Антидіабетичний препарат і спосіб лікування діабету

1. Фармацевтичний препарат для терапії першого ряду діабету у хворих, що не приймали раніше препаратів, який містить комбінацію метформіну і принаймні ще одного антидіабетичного агента, який являє собою один або більше агентів з ряду: глібурид, гліпірид, гліпізид, гліклазид, та містить метформін у такій кількості, щоб забезпечити добову дозу приблизно 160-750 мг однією або розділеною дозою по одній або декілька таблеток на день. 2. Фармацевтичний препарат за п.1, який відрізняється тим, що вводять в кількості добової дози іншого антидіабетичного агента, що знаходиться в інтервалі від початкової добової дози, що складає приблизно лише одну десяту початкової добової дози зазначеного іншого антидіабетичного агента, застосовуваної у загальноприйнятій медичній практиці для терапії першого ряду при лікуванні діабету, аж до підтримувальної добової дози, що 2 (19) 1 3 76706 4 вмісту (рухомості) глюкози у хворих на діабет, який рий є таким, що не приймав раніше препаратів, а полягає у введенні хворому, що потребує лікуванпрепарат призначають йому як терапію першого ня, фармацевтичного препарату, що містить комряду. 10. Спосіб за п.9, який відрізняється тим, що мебінацію метформіну у кількості, що забезпечує його добову дозу приблизно 160-750мг однією або тформін призначають у кількості приблизно 160розділеною дозою по одній або декілька таблеток 400мг 1-4 рази на день, при цьому максимальна на день, і принаймні іншого антидіабетичного агедобова доза метформіну складає приблизно нта, який являє собою один або більше агентів з 750мг, а мінімальна добова доза метформіну ряду: глібурид, гліпірид, гліпізид, гліклазид. складає приблизно 225мг. 9. Спосіб за п.8, який відрізняється тим, що хво Даний винахід стосується фармацевтичного препарату з малою (зниженою) дозою лікарської речовини для лікування діабету II типу у хворих, що не піддавалися дії ліків, який містить метформін (краще, якщо застосовуваний у менших кількостях порівняно зі звичайно прийнятими у медичній практиці) та інший антидіабетичний агент, такий, наприклад, як сульфонілсечовина, глібурид, причому цей препарат за ефективністю лікування діабету II типу є практично еквівалентним відомим антидіабетичним препаратам, які містять метформін, але характеризується значно зниженою побічною дією. Крім того, винахід стосується способу лікування діабету за допомогою такого препарату. Бігуанідний антигіперглікемічний агент метформін, [описаний у Патенті США №3174901], сьогодні випускається в США у формі його солянокислої солі (Glucophage®), Bristol-Myers Squibb Company). Діагностика і лікування цукрового діабету II типу зазнає дуже швидких змін. Сьогодні широко визнається важливість глікемічного контролю (контролю вмісту глюкози в крові). Як мета лікування діабету при цьому ставиться досягнення і підтримання глікемії на рівні, якомога близькому до нормального для запобігання тривалим мікросудинним і артеріальним ускладненням, що викликаються підвищеним вмістом глюкози в крові. Діагностика діабету значно змінилася, про що свідчать нові настанови ADA (Американської діабетологічної асоціації) з діагностики і класифікації. Вибір пероральних терапевтичних засобів для лікування цукрового діабету II типу до недавнього часу був дуже обмежений. До 1995р. основу пероральних діабетичних агентів у США складали сульфонілсечовини. Сульфонілсечовини діють на один механізм гіперглікемії, збільшуючи секрецію інсуліну бета-клітиною. З 1995р. до «антидіабетичного оснащення» для лікування гіперглікемії добавляються три нових класи агентів. Метформін, бігуанід, діє на додаткові механізми гіперглікемії, інгібуючи продукування глюкози в печінці і збільшуючи периферійне поглинання глюкози, знижуючи тим самим стійкість до інсуліну; тіазолідиндіони, такі як троглітазон, розиглітазон і піоглітазон, знижують периферичну резистентність (судин) до інсуліну; інгібітори альфа-глюкозидази, такі як акарбоза і міглітол, допомагають регулювати рух глюкози після прийому їжі за рахунок усмоктування вуглецю із харчових продуктів. Усі ці агенти показані для монотерапії, а деякі з них - для сумісного застосування звичайно після того, як виявлено, що монотерапія є недостатньою. У 1995р. метформіном доповнили сульфоніл сечовину при лікуванні хворих, у котрих не вдавалося досягти глікемічного контролю за допомогою монотерапії сульфонілсечовиною і було виявлено, що два агенти суттєво впливають на глікемічний контроль або зниження рівня гемоглобіну-А1с. Різні механізми дії у випадку цільової гіперглікемії є позитивним фактором і роблять сумісне застосування привабливим і раціональним. Рецептурні дані показують, що близько 60% метформіну використовується у сполученні з сульфонілсечовиною. Приклади комбінованих препаратів (комбінацій) метформіну і сульфонілсечовини - глібуриду (що зветься також глібенкламідом) описані в таких