Кристалічні форми 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)-феніл]піперидину з комбінованим інгібуванням зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину для лікування невропатичного болю

1. Кристалічна форма кислотно-адитивної солі 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидину формули 2 (19) 1 3 4. Кристалічна форма за пп. 1-3 для використання при лікуванні хронічного болю. 5. Кристалічна форма за п. 4, де вказаний хронічний біль вибраний з фантомного болю в кінцівці, невропатичного болю, діабетичної невропатії, постгерпетичної невралгії (PHN), синдрому каналу зап'ястка (CTS), викликаної HIV невропатії, комплексного місцевого больового синдрому (CPRS), тригемінальної невралгії/невралгії трійчастого нерва/больового тику, хірургічного втручання (наприклад, післяопераційні аналгетичні засоби), діабетичної васкулопатії, резистентності капілярів або діабетичних симптомів, пов'язаних з інсулітом, ангіозного болю, менструального болю, пов'язаного з раком болю, зубного болю, головного болю, мігрені, головного болю напруження, тригемінальної невралгії, синдрому скроневонижньощелепного суглоба, міофасціального болю при пошкодженні м'язів, синдрому фіброміалгії, болю в кістках і суглобах (остеоартриту), ревматоїдного артриту, ревматоїдного артриту і набряку внаслідок травми, пов'язаної з опіками, болю при розтягуваннях або тріщинах в кістці або її переломах унаслідок остеоартриту, остеопорозу, метастазів в кістці або з невідомих причин, подагри, фіброзиту, міофасціального болю, компресійних синдромів верхньої апертури грудної клітки, болю у верхній частині спини або болю в нижній частині спини (де біль в спині відбувається через системне, місцеве або первинне захворювання хребта (радикулопатії)), болю в тазу, кардіального болю в грудях, болю в грудях, що не належить до кардіального, болю, пов'язаного з пошкодженням спинного мозку (SCI), центрального постінсультного болю, невропатії при раку, болю при СНІД, болю при серпоподібноклітинній анемії та геріатричного болю. 6. Кристалічна форма за п. 4, де вказаний хронічний біль є невропатичним болем. 7. Кристалічна форма за п. 6, де вказаний невропатичний біль вибраний з гіперпатії, гіпералгезії, невропатії, діабетичної невропатії, невриту, невралгії, гіперестезії, каузалгії і алодинії. 8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку у відповідності з будь-яким з пп. 1-3 разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом. 9. Спосіб лікування хронічного болю, при якому здійснюють введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з будь-яким з пп. 1-3. 10. Спосіб за п. 9, де вказаний хронічний біль вибраний з фантомного болю в кінцівці, невропатичного болю, діабетичної невропатії, постгерпетичної невралгії (PHN), синдрому каналу зап'ястка (CTS), викликаної HIV невропатії, комплексного місцевого больового синдрому (CPRS), тригемінальної невралгії/невралгії трійчастого нерва/больового тику, хірургічного втручання (наприклад, післяопераційні аналгетичні засоби), діабетичної васкулопатії, резистентності капілярів або діабетичних симптомів, пов'язаних з інсулітом, ангіозного болю, менструального болю, пов'язаного з раком болю, зубного болю, головного болю, мігрені, головного болю напруження, тригемінальної невралгії, синдрому скронево 95801 4 нижньощелепного суглоба, міофасціального болю при пошкодженні м'язів, синдрому фіброміалгії, болю в кістках і суглобах (остеоартриту), ревматоїдного артриту, ревматоїдного артриту і набряку внаслідок травми, пов'язаної з опіками, болю при розтягуваннях або тріщинах в кістці або її переломах унаслідок остеоартриту, остеопорозу, метастазів в кістці або з невідомих причин, подагри, фіброзиту, міофасціального болю, компресійних синдромів верхньої апертури грудної клітки, болю у верхній частині спини або болю в нижній частині спини (де біль в спині відбувається через системне, місцеве або первинне захворювання хребта (радикулопатії)), болю в тазу, кардіального болю в грудях, болю в грудях, що не належить до кардіального, болю, пов'язаного з пошкодженням спинного мозку (SCI), центрального постінсультного болю, невропатії при раку, болю при СНІД, болю при серпоподібноклітинній анемії та геріатричного болю. 11. Спосіб за п. 9, де вказаний хронічний біль є невропатичним болем. 12. Спосіб за п. 11, де вказаний невропатичний біль вибраний з гіперпатії, гіпералгезії, невропатії, діабетичної невропатії, невриту, невралгії, гіперестезії, каузалгії і алодинії. 13. Застосування сполуки у відповідності з будьяким з пп. 1-3 для виготовлення лікарського засобу для лікування хронічного болю. 14. Застосування за п. 13, де вказаний хронічний біль вибраний з фантомного болю в кінцівці, невропатичного болю, діабетичної невропатії, постгерпетичної невралгії (PHN), синдром каналу зап'ястка (CTS), викликаної HIV невропатії, комплексного місцевого больового синдрому (CPRS), тригемінальної невралгії/невралгії трійчастого нерва/больового тику, хірургічного втручання (наприклад, післяопераційні аналгетичні засоби), діабетичної васкулопатії, резистентності капілярів або діабетичних симптомів, пов'язаних з інсулітом, ангіозного болю, менструального болю, пов'язаного з раком болю, зубного болю, головного болю, мігрені, головного болю напруження, тригемінальної невралгії, синдрому скроневонижньощелепного суглоба, міофасціального болю при пошкодженні м'язів, синдрому фіброміалгії, болю в кістках і суглобах (остеоартриту), ревматоїдного артриту, ревматоїдного артриту і набряку внаслідок травми, пов'язаної з опіками, болю при розтягуваннях або тріщинах в кістці або її переломах унаслідок остеоартриту, остеопорозу, метастазів в кістці або з невідомих причин, подагри, фіброзиту, міофасціального болю, компресійних синдромів верхньої апертури грудної клітки, болю у верхній частині спини або болю в нижній частині спини (де біль в спині відбувається через системне, місцеве або первинне захворювання хребта (радикулопатії)), болю в тазу, кардіального болю в грудях, болю в грудях, що не належить до кардіального, болю, пов'язаного з пошкодженням спинного мозку (SCI), центрального постінсультного болю, невропатії при раку, болю при СНІД, болю при серпоподібноклітинній анемії та геріатричного болю. 5 95801 6 15. Застосування за п. 13, де вказаний хронічний біль є невропатичним болем. 16. Застосування за п. 15, де вказаний невропатичний біль вибраний з гіперпатії, гіпералгезії, нев ропатії, діабетичної невропатії, невриту, невралгії, гіперестезії, каузалгії і алодинії. Сприйняття болю є складнішим, ніж пряма передача сигналів від пошкодженої частини організму до специфічних рецепторів в мозку, де сприйнятий біль пропорційний пошкодженню. Швидше, руйнування периферичної тканини і пошкодження нервів може викликати зміни в структурах центральної нервової системи, залучених у сприйняття болю, що впливає на подальшу чутливість до болю. Ця нейропластичність може служити причиною центральної сенсибілізації у відповідь на довготривалі шкідливі стимули, яка може виявлятися, наприклад, як хронічний біль, тобто, де сприйняття болю залишається навіть після припинення шкідливого стимулу, або як гіпералгезія, тобто посилена відповідь на стимул, який в нормі не є больовим. Одним з найбільш таємничих і яскравих прикладів цього с "синдром фантома кінцівки", тобто збереження болю, який існував в кінцівці до її ампутації. Нещодавній огляд центральної нейропластичности і болю дивися у статті Melzack et al в Ann. N. Υ. Acad. ScL, 933, 157-174, 2001. Хронічний біль, такий як невропатичний біль, виявляється по-іншому, ніж інші типи болю, наприклад, соматичний або вісцелярний біль. Біль часто описують як раптовий, гострий, пекучий, мовби голками, оніміння або колючий біль. Загальнопоширені причини невропатичного болю включають алкоголізм, ампутацію, проблеми спини, ніг і стегон, хіміотерапію, діабет, HIV, розсіяний склероз, хірургічну операцію на хребті та інфекцію вірусом оперізувального лишаю. Центральний компонент хронічного болю може пояснити, чому хронічний біль, наприклад, такий як невропатичний біль, часто погано відповідає на класичні аналгетичні засоби, такі як нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAIDS) і опіоїдні аналгетичні засоби. Трициклічні антидепресанти (ТСА), типовим прикладом яких є