3-феніл-3,7-діазабіцикло[3,3,1]нонанові сполуки, спосіб їх одержання та лікувальні засоби, які містять ці сполуки

1. Сполуки загальної формули І C2 2 (19) 1 3 76707 4 адитивних солей, який відрізняється тим, що де R1, R2 і R3 мають вказані вище значення, підсполуки загальної формули II дають взаємодії зі сполуками загальної формули III R4 – X , (III) де R4 має вказані вище значення, а Х означає галоген, і при необхідності вільні сполуки формули I (ІІ) переводять у їх кислотно-адитивні солі або кислотно-адитивні солі переводять у вільні сполуки формули I. , Даний винахід стосується нових 3,7,9,9тетразаміщених 3,7-діазабіцикло[3,3,1]нонанових сполук, які у положенні 3 несуть заміщений феніл, їх солей, а також фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, і способу одержання цих сполук. В ЕР-А 0665014 вже описані 3-бензоїл-3,7діазабіцикло[3,3,1]нонанові похідні, які мають антиаритмічні властивості. Крім того, в ЕР-А 0665228 описані 3фенілсульфоніл-3,7-діазабіцикло[3,3,1]нонанові похідні, а також лікувальні засоби, які їх містять, що мають антиаритмічні властивості. В основу даного винаходу була покладена задача з одержання нових діючих речовин, які мають антиаритмічну активність, а також мають поліпшений профіль дії. Крім того, задача винаходу полягала в одержанні нових 3,7діазабіцикло[3,3,1]нонанових сполук, які мають цінні фармакологічні властивості. При створенні винаходу було встановлено, що нові 3,7,9,9-тетразаміщені 3,7діазабіцикло[3,3,1]нонанові сполуки, які у положенні 3 несуть заміщений феніл, мають цінні фармакологічні властивості, внаслідок чого їх можна застосовувати для лікування і/або профілактики порушень серцевого ритму, а також відрізняються антиаритмічним профілем дії, завдяки якому їх можна з успіхом застосовувати для лікування порушень серцевого ритму, насамперед тахікардічних аритмій. Відповідно до цього у винаході пропонуються нові сполуки загальної формули І у якій 1 R означає алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю або циклоалкілалкільну групу з 4-7 атомами вуглецю, R2 означає (нижч.)алкіл, R3 означає (нижч.)алкіл або R2 і R3 разом утворюють алкіленовий ланцюг з 3-6 атомами вуглецю і R4 означає феніл, монозаміщений в орто- або пара-положенні нітро-, ціаногрупою або (нижч.)алканоїлом або дизаміщений в орто- і параположенні нітрогрупою, і їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. Якщо в сполуках формули І R1 означає алкільну групу, то вона може мати прямий або розгалужений ланцюг з 1-6, переважно 3-5, найбільш переважно 4 атомами вуглецю. Переважною циклоалкільною групою R1 є циклопропілметил. Найбільш переважними значеннями радикала R1 є алкільні групи з 3-5 атомами вуглецю. Якщо замісники R2 і R3 означають (нижч.)алкіл, то ці алкільні групи можуть мати прямий або розгалужений ланцюг з 1-4, переважно 1-3 атомами вуглецю, і переважно означають метил. Якщо R2 і R3 разом означають алкіленову групу, то вона може містити 3-6, переважно 4-5 атомів вуглецю. Переважними є сполуки, у яких R2 і R3 разом означають алкіленовий ланцюг з 4-5 атомами вуглецю. Замісник R4 представляє собою заміщений феніл, при цьому замісники фенілу знаходяться в орто- або пара-положенні. Замісник, який представляє собою (нижч.)алканоїл, може містити 2-5, переважно 2-3 атоми вуглецю. Переважно R4 представляє собою феніл, заміщений у параположенні ціаногрупою або (нижч.)алканоїлом, найбільш переважно ціаногрупою. Відповідно до винаходу нові сполуки формули І і їх кислотно-адитивні солі одержують відомими методами взаємодією сполук формули II де R1, R2 і R3 мають вказані вище значення, зі сполуками загальної формули III R4-X III де R4 має вказані вище значення, а X означає галоген, і при необхідності вільні сполуки формули І переводять у їх кислотно-адитивні солі або ж кислотно-адитивні солі переводять у вільні сполуки формули І. Взаємодію сполук формули II зі сполуками формули III можна здійснювати відомим способом 5 76707 6 у звичайних умовах, при яких ароматичні галогенідами, аналогічними до відомих. ди можна заміщувати аміногрупою. Переважними При створенні винаходу несподівано