посиланнях: (1) Міжнародна заявка WO 97/17975, опублікована 22 травня 1997p. (Barelli et al., Instituto Gentili S.P.A.) (далі - Barelli et al.), де описана комбінація глібенкламіду і метформіну у масовому співвідношенні 1:100, добова доза якої складає 15мг глібенкламіду і 1500мг метформіну, для лікування діабету від початкової стадії до найважких його випадків, зокрема, у випадках вторинної недостатності комбінації бенкламід-метформін НСІ у масовому співвідношенні більше 1:100; (2) Vigneri et al., Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide (Лікування хворих на NIDDM у випадку вторинної недостатності глібуриду: порівняння доповнення глібуриду метформіном або NPH інсуліном на ніч), Diabete and Metabolisme, 1991, 17, 232-234, де описане застосування комбінації із 1,5г/добу метформіну і 15мг/добу глібуриду у лікуванні хворих на NIDDM з набутою недостатністю лікування дозою 15мг/добу глібуриду; (3) Higginbotham et al., Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes (Двічі сліпі дослідження з лікування метформіном некетотичного діабету) The Medical Journal of Australia, August 11, 1979, 154-156, де описане лікування хворих на діабет, котрі вже одержували 10-20мг/день глібенкламіду з 500мг метформіну двічі за день; автори (Higginbotham et al.) роблять висновок, «що у деяких відібраних хворих на діабет стан недостатньо контролюється за допомогою сульфонілсечовини, а значного поліпшення діабетичного контролю можна досягти добавленням малої дози метформіну в кількості 500мг двічі на день»; (4) Заявка на Патент США 09/353141, подана 14 липня 1999р. (на основі Європейської заявки 98401781.4, поданої 15 липня 1998p.), де описані 5 76706 6 препарати, що містять метформін і глібурид, у коттять метформін як препарат першого ряду для рих глібурид має особливий розмір часток, як опилікування хворих, що раніше не одержували ліків. сано нижче. Декілька комбінацій метформіну і глібуриду Посилання, в котрих описані комбінації мет(глібенкламіду) постійного складу випускається форміну і глікозиду, є наступними: тепер за межами США. До їх числа входять (1) (1) Edwards et al., Diabetes (46, Suppl. 1, 45A, комбінації 400мг метформіну з 2,5мг глібенкламіду 1997), де описане лікування комбінацією гліпізид(Bi-Euglucon фірми Boehringer в Аргентині і Biметформін зменшує зв'язування ліпопротеїну ниEuglucon Μ в Італії; Glibomet фірми зької густини з артеріальними протеогліканами при Guidotti/Menarini в Домініканській республіці і в NIDDM; Італії; Normell фірми HMR у Греції і Suguan-M фір(2) Cefalu et al., Diabetes (46, Suppl. 2, 201 A, ми Hoechst в Італії; Glucored фірми Sun Pharma в 1997), де повідомляється, що комбінація гліпізидІндії; Benclamet фірми Monsanto (Searle) в Індії; метформін нормалізує глюкозу і підвищує чутлиGlibomet фірми Guidotti в Лівані; Glibomet фірми вість до інсуліну при помірно контрольованій гіпеBerlin Chemie/Menarini у Словацькій республіці і Biрінсулінемії; Euglucon фірми Roche в Уругваї); (2) комбінації (3) Crouse et al., Circulation (94, No.8, Suppl. 500мг метформіну з 5мг глібенкламіду (Glucored 1508, 1996), де описаний вплив лікування за дофірми Sun Pharma в Індії; Benclamet фірми помогою комбінації гліпізид-метформін на окиснюMonsanto (Searle) в Індії; Duotrol фірми USV в Індії; ваність LDL при NIDDM; і Bi-Euglucon M5 фірми Lakeside (Roche) в Мекси(4) Cefalu et al., Diabetologia (39, Suppl. 1, ці); (3) комбінації 500мг метформіну з 2,5мг глібенA231, 1996), де повідомляється, що чутливість до кламіду (Glucomide фірми Molteni в Італії; Biінсуліну підвищується після монотерапії за допоEuglucon Μ фірми Lakeside (Roche) в Мексиці) і могою гліпізиду і його комбінації з метформіном; Dublex фірми Szabo в Уругваї; і (4) комбінації 1г (5) Reaven et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (74, метформіну з 5мг глібенкламіду (Sil-Norboral фірNo.5, 1020-26, 1992), де описане комбіноване лікуми Silanes у Мексиці). вання хворих на NIDDM за допомогою метформінУ поясненні до Glucophage® (метформін фірми сульфонілсечовини у випадку глікемічного контроBristol Myers Squibb Company) у довіднику лікаря лю від посереднього до поганого; за 1999 рік у розділі «Показання і застосування» (6) Hollenbeck et al., Diabetes (39, Suppl. 