амітрилін, стали загальноприйнятими для лікування невропатичного болю, і вважається, що вплив є опосередкованим об'єднаним інгібуючим впливом на переносник серотоніну і переносник норадреналіну [Clin Ther., 26, 951-979, 2004]. Зовсім недавно, так звані антидепресанти подвійної дії, які мають інгібуючий ефект стосовно зворотного захоплення як серотоніну, так і норадреналіну, використовували в клініці для лікування невропатичного болю [Human Psychopharm., 19, S21-S25, 2004]. Прикладами антидепресантів подвійної дії є венлафаксин і дулоксетин, і цей клас антидепресантів часто позначають як SNRI. Дані про використання селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (SSRI) проти невропатичного болю є нечисленними, проте, в основному, дозволяють припускати обмежений ефект [Bas. Clin. Pharmacol, 96, 399-409, 2005]. Фактично, висунули гіпотезу, що SSRI є тільки слабо антиноцицептивними самі по собі, але що інгібування переносника серотоніну збільшує антиноцицептивний ефект інгібування зворотного захоплення норадреналіну. Це уявлення підтримується оглядом 22 досліджень на тваринах і п'яти досліджень на людях, які показують, що SNRI мають перевершуючий антиноцицептивний ефект в порівнянні з інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну, які, в свою чергу, перевершують SSRI [Pain Med. 4, 310-316, 2000]. Нещодавні дані щодо антагоніста 5-НТ3 одансетрону приводять до висновку, що антагоністи 5НТ3 можуть мати аналгетичний ефект і, таким чином, бути корисними при лікуванні невропатичного болю [Anesth. Analg., 97, 1474-1478, 2003]. Використання трициклічних антидепресантів пов'язане, проте, з відомими антихолінергічними побічними ефектами, такими як, наприклад сонливість, тривога, неспокій і утруднення когнітивних функцій і пам'яті. Таким чином, в даній галузі існує необхідність знаходження альтернативних шляхів для лікування невропатичного болю. У міжнародній патентній заявці, опублікованій як WO 2003/029232, описано, наприклад, сполуку 4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]піперидину у вигляді вільної основи і відповідної солі HCl. Повідомляється, що сполука є інгібітором переносника серотоніну і рецептора серотоніну 2С (5-НТ2С), і зазначено, що вона є корисною для лікування афективних розладів, наприклад депресії і тривоги. Суть винаходу Автори цього винаходу несподівано виявили, що на додаток до вже відомого фармакологічного профілю, 4-[2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]піперидин є сильним інгібітором зворотного захоплення серотоніну і зворотного захоплення норадреналіну, антагоністом рецептора серотоніну 3 (5-НТ3), антагоністом рецептора серотоніну 2А (5-НT2А) і інгібітором 1адренергічного рецептора, і сполуку як таку можна використовувати для лікування, наприклад, хронічного болю. Відповідно, винахід відноситься до сполуки І, яка являє собою 4-[2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]піперидин, і до її фармацевтично прийнятних солей в кристалічній формі, за умови, що вказана сполука не є адитивною сіллю, що являє собою гідрохлорид 4-[2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]піперидину. У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполуки І для використання в терапії. У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до способу лікування, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки І пацієнтові, що потребує цього. 7 У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку І. У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до застосування сполуки І для виготовлення лікарського засобу. Стислий опис ілюстративних матеріалів Фігура 1: Картина рентгенодифракції адитивної солі НBr сполуки І. Фігура 2: Картина рентгенодифракції сольвата адитивної солі НBr сполуки І. Фігура 3: Картина рентгенодифракції адитивної солі пальмітинової кислоти сполуки І. Фігура 4: Картина рентгенодифракції адитивної солі DL-молочної кислоти сполуки І. Фігура 5: Картина рентгенодифракції адитивної солі адипінової кислоти (1:1) сполуки І (+ форма). Фігура 6: Картина рентгенодифракції адитивної солі адипінової кислоти (2:1) сполуки І. Фігура 7: Картина рентгенодифракції адитивної солі фумарової кислоти (1:1) сполуки І. Фігура 8: Картина рентгенодифракції адитивної солі глутарової кислоти (1:1) сполуки І. Фігура 9: Картина рентгенодифракції адитивної солі малонової кислоти (1:1) - сполуки І, форма. Фігура 10: Картина рентгенодифракції адитивної солі малонової кислоти сполуки І, -форма. Фігура 11: Картина рентгенодифракції адитивної солі щавлевої кислоти (1:1) сполуки І. Фігура 12: Картина рентгенодифракції адитивної солі себацинової кислоти (2:1) сполуки І. Фігура 13: Картина рентгенодифракції адитивної солі бурштинової кислоти (2:1) сполуки І. Фігура 14: Картина рентгєнодифракції адитивної солі L-яблучної кислоти (1:1) сполуки І, форма. Фігура 15: Картина рентгєнодифракції адитивної солі L-яблучної кислоти (1:1) сполуки І, форма. Фігура 16: Картина рентгєнодифракції адитивної солі D-винної кислоти (1:1) сполуки І. Фігура 17: Картина рентгєнодифракції адитивної солі L-аспарагінової кислоти (1:1) сполуки І в суміші з L-аспарагінової кислотою. Фігура 18: Картина рентгєнодифракції гідрату адитивної солі L-аспарагінової кислоти (1:1) сполуки І в суміші з L-аспарагінової кислотою. Фігура 19: Картина рентгєнодифракції адитивної солі глутамінової кислоти (1:1) сполуки І в суміші з моногідратом глутамінової кислоти. Фігура 20: Картина рентгєнодифракції адитивної солі лимонної кислоти (2:1) сполуки І. Фігура 21: Картина рентгєнодифракції адитивної солі HCl сполуки І. Фігура 22: Картина рентгєнодифракції адитивної солі фосфорної кислоти (1:1) сполуки І. Фігура 23: Рівні дофаміну в префронтальному кортексі після введення сполуки за цим винаходом. Фігура 24: Рівні ацетилхоліну в префронтальному кортексі після введення сполуки за цим винаходом. 95801 8 Фігура 25а+b: Рівні ацетилхоліну в префронтальному кортексі і вентральному гіпокампі після введення сполуки за цим винаходом. Докладний опис винаходу Цей винахід відноситься до сполуки І, яка являє собою 4-[2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]піперидин, і до її фармацевтично прийнятних солей в кристалічній формі, за умови, що вказана сполука не є адитивною сіллю, яка є гідрохлоридом. Структура 4-[2-(4метилфенілсульфаніл)феніл]піперидину являє собою N S Фармакологічний профіль сполук за цим винаходом проілюстрований в прикладах, але його можна підсумувати таким чином. Сполуки є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну; вони інгібують рецептори серотоніну 2А, 2С і 3; і вони інгібують адренергічний рецептор 1. У одному варіанті здійснення, вказаними фармацевтично прийнятними солями є кислотноадитивні солі кислот, які є нетоксичними. Вказані солі включають солі, одержані з органічних кислот, таких як малеїнова, фумарова, бензойна, аскорбінова, бурштинова, щавлева, бісметиленсаліцилова, метансульфонова, етандисульфонова, оцтова, пропіонова, винна, саліцилова, лимонна, глюконова, молочна, яблучна, малонова, мигдальна, корична, цитраконова, аспарагінова, стеаринова, пальмітинова, ітаконова, гліколева, памінобензойна, глютамінова, бензолсульфонова, теофіліноцтові кислоти, а також 8галогентеофіліни, наприклад 8-бромтеофілін. Вказані солі можна також одержувати з неорганічних кислот, таких як бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна і азотна кислота. Додаткові корисні солі перелічені в таблиці в прикладі 1d (таблиця 1). У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом, тобто сполука формули І, являє собою адитивну сіль НBr. У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом являє собою адитивну сіль DLмолочної кислоти, і зокрема сіль 1:1. У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом являє собою адитивну сіль Lаспарагінової кислоти, і зокрема сіль 1:1. У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом являє собою адитивну сіль глутамінової кислоти, і зокрема сіль 1:1. У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом являє собою адитивну сіль глутарової кислоти, і зокрема сіль 1:1. У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом являє собою адитивну сіль малонової кислоти, і зокрема сіль 1:1, яка, як виявили, існує в 9 двох поліморфних модифікаціях  і , з яких форму вважають за найбільш