було галогенами в сполуках формули II є хлор або встановлено, що запропоновані сполуки формули фтор. Взаємодію здійснюють у присутності інертІ та їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні ного органічного розчинника при температурі від солі мають особливо ефективну антиаритмічну кімнатної до температури кипіння реакційної сумідію. Такі сполуки належать до класу III і мають, ші. Як органічний розчинник можна використовувазокрема, антиаритмічну активність, викликаючи ти, наприклад, прості ефіри, насамперед циклічні збільшення QT-інтервалів на ЕКГ і збільшення ефіри, такі як тетрагідрофуран, нижчі алканоли, ефективного рефрактерного періоду серця. Спотакі як бутанол, нижчі аліфатичні кетони, такі як луки мають сприятливий профіль дії і характериацетон, диметилсульфоксид, диметилформамід, зуються хорошою переносністю, тривалою дією і ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, такою високою вибірковістю у відношенні антиариабо суміші вказаних вище розчинників. Реакцію тмічної дії в порівнянні із знижуючою кров'яний доцільно проводити в лужних умовах, наприклад у тиск дією, що використання доз в антиаритмічно присутності принаймні еквівалентної кількості осефективному інтервалі не виявляє небажаного з нови. Прикладами придатних для цієї мети основ є терапевтичної точки зору впливу на кров'яний неорганічні основи, такі як гідроксиди лужних метиск. Сполуки відрізняються тим, що їх антиаритталів, карбонати лужних металів, аміди лужних мічна дія виявляється найбільшою мірою в умовах металів або гідриди лужних металів, або органічні тахікардії. Крім того, з урахуванням характеристик основи, такі як третинні (нижч.)алкіламіни. сполук за винаходом можна зробити висновок про Сполуки формули І можна виділяти з реакційте, що їх антиаритмічна дія супроводжується неної суміші й очищати відомими методами. Кислотсподівано дуже малими проаритмогенними побічно-адитивні солі можна переводити стандартними ними діями. методами у вільні основи, а останні при необхідАнтиаритмічну дію сполук можна оцінювати ності можна переводити відомими методами у стандартними фармакологічними методами тестуфармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. вання. Номери прикладів, вказані для конкретних Як фармакологічно прийнятні кислотнотестованих сполук у методах тестування, відповіадитивні солі сполук формули І можна застосовудають номерам, вказаним у наведених нижче привати, наприклад, звичайні солі цих сполук з неоркладах одержання. ганічними кислотами, наприклад з галогеноводнеОпис фармакологічних методів дослідження вими кислотами, насамперед із соляною 1. Визначення мінімальної токсичної дози кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною Самцям мишей вагою 20-25г перорально ввокислотою, з органічними кислотами, наприклад з дили тестовану сполуку в максимальній дозі нижчими аліфатичними моно-, ди- або трикарбо300мг/кг. Протягом 3год за тваринами ретельно новими кислотами, такими як малеїнова кислота, спостерігали з метою виявлення токсичних симпфумарова кислота, молочна кислота, винна кислотомів. Крім того, протягом 72год після введення та, оцтова кислота або лимонна кислота, із сульдодатково реєстрували всі симптоми і випадки фоновими кислотами, наприклад з загибелі. Крім цього виявляли і реєстрували супу(нижч.)алкансульфоновими кислотами, такими як тні симптоми. Якщо тварина гинула або якщо виметансульфонова кислота, або з бензолсульфоявляли виражені токсичні симптоми, то наступним новими кислотами, при необхідності заміщеними в мишам тестовані сполуки вводили в постійно знибензольному кільці галогеном або (нижч.)