1, зазначається, що глюкофаг (Glucophage) можна 108A, 1990), де описане лікування комбінацією застосовувати разом із сульфонілсечовиною. Далі гліпізид-метформін при NIDDM; в розділі «Дозування і застосування» «Супутня (7) Haupt et al., Med. Welt. (40, No.5, 118-23, пероральна терапія за допомогою глюкофагу і 1989), де описане лікування пероральною антидісульфонілсечовини» зазначається, що "якщо хворі абетичною комбінацією сульфонілсечовин з метне реагують на терапію за допомогою максимальформіном; ної дози глюкофагу (монотерапія) протягом часу (8) Ferlito et al., PROGR. MED. (Roma) 31/6 до 4 тижнів, належить розглянути можливість пос(289-301) 1975, де описана зміна глікемічної картупового додавання - перорально - сульфонілсетини у хворих на діабет після лікування комбінацічовини при продовженні прийому максимальної єю гліпізиду з метформіном; дози глюкофагу... При сумісній (супутній) терапії із (9) Parodi et al., GAZZ. MED. ITAL 132/5 (226застосуванням глюкофагу і сульфонілсечовини 235) 1973, де описані результати, отримані за допотрібний контроль вмісту глюкози в крові може помогою комбінації гліпізиду і диметилдигуаніду у бути досягнутий за рахунок корекції дози кожної 40 випадках діабету. лікарської речовини. Проте слід докласти зусиль, У нижчеперелічених роботах (посиланнях) щоб визначити максимально ефективну дозу кожописані інші комбінації метформіну з антидіабетиної лікарської речовини для досягнення цієї мети". чним агентом. Рекомендована схема застосування глюкофагу: (1) Патент США № 5631224, власник Efendic et початкова доза 500мг двічі на день або 850мг один al., описує комбінацію метформіну з GLP-1 (7-36) раз на день при інкременті підвищення дози 500мг амідом або GLP-1 (7-37) чи його фрагментом. щотижня або 850мг кожні два тижні аж до загаль(2) Міжнародна заявка WO 98/57634 (SKB) ної кількості 2000мг на день. описує спосіб лікування діабету із застосуванням В інструкціях до бі-еуглюкону Μ (Bi-Euglucon комбінації тіазолідиндіону з метформіном. ТіазоліΜ) і сугуану Μ (Suguan M), вироблюваних в Італії, диндіоном при цьому може бути троглітазон, циглі(400мг метформіну/2,5мг глібенкламіду) зазначатазон, піоглітазон або енглітазон, дози яких моється, що ці комбінації лікарських речовин застожуть складати 2-12мг на добу, тоді як метформін совуються у випадках первинної або набутої резиможе застосовуватися у добових дозах «до 3000мг стентності до сульфонілсечовини (тобто як у формі разових доз 500мг (наприклад, 2-3 рази на препарату другого чи третього ряду) і що застосодобу) або 850мг (2 рази на добу), в одному приквуються дози 1/2 таблетки на день з поступовим ладі доза метформіну складає 500мг до 5 разів на збільшенням дози на 1/2 таблетки відповідно до добу». глікемічних змін до 4 таблеток на день. (3) В Європейській патентній заявці ЕР В інструкціях до глібомету (Glibomet: 400мг 0749751А2 (Takeda) описана комбінація тіазолідеметформіну/2,5мг глібенкламіду) і глікоміду ндіонового енхансера (підсилювача) чутливості до (Glycomide: 500мг/2,5мг глібенкламіду), вироблюінсуліну (такого як піоглітазон) і метформіну. ваних в Італії, зазначається, що ці комбінації ліЖодне з вищеперелічених посилань не припукарських речовин застосовуються в лікуванні діаскає застосування діабетичних комбінацій, що місбету II типу, що не регулюється або не піддається 7 76706 8 регулюванню лише за допомогою дієти або за допочаткової добової дози метформіну, застосовупомогою дієти і сульфонілсечовини (тобто терапії ваної у загальноприйнятій медичній практиці для першого або другого ряду). терапії першого ряду при лікуванні діабету, до доВ інструкції до глібомету (Glibomet), Італія, забової підтримувальної дози, що складає приблиззначається добова доза від 2 таблеток, тобто но 40-60% підтримувальної дози, застосовуваної у 800мг метформіну і 5мг глібенкламіду аж до 2г загальноприйнятій медичній практиці як засіб теметформіну. В інструкції до глікоміду (Glycomide), рапії першого ряду при лікуванні діабету. Італія, зазначається щоденна доза від 2 капсул, Таким чином, фактично добова доза фарматобто 1000мг метформіну, аж до 2г метформіну і цевтичного препарату за даним винаходом у тера5мг глібенкламіду. пії першого ряду є такою, щоб хворий отримував Згідно з даним винаходом створено фармацеменше, ніж приблизно 800мг метформіну за день, втичний препарат з малою (зниженою) дозою лікраще, якщо не більше, ніж приблизно 750мг меткарської речовини, який містить комбінацію із меформіну за день, ще краще, якщо не більше, ніж тформіну і принаймні ще одного антидіабетичного приблизно 600мг метформіну за день, а мінімум агента, котрим у кращому варіанті здійснення є (початкова доза) складає приблизно 160-225мг глібурид, причому ця комбінація забезпечує ефекметформіну за день у вигляді разової дози або тивність лікування діабету у хворих, що не прийрозділеної дози (багатократних доз) у вигляді 1-4 мали препаратів раніше (препарат першого ряду, таблеток щоденно. первинне лікування), принаймні еквівалентну ефеДобова доза іншого антидіабетичного агента ктивності терапії із застосуванням комбінації мет(яким у кращому варіанті є сульфонілсечовина, форміну та іншого антидіабетичного агента, застокраще, якщо глібурид) може дорівнювати добовій совуваних у значно більших дозах, що дозі, приписуваній у загальноприйнятій медичній приписуються у загальноприйнятій медичній пракпрактиці як засіб терапії першого ряду при лікутиці для первинного лікування діабету. Проте заванні діабету, і у кращому варіанті знаходиться в стосування фармацевтичного препарату зі знижеінтервалі, від