стабільну на основі більш низької розчинності. У одному варіанті здійснення, сполуки за цим винаходом існують в очищеній формі. Термін "очищена форма" призначений для позначення того, що сполука є по суті вільною від інших сполук або інших форм, тобто поліморфів вказаної сполуки, залежно від конкретного випадку. Пероральні лікарські форми, а, зокрема, пігулки і капсули, часто пацієнти і лікар-терапевт вважають за переважні із-за простоти введення і, в результаті, кращими щодо комплаентності. Для пігулок і капсул є переважним, щоб активні інгредієнти були кристалічними. Кристалічні форми за цим винаходом можуть існувати у вигляді сольватів, тобто кристалічних форм, де молекули розчинника формують частину кристалічної структури. Сольвати можуть бути утворені з води, в цьому випадку сольвати часто позначають як гідрати. Альтернативно, сольвати можуть бути утворені з інших розчинників, таких як, наприклад, етанол, ацетон або етилацетат. Точна кількість сольвату часто залежить від умов. Наприклад, гідрати будуть, як правило, втрачати воду при збільшенні температури або при зменшенні відносної вологості. Сполуки, які не змінюються або які тільки незначно змінюються, коли умови, такі як, наприклад, вологість, змінюються, як правило, розглядають як більш відповідні для фармацевтичних складів. Виявили, що адитивна сіль НBr не утворює гідрати при осадженні з води, тоді як кислотно-адитивні солі, такі як сукцинат, малат і тартрат, утворюють їх. Деякі сполуки є гігроскопічними, тобто вони поглинають воду при дії вологості. Гігроскопічність, як правило, розглядають як небажану властивість для сполук, які мають бути присутніми у фармацевтичному складі, зокрема, в сухому складі, такому як пігулки або капсули. У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до кристалів з низькою гігроскопічністю. Для пероральних лікарських форм з використанням кристалічних активних інгредієнтів також є сприятливим, якщо вказані кристали є строго визначеними. У цьому контексті термін "строго визначений", зокрема, означає, що стехіометрія є строго визначеною, тобто що співвідношення між іонами, що формують сіль, являє собою співвідношення між малими цілими числами, такі як 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1 і так далі. У одному варіанті здійснення, сполуки за цим винаходом є строго визначеними кристалами. Розчинність активного інгредієнта також є важливої для вибору лікарської форми, оскільки вона може вносити безпосередній внесок до біодоступності. Як правило, вважають, що для пероральних лікарських форм, більш висока розчинність активного інгредієнта є сприятливою, оскільки вона збільшує біодоступність. Деякі пацієнти, наприклад, немолоді пацієнти, можуть зазнавати труднощі з ковтанням пігулок, і розчини пероральних крапель можуть бути відповідною альтернативою, що виключає необхідність ковтання пігулок. Для обмеження об'єму розчину перора 95801 10 льних крапель необхідно щоб активний інгредієнт мав високу концентрацію в розчині, для чого зновтаки потрібна висока розчинність сполуки. Як показано в таблиці 3, адитивні солі DL-молочної кислоти, L-аспарагінової кислоти, глутамінової кислоти, глутарової кислоти і малонової кислоти мають виключно високу розчинність. Кристалічні форми вносять внесок у властивості стосовно фільтрації і переробки сполуки. Голкоподібні кристали проявляють тенденцію бути більш складними для маніпуляцій у виробничому середовищі, оскільки фільтрація стає більш важкою і вимагає більше часу. Точна форма кристала даної солі може залежати, наприклад, від умов, при яких осідає сіль. З кислотно-адитивної солі НBr за цим винаходом зростають голкоподібні сольватовані кристали при осадженні з етанолу, оцтової кислоти і пропанолу, проте кристали негідратованої форми, які не є голкоподібними, зростають при осадженні адитивної солі НBr з води, забезпечуючи чудові фільтраційні властивості. У таблиці 3 представлений також результуючий рН, тобто рН насиченого розчину солі. Ця властивість є важливою, оскільки зволоження ніколи не можна повністю уникнути під час зберігання, а накопичення вологості приводитиме до зменшення рН в пігулці, що містить сіль з низьким результуючим рН, або на ній, що може приводити до зменшення терміну придатності при зберіганні. Більш того, сіль з низьким результуючим рН може приводити до корозії виробничого устаткування, якщо пігулки одержують вологою грануляцією. Дані в таблиці 3 дозволяють припускати, що адитивні солі НBr, HCl і адипінової кислоти можуть бути чудовими в цьому відношенні. У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом являє собою адитивну сіль НBr в кристалічній формі, зокрема, в очищеній формі. У наступному варіанті здійснення, вказана сіль НBr характеризується піками на рентгенівській порошковій дифрактограмі (XRPD) при приблизно 6,08°, 14,81°, 19,26° і 25,38° 2, а, зокрема, вказана сіль НBr має XRPD, що показана на Фігурі 1. У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом являє собою адитивну сіль DLмолочної кислоти (1:1) в кристалічній формі, зокрема, в очищеній формі. У наступному варіанті здійснення, вказана адитивна сіль DL-молочної кислоти характеризується піками на XRPD при приблизно 5,30°, 8,81°, 9,44° і 17,24° 2, а, зокрема, вказана адитивна сіль DL-молочної кислоти має XRPD, що показана на Фігурі 4. У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом являє собою адитивну сіль Lаспарагінової кислоти (1:1) в кристалічній формі, зокрема, в очищеній формі. У наступному варіанті здійснення, вказана адитивна сіль L-аспарагінової кислоти є несольватованою і характеризується піками на XRPD при приблизно 11,05°, 20,16°, 20,60°, 25,00° 2, а, зокрема, вказана сіль Lаспарагінової кислоти, при змішуванні з Lаспарагінової кислотою, має XRPD, що показана на Фігурі 17. У одному варіанті здійснення, вказана адитивна сіль L-аспарагінової кислоти є гідратом, зокрема, в очищеній формі. У наступному варіанті 11 здійснення, вказаний гідрат адитивної солі Lаспарагінової кислоти характеризується піками на XRPD при приблизно 7,80°, 13,80°, 14,10°, 19,63° 2, а, зокрема, вказаний гідрат адитивної солі Lаспарагінової кислоти, при змішуванні з Lаспарагінової кислотою, має XRPD, що показана на Фігурі 18. У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом являє собою адитивну сіль глутамінової кислоти (1:1) в кристалічній формі, зокрема, в очищеній формі. У наступному варіанті здійснення, вказана адитивна сіль глутамінової кислоти характеризується піками на XRPD при приблизно 7,71°, 14,01°, 19,26°, 22,57° 2, а, зокрема, вказана сіль глутамінової кислоти при змішуванні з моногідратом глутамінової кислоти має XRPD, що показана на Фігурі 19. У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом являє собою адитивну сіль малонової кислоти (1:1) в кристалічній формі, зокрема, в очищеній формі. У наступному варіанті здійснення, вказана адитивна сіль малонової кислоти являє собою α-форму і характеризується піками на XRPD при приблизно 10,77°, 16,70°, 19,93°, 24,01° 2, або вказана адитивна сіль малонової кислоти являє собою -форму і характеризується піками на XRPD при приблизно 6,08°, 10,11°, 18,25°, 20,26° 2, а, зокрема, вказана адитивна сіль малонової кислоти має XRPD, що показана на Фігурі 9 або 10. У одному варіанті здійснення, сполука за цим винаходом являє собою адитивну сіль глутарової кислоти (1:1) в кристалічній формі, зокрема, в очищеній формі. У наступному варіанті здійснення, вказана адитивна сіль глутарової кислоти характеризується піками на XRPD при приблизно 9,39°, 11,70°, 14,05° і 14,58° 2, а, зокрема, вказана адитивна сіль глутарової кислоти має XRPD, що показана на Фігурі 8. Як вказано вище, сполуки за цим винаходом особливо добре підходять для лікування хронічного болю. Хронічний біль включає такі показання, як фантомний біль в кінцівці, невропатичний біль, діабетична невропатія, постгерпетична невралгія (PHN), синдром каналу зап'ястка (CTS), викликана HIV невропатія, комплексний місцевий больовий синдром (CPRS), тригемінальна невралгія/невралгія трійчастого нерва/tic douloureux (хворобливий тик), хірургічне втручання (наприклад, післяопераційні аналгетичні засоби), діабетична васкулопатія, резистентність капілярів або діабетичні симптоми, пов'язані з інсулітом, ангіозний біль (біль, що асоціюється із