алкілом, жуваних дозах доти, поки не переставали виявлятакими як пара-толуолсульфонова кислота. тися токсичні симптоми. У таблиці А наведені приУ тому випадку, якщо в сполуках формули І йняті як мінімальна токсична доза найменші дози, замісники R2 і R3 є різними, то такі сполуки мають які викликали смерть або приводили до появи яскхіральний центр і можуть існувати у вигляді двох раво виражених токсичних симптомів. оптично активних форм або у вигляді рацемату. В обсяг даного винаходу включені як рацемічні суТаблиця А міші, так і оптичні ізомери таких сполук формули І. Оптично активні сполуки можна виділяти з рацеміМінімальна токсична доза мг/кг Тестована сполучних сумішей відомим способом за допомогою ваги тіла миші при пероральнока з прикладу № стандартних методів розділення, наприклад за му введенні допомогою хроматографії з використанням хіраль1 300 них розділяючих наповнювачів або за допомогою 2 300 фракціонованої кристалізації відповідної солі з використанням оптично активних кислот. Сполуки 2. Дослідження in vivo антиаритмічних властиу вигляді чистих енантіомерів можна одержувати востей сполук в умовах тахікардії на морських також шляхом синтезу з відповідних чистих енансвинках, які знаходяться під наркозом тіомерів вихідних сполук формули II. Вплив сполук при їх внутрішньовенному ввеВихідні сполуки формули II описані в DE-OS денні на ефективний рефрактерний період (ЕРП) і 2658558, ЕР-А 0103833 і в ЕР-А 0306871 і/або їх кров'яний тиск при підвищеній частоті серцевих можна одержувати звичайним шляхом за описаскорочень досліджували на морських свинках, які ними у цих документах методами або за методазнаходяться під наркозом. Тваринам в стані повми, аналогічним до описаних в цих документах. ного наркозу через яремну вену в правий шлуноВихідні сполуки формули III є відомими і/або їх чок вводили біполярний подразливий катетер. З можна одержувати відомими методами або метойого допомогою шляхом електричного подразнен 7 76707 8 ня частоту скорочень серцевого м'яза тварин прозультати, одержані в описаному вище досліді. тягом усього досліду підтримували приблизно на рівні 150% від нормальної частоти скорочень. В Таблиця В іншу яремну вену вводили канюлю для внутрішньовенного введення тестованих сполук. У процесі Антиаритмічна дія ФРП-ЕК+12мс у мкмоПриклад№ дослідження за допомогою манометра (датчик лях/л тиску фірми Statham) вимірювали систолічний та 1 0,6 діастолічний артеріальний тиск (CAT і ДАТ) у сон2 0,7 ній артерії. Тестовані сполуки вводили внутріш3 0,6 ньовенно в зростаючих дозах (кумулятивно). Пе4 0,8 ред введенням першої дози і кожного разу через 8хв після введення відповідної дози визначали 4. Оцінка потенційної проаритмогенної дії споЕРП із використанням протоколу дикротичного лук у дослідах in vitro з використанням виділеного пульсу. За ефективну дозу (ЕРП-ЕД115) приймали серця кроликів, яке піддається перфузії дозу, яка викликала збільшення ЕРП на 115% відПотенційну проаритмогенну дію сполук, які носно вихідного значення. Як ефективні дози для мають антиаритмічну активність, що належать до оцінки знижуючої тиск дії приймали дозу, яка викласу III, можна оцінити на основі вимірювань такликала зниження CAT на 85% стосовно його вихіких електрофізіологічних параметрів, як "нестабідного значення (САТ-ЕД85), і дозу, що викликала льність" і "тріангуляція" (див. нижче), при впливі зниження ДАТ на 85% стосовно його вихідного однофазного біоелектричного потенціалу з викозначення (ДАТ-ЕД85). ристанням виділеного серця кроликів, яке піддаУ наведеній нижче таблиці Б представлені реється перфузії. Розглянуте нижче фармакологічне зультати, одержані в описаному вище досліді. дослідження проводили за методом, описаним в Таблиця Б Антиаритмічна Зниження кров'яного тисПриклад дія ЕРП-ЕД115 у ку* ЕД85 у мкмолях/кг, в.в. № мкмолях/кг, в.в. ДАТ CAT 1 0,4 >>10 >>10 2 1 5 5 *Примітка: ">>" означає, що для досліджених доз не було виявлено ніякої тенденції до зниження кров'яного тиску. 3. Оцінка in vitro впливу сполук на функціональний рефрактерний період з використанням стимульованих електричним струмом сосочкових м'язів із сердець морських свинок Ефективність сполук у відношенні збільшення рефрактерного періоду можна визначати також шляхом оцінки функціонального рефрактерного періоду (ФРП) у дослідах in vitro з використанням виділеного сосочкового м'яза правого шлуночка серця морської свинки. У морських свинок, умертвлених ударом по потилиці, швидко видаляли серце і сосочковий м'яз правого шлуночка поміщали в спеціальну ванну для органа, через яку при постійній температурі пропускали насичений