Комплексний препарат, який містить лерканідипіну гідрохлорид і валсартан, і спосіб його одержання

Реферат: Винахід належить до фармацевтичної композиції для профілактики і лікування серцевосудинної хвороби, яка містить лерканідипіну гідрохлорид і валсартан як активні компоненти; і від 5 до 20 % мас супердезінтегрувального агента, вибраного з групи, що cклaдaєтьcя з кроскармелози, кросповідону і натрію крохмаль гліколяту та їх сумішей у розрахунку на загальну кількість фармацевтично прийнятних наповнювачів, де лерканідипіну гідрохлорид і UA 108277 C2 (12) UA 108277 C2 валсартан перебувають у відокремленій один від одного формі після перемішування окремо приготованих висушених гранул лерканідипіну гідрохлориду та гранул валсартану; а також до способу приготування зазначеної композиції. UA 108277 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід належить до фармацевтичної композиції, що містить лерканідипіну гідрохлорид і валсартан в якості активних компонентів, а також способу приготування такої фармацевтичної композиції. Рівень техніки Гіпертензія є найбільш поширеною серцево-судинною хворобою. Стійка артеріальна гіпертензія ушкоджує кровоносні судини в нирках, серці і мозку, що підвищує імовірність виникнення ниркової недостатності, коронарно-артеріальних хвороб, серцевої недостатності та нападів стенокардії. Гіпертензія поділяється на два типи - первинну артеріальну гіпертензію та симптоматичну (вторинну) артеріальну гіпертензію. Первинна артеріальна гіпертензія, причини якої є невідомими, виникає без будь-якої специфічної попередньої хвороби. Таку первинну артеріальну гіпертензією має більшість (95 %) пацієнтів-гіпертоніків, і особливо віком за 40 років. Неможливість виявити причини первинної артеріальної гіпертензії через відсутність попередньої хвороби, яка її провокує, примушує шукати джерела її походження в генетиці, у пристрасті до вживання солоної їжі, в ожирінні, у похилому віці, стресах, пристрасті до паління та алкоголю. Вторинну артеріальну гіпертензію породжують специфічні хвороби-збудники. До цього типу належать близько 5 % пацієнтів-гіпертоніків порівняно молодого віку. Вторинну гіпертензію викликають нефрит, гормональні розлади і токсикоз під час вагітності тощо, і кров'яний тиск знижується з лікуванням хвороби-збудника. Антигіпертензивна терапія не спрямовується на хвороби-збудники і ґрунтується на блокуванні природного фізіологічного механізму регулювання кров'яного тиску. Антигіпертензивній терапії піддають пацієнтів з субклінічною формою захворювання і вона не впливає безпосередньо на причину розладу у пацієнта, але завдяки зниженню кров'яного тиску запобігає виникненню симптомів або смерті в майбутньому. Взагалі антигіпертензивні засоби поділяються на три категорії відповідно до місця та механізму їхньої дії: діуретичні засоби, симпатолітичні засоби і судинорозширювальні засоби, котрі поділяються, крім того, за місцем-мішенню їхньої дії. Діуретичні засоби, дія яких спрямована на збільшення сечовипускання, тобто на виведення води та солей із організму, знижують кров'яний тиск шляхом зменшення в організмі кількості води і солей. Дія симпатичного нерва спрямована на збільшення частоти та інтенсивності серцевих скорочень і на звуження кровоносних судин. Симпатолітичні засоби пригнічують дію симпатичного нерва, знижуючи кров'яний тиск. Існує три типи симпатолітичних засобів: α-блокатори, що пригнічують симпатичні нерви, які діють на звуження кровоносних судин; β-блокатори, що пригнічують симпатичні нерви, які діють на частоту серцевих скорочень; і центральні симпатолітики, що пригнічують симпатичний нерв, який діє на мозок. Судинорозширювальні засоби знижують кров'яний тиск шляхом розширювання кровоносних судин. Серед відомих судинорозширювальних засобів можна назвати, наприклад, інгібітори АТФ, які пригнічують синтез ангіотензину II, що володіє судинозвужувальною дією, і блокатори рецептора ангіотензину II, які інгібують дію ангіотензину II. Вазоділататором є також блокатор кальцієвих каналів, який інгібує потік кальцію в клітини і, таким чином, знижує кров'яний тиск, оскільки