початкової добової дози, що складає ною дозою за даним винаходом дає значне приблизно одну десяту початкової добової дози зменшення побічних ефектів порівняно з комбінаіншого антидіабетичного агента, застосовуваної у цією тих самих агентів, але у більш високих дозах, загальноприйнятій медичній практиці як засіб теякі зазвичай призначаються. рапії першого ряду для лікування діабету, до доСлід зазначити, що препарат за даним винабової підтримувальної дози, що складає дві третиходом зі зниженою дозою агента містить «знижену ни добової дози іншого антидіабетичного агента, дозу» принаймні одного активного антидіабетичнозастосовуваної у загальноприйнятій медичній го компонента, ця доза є нижчою за дозу лікарсьпрактиці як засіб терапії першого ряду при лікукої речовини, яка звичайно приписується у загальванні діабету. ноприйнятій медичній практиці у вигляді препарату інший антидіабетичний агент у кращому варіапершого ряду для лікування діабету. Таким чином, нті застосовують у формі добової дози в інтервалі вищезазначений фармацевтичний препарат зі між початковою добовою дозою, що складає прибзниженою (малою) дозою містить малу дозу метлизно 20-60% початкової добової дози цього антиформіну, як визначено нижче у даному описі, або діабетичного агента, застосовуваної у загальнопмалу (низьку, мікро) дозу як метформіну, так і інрийнятій медичній практиці для терапії першого шого антидіабетичного агента, як визначено нижряду при лікуванні діабету, до добової підтримуче. вальної дози, що складає приблизно 40-60% цього Згідно з даним винаходом ефективність тераантидіабетичного агента, застосовуваної у загальпії першого ряду при лікуванні діабету у хворих, ноприйнятій медичній практиці як засіб терапії що не отримували раніше лікування (не приймали першого ряду для лікування діабету. лікарських засобів), досягається застосуванням Вищезазначена добова доза іншого антидіафармацевтичного препарату зі зниженою дозою за бетичного агента (яким у кращому варіанті є глібуданим винаходом, причому може застосовуватися рид) включає у себе такий антидіабетичний агент така добова доза метформіну, яка приписується у від початкової добової дози (наприклад, 0,1-1,5мг загальноприйнятій медичній практиці для терапії глібуриду) до максимальної підтримувальної допершого ряду при лікуванні діабету і в кращому бової дози, що призначається в загальноприйнятій варіанті в інтервалі, що включає у себе початкову медичній практиці як засіб терапії першого ряду добову дозу, котра складає близько однієї п'ятої для лікування діабету. Що стосується глібуриду, то початкової добової дози метформіну, застосовуйого добова доза у кращому варіанті здійснення ваної у звичайній медичній практиці як засіб тераскладає до двох третин добової дози, приписувапії першого ряду для лікування діабету, і до добоної у загальноприйнятій медичній практиці як засіб вої підтримувальної дози, що складає близько терапії першого ряду для лікування діабету, тобто двох третин добової підтримувальної дози метфоприблизно 4,5мг, краще, якщо приблизно до рміну, застосовуваної у загальноприйнятій медич3,75мг глібуриду за день, у вигляді разової або ній практиці як засіб терапії першого ряду при лібагатократних (розділених) доз чи одну-чотири куванні діабету. таблетки щоденно. Фармацевтичний препарат з малою дозою за Терміни «комбінований препарат (комбінація) даним винаходом у кращому варіанті містить метзі зниженою (низькою, малою) дозою», «препарат формін у такій кількості, що добова доза метфорзі зниженою (низькою, малою) дозою» або «фарміну знаходиться в інтервалі між початковою домацевтичний препарат зі зниженою (низькою, мабовою дозою, що складає приблизно 25-60% лою) дозою», використовувані у даному описі, у 9 76706 10 кращому варіанті здійснення винаходу стосуються (загальноприйнятих доз) для лікування діабету». препарату, який містить метформін від початкової Авторами винаходу було несподівано виявледобової дози, що складає близько однієї п'ятої від но, що застосування комбінації метформіну і гліпочаткової добової дози метформіну, приписувабуриду у запропонований спосіб має такі переваги. ної у загальноприйнятій медичній практиці як засіб Метформін у малій дозі є сенсибілізатором інсулітерапії першого ряду для лікування діабету, до ну й ослабляє стійкість до інсуліну в печінці, м'язах приблизно двох третин добової підтримувальної і підшлунковій залозі. Комбінований зі зниженою дози метформіну, приписуваної у загальноприйнядозою препарат метформін/глібурид поводить тій медичній практиці як засіб терапії першого ряду себе у підшлунковій залозі як сенсибілізатор глюдля лікування діабету. Вищезазначена добова кози, він знижує токсичність глюкози у підшлункодоза метформіну включає у себе початкові добові вій залозі і підсилює функцію підшлункової залози. дози метформіну (наприклад, 160мг) і дози метКрім того, згідно з даним винаходом