стенокардією), менструальний біль, пов'язаний з раком біль, зубний біль, головний біль, мігрень, головний біль напруження, тригемінальна невралгія, синдром скронево-нижньощелепного суглоба, міофасциальний біль при пошкодженні м'язів, синдром фіброміалгії, біль в кістках і суглобах (остеоартрит), ревматоїдний артрит, ревматоїдний артрит і набряк внаслідок травми, пов'язаної з опіками, біль при розтягуваннях або тріщинах в кістці або її переломах внаслідок остеоартриту, остеопорозу, метастази в кістці або з невідомих причин, подагра, фіброзит, міофасциальний біль, компресійний синдром верхньої апертури грудної клітки, біль у верхній час 95801 12 тині спини або біль в нижній частині спини (де біль в спині відбувається із-за системного, місцевого або первинного захворювання хребта (радикулопатія)), біль в тазу, кардіальний біль в грудях, біль в грудях, що не відноситься до кардіального, біль, пов'язаний з пошкодженням спинного мозку (SCI), центральний постінсультний біль, невропатія при раку, біль при СНІД, біль при серповидно-клітинній анемії або геріатричний біль. Зокрема, сполуки за цим винаходом є корисними для лікування розладів настрою, таких як депресія, пов'язаних з переліченими вище ознаками хронічного болю. Біль визначений Міжнародною асоціацією по вивченню болю (IASP) як "неприємне сенсорне і емоційне переживання, пов'язане з дійсним або потенційним пошкодженням тканини або описуване в термінах такого пошкодження" (IASP Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). Навіть не дивлячись на те, що біль завжди є суб'єктивним, його причини або синдроми можна класифікувати. "Невропатичний біль" як підтип визначений IASP як "біль, ініційований або викликаний первинною поразкою або дисфункцією нервової системи". IASP визнає різні підтипи невропатичного болю, і прикладами є - Алодинія, яку визначають як "біль із-за стимулу, який в нормі не викликає біль". - Каузалгія, яку визначають як "синдром тривалого пекучого болю, алодинію і гіперпатію після травматичного пошкодження нерва, що часто поєднуються з вазомоторною і судомоторною дисфункцією і подальшими трофічними змінами". - Гіперестезія, яку визначають як "підвищену чутливість до стимуляції, яка виключає ці відчуття". - Невралгія, яку визначають як "біль при роздратуванні нерва або нервів". - Неврит, який визначають як "запалення нерва або нервів". - Невропатія, яку визначають як "розлад функції або патологічна зміна нерва: якщо одного нерва - мононевропатія, якщо декількох нервів - множинна мононевропатія, якщо дифузна і білатеральна - поліневропатія". Невропатія може бути пов'язаною, наприклад, з діабетом, в цьому випадку її називають діабетичною невропатією. - Гіпералгезія, яку визначають як "збільшена відповідь на стимул, який в нормі є больовим". - Гіперпатія, яку визначають як "больовий синдром, що характеризується аномально хворобливою реакцією на стимул, особливо стимул, що повторюється, а також як підвищений больовий поріг". Стимули, що викликають невропатичний біль, можуть бути механічними або термічними. Унікальний фармакологічний профіль сполук за цим винаходом робить їх придатними для лікування інших захворювань, які не пов'язані безпосередньо з хронічним болем. Рецептори 5-НТ2C локалізовані, наприклад, на дофамінергічних нейронах, де активація робить тонічний інгібуючий вплив на вивільнення дофаміну, і антагоністи 5 13 НТ2C надаватимуть ефект збільшення рівня дофаміну. Дані, представлені в прикладі 2Е, показують, що сполуки за цим винаходом, дійсно викликають залежне від дози збільшення позаклітинних рівнів дофаміну в мозку. На цій основі можна висунути гіпотезу, що антагоністи 5-НТ2C особливо добре підходять для лікування депресії, яка є стійкою до лікування селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну [Psychopharmacol. Bull., 39, 147-166, 2006]. Ця гіпотеза знаходить підтвердження в декількох клінічних дослідженнях, де показали, що поєднання міртазапіну і SSRI перевершує SSRI сам по собі для лікування пацієнтів з депресією з неадекватною клінічною відповіддю (стійка до лікування депресія, TRD, або непіддатлива до лікування депресія (рефрактерна депресія)) [Psychother, Psychosom., 75, 139-153, 2006]. Міртазапін є також антагоністом 5-НТ2 і 5-НТ3, що указує на те, що сполуки, що викликають інгібування зворотного захоплення серотоніну у поєднанні з антагонізмом 5-НТ2 і 5-НТ3, такі як сполуки за цим винаходом, є корисними для лікування TRD, тобто вони збільшуватимуть частоту ремісії у пацієнтів, страждаючих від стійкої до лікування депресії. Дані, представлені в прикладі 2F і 2G, показують, що сполуки за цим винаходом викликають збільшення позаклітинного рівня ацетилхоліну в префронтальному кортексі і вентральному гіпокампі. Існує давній клінічний доказ того, що збільшення рівнів ацетилхоліну в мозку є способом лікування хвороби Альцгеймера і когнітивних розладів взагалі, - порівняйте із застосуванням інгібіторів ацетилхолінестерази при лікуванні хвороби Альцгеймера. На цій підставі вважають, що сполуки за цим винаходом є корисними для лікування хвороби Альцгеймера і когнітивного порушення, а також розладів настрою, таких як депресія, пов'язана з хворобою Альцгеймера і когнітивним порушенням. Частина пацієнтів з депресією буде відповідати на лікування, наприклад, за допомогою SSRI, в тому сенсі, що вони матимуть поліпшення за клінічно релевантними шкалами депресії, такими як MADRD і HAMD, але при цьому інші симптоми, такі як порушення сну і когнітивні порушення, залишаться. У цьому контексті цих пацієнтів позначають як частково сприйнятливих. Із-за обговорюваних вище впливів на рівні ацетилхоліну, очікують, що сполуки за цим винаходом будуть корисними для лікування когнітивних розладів на додаток до депресії. Клінічні дослідження показали, що сполука празосин, яка є антагоністом -1 адренергічного рецептора, зменшує порушення сну [Віоl. Psychiatry, 61, 928-934, 2007]. Більш того, вважають також, що антагонізм до 5-НТ2А і 5-НТ2C сполук за цим винаходом має седативний ефект, ефект поліпшення сну [Neuropharmacol, 33, 467-471, 1994], тому сполуки за цим винаходом є корисними для лікування частково сприйнятливих пацієнтів, або, якщо перефразовувати, лікування пацієнтів з депресією за допомогою сполук за цим винаходом буде зменшувати частину частково сприйнятливих пацієнтів. 95801 14 Синдром дефіциту уваги і гіперактивності (ADHD) є одним з найбільш поширених нейроповедінкових розладів. ADHD характеризують за присутністю тріади соціальних і комунікативних розладів з обмеженою поведінкою, з поведінкою, що повторюється, або стереотипною поведінкою. ADHD зазвичай починається в дитинстві або підлітковому віці, проте симптоми можуть продовжуватися в дорослому стані. В даний час атомоксетин є єдиним нестимулюючим засобом, схваленим FDA для лікування ADHD [Drugs, 64, 205-222, 2004]. Атомоксетин є інгібітором зворотного захоплення норадреналіну, і це дозволяє припускати, що сполуки за цим винаходом можна використовувати для лікування ADHD. Крім того, сполуки за цим винаходом можуть мати седативний ефект із-за антагонізму до -1 адренергічного рецептора і антагонізму до 5-НТ2, обговорюваного вище, який є сприятливим для лікування ADHD. Меланхолія є конкретним підтипом депресії, часто пов'язаним з важкою депресією; цей тип депресії позначають також меланхолійною депресією. Меланхолія пов'язана з тривогою, страхом перед майбутнім, безсонням і втратою апетиту. Було продемонстровано, що сполуки, які інгібують зворотне захоплення як серотоніну, так і норадреналіну, наприклад, такі як венлафаксин, є особливо ефективними для лікування пацієнтів з важкою депресією і меланхолією [Depres. Anxiety, 12, 5054, 2000]. Як обговорювалося вище, сполуки, які проявляють антагонізм до 5-НТ2C, збільшують рівень дофаміну, тому очікується, що такі сполуки будуть ефективними для лікування меланхолії [Psychpharm. Bull, 39, 147-166, 2006]. Крім того, очікується, що антагонізм до -1 адренергічного рецептора і 5-НТ2 сполук за цим винаходом буде допомагати нормалізувати сон, а тому вказані сполуки є корисними для лікування меланхолії. Нещодавно FDA були схвалені сертралін і пароксетин, два SSRI, для лікування посттравматичного стресового розладу (PTSD). Більш того, сполуки, що мають антагоністичну активність до 5НT2А, є корисними, оскільки очікується, що вони здатні пригнічувати збудження, безсоння і гарячковість у пацієнтів з PTSD [Curr opinion Invest. Drug, 4, 37-41, 2003]. Відповідно, очікується, що сполуки за цим винаходом будуть корисними для лікування PTSD. Приливи крові є симптомом, пов'язаним з переходом до менопаузи. Деякі жінки можуть страждати від цього до такого ступеня, коли це заважає сну або загальній активності і коли необхідне лікування. Заміщувальна гормональна терапія естрогеном є загальноприйнятою практикою протягом десятиліть, проте, останнім часом увага зосереджена на побічних ефектах, таких як рак молочної залози і серцеві явища. Клінічні випробування з SSRI і SNRI показали, що ці сполуки мають вплив на приливи крові, хоча і менший, ніж естроген [J.Am.Med.Ass., 295, 2057-2071, 2006]. Лікування приливів крові сполуками, що інгібують зворотне захоплення серотоніну і/або норадреналіну, наприклад, сполуками за цим винаходом, може, проте, бути альтернативним лікуванням для жінок, які не можуть або не хочуть приймати естроген. 