висока концентрація внутрішньоклітинного кальцію призводить до звуження судин і зростання кров'яного тиску. У тих випадках, коли достатній антигіпертензивний ефект не досягається через важку форму гіпертензії, дозу антигіпертензивного засобу зазвичай збільшують. Проте, занадто висока доза при цьому може викликати шкідливі побічні ефекти. Для запобігання таким наслідкам більш прийнятним у порівнянні з простим збільшенням дози однокомпонентних ліків видається комбіноване застосування ліків з різними механізмами дії, завдяки чому можна б було досягати достатнього лікувального ефекту при зниженні до мінімуму шкідливої побічної дії. Комбіноване застосування ліків дає такі переваги. По-перше, отримуваний антигіпертензивний ефект зростає синергічно внаслідок паралельної асоційованої дії лікувальних компонентів з різними механізмами. Крім того, гомеостатична компенсаторна дія одного лікувального компонента пригнічується іншим лікувальним компонентом, у результаті чого забезпечується більш ефективна антигіпертензивна дія медикаменту. Наприклад, рефлекторна тахікардія та утримування солі і води, зумовлені вживанням судинорозширювальних засобів, можуть регулюватися за допомогою β-блокаторів і діуретичних засобів, відповідно, таким чином, щоб антигіпертензивний ефект зростав. По-друге, достатній антигіпертензивний ефект може отримуватися шляхом комбінаційного використання ліків, навіть у малих дозах, таким чином, щоб залежний від дози побічний ефект зменшувався. Крім того, це дозволяє блокувати і зменшувати побічні ефекти, викликані фармакологічною дією. 1 UA 108277 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 По-третє, гіпертензія є майже безсимптомною хворобою і повинна перебувати під контролем протягом усього життя, у зв'язку з чим результат лікування тут визначає сприйнятливість пацієнтом ліків. З цього погляду, використання комбінації ефективних лікарських засобів з низьким побічним ефектом дозволяє підвищити якість життя і сприйнятливість ліків пацієнтом. Останнім часом у продаж надходять комплексні препарати, які містять в одній таблетці принаймні два лікарські засоби. Вони є дешевими і простими у вживанні. Використання комплексних препаратів дозволяє збільшити сприйнятливість ліків пацієнтом і відвернути або загальмувати ушкодження цільових органів, зумовлене гіпертензією. СУТЬ ВИНАХОДУ Вирішувані проблеми Зважаючи на існуючий стан техніки, авторами винаходу були проведені дослідження з метою створення нової фармацевтичної композиції, яка б являла собою комбінацію із принаймні двох антигіпертензивних засобів з різними механізмами дії і давала збільшений антигіпертензивний синергічний ефект при зменшенні побічних ефектів і поліпшенні сприйнятливості ліків пацієнтом. У результаті проведеної роботи авторами було знайдено, що поставлені цілі можуть бути досягнуті шляхом комбінаційного використання лерканідипіну гідрохлориду і валсартану, зокрема, у специфічному комплексному препараті, який їх містить і, таким чином, є предметом даного винаходу. Отже, відповідно до вищевикладеного, метою даного винаходу є створення фармацевтичної композиції для профілактики і лікування серцево-судинних хвороб, яка включає у себе як активні компоненти лерканідипіну гідрохлорид і валсартан, що мають різні механізми дії. Зокрема, даним винаходом пропонується комплексний препарат, який містить лерканідипіну гідрохлорид і валсартан у відокремленій один від одного формі. Іншою метою даного винаходу є створення способу виготовлення комплексного препарату для профілактики і лікування серцево-судинних хвороб, який містить лерканідипіну гідрохлорид і валсартан в якості активних компонентів. Технічні засоби Лерканідипіну гідрохлорид є дигідропіридиновим антагоністом кальцію і, подібно іншим антагоністам кальцію, інгібує його потік в артеріальний гладкий м'яз, розслабляючи периферійні артеріолі і знижуючи в результаті кров'яний тиск. Лерканідипін не викликає негативного міокардіального скорочення, але призводить до незначної рефлекторної тахікардії. Лерканідипін має сильну афінність до дигідропіридинового субблока кальцієвого