киснем живильний розчин. Виділений м'яз подразнювали за допомогою електричного струму з частотою 3 Гц. У ванну для органа додавали в зростаючих концентраціях (кумулятивно) тестовані сполуки. Через 20хв після кожного додавання тестованої сполуки оцінювали функціональний рефрактерний період відповідно до протоколу вимірювання дикротичного пульсу. На основі виміряних значень будували графік залежності реакції від кумулятивної концентрації. На основі цієї залежності розраховували концентрацію, при якій відбувалося збільшення ФРП на 12 мілісекунд (мс), і її приймали за ефективну концентрацію (ФРП-ЕК+12мс). У наведеній нижче таблиці В представлені ре [Hondeghem L.M. і ін., Circulation, 103, 2004-2013 (2001) (далі Hondeghem і ін.), а також у Hondeghem L.M., Journal of Cardiovascular Electrophysiology 5(8), 711-721 (1994) (далі Hondeghem)]. У кроликів відразу після умертвіння ударом по потилиці видаляли серце, яке відразу ж поміщали в пристрій Лангендорффа при постійному тиску (80см Н2О), де його при постійній температурі піддавали перфузії живильним розчином, насиченим киснем. За допомогою двох стимулюючих електродів, які вводили відповідно в ділянку правої та лівої ніжки пучка Гіса, можна стимулювати серце відповідно до різних протоколів стимуляції (порівн. Hondeghem і ін.). Два інших електроди (відвідний електрод, який вводили ендокардіально в ділянку перегородки лівого шлуночка серця, і опорний електрод, який вводили епікардіально в лівий шлуночок серця) використовували для вимірювання однофазного біоелектричного потенціалу. На основі тривалості однофазного біоелектричного потенціалу при різних реполяризаціях (APD10-90; "APD10" означає тривалість біоелектричного потенціалу до виникнення 10%-ної реполяризації) визначали наступні параметри, які служать як ознаки проаритмогенності: (1) Нестабільність: Під нестабільністю розуміють зміну АР60 між двома послідовними скороченнями серця. У контрольних дослідах це значення складає в середньому приблизно 7 мілісекунд (мс). Підвищені відхилення від цього середнього значення вбік більш тривалих періодів часу (>7мс) свідчать про більш високу імовірність виникнення проаритмії, яка викликається досліджуваними сполуками. (2) Тріангуляція: Під тріангуляцією розуміють час реполяризації (у мс) від APD30 до APD90. У контрольних дослідах це значення звичайно складає приблизно 90мс. Істотне збільшення в порівнянні з номінальним значенням часу реполяризації, що відбувається в результаті впливу тестованої сполуки, свідчить про уповільнений процес реполяризації, що у свою чергу може приводити до підвищеної швидкості наступної поляри 9 76707 10 зації (проаритмії). сутні інші потоки іонів, які створюють перешкоди У наведеній нижче таблиці Г представлені редля вимірювань, можна не застосовувати добавки зультати, одержані в описаних вище дослідах з для блокади відповідних каналів. Величину iKr за використанням кожного разу трьох сердець (n=3). амплітудою струму при фіксованому потенціалі 40Мв визначають згідно із 500-мілісекундним проТаблиця Г токолом вимірювань відразу після зміни фіксованого потенціалу від -75Мв до максимальної величини ступеня деполяризації, що складає +10Мв. Приклад Нестабільність Тріангуляція Концентрація На основі оцінки ступеня інгібування відповід№ (мс) (мс) ного потоку залежно від різних концентрацій спо4 0,3мкМ 6/3/3 48/64/62 луки визначають ту концентрацію сполуки, що 1мкМ 6/25/7 52/79/79 приводить до блокади потоку на 50% від його максимальної величини (ІС50, %). У наведеній нижче 5. Блокувальна дія у відношенні швидко, відтаблиці Д представлені результати, одержані в повідно поступово сповільнюваного односпрямоописаному вище досліді. ваного потоку калію ("rapid", відповідно "slow delayed rectifier potassium current"; "iKr", відповідно Таблиця Д "iKs") Дія сполук, які мають антиаритмічну активнісПриклад № ІС50, % - iKs ІС50, % - iKr тю, що належать до так званого класу III (відповід3 0,7мкМ 0,09мкМ но до класифікації Вогана-Вільямса), заснована на блокаді різних потоків калію з клітини, що беруть 4 0,7мкМ 0,02мкМ участь у реполяризації серцевого біоелектричного