15 Апное уві сні або обструктивний синдром апное-гіпопное уві сні, або обструктивне порушене дихання уві сні являє собою порушення, ефективну фармакотерапію якого ще належить ідентифікувати. Проте, деякі дослідження на тваринах дозволяють припустити, що антагоністи 5-НТ3, наприклад, сполуки згідно з цим винаходом, можуть бути ефективними для лікування цих захворювань [Sleep, 21, 131-136, 1998; Sleep, 8, 871, 878, 2001]. Недавно показано, що антагоніст 5-НТ3 одансетрон є ефективним для лікування пристрасті до алкоголю і лікарських засобів і залежності від них [Drug Ale. Depend, 84, 256-263, 2006; Pharmacol Therapeut., 111, 855-876, 2006]. Це, мабуть, підтримує уявлення, що антагоністи 5-НТ3, наприклад, сполуки за цим винаходом, можуть бути корисними для лікування пристрасті, такої як пристрасть до алкоголю, нікотину або вуглеводів; і залежності від алкоголю і лікарських засобів. Інші передбачувані застосування антагоністів 5-НТ3 включають застосування при блювоті, зокрема, викликаною хіміотерапією блювоті, розладах харчової поведінки, таких як булімія, і синдромі роздратованої кишки (IBS) [Exp. Opin. Ther. Targets, 11, 527-540, 2007]. Крім того, очікується, що сполуки за цим винаходом, як такі, що мають унікальний фармакологічний профіль, є корисними для лікування афективних розладів, депресії, основного депресивного розладу, післяродової депресії, депресії, пов'язаної з біполярним розладом, хвороби Альцгеймера, психозу або хвороби Паркінсона, тривоги, генералізованого тривожного розладу, соціального тривожного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, панічних атак, фобії, соціальної фобії, агорафобії і нетримання сечі при напруженні. У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до способу лікування хронічного болю, депресії у частково сприйнятливих до лікування пацієнтів, стійкої до лікування депресії, хвороби Альцгеймера, когнітивного порушення, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (ADHD), меланхолії, посттравматичного стресового розладу (PTSD), приливів крові, апное уві сні, пристрасті до алкоголю, нікотину або вуглеводів, наркотичної залежності і токсикоманії, залежності від алкоголю або лікарських засобів, блювоти, розладів харчової поведінки, синдрому роздратованої кишки (IBS), афективних розладів, депресії, основного депресивного розладу, післяродової депресії, депресії, пов'язаної з біполярним розладом, хвороби Альцгеймера, психозу або хвороби Паркінсона, тривоги, генералізованого тривожного розладу, соціального тривожного розладу, обсесивнокомпульсивного розладу, панічного розладу, панічних атак, фобії, соціальної фобії, агорафобії або нетримання сечі при напруженні, де спосіб включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки І. У одному варіанті здійснення, у вказаного пацієнта, якого лікують від будь-якого з вищеперелічених захворювань, спочатку діагностують вказанезахворювання. 95801 16 У одному варіанті здійснення, цей винахід відноситься до способу лікування хронічного болю, де спосіб включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки І. У одному варіанті здійснення винаходу, вказаний хронічний біль вибраний з фантомного болю в кінцівці, невропатичного болю, діабетичної невропатії, постгерпетичної невралгії (PHN), синдрому каналу зап'ястка (CTS), викликаної HIV невропатії, комплексного місцевого больового синдрому (CPRS), тригемінальної невралгії/невралгії трійчастого нерва/tic douloureux (хворобливого тику), хірургічного втручання (наприклад, післяопераційні аналгетичні засоби), діабетичної васкулопатії, резистентності капілярів або діабетичних симптомів, пов'язаних з інсулітом, ангіозного болю, менструального болю, пов'язаного з раком болю, зубного болю, головного болю, мігрені, головного болю напруження, тригемінальної невралгії, синдрому скронево-нижньощелепного суглоба, міофасциального болю при пошкодженні м'язів, синдрому фіброміалгії, болю в кістках і суглобах (остеоартриту), ревматоїдного артриту, ревматоїдного артриту і набряку, що відбувається із-за травми, пов'язаної з опіками, болю при розтягуваннях або тріщинах в кістці або її переломах унаслідок остеоартриту, остеопорозу, метастазів в кістці або з невідомих причин, подагри, фіброзиту, міофасциального болю, компресійних синдромів верхньої апертури грудної клітки, болю у верхній частині спини або болю в нижній частині спини (де біль в спині відбувається із-за системного, місцевого або первинного захворювання хребта (радикулопатія)), болю в тазу, кардіального болю в грудях, болю в грудях, що не відносяться до кардіального, болю, пов'язаного з пошкодженням спинного мозку (SCI), центрального постінсультного болю, невропатії при раку, болю при СНІД, болю при серповидно-клітинній анемії та геріатричному болю. У одному варіанті здійснення винаходу, вказаний хронічний біль є невропатичним болем. У одному варіанті здійснення винаходу, вказаний невропатичний біль вибраний з гіперпатії, гіпералгезії, невропатії, діабетичної невропатії, невриту, невралгії, гіперестезії, каузалгії і алодинії. У одному варіанті здійснення, сполуку за винаходом вводять в кількості від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Типова пероральна доза лежить в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу, переважно, від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг маси тіла на добу, введених в одній або декількох дозах, наприклад, від 1 до 3 доз. Точна доза залежатиме від частоти і способу введення, статі, віку, маси і загального стану здоров'я суб'єкта, якого лікують, природи і тяжкості стану, який лікують, і будь-яких супутніх захворювань, що підлягають лікуванню, та інших чинників, очевидних фахівцям в даній галузі. Типова пероральна доза для дорослих знаходиться в діапазоні 1-100 мг/добу сполуки за цим винаходом, наприклад, 1-30 мг/добу або 5-25 мг/добу. Цього, як правило, можна досягати введенням 0,1-50 мг, наприклад, 1-25 мг, наприклад, 17 1, 5, 10, 15, 20 або 25 мг сполуки за цим винаходом один раз або двічі на добу. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки, як застосовують тут, означає кількість, достатню для лікування, пом'якшення або часткової зупинки клінічних проявів даного захворювання і його ускладнень при терапевтичному втручанні, що включає введення вказаної сполуки. Кількість, достатню для досягнення цього, визначають як "терапевтично ефективну кількість". Цей термін також включає кількості, достатні для лікування, пом'якшення або часткової зупинки клінічних проявів даного захворювання і його ускладнень при лікуванні, що включає введення вказаної сполуки. Ефективні кількості для кожної мети залежатимуть від тяжкості захворювання або пошкодження, так само як від маси і загального стану здоров'я суб'єкта. Буде зрозуміло, що визначення відповідної дози можна проводити з використанням загальноприйнятих експериментів, за допомогою конструювання матриці значень і тестування різних точок матриці, де все це знаходиться в компетенції звичайно підготовленого терапевта. Термін "лікування" і "проведення лікування", як застосовують тут, означає управління перебігом хвороби і догляд за пацієнтом в цілях боротьби із станом, таким як захворювання або порушення. Термін призначений, щоб включати повний спектр способів лікування даного