пропонуформіну, що титрується до максимальної підтриється спосіб лікування діабету, переважно діабету мувальної добової дози, яка складає менше, ніж II типу у хворих, що не отримували лікування раприблизно 800мг метформіну за день, краще, якніше, який включає у себе стадію введення хворощо менше, ніж приблизно 750мг метформіну за му, що не приймав лікарських препаратів, як засіб день; та інший антидіабетичний агент, що застотерапії першого ряду терапевтично ефективної совується в кількостях, зазначених у даному описі. малої (зниженої) дози фармацевтичного препараДо цього часу комбіновані препарати (комбіту за даним винаходом, який містить комбінацію нації) із метформіну та іншої антидіабетичної ліметформіну і принаймні ще одного антидіабетичкарської речовини, наприклад, сульфонілсечовиного агента (краще, якщо глібуриду) у дозах, зани, такої як глібурид, застосовувалися за кількома значених у даному описі, причому ця комбінація винятками як препарати для терапіїї другого ряду забезпечує ефективність лікування діабету у хвопри лікуванні діабету II типу. У загальноприйнятій рих, що не одержували лікування раніше, яка є медичній практиці добові дози таких препаратів принаймні практично еквівалентною ефективності другого ряду, в яких використовуються комбінації лікування діабету за допомогою комбінації метфометформіну і глібуриду постійного складу, являють рміну і зазначеного іншого антидіабетичного агенсобою 3-4 таблетки, які містять 400-500мг метфота, застосовуваних у дозах, приписуваних у загарміну і 2-2,5мг глібуриду або приблизно 1200мг льноприйнятій медичній практиці як засіб терапії метформіну і 6-10мг глібуриду щоденно. першого ряду для лікування діабету, але зі значно Як зазначалося вище стосовно глібомету меншими побічними ефектами. (Glibomet) і глюкоміду (Glucomide) (комбінованих Крім того, згідно з даним винаходом розробпрепаратів метформіну і глібуриду постійного лений спосіб зменшення вмісту глюкози у плазмі складу), що виробляються в Італії, ці комбіновані натщесерце, зниження резистентності до інсуліну, препарати можна застосовувати як засоби терапії зменшення гемоглобіну А1с, зменшення вмісту першого ряду (для хворих, що не приймали раніше інсуліну після їжі (прийому їжі) і/або зменшення лікарських препаратів) при добовій дозі від 800амплітуди коливань (підвищення) рівня глюкози 1000мг до 2г метформіну і 5мг глібенкламіду (гліпісля їжі у хворого на діабет, який (спосіб) включає буриду). Ця добова доза в даному описі зветься у себе стадію введення хворому фармацевтичного «дозою, що приписується (призначається) у загапрепарату з низькою дозою за даним винаходом, льноприйнятій медичній практиці як засіб терапії який містить комбінацію з метформіну та іншого першого ряду для лікування діабету» або дозою антидіабетичного агента, котрим у кращому варіа«відомих комбінованих препаратів», або «відомою нті є глібурид. У кращому варіанті здійснення видобовою дозою». находу фармацевтичний препарат з малою дозою Вищезазначені дози можуть входить у склад застосовується як терапевтичний засіб першого виразу («терміну») «дози, приписувані у загальноряду для хворого, який раніше не приймав ліків (не прийнятій медичній практиці як засіб терапії перпроходив лікування). шого ряду для лікування діабету». При здійсненні способу за даним винаходом із Як зазначалося вище стосовно бі-еуглюкону Μ застосуванням фармацевтичного препарату з ни(Bi-Euglucon M) фірми Boehringer і сугуану Μ зькою початковою дозою, який містить метформін і (Suguan M) фірми Hoechst (комбінованих препараглібурид, для лікування хворих на діабет, що не тів метформіну і глібенкламіду постійного складу), приймали раніше препаратів, було виявлено, що вироблюваних в Італії, ці комбіновані препарати ефективність при лікуванні хворих, що не приймазастосовуються у терапії другого ряду у формі ли раніше препаратів, є принаймні еквівалентною, добових доз, починаючи від 1/2 таблетки, тобто а частота побічних ефектів (шкідливого впливу на 200мг метформіну і 1,25мг глібенкламіду. Початшлунково-кишковий тракт і гіпоглікемії) є значно кові або стартові малі (низькі) дози застосовують нижчою порівняно з хворими, що отримували для того, щоб визначити, чи може хворий перенобільш високі добові дози метформіну і глібуриду сити дані лікарські препарати, і ці дози поступово (початкові дози, що приписуються у звичайній мезбільшують від 1/2 таблетки до 4 таблеток за день дичній практиці для лікування діабету). Іншими аж до досягнення ефективної дози. Початкова або словами, хоч ефективність при лікуванні діабету у стартова добова доза 1/2 таблетки або 200мг мехворих, що не приймали раніше препаратів, яка тформіну і 1,25мг глібенкламіду не розглядалася визначається за зниженням у часі рівня гемоглобіфірмами Boehringer і Hoechst і лікарями, що призну А1с порівняно з базовим рівнем, зниженням начали ці лікарські речовини у формі «доз, як привмісту