогенезу у пацієнта, який має ішемічне ушкодження або судинну недостатність, де антагоніст Dll4 включає антитіло або фрагмент антитіла, яке специфічно зв'язує Dll4 і блокує зв'язування Dll4 з рецептором Notch, або включає позаклітинний домен Dll4, необов'язково з'єднаний з мультимеризованим компонентом. 2. Застосування за п. 1, де антитіло до Dll4 або фрагмент антитіла є поліклональним або моноклональним. 3. Застосування за п. 2, де антитіло або фрагмент антитіла є гуманізованим, химерним або є антитілом або фрагментом антитіла, що повністю стосуються людини. 4. Застосування за п. 3, де фрагмент антитіла являє собою одноланцюгове антитіло, Fab або F(ab')2. 5. Застосування за п. 1, де мультимеризований компонент являє собою домен Fc IgG. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де суб'єктом, що піддається лікуванню, є людина і де ішемічне ушкодження або судинна недостатність вибрана з ретинопатії передчасного розвитку, ішемічної ретинопатії, ретинальної венозної або артеріальної непрохідності і діабетичної ретинопатії. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де суб'єктом, що піддається лікуванню, є людина і де іше 2 (19) 1 3 Даний винахід стосується, в основному, способів лікування васкулярних та ішемічних захворювань шляхом введення композицій, які інгібують взаємодію DII4 з рецепторами Notch і/або активацію рецепторів Notch. Більш конкретно, даний винахід стосується способів лікування васкулярних і/або ішемічних захворювань очей шляхом введення композицій, які інгібують взаємодію DII4 з рецепторами Notch. Ангіогенез є фундаментальним процесом, необхідним для нормального розвитку і росту тканин і органів, і включає утворення нових кровоносних судин з попередніх судин. Ангіогенез і гомеостаз кровоносних судин тісно контролюється за допомогою сильно регульованої системи ангіогенних модуляторів. Відхилення від такого тісного контролю часто приводить до або пов'язане із захворюванням. Хоча нерегульований «надмірний» або аберантний ангіогенез є характеристикою численних хворобливих станів, недостатній ангіогенез, втрата кровоносних судин або функціональна, або структурна непрохідність кровоносних судин також може бути серйозною медичною проблемою. Активація ангіогенезу і/або попередження регресії існуючих кровоносних судин доцільні у ситуаціях, де тканина стає ішемічною, наприклад, при ретинальній, церебральній, серцево-судинній ішемії та ішемії кінцівок і в умовах, де повинне бути встановлене, повторно встановлене, посилене або розширене васкулярне забезпечення, наприклад, при загоєнні дрібних ран і після трансплантації тканин або органів, або для стимуляції утворення колатеральних судин або іншого способу збільшення перфузії тканини або органу з порушеною циркуляцією. Шлях передачі сигналів Notch являє собою систему міжклітинного зв'язку, яка використовується великим числом еукаріотів у багатьох біологічних процесах, таких як диференціювання, проліферація і гомеостаз (Artavanis-Tsakonas et al. (1999) Science 284:770-776). Шлях передачі сигналів Notch також залучений до контролю розвитку судин (Iso et аІ. (2003) Arterioscler Thromb Vase Biol. 23:543-553). Дельтаподібний 4 (DI4) або дельтаподібний ліганд 4 (DlU) (тут і далі «DII4») є членом сімейства Дельта лігандів Notch, який проявляє у високій мірі селективну експресію м'язовим ендотелієм (Shutter et al. (2000) Genes Dev. 14:1313-1318). DII4 є лігандом для рецепторів Notch, включаючи Notch 1 і Notch 4. Послідовності нуклеїнових кислот і амінокислот для DII4 миші і людини представлені у SEQ ID NО:1-2 і SEQ ID NО:3-4, відповідно. Були одержані миші з ген-міченим DII4 (див., наприклад, Duarte et al. (2004) Genes Dev. 18:2474-2478; Krebs et al. (2004) Genes Dev. 18:2469 2473; Gale et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA 101:15949-15954). Ці дослідження показали, що DII4 сильно експресувався на кровоносних судинах, що розвиваються, ембріона миші, і що генетична делеція навіть однієї алелі DII4 приводила до ембріональної летальності, пов'язаної з характерними васкулярними 95304 4 порушеннями. Даний винахід стосується способів лікування захворювань, що впливають на серцево-судинну систему за допомогою речовин, здатних блокувати взаємодію DII4 з його рецепторами (антагоністи DII4). Надані у даному описі експериментальні