стану, від якого страждає пацієнт, таких як введення активної сполуки для пом'якшення симптомів або ускладнень, для уповільнення прогресу захворювання, порушення або стану, для пом'якшення або полегшення симптомів і ускладнень і/або для лікування або усунення захворювання, порушення або стану, так само як і для попередження стану, де попередження слід розуміти як управління перебігом хвороби і догляд за пацієнтом в цілях боротьби із захворюванням, станом або порушенням, і це включає введення активних сполук для запобігання виникненню симптомів або ускладнень. Проте, профілактичне (превентивне) і терапевтичне (лікувальне) лікування є двома окремими аспектами винаходу. Пацієнт, що підлягає лікуванню, переважно є ссавцем, зокрема, людиною. У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до застосування цього винаходу для виготовлення лікарського засобу для лікування хронічного болю, депресії у частково сприйнятливих до лікування пацієнтів, стійкої до лікування депресії, хвороби Альцгеймера, когнітивного порушення, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (ADHD), меланхолії, посттравматичного стресового розладу (PTSD), приливів крові, апное уві сні, пристрасті до алкоголю, нікотину або вуглеводів, наркотичної залежності і токсикоманії, залежності від алкоголю або лікарських засобів, блювоти, розладів харчової поведінки, синдрому роздратованої кишки (IBS), афективних розладів, депресії, основного депресивного розладу, післяродової депресії, депресії, пов'язаної з біполярним розладом, хвороби Альцгеймера, психозу або хвороби Паркінсона, тривоги, генералізованого тривожного розладу, соціального тривожного розладу, обсесивнокомпульсивного розладу, панічного розладу, пані 95801 18 чних атак, фобії, соціальної фобії, агорафобії або нетримання сечі при напруженні. У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до застосування цього винаходу для виготовлення лікарського засобу для лікування хронічного болю, такого як невропатичний біль. У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполуки за цим винаходом для застосування як лікарського засобу для лікування хронічного болю, депресії у частково сприйнятливих до лікування пацієнтів, стійкої до лікування депресії, хвороби Альцгеймера, когнітивного порушення, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (ADHD), меланхолії, посттравматичного стресового розладу (PTSD), приливів крові, апное уві сні, пристрасті до алкоголю, нікотину або вуглеводів, наркотичної залежності і токсикоманії, залежності від алкоголю або лікарських засобів, блювоти, розладів харчової поведінки, синдрому роздратованої кишки (IBS), афективних розладів, депресії, основного депресивного розладу, післяродової депресії, депресії, пов'язаної з біполярним розладом, хвороби Альцгеймера, психозу або хвороби Паркінсона, тривоги, гeнералізованого тривожного розладу, соціального тривожного розладу, обсесивнокомпульсивного розладу, панічного розладу, панічних атак, фобії, соціальної фобії, агорафобії або нетримання сечі при напруженні. У одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за цим винаходом для застосування як лікарського засобу для лікування хронічного болю, такого як невропатичний біль. Сполуки за цим винаходом можна вводити самостійно у вигляді чистої сполуки або у поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами, в одноразовій або в множинних дозах. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна складати з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, так само як і з будь-якими іншими відомими ад'ювантами і ексципієнтами згідно з загальноприйнятими способами, такими як способи, описані в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Фармацевтичні композиції можна спеціально приготувати для введення будь-яким відповідним способом, таким як пероральний, ректальний, назальний, пульмональний, місцевий (включаючи букальний і під'язиковий), трансдермальний, інтрацистернальний, внутрішньочеревинний, вагінальний і парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, інтратекальний, внутрівенний і внутрішньошкірний) спосіб, де пероральний спосіб є переважним. Слід враховувати, що переважний спосіб залежатиме від загального стану здоров'я і віку суб'єкта, якого треба лікувати, природи стану, який треба лікувати, і вибраного активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді лікарські форми, такі як капсули, пігулки, драже, пілюлі, пастили, порошки і гранули. Коли це доцільно, їх можна одержувати з покриттями. 19 Рідкі лікарські форми для перорального введення включають розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири. Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають стерильні водні і неводні відповідні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії для ін'єкцій, так само як і стерильні порошки для розведення в стерильних розчинах або дисперсіях для ін'єкції перед використанням. Інші відповідні для введення форми включають супозиторії, спреї, мазі, креми, гелі, засоби для інгаляції, шкірні пластири, імплантати тощо. Зручно вводити сполуки за винаходом в одиничній дозованій формі, що містить вказані сполуки в кількості приблизно від 0,1 до 50 мг, наприклад, 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг або 25 мг сполуки за цим винаходом. Для парентеральних способів введення, таких як внутрівенне, інтратекальне, внутрішньом'язове і подібне введення, як правило, дози складають порядку приблизно половини дози, вживаної для перорального введення. Для парентерального введення можна застосовувати розчини сполуки за винаходом в стерильному водному розчині, водному пропіленгліколі, водному вітаміні Ε або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні розчини треба відповідним чином забуферити, якщо це необхідно, і спочатку зробити рідкий розчинник ізотонічним за допомогою достатньої кількості сольового розчину або глюкози. Водні розчини є, зокрема, придатними для внутрівенного, внутрішньом'язового, підшкірного і внутрішньочеревинного введення. Всі вживані стерильні водні середовища легко одержати за загальноприйнятими способами, відомими фахівцям в даній галузі. Придатні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин і різні органічні розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію, стеаринова кислота і нижчі алкілові етери целюлози. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і вода. Фармацевтичні композиції, одержані об'єднанням сполуки за винаходом і фармацевтично прийнятних носіїв, потім легко вводяться в різноманітних лікарських формах, відповідних до описаних способів введення. Склади за цим винаходом, придатні для перорального введення, можуть бути виготовлені у вигляді окремих одиниць, таких як капсули або пігулки, кожна з яких містить заздалегідь зумовлену кількість активного інгредієнта, і які можуть включати підхожий ексципієнт. Крім того, придатні для перорального введення склади можуть бути у формі порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у формі рідкої емульсії типу "олія у воді" або "вода в олії". Якщо твердий носій використовують для перорального введення, препарат може бути пігулкою, наприклад, у формі порошку або гранул, поміщених в тверду желатинову капсулу, або у формі пастилки або пігулки для розсмоктування. 