глюкози в плазмі натщесерце (FPG), підвиписано у загальноприйнятій медичній практиці щенням рівня інсуліну після їжі і зниженням амплі 11 76706 12 туди зміни вмісту глюкози після їжі (PPG), є пракше, знижує резистентність до інсуліну (підвищуючи тично еквівалентною ефективності у вищезазнарівень інсуліну після їжі) і/або знижує амплітуду чених хворих, що отримували фармацевтичний зміни (збільшення) вмісту глюкози після їжі (PPG) препарат з низькою дозою за даним винаходом, і у порівняно з хворими, що приймали ті самі активні хворих, що отримували добові дози згідно з відокомпоненти, що й у фармацевтичному препараті мою практикою або відомі комбіновані препарати, за даним винаходом, але у більших дозах, як причастота випадків гіпоглікемії у первинних хворих, писано у загальноприйнятій медичній практиці для які одержували добові дози згідно з відомою праклікування діабету. тикою, є більш, ніж у три рази вищою порівняно з Використовуваний у даному описі вираз «ампхворими, які отримували фармацевтичний препалітуда зміни вмісту після (прийому) їжі» стосується рат зі зниженою дозою за даним винаходом, а чарізниці у вмісті глюкози між її рівнями після їжі стота побічних ефектів з порушенням функції шлу(PPG) і натщесерце (FPG). нково-кишкового тракту у первинних хворих (що не Фармацевтичний препарат з низькою дозою проходили раніше лікування, не вживали раніше містить метформін, що застосовується у комбінації препаратів), які лікувалися за допомогою добових з іншим антидіабетичним агентом (який у даному доз згідно з відомою практикою, є більш, ніж на описі зветься також «інший антигіперглікемічний 20% вищою, ніж у хворих, що лікувалися за допоагент»), котрий можна застосовувати перорально могою фармацевтичного препарату з низькою дов тій самій лікарській формі або у вигляді роздільзою за даним винаходом. них пероральних лікарських форм чи вводити Кращі добові дози комбінації метформіну і глішляхом ін'єкції. буриду знаходяться в інтервалі приблизно 175Інший антидіабетичний агент може являти со600мг метформіну, краще, якщо приблизно 200бою один і більше агентів, вибраних серед суль500мг метформіну, ще краще, якщо 250-400мг мефонілсечовини, інгібітора глюкозидази, тіазолідитформіну і приблизно 0,5-4,5мг глібуриду, краще, ндіону, сенсибілізатора інсуліну, якщо приблизно 0,625-3,75мг глібуриду і ще краглюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), інсуліну, ще, якщо 1-1,5мг глібуриду. / подвійного агоніста PRAP, меглітиніду і/або Використовуваний у даному описі термін «діаінгібітора аР2. бет» стосується діабету II типу (або типу 2) або Вважається, що застосування метформіну в інсулін-залежного цукрового діабету (NIDDM). комбінації з іншим антидіабетичним агентом за Використовуваний у даному описі термін «меданим винаходом дає вищі антигіперглікемічні ретформін» стосується метформіну або його фармазультати, ніж ті, які б одержувалися при застосуцевтично прийнятної солі, такої як солянокисла ванні кожного з цих медикаментів окремо, і вищий, сіль (гідрохлорид), метформінфумарат (2:1) і метніж загальний адитивний антигіперглікемічний формінсукцинат (2:1) [згідно з описом у заявці ефект, що дають ці лікарські речовини. №09/262526, поданій 4 березня 1992р]; гідроброУ кращому варіанті здійснення іншим антидіамід, п-хлорфеноксіацетат або ембонат та інші вібетичним агентом є сульфонілсечовина, така як домі солі метформіну та моно- і двоосновних карглібурид (відома також як глібенкламід), глімепірид бонових кислот, включаючи солі, [описані в [описаний у Патенті США №4379785], гліпірид, Патенті США №3174901]. Отже усі ці солі мають гліпізид, гліклазид або хлорпропамід і/або інші загальну назву «метформін». Краще, якщо метфовідомі сульфонілсечовини чи інші антигіперглікемірмін, застосовуваний згідно з даним винаходом, чні агенти, котрі діють на АТР-залежний канал βявляє собою солянокислу сіль метформіну (гідроклітин, при цьому найкращим серед них є глібурид. хлорид, а саме сіль «метформін-гідрохлорид», що Сульфонілсечовину можна застосовувати у виглявиробляється під назвою Glucophage® (торгова ді загальної з метформіном пероральної лікарської марка компанії Bristol-Myers Squibb Company). форми або у вигляді окремої пероральної лікарсьВираз «значно ослаблена (знижена, змекої форми. ншена) побічна дія», використовуваний у даному Метформін можна використовувати у масовоописі, стосується меншої поширеності випадків му співвідношенні з сульфонілсечовиною у межах гіпоглікемії і неприємних шлунково-кишкових стаприблизно від 1000:1 до 10:1, краще, якщо у менів, включаючи діарею, нудоту і блювання, і/або жах від приблизно 400:1 до 100:1, ще краще, якщо болі у животі, що спостерігаються при вживанні у межах приблизно від 250:1 до 150:1 і оптимально фармацевтичного препарату з низькою дозою у у межах приблизно 200:1. хворих, що раніше не отримували препаратів, поПероральним антидіабетичним агентом