результати підтверджують використання антагоністів DH4 для лікування захворювань, що характеризуються патологічною реваскуляризацією і м'язовою недостатністю, де васкулярна недостатність обумовлена втратою кровоносних судин або функціональними васкулярними змінами, що приводять до недостатнього кровопостачання тканин. Антагоністи DII4, зокрема, використовуються для лікування васкулярних захворювань очей, наприклад, діабетичної ретинопатії, ретинопатії передчасного розвитку та інших офтальмологічних захворювань, що характеризуються патологічним ангіогенезом і/або ретинальною ішемією, такою ж ретинальна венозна або артеріальна непрохідність. Показано, що патологічне інгібування DII4 надає декілька корисних ефектів у моделі ішемічної ретинопатії, включаючи зменшення втрати кровоносних судин, коли застосовується під час ушкодження, що приводить до втрати кровоносних судин, і придушення розвитку патологічних змін у судинній сітці, коли посилюється повторний ріст більш нормальних, функціональних кровоносних судин, коли застосовується після встановлення ішемії. Очікується, що патологічні речовини, які інгібують сигнальну систему DII4, будуть подібним чином корисні для лікування інших форм ішемічного ушкодження, включаючи церебральну ішемію, ішемію серця та ішемічні стани, що впливають на кінцівки та інші органи або тканини тіла. Очікується також, що інгібітори DII4 будуть клінічно корисними при інших станах, які потребують встановлення або повторного встановлення васкулярного забезпечення, або будуть іншим чином корисні від посилення перфузії тканини. Прикладами таких станів є артеріовенозні мальформації, загоєння дрібних ран, трансплантація органу або тканини і плацентарна недостатність. Як показано в експериментальній роботі, наданій нижче, інгібування DII4 запобігає звуженню і непрохідності артерій, свідчачи, що інгібітори DII4 повинні бути ефективними при лікуванні системної або легеневої гіпертензії і споріднених захворювань. У наш час показано, що антагоністи DII4 ефективні для стимуляції продуктивного ангіогенезу як у нормі, так і при патологічних станах. Зокрема, показано, що блокування сигнального шляху DII4Notch посилює ангіогенне проростання і проліферацію ендотеліальних клітин судин у ретинальній судинній сітці, що розвивається, і придушує утворення патологічної, ектопічної реваскуляризації і розвиток артеріовенозного анастомозу на користь більш адекватного судиноутворення в ішемічній ретині. Крім того, показано, що застосування блокаторів DII4 при судинному ушкодженні помітно зменшує подальшу втрату кровоносних судин. Ці 5 виявлення підтверджують застосування антагоніста DII4 для лікування очних захворювань, які характеризуються васкулярними порушеннями, що особливо супроводжуються ішемією і втратою нормальних судин. Приклади таких очних захворювань включають ішемічні ретинопатії, такі як вікова макулярна дегенерація, непрохідність центральної ретинальної вени або непрохідність відгалужень ретинальної вени, діабетичну ретинопатію і ретинопатію передчасного розвитку. У першому аспекті винахід описує спосіб лікування порушення або захворювання очей, що характеризується васкулярними порушеннями, що включає введення антагоніста DII4 суб'єкту, який потребує цього. Спосіб винаходу прискорює ріст функціональних нормальних судин, інгібує ріст аномальних або неправильних судин і перешкоджає патологічній регресії кровоносних судин. В одному варіанті здійснення антагоніст DII4 являє собою антитіло або фрагмент антитіла, що специфічно зв'язується з DII4 і блокує зв'язування DII4 з рецептором Notch (наприклад, рецепторами Notch 1 і Notch 4). В іншому варіанті здійснення антагоніст DII4 за винаходом являє собою білок або фрагмент білка, що включає позаклітинний домен DII4 або його фрагмент, який у конкретних варіантах здійснення може бути злитий з мультимеризованим компонентом і який зв'язується з рецепторами Notch, не активуючи їх, чим блокуються дії ендогенного DII4. Розлад або захворювання очей, що піддається лікуванню за допомогою способу за винаходом, являє собою розлад офтальмологічної судинної системи, що характеризується наявністю аномальних судин і/або втратою нормальних судин або функції нормальних судин. У конкретних варіантах здійснення, стан або розлад, що піддається лікуванню, включає