95801 20 Кількість твердого носія може мінятися, але зазвичай вона становить від приблизно 25 мг до приблизно 1 г. Якщо використовують рідкий носій, препарат може бути у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або стерильної придатної для ін'єкції рідини, такій як водна або неводна рідка суспензія або розчин. Пігулки можна одержувати змішуванням активного інгредієнта із звичайними ад'ювантами і/або розріджувачами з подальшим пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камедь тощо. Будь-які інші ад'юванти або добавки, зазвичай вживані для таких цілей, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, можна використовувати, за умови, що вони є сумісними з активними інгредієнтами. Капсули, що містять сполуку за цим винаходом, можна одержати змішуванням порошку, який містить вказану сполуку з мікрокристалічною целюлозою і стеаратом магнію, і поміщенням вказаного порошку в тверду желатинову капсулу. Необов'язково, вказану капсулу можна забарвлювати за допомогою відповідного пігменту. Як правило, капсули міститимуть 0,25-20% сполук за цим винаходом, наприклад, 0,5-1,0%, 3,0-4,0%, 14,0-16,0% сполук за цим винаходом. Ці концентрації можна використовувати для зручної доставки 1, 5, 10, 15, 20 і 25 мг сполуки за цим винаходом в одиничній дозованій формі. Розчини для ін'єкцій можна одержати розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкції, переважно стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією цього розчину і наповненням ним відповідних ампул або флаконів. Можна додавати будь-які відповідні добавки, загальноприйняті в даній галузі, такі як агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. Сполуку І можна одержувати, як описано в WO 2003/029232. Солі сполуки І можна одержувати додаванням відповідної кислоти з подальшим осадженням. Осадження можна викликати, наприклад, охолоджуванням, видаленням розчинника, додаванням іншого розчинника або їх суміші. Всі посилання, включаючи публікації, патентні заявки і патенти, процитовані в цьому описі, включені в цей опис шляхом посилання в повному їх обсязі і в тому ступені, мовби для кожного посилання було вказано окремо і конкретно, що воно включено шляхом посилання і наведено в його повному обсязі в цьому описі (до максимального ступеня, що допускається законом), незалежно від будь-якого окремо наданого включення конкретних документів, зробленого будь-де в цьому описі винаходу. Застосування форм однини і схожих об'єктів посилання в контексті опису винаходу слід тлумачити як такі, що охоплюють як єдине, так і множинне число, якщо в цьому описі нема інших вказівок або якщо контекст явно не суперечить цьому. Наприклад, вираз "сполука" слід розуміти як вказі 21 вку на різноманітні сполуки цього винаходу або на конкретний описаний аспект, якщо нема інших вказівок. Якщо нема інших вказівок, всі точні значення, представлені в цьому описі, є репрезентативними для відповідних приблизних значень (наприклад, можна вважати, що всі приклади точних значень, представлені відносно конкретного чинника або вимірювання, також відносяться до відповідного приблизного значення, модифікованого за допомогою слова "приблизно", коли це доцільно). Опис будь-якого аспекту або аспекту винаходу з використанням таких термінів, як "що містить", "що має", "що включає" або "що охоплює" по відношенню до елементу або елементів, призначено для надання основи для схожого аспекту або аспекту цього винаходу, який "складається з", "по суті складається з", цього конкретного елементу або елементів або "по суті містить" їх, якщо нема інших вказівок або якщо контекст явно не суперечить цьому (наприклад, композицію, описану в цьому описі винаходу, як таку, що містить конкретний елемент, слід також розуміти як опис композиції, що складається з цього елементу, якщо нема інших вказівок або якщо контекст явно не суперечить цьому). Приклади Аналітичні способи Вимірювання рентгенівських порошкових дифрактограм (XRPD) проводили на дифрактометрі PANalytical X'Pert PRO X-Ray з використанням радіоактивного випромінювання СuK1. Зразки вимірювали в режимі відбиття в 2-діапазоні 5-40° з використанням пристрою для детекції X'celerator. Елементний склад (CHN) вимірювали на апараті Elementar Vario EL від Elementar. Приблизно 4 мг зразка використовували для кожного вимірювання, і результати дані як середні значення двох вимірювань. Приклад 1а. Сіль НBr сполуки І До 442 г етилового естеру 4-(2-птолілсульфанілфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді оливи, що перемішували і слабо нагрівали (приблизно 45°С), додавали 545 мл 33% мас. НBr в АсОН (5,7 М, 2,5 екв.). Це перемішування давало екзотермічний ефект у 10°С. Після закінчення додавання реакційну суміш нагрівали до 80°С і залишали на 18 годин. Відбирали зразок і аналізували за допомогою HPLC і якщо не відбувалося завершення реакції, було необхідним додавати більше 33% мас. НBr в АсОН. У іншому випадку суміш охолоджували до 25°С, примушуючи осідати продукт гідробромід 4-(2-птолілсульфанілфеніл)піперидину. Через одну годину при 25°С до густої суспензії додавали 800 мл діетилового етеру. Перемішування продовжували ще година перед тим, як продукт виділяли фільтрацією, промивали 400 мл діетилового етеру і висушували під вакуумом при 40°С протягом ночі. Гідробромід сполуки І виділяли у вигляді білої твердої речовини. Приклад 1b. Сіль НBr сполуки І 2-(4-толілсульфаніл)фенілбромід У реакторі при перемішуванні в атмосфері азоту N-метилпіролідон (NMP) (4,5 л) продували 95801 22 азотом протягом 20 хвилин. Додавали 4метилбензолтіол (900 г, 7,25 моль) і потім 1,2дибромбензол (1709 г, 7,25 моль). Нарешті, додавали трет-бутоксид калію (813 г, 7,25 моль) як останній реагент. Реакція була екзотермічною, приводами до підвищення температури реакційної суміші до 70°С. Потім реакційну суміш нагрівали до 120°С протягом 2-3 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Додавали етилацетат (4 л) і водний розчин хлориду натрію (15%, 2,5 л). Суміш перемішували протягом 20 хвилин. Водну фазу відокремлювали і проводили екстракцію іншою порцією етилацетату (2 л). Водну фазу відокремлювали і органічні фази об'єднували і промивали розчином хлориду натрію (15%, 2,5 л). Органічну фазу відокремлювали, висушували за допомогою сульфату натрію і випаровували при зниженому тиску до червоної оливи, що містить 20-30% NMP. Оливу розводили до подвоювання об'єму метанолом і суміш кип'ятили із зворотним холодильником. Додавали більше метанолу, поки не одержували прозорий червоний розчин. Під час осадження розчин поволі охолоджували до кімнатної температури. Продукт кристалізувався у вигляді не зовсім білих кристалів, їх виділяли фільтрацією, промивали метанолом і висушували при 40°С у вакуумній печі до постійної маси. Етил-4-гідрокси-4-(2-(4толілсульфаніл)феніл)піперидин-1-карбоксилат У реакторі при перемішуванні в атмосфері азоту 2-(4-толілсульфаніл)фенілбромід (600 г, 2,15 моль) суспендували в гептані (4,5 л). При кімнатній температурі 10 Μ BuLi в гексані (235 мл, 2,36 моль) додавали протягом 10 хвилин. Виявили тільки невеликий екзотермічний ефект. Суспензію перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища і потім охолоджували до -40°С. 1-Карбетокси-4-піперидон (368 г, 2,15 моль), розчинений в THF (1,5 л), додавали при такій швидкості, щоб підтримувати температуру реакції нижче -40°С. Коли реакція дійшла до завершення, реакційну суміш нагрівали до 0°С і додавали 1М HCl (1 л), підтримуючи температуру нижче 10°С. Відокремлювали кислу водну фазу і проводили екстракцію етилацетатом (1 л). Органічні фази об'єднували і проводили екстракцію розчином хлориду натрію (15%, 1 л). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і випаровували до напівкристалічної маси. Її суспендували в етиловому етері (250 мл) і відокремили фільтруванням. Висушували у вакуумній печі при 40°С до постійної маси. Етил-4-(2-(4-толілсульфаніл)феніл)птеридин1-карбоксилат Трифтороцтову кислоту (2,8 кг, 24,9 моль) і триетилсилан (362 г, 3,1 моль) завантажували в реактор з ефективною мішалкою. Етил-4-гідрокси4-(2-(4-толілсульфаніл)феніл)піперидин-1карбоксилат (462 г, 1,24 моль) додавали частинами через насипну воронку. Реакція була слабо екзотермічною. Температура піднімалася до 50°С. Після закінчення додавання реакційну суміш нагрівали до 60°С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Додава 23 95801 ли толуол (750 мл) і воду (750 мл). Виділяли органічну фазу і проводили екстракцію водної фази іншою порцією толуолу (750 мл). Органічні фази об'єднували, промивали розчином хлориду натрію (15%, 500 мл) і висушували над сульфатом натрію. Сульфат натрію відокремлювали фільтруванням, фільтрат випаровували при зниженому тиску до червоної оливи, яку переробляли далі на наступній стадії. Гідробромід 4-(2-(4толілсульфаніл)феніл)піперидину Неочищений етил-4-(2-(4толілсульфаніл)феніл)піперидин-1-карбоксилат у вигляді червоної оливи з прикладу 3 змішували в реакторі з мішалкою з бромистоводневою кислотою в оцтовій кислоті (40%, 545 мл, 3,11 моль). Суміш нагрівали при 80°С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Під час охолоджування продукт викристалізовувався. Через 1 годину при кімнатній температурі до реакційної суміші додавали етиловий етер (800 мл) і суміш перемішували протягом ще однієї години. Продукт відокремлювали фільтруванням, промивали етиловим етером і висушували у вакуумній печі при 50°С до постійної маси. Приклад 1с. Перекристалізація солі НBr сполуки І Суміш з 10,0 г солі НBr сполуки І, наприклад, одержаної так, як описано вище, нагрівали для кип'ятіння із зворотним холодильником в 100 мл Н2О. Суміш ставала прозорою і повністю розчинялася при 80-90°С. До прозорого розчину додавали 1 г активованого вугілля і продовжували кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 15 хвилин, перш ніж профільтрувати і залишити для спонтанного охолоджування до кімнатної температури. Під час охолоджування відбувалося осадження білої твердої речовини і суспензію перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Фільтрацією і висушуванням у вакуумі при 40°С протягом ночі одержували 6,9 г (69%) кислотно-адитивної солі НBr сполуки І. Дивися XRPD на Фігурі 1. Елементний аналіз: 3,92% N, 59,36% С, 6,16% Η (теоретично: 3,85% Ν, 59,34% С, 6,09% Н). 