може рівняно з хворими, що отримували ті самі активні бути також інгібітор глюкозидази, такий як акарбокомпоненти, котрі має фармацевтичний препарат з за [описана в Патенті США №4904769], ваглібоза, даним винаходом, але у більших дозах, як припиміглітол [описаний у Патенті США №4639436], які сано у загальноприйнятій медичній практиці для можна вживати у вигляді окремої пероральної лілікування діабету. карської форми або у вигляді однієї, загальної з Використовуваний у даному описі вираз «приметформіном лікарської форми. наймні практично (у значному ступені) еквівалентМетформін можна застосовувати у масовому на ефективність» при лікуванні діабету II типу стоспіввідношенні з інгібітором глюкозидази у межах сується ефективності, з якою фармацевтичний приблизно 0,01:1-100:1, краще, якщо у межах припрепарат з низькою (зниженою, малою) дозою при близно 0,5:1-50:1. лікуванні хворих, що не отримували препаратів Іншим антидіабетичним агентом може бути тараніше, знижує і/або підтримує гемоглобін А1с кож меглітинід, наприклад, репаглінід (Prodin®, (глікозильований гемоглобін) на рівні 7% або менNovoNordisk) або натаглінід (Starlex®, Novartis), які 13 76706 14 можна вживати у вигляді окремої пероральної ліним у комбінації з метформіном, може бути також карської форми або у вигляді однієї, загальної з / подвійний агоніст PRAP, такий як похідна Νметформіном лікарської форми. бензилдіоксотіазолідилбензаміду, розкрита [у МіжМетформін можна застосовувати у масовому народній заявці WO 96/38428], такий як 5-(2,4співвідношенні з меглітинідом у межах приблизно діоксотіазолідин-5-ілметил)-2-метокси-N-[40,01:1-500:1, краще, якщо у межах приблизно (трифторметил)бензил]-бензамід (KRP-297), розк0,5:1-300:1. ритий [у Міжнародній заявці WO 98/05531, Ligand Метформін можна застосовувати в комбінації з Pharmaceutical, Inc.], у котрій описана 2-(4-[2,4тіазолідиндіоновим пероральним антидіабетичним дифторфеніл]-1-гептилуреїдо)етил]фенокси)-2агентом або іншими сенсибілізаторами інсуліну метил-масляна кислота, і [в Міжнародних заявках (які підвищують чутливість до інсуліну у хворих на WO 97/25042 і WO 96/04260 (SKB)], де заявлені NIDDM), такими як троглітазон [Rezulin® фірми бензоксазолові і піридинові похідні, будова яких Warner-Labert, описаний у Патенті США виражається формулою: №4572912], розиглітазон (SKB-Avandia®), піогліта® зон (Actos фірми Takeda-Lilly), MCC-555 фірми Mitsubishi [заявлений у Патенті США №5594016], GL-262570 фірми Glaxo-Welcome, енглітазон (СР68722, Pfizer) або дарглітазон (СР-86325, Pfizer), або їхня фармацевтично прийнятна сіль і/або які можна приймати у вигляді пероральної лікарсьїхній фармацевтично прийнятний сольват, де R0 кої форми або у вигляді однієї, загальної з метфоозначає 2-бензоксазоліл або 2-піридил, a R1 ознарміном лікарської форми. чає СН2ОСН3 або CF3, наприклад, (S)-3-[4-[2-NМетформін можна застосовувати у масовому (бензоксазоліл)-N-метиламiно)етокси]фенiл]-2співвідношенні з тіазолідиндіоном в інтервалі при(метокаетокси)пропанова кислота або (S)-3-[4-[2близно 0,01:1-100:1, краще, якщо в інтервалі приN-(бензоксазоліл)-N-метиламіно)етокси]феніл]-2близно 0,5:1-5:1. (2,2,2-трифторетокси)пропанова кислота; або їхні Тіазолідиндіон у кількостях менше, ніж прибфармацевтично прийнятні солі і/або їхні фармацелизно 150мг перорального антидіабетичного агенвтично прийнятні сольвати. Застосовувані дози та можна уводити в одну таблетку з метфорнаведені у вищезазначених посиланнях. міном. Метформін застосовують у масовому співвідІншим антидіабетичним агентом може бути інношенні з / подвійним агоністом PRAP у межах гібітор аР2, такий як [описано у попередніх заявках приблизно 0,01:1-100:1, краще, якщо у межах прина Патент США №60/100677, поданій 17 вересня близно 0,5:1-5:1. 1998 року, і №60/127745, поданій 5 квітня 1999 Якщо метформін застосовують у комбінації з року], які включені у даний опис як посилання. За/ подвійним агоністом PRAP, то комбінований стосовувані дози наведені у вищезазначених заявпрепарат може вживатися у вигляді пероральної ках. лікарської форми, такої як таблетка або капсула, Метформін можна застосовувати у масовому що є очевидним для фахівців у даній галузі. співвідношенні з інгібітором аР2 в інтервалі прибЗастосовувати бажано комбіновані препарати, лизно 0,01:1-100:1, краще, якщо в інтервалі прибякі містять низьку дозу метформіну і глібуриду і, у лизно 0,5:1-2:1. Інгібітор аР2 і метформін можуть разі необхідності, сенсибілізатора інсуліну, такого мати вигляд як однієї загальної, так і окремих ліяк глітазон, наприклад, розиглітазон, піоглітазон карських форм. або троглітазон. Метформін також застосовувати у комбінації з При здійсненні даного винаходу застосовують непероральним антигіперглікемічним агентом, фармацевтичний препарат або композицію з низьтаким як інсулін або глюкагоноподібний пептид-1 кою дозою, які містять метформін і принаймні ще (GLP-1), такий як