ретинопатію передчасного розвитку, ішемічну ретинопатію, ретинальну венозну або артеріальну непрохідність, діабетичну ретинопатію, хороїдальну реваскуляризацію, вікову дегенерацію жовтої плями, корнеальну реваскуляризацію, реваскулярну глаукому або корнеальну трансплантацію. Антитіло або фрагмент антитіла, що застосовується у способі за винаходом, може бути поліклональним або моноклональним, і може бути таким, що частково належить людині, химерним або таким, що повністю належить людині. Переважно, антитіло являє собою повністю моноклональне антитіло людини або фрагмент моноклонального антитіла. Фрагмент антитіла може бути одноланцюжковим алггитілом, ScFv, Fab або F(ab')2. У випадку, коли антагоніст DII4 являє собою білок або білковий фрагмент, фрагмент переважно є позаклітинним доменом DII4 або його фрагментом, або модифікованим фрагментом, і може бути злитий з мультимеризованим компонентом. Мультимеризований компонент є переважно доменом імуноглобуліну, таким як, наприклад, домен Fс, наприклад, Fc людини (SEQ ID NО:5). Білок може необов'язково містити сигнальну послідовність, яка може бути нативною для клітини, рекомбінантною або синтетичною. У розширеному аспекті, спосіб за винаходом 95304 6 застосовний для лікування будь-якого ішемічного захворювання або стану, викликаного недостатнім кровопостачанням, обумовленим втратою кровоносних судин і/або слабкою перфузією, наприклад, ішемічним ушкодженням, церебральною ішемією, ішемією серця, ішемічними станами, що впливають на кінцівки та інші органи або тканини, артеріовенозними мальформаціями, загоєнням дрібних ран, трансплантацією органу або тканини, плацентарною недостатністю, артеріальним звуженням і непрохідністю, атеросклерозом і системною або пульмонарною гіпертензією. У другому аспекті винахід стосується застосування речовини, здатної інгібувати активність DII4, при виготовленні ліків для лікування, придушення або полегшення ішемічного або васкулярного розладу, де антагоністом DII4 є антитіло або фрагмент антитіла, здатного блокувати зв'язування DII4 з рецептором Notch, або фрагмент DII4, необов'язково з'єднаний з мультимеризованим компонентом (таким як домен Fс). В одному варіанті здійснення ішемічний або васкулярний розлад являє собою захворювання або стан очей, що характеризується наявністю аномальних кровоносних судин і/або втратою нормальних кровоносних судин або судинної функції. Очне захворювання являє собою ретинопатію передчасного розвитку, ішемічну ретинопатію, ретинальну венозну або артеріальну непрохідність, діабетичну ретинопатію, хороїдальну реваскуляризацію, вікову дегенерацію жовтої плями, корнеальну реваскуляризацію, неоваскулярну глаукому або корнеальну трансплантацію. В іншому варіанті здійснення ішемічний або васкулярний розлад являє собою ішемічне ушкодження, церебральну ішемію, ішемію серця, ішемічні стани, що впливають на кінцівки та інші органи або тканини, артеріовенозні мальформації, загоєння дрібних ран, трансплантацію органів або тканини, плацентарну недостатність, звуження і непрохідність артерій, атеросклероз, і системну або пульмональну гіпертензію. Інші предмети і переваги стануть очевидними з огляду наведеного далі докладного опису. Короткий опис фігур: Фіг.1. Генетична делеція однієї алелі DII4 збільшувала число ангіогенних проростань у розвитку ретинальної судинної системи. Число проростань кількісно визначали у полі мікроскопу при 100x збільшенні. Результати значно відрізнялися при рівні р

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Use of dll4 antagonists for the prevention of vascular disorders

Автори англійською

Wiegand, Stanley, J., Papadopoulos, Nicholas, J., Lobov, Ivan, B.

Назва патенту російською

Применение антагониста dll4 для предотвращения или снижения потери кровеносных сосудов

Автори російською

Уиганд Стенли Дж., Пападопулос Николас Дж., Лобов Иван Б.

МПК / Мітки

МПК: A61K 39/39, A61P 9/10

Мітки: втрати, судин, застосування, кровоносних, антагоніста, запобігання, зниження

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/18-95304-zastosuvannya-antagonista-dll4-dlya-zapobigannya-abo-znizhennya-vtrati-krovonosnikh-sudin.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Застосування антагоніста dll4 для запобігання або зниження втрати кровоносних судин</a>

Подібні патенти