каналу L-типу і конкурентним чином антагонізує в нього. Антагоністи кальцієвих каналів вважаються безпечними і довели свою ефективність на всіх типах гіпертензії. Лерканідипін є новим видом дигідропіридинових антагоністів кальцію і продемонстрував свою сильну і довготривалу антигіпертензивну дію у преклінічних випробуваннях. Лерканідипін добре переноситься пацієнтами в дозах до 30 мг включно і знижує кров'яний тиск у залежному від дози ступені. Антагоністи кальцію вважаються нефропротективними субстанціями завдяки їхній антигіпертензивній дії. Ця їхня здатність проявляється у випадках ниркової недостатності і нефротоксичності, викликаних хіміотерапією, контрастними середовищами, циклоспоринами та аміноглікозидними антибіотики. Крім того, антагоністи кальцію чинять протекційний ефект на нирки донорів у нефротрансплантатах. Лерканідипін зазвичай вживають у дозах від 10 до 20 мг один раз на день, а його максимальна доза становить приблизно 30 мг на день. Після введення лерканідипін швидко поглинається і досягає максимальної концентрації в плазмі за 1,5-3 години, піддаючись екстенсивному метаболізму першого проходження. Поглинання лерканідипіну великою мірою залежить від прийому їжі і значно зростає (у 3-4 рази) при його вживанні ® одночасно з їжею. У продаж надходять пероральні таблетки під торговою маркою Zanidip , які містять 10 або 20 мг лерканідипіну. Лерканідипін, що випускається у продаж фірмою Recordati S.p.A (Мілан, Італія), може виготовлятися відповідно до способу, описаного в ЕР 0153016 і US 4705797, вміст яких включений тут в усій його повноті шляхом посилання. Крім того, в US-A12003/0180355 описаний спосіб лікування хворих на гіпертензію, який включає введення комплексного препарату, що містить лерканідипін та еналаприл в якості активних компонентів. Валсартан ((S)-N-валерил-N-{[2'-(1Н-тетразол-5-іл)-біфеніл-4-іл]-метил}-валін), що є антагоністом рецептора ангіотензину II, знижує кров'яний тиск шляхом розширення судин. Ангіотензин II чинить судинозвужувальну і натрійзатримувальну дію. Валсартан випускається промисловістю (таблетки марки Tareg®). Спосіб його виготовлення також відомий і описаний, наприклад, в US 5399578, вміст якого включений тут в усій його повноті шляхом посилання. У цілях даного винаходу валсартан використовується в ізольованій формі або у формі його відповідної солі. У США валсартан вживають у початковій дозі від 80 до 160 мг чотири рази на 2 UA 108277 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 день при максимальній дозі 320 мг чотири рази на день. У Кореї валсартан призначають хворим на серцеву недостатність або з постінфарктним синдромом у дозі 160 мг двічі на день. Проте, якщо кров'яний тиск хворого не досягає бажаного рівня при дозі 160 мг двічі на день, валсартан замінюють іншими ліками. Валсартан зазвичай вживають у таблетках у дозі приблизно від 40 до 320 мг, ще краще - в дозі від 80 до 320 мг, і найкраще - в дозі приблизно від 80 до 160 мг. Авторами винаходу була проведена низка експериментів із застосування лерканідипіну гідрохлориду і валсартану, котрі мали описані вище механізми дії, у максимальних денних дозах з метою підтвердження того, що сполучення цих речовин одну з одною дає синергічний ефект у профілактиці і лікуванні серцево-судинних хвороб порівняно з їх окремим вживанням, знижує побічні ефекти, що викликаються окремим вживанням, і поліпшує сприйнятливість їх пацієнтом. Згідно з результатами цих експериментів, фармацевтична композиція, який включає у себе лерканідипіну гідрохлорид і валсартан, може ефективно вживатися в цілях профілактики та лікування серцево-судинних хвороб. До числа таких серцево-судинних хвороб входять, наприклад, стенокардія, гіпертензія, артеріоспазм, кардіоаритмія, кардіогіпертрофія, церебральний інфаркт, застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда та інші. Але, комплексний препарат, який містить лерканідипіну гідрохлорид і валсартан і є виготовлений шляхом простого змішування цих двох ліків, ще не є задовільним і може мати проблеми, зумовлені різницею між власними фізичними властивостями цих ліків. Перша