GLP-1 (1-36) амід, GLP-1 (7-36) один («інший») антидіабетичний агент разом з амід, GLP-1 (7-37) [як описано у Патенті США фармацевтичним носієм або розріджувачем. Фар№5614492], власник Habener, зміст якого включемацевтичний препарат з низькою дозою можна ний у даний опис у формі посилання), який можна приготувати, використовуючи звичайні тверді або уводити шляхом ін'єкцій, у трансдермальний або рідкі носії чи розріджувачі і фармацевтичні добавтрансбукальний способи. ки, що відповідають способу застосування. ФарУ тому випадку, коли присутня сульфонілсемацевтичний препарат з низькою дозою за даним човина, наприклад, глібурид, глімепірид, гліпірид, винаходом можна вводити ссавцям, у тому числі гліпізид, хлорпропамід або гліклазид, тіазолідинділюдині, мавпам, собакам, тощо, перорально, наон, такий як троглітазон, розиглітазон або піоглітаприклад, у формі таблеток, капсул, гранул або зон, інгібітор глюкозидази акарбоза або міглітол, порошків, або ж його можна уводити парентеральмеглітинід, такий як репаглінід або натаглінід, чи но у формі препарату для ін'єкцій. Доза для хвоінсулін, їх можна застосовувати у препаратах у рих, що раніше не приймали препаратів, така як кількостях і дозах згідно з Довідником лікаря. описано вище, може вводитися у формі однократЯкщо присутні пептиди GLP-1, їх можна застоної дози або багатократних (роздільних) доз 1-4 совувати у формі пероральних защічних препарарази на день. тів, можна уводити назальним або парентеральВищезазначені лікарські форми можуть вклюним шляхом, [як описано в Патентах США чати у себе також потрібний фізіологічно прийнят№№5346701 (TheraTech), 5614492 і 5631224], ний носій, ексципієнт, мастило, буфер, антибактевключених у даний опис як посилання. ріальну речовину, наповнювач (наприклад, маніт), Іншим антидіабетичним агентом, застосовува 15 76706 16 антиоксиданти (аскорбінову кислоту або бісульфіт Як плівкоутворювачі застосовують системи із натрію), тощо. одного або більше розчинників, включаючи воду, Призначену для введення дозу слід ретельно спирти, такі як метиловий спирт, етиловий спирт добирати відповідно до віку, ваги і стану хворого, а або ізопропіловий спирт, кетони, такі як ацетон також згідно зі способом введення, лікарською або етилметилкетон, хлоровані вуглеводні, такі як формою, схемою прийому і бажаним результатом. метиленхлорид, дихлоретан і 1,1,1-трихлоретан. Комбінований препарат із метформіну або йоУ випадку використання барвника його застого солі та іншого антидіабетичного агента можна совують разом із композиціями із плівкоутворюваготувати у вигляді окремих препаратів, або, якщо ча, пластифікатора і розчинника. можливо, у вигляді єдиного комбінованого препаКінцева лікарська форма являє собою пресорату у звичайні способи. вану таблетку або тверду желатинову капсулу, Різноманітні препарати за даним винаходом у серед яких кращою є форма таблетки. Таблетка у разі необхідності можуть включати у себе один і разі необхідності може матиплівкове покриття. більше наповнювачів або ексципієнтів, таких як Загальна кількість лікарської речовини на стандалактоза, цукор, кукурудзяний крохмаль, модифікортну дозу повинна бути такою, щоб розмір лікарсьваний кукурудзяний крохмаль, маніт, сорбіт, неоркої форми був вигідним для хворих. ганічні солі, такі як карбонат кальцію і/або похідні Якщо фармацевтичний препарат з малою доцелюлози, такі як деревна целюлоза і мікрокрисзою за даним винаходом містить комбінацію метталічна целюлоза, у кількостях приблизно 0-90% форміну і глібуриду, то його вживають таким чи(мас), краще, якщо приблизно 1-80% (мас). ном, щоб забезпечити приблизно 55-500мг Окрім наповнювачів або замість них у склад метформіну 1-4 рази на день при мінімумі приблипрепарату можуть входити одне і більше зв'язуюзно 160мг метформіну на день і максимумі менше, чих у кількості приблизно 0-35%, краще - у кількосніж приблизно 800мг, краще, якщо приблизно до ті 0,5-30% від маси композиції. У якості прикладів 750мг метформіну на день. Глібурид краще прийтаких зв'язуючих, придатних для застосування мати в кількості приблизно 0,5-3,75мг 1-4 рази на згідно з даним винаходом, можна назвати полівінідень при максимумі близько 4,5мг на день. лпіролідон (молекулярною масою в межах приблиУ кращому варіанті здійснення фармацевтичзно 5000-80000, краще, якщо приблизно до 40000), ний препарат з низькою (зниженою) дозою містить лактозу, крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, метформін і глібурид і застосовується як засіб помодифікований кукурудзяний крохмаль, цукри, чаткової терапії, яка разом з дієтою і фізичним аравійську камедь, тощо, а також зв'язуюче на навантаженням поліпшує глікемічний контроль у основі воску у вигляді тонко роздрібненого порошхворих на цукровий діабет II типу. ку (менше 500мкм), таке як пальмовий віск (віск ADA пропонує як мету (завдання) лікування карнауби), парафін, спермацет, поліетилени або НbА1с