24 Приклад 1d. Одержання маточних розчинів вільної основи До суміші з 500 мл етилацетату і 200 мл Н2О додавали 50 г солі НBr сполуки І, одержуючи двофазну суспензію. До цієї суспензії додавали приблизно 25 мл конц. NAOH, що приводило до утворення прозорого двофазного розчину (рН вимірювали як 13-14). Розчин енергійно перемішували протягом 15 хвилин і відокремлювали органічну фазу. Органічну фазу промивали за допомогою 200 мл Н2О, сушили над Na2SO4, фільтрували і випаровували у вакуумі при 60°С, одержуючи вихід вільної основи у 38 г(99%) у вигляді майже безбарвної оливи. Розчиненням 10 г оливи і доведенням об'єму до 150 мл з використанням етилацетату одержували 0,235 Μ маточний розчин в етилацетаті, з якого використовували аліквоти по 1,5 мл (100 мг вільної основи). Розчиненням 10 г оливи і доведенням об'єму до 100 мл з використанням 96% об. ЕtOH одержували 0,353 Μ маточний розчин в ЕtOH, з якого використовували аліквоти по 1,0 мл (100 мг вільної основи). Приклад 1е. Утворення солей з використанням маточних розчинів вільної основи Дані аліквоти поміщали в пробірки і при перемішуванні додавали відповідну кількість кислоти, як вказано в таблиці 1. Якщо кислота була рідкою, її додавали чистою, в інших випадках її розчиняли в даному розчиннику перед додаванням. Після змішування і осадження перемішування продовжували протягом ночі і осад збирали фільтрацією. Перед висушуванням у вакуумі при 30°С відбирали невеликий контрольний зразок і висушували при кімнатній температурі без вакууму. Цю процедуру включали для тестування сольватів. Деякі результати представлені в таблиці 1. Дифрактограми XRPD показані на Фігурах 1-22, а вибрані положення піків наведені в таблиці 2. У таблиці З показані розчинності сполук за цим винаходом у воді разом з рН одержаного насиченого розчину. У колонці "осад" показано, чи є осад, виділений після визначення розчинності, ідентичним розчиненій сполуці, що є показником формування гідратів. Таблиця 1 Кислота (Основа:кислота) Пальмітинова кислота, гексадеканова кислота 1:1 DL-молочна кислота, DL-2гідроксипропіонова кислота 1:1 Адипінова кислота, 1,6гександіова кислота 1:1 Адипінова кислота, 1,6гександіова кислота 2:1 Фумарова кислота 1:1 Глутарова кислота, 1,5пентандіова кислота 1:1 Малонова кислота 1:1 Кількість кисMW лоти (мг або Розчинник (г/моль) мкл) CHN (експ.) CHN (теор.) 256,42 90,5 EtOAc 75,36 9,77 2,46 75,64 9,9 2,6 90,1 31,8 EtOAc 66,88 7,26 3,52 67,53 7,29 3,75 146,14 51,6 EtOAc 66,08 7,23 2,98 67,1 7,27 3,26 146,14 25,8 EtOAc 70,66 7,32 3,82 70,75 7,35 3,93 116,01 40,9 EtOH 65,71 6,41 3,35 66,14 6,31 3,51 132,12 46,6 EtOAc 66,09 6,97 3,2 66,48 7,03 3,37 104,1 36,7 EtOAc 65,04 6,53 3,54 65,09 6,5 3,62 25 95801 26 Продовження таблиці 1 1 Щавлева кислота 1:1 Себацинова кислота, 1,8октандіова кислота 2:1 Бурштинова кислота, 1,4бутандіова кислота 2:1 L-яблучна кислота, L-2гідроксибутандіова кислота 1:1  L-яблучна кислота, L-2гідроксибутандіова кислота 1:1  D-винна кислота, D-2,3дигідроксибутандіова кислота 1:1 2 90,1 3 31,8 4 EtOH 5 64,28 6 6,41 7 3,61 8 64,32 9 6,21 10 3,75 202,02 35,6 EtOAc 71,79 7,86 3,58 71,83 7,86 3,64 118,1 20,8 EtOAc 65,65 6,86 3,4 65,80 6,78 3,49 (утворена сіль 1:1) 134,1 47,3 EtOAc 62,87 6,20 3,22 63,29 6,52 3,36 134,1 47,3 EtOH 62,99 6,66 3,13 63,29 6,52 3,36 150,1 53,0 EtOH 60,67 6,4 3,07 60,95 6,28 3,23 L-аспарагінова кислота 1:1 133,1 47,0 EtOH 63,43 6,78 6,73 Глутамінова кислота 1:1 165,15 58,3 EtOH Лимонна кислота 2:1 HCl/Et2O 1:1 Фосфорна кислота 1:1 192,13 2М 14,7 Μ 33,9 176,4 24,0 EtOAc EtOH EtOAc 59,31 6,7 7,1 (містить надлишок кислоти) 56,38 6,88 7,35 (містить надлишок кислоти) 65,93 6,72 3,44 56,46 6,94 7,06 (для солі 1:1 і кислоти-моногідрату 1:1) 66,46 6,64 3,69 55,79 56,68 6,47 3,43 6,34 3,67 Таблиця 2 Вибрані положення рентгенівських піків (°2), 2:1 означає 2 основи на 1 кислоту. Всі значення +-0,1° Пальмітат Стеарат Лактат Гідрат лактату Гідроксил-ізобутират Сіль себацинової кислоти Сіль адипінової кислоти 2:1 Сіль адипінової кислоти 1:1  Сіль адипінової кислоти 1:1  Глутарат 1:1 Сукцинат 1:1 Фумарат 1:1 Фумарат2:1 Малеат 1:1 Малеат 1:1 гідрат Малонат  Малонат  Аспартат Гідрат аспартату Глутамат Оксалат Малат 1:1  Малат 1:1  Гідрат малату D-тартрат (з EtOH) Гідрохлорид Гідробромід Гідробромід 1-РrОН сольват 7,00 6,70 5,30 11,67 5,09 7,18 8,03 9,33 15,69 9,39 11,74 8,90 8,49 12,11 12,81 10,77 6,08 11,05 7,80 7,71 14,68 8,30 10,91 12,30 5,08 12,44 6,08 6,57 16,34 15,52 8,18 16,70 16,60 12,53 13,52 14,01 21,53 11,70 14,33 11,47 12,48 15,51 18,76 16,70 10,11 20,1 13,80 14,01 17,45 12,04 12,87 15,56 17,18 16,72 14,81 13,12 22,73 21,81 9,44 18,25 20,38 21,11 17,90 18,72 25,81 14,05 17,75 19,25 17,78 17,48 20,53 19,93 18,25 20,60 14,10 19,26 19,50 17,23 14,14 19,56 19,42 19,45 19,26 19,07 28,21 28,91 17,24 21,76 27,37 24,19 24,60 20,63 31,18 14,58 26,84 22,33 23,97 22,53 27,31 24,01 20,26 25,00 19,63 22,57 23,90 20,67 26,16 23,30 22,10 25,02 25,38 24,77 27 95801 28 Таблиця 3 Розчинність (мг/мл) 0,4 Кислота (Основа:кислота) Пальмітинова кислота, гексадеканова кислота 1:1 DL-молочна кислота, DL-2-гідроксипропіонова кислота 1:1 >150 Адипінова кислота, 1,6-гександіова кислота 1:1 Адипінова кислота, 1,6-гександіова кислота 2:1 Фумарова кислота 1:1 Глутарова кислота, 1,5-пентадіова кислота 1:1 Малонова кислота 1:1 () Щавлева кислота 1:1 Себацинова кислота, 1,8-октандіова кислота 2:1 Бурштинова кислота, 1,4-бутандіова кислота 2:1 L-яблучна кислота, L-2-гідроксибутандіова кислота 1:1,  D-винна кислота, D-2,3-дигідроксибутандіова кислота 1:1 L-аспарагінова кислота 1:1 Глутамінова кислота 1:1 Лимонна кислота 2:1 Фосфорна кислота 1:1 HCl НBr 2,5 1,0 0,2 13 5,2 1,1 0,7 2,0 2,8 1,8 39 >35 0,5 6,0 4,5 2,4 Приклад 2А. Інгібування зворотного захоплення серотоніну (5-НТ) і норадреналіну (NE) Аліквоти тестованої сполуки і препарат синаптосом кори головного мозку щура попередньо інкубували протягом 10 хв./37°С, а потім додавали 3 3 [ H]NE або [ Н]5-НТ (кінцева концентрація 10 нМ). Неспецифічне захоплення визначали у присутності 10 мкМ талсупраму або циталопраму, а загальне захоплення визначали у присутності буфера. Аліквоти інкубували протягом 15 хвилин при 37°С. Піс3 3 ля інкубації [ H]NE або [ Н]5-НТ, поглинені синаптосомами, відокремлювали фільтрацією через Unifilter GF/C, заздалегідь просочений в 0,1% РЕІ, протягом 30 хвилин, з використанням програми Tomtec Cell Harvester. Фільтри промивали і підраховували в лічильнику Wallac MicroBeta. У NET для сполук за цим винаходом показали значення ІС50 23 нМ. У SERT для сполук за цим винаходом показали значення ІС50 8 нМ. Приклад 2В. Антагонізм стосовно 5-НТ2A Сполуки за цим винаходом тестували щодо афінності до рецепторів серотоніну і знайшли, що вони виявляють антагоністичний профіль з афінністю до рецепторів 5-НТ2A (Ki 54 нМ). Афінітет розрахували за Υ=100/(1+10(X-logIC50)), де Υ позначає відсоток зв'язування, а X позначає концентрацію сполуки. 5 концентрацій сполук (1,10, 30, 100, 1000 нМ) використовували для обчислення значення IC50. Ki обчислювали з рівняння Чена-Прусоффа Ki=(IC50/(1+([L]/Kd)). Афінність визначали на MDL Pharmaservices, номер за каталогом 271650. У клітинах ссавців, що експресують рецептори 5-НТ2А людини, сполуки за цим винаходом показали конкурентні антагоністичні властивості. Сполуки зв'язуються з рецепторами 5-НТ2А з Ki