з цих проблем полягає в різниці їхніх величин рKа: лерканідипіну гідрохлорид має величину рKа приблизно 6,83, а валсартан - приблизно 3,92. Таким чином, лерканідипіну гідрохлорид має підвищену розчинність при максимальній величині рН 4,0, у той час як валсартан має підвищену розчинність при мінімальній величині рН 4,0. Така різниця величин рKа між цими двома ліками впливає на розчинність кожного з них. Другою проблемою є желатинування валсартану. Валсартан починає желатинуватися при рН 4,0 і нижче внаслідок його низької розчинності і розчиняється дуже повільно. Таке затримане розчинення призводить до затримання поглинання валсартану в тонкій кишці. Крім того, желатинування валсартану може затримувати розчинення лерканідипіну гідрохлориду. Ця обставина може шкідливо впливати на поглинання лерканідипіну гідрохлориду, який швидко дезінтегрується і поглинається у шлунково-кишковому тракті. Таким чином, желатинуванню валсартану при низькій величині рН у комплексному препараті необхідно запобігти. Третьою проблемою є низька розчинність комплексного препарату. У попередньому експерименті, в котрому комплексний препарат був приготований шляхом мокрого гранулювання суміші лерканідипіну гідрохлориду і валсартану, він показав низьку розчинність внаслідок взаємодії між цими двома компонентами. Така низька розчинність суттєво погіршує поглинання і біодоступність цих двох компонентів. Знижена біодоступність може також погіршувати ефективність комплексного препарату. Отже, для вирішення цієї проблеми потрібен вдосконалений процес виготовлення препарату. Четвертою проблемою є різниця у тривалості дезінтеграції між однокомпонентними препаратами, що є у продажу, що утруднює збереження власної характеристики розчинення, притаманної кожному із цих лікарських засобів, якщо використовувати звичайні способи їх виготовлення. Вирішити перелічені проблеми дозволяє винайдений авторами комплексний препарат, який містить лерканідипіну гідрохлорид і валсартан у формі двох фізично відокремлених один від одного компонентів зі зменшеними до мінімуму площею їх взаємного контакту та імовірністю його виникнення. Згідно з даним винаходом цей комплексний препарат забезпечує найвищі швидкості розчинення як лерканідипіну гідрохлориду, так і валсартану. Корисний ефект винаходу Запропонована фармацевтична композиція, яка містить лерканідипіну гідрохлорид і валсартан з різними механізмами дії та дає чудовий профілактичний і лікувальний ефект у терапії серцево-судинні хвороб та їхніх комплексних похідних і знижує побічні ефекти від кожного із зазначених компонентів завдяки їх синергічній комбінації. Крім того, даним винаходом пропонується комплексний препарат, який містить лерканідипіну гідрохлорид і валсартан у відокремленій один від одного формі, завдяки чому усуваються проблеми, зумовлені простим змішуванням лерканідипіну гідрохлориду і валсартану, і можуть бути збільшені швидкості розчинення обох цих компонентів. Короткий опис фігур Фіг. 1: графік, що ілюструє результати випробувань щодо розчинення лерканідипіну в комплексних препаратах Прикладів 1-4 у порівнянні з препаратом Порівняльного прикладу 1. Фіг. 2: графік, що ілюструє результати випробувань щодо розчинення лерканідипіну в комплексних препаратах Прикладів 5-8 у порівнянні з препаратом Порівняльного прикладу 1. 3 UA 108277 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фіг. 3: графік, що ілюструє результати випробувань щодо розчинення лерканідипіну в комплексних препаратах Прикладів 1-4 у порівнянні з препаратами Прикладів 9-12. Фіг. 4: графік, що ілюструє результати випробувань щодо розчинення лерканідипіну в комплексному препараті Прикладу 1 у порівнянні з препаратом Прикладу 13. Фіг. 5: графік, що ілюструє результати випробувань щодо розчинення лерканідипіну в комплексному препараті Прикладу 1 у порівнянні з препаратами Порівняльних прикладів 2 і 3. Фіг. 6: графік, що ілюструє зміну (%) систолічного кров'яного тиску протягом часу після комбінаційного введення лерканідипіну гідрохлориду 2 мг/кг (Z) і валсартану 16 мг/кг (V) ## відповідно до Прикладу тестування 8 (***р