потенціалу. Подібний процес приводить до збільЩе в одному досліді in vivo, які проводили на шення рефрактерного періоду серця, завдяки чому кішках, що знаходяться під наркозом, сполука з можна зменшувати порушення серцевого ритму. прикладу 4 після її перорального і внутрішньовенПри цьому ризик виникнення проаритмогенної реного введення викликала залежне від дози вираакції внаслідок застосування сполук, що мають жене і тривале підвищення порогу виникнення антиаритмічну активність, які належать до так звамиготливої аритмії, яка у передсерді виявлялася в ного класу III, залежить від того, який з потоків більшому ступені, ніж у шлуночку серця. Таке викалію, відповідно яка з комбінацій потоків калію біркове у відношенні передсердя підвищення поблокується. З літератури відомо, що вибіркова рогу виникнення миготливої аритмії є свідченням блокада іКг може супроводжуватися високим ризитого, що тестована сполука має сприятливий проком виникнення проаритмії, тоді як одночасна блофіль дії і її застосування пов'язане з малим ризикада iKr і iKs супроводжується істотно меншим ком виникнення проаритмогенності. ризиком виникнення проаритмії. Наведені вище результати досліджень свідВеличину iKs можна окремо оцінювати в такий чать про те, що сполуки формули І мають антиаспосіб. У собак, що знаходяться під наркозом, неритмічну дію і викликають виражене збільшення гайно видаляють серце і через артеріальну судину ефективного рефрактерного періоду серцевого піддають перфузії ділянку м'язової тканини лівого м'яза, при цьому ефективна знижуюча кров'яний шлуночка за допомогою розчину, що містить колатиск дія сполук починає виявлятися лише при вигеназу. Повністю зруйновану тканину подрібнюють користанні доз, що істотно перевищують дози, і окремі клітини серцевого м'яза піддають електефективні для збільшення рефрактерного періоду. рофізіологічному дослідженню за допомогою петчНаведені вище результати досліджень свідчать кламп-методу для цілих клітин [порівн. Hamill O.P. і також про те, що існує взаємозв'язок між несподіін., Pflügers Archive 391(2), 85-100 (1981)], при вано низькою здатністю сполук за винаходом вицьому для вибіркової оцінки блокувальної дії на кликати проаритмогенні побічні дії і їх специфічним iKs вхідний потік кальцію блокують шляхом додапрофілем активності у відношенні різних потоків вання 1мкМ нізолдипіну (вибірковий блокатор вхікалію, що виходять із клітин серця великих ссавців дного потоку калію), для оцінки блокувальної дії на і людей, наприклад у відношенні iKr і iKs. iKr додають 2мкМ Е-4031 (вибірковий блокатор Запропоновані у винаході сполуки завдяки iKr), а швидкий вхідний потік натрію та короткочасописаному вище профілю їх дії можна застосовуний вихідний потік калію блокують за допомогою вати для зменшення пов'язаних з тахікардією пофіксованого потенціалу -40Мв. Після цього за амрушень серцевого ритму, а також для профілактиплітудою струму відразу визначають величину iKs ки та лікування порушень серцевого ритму у відповідно до 5-секундного протоколу вимірюванвеликих ссавців і людей. Переважно такі сполуки ня пульсу при зміні фіксованого потенціалу від слід застосовувати для запобігання виникнення 40Мв до максимального ступеня деполяризації, тахіаритмій, тобто аритмій, які супроводжуються що складає +50Мв. збільшенням частоти скорочень серця. Величину iKr (HERG) можна окремо вимірюваЗастосовувані дози можуть бути різними в коти в такий спосіб. Для вимірювання iKr використожному окремому випадку і можуть, як очевидно, вують лінію клітин (клітини нирки ембріона людизмінюватися залежно від типу стану, який підлягає ни, НЕК293; наприклад, взяті з Американської лікуванню, від використовуваної сполуки та від колекції типових культур (АТСС), №CRL-1573), шляху введення. У цілому для введення великим стабільно трансфектовану геном iKr (HERG) [поссавцям, насамперед людям, можна використовурівн. Zhou Z. і ін., Biophysical Journal 74(1), 230-241 вати лікарські форми, що містять від 0,5 до 100, (1998)]. Оскільки у використовуваних клітинах відпереважно від 1 до 25мг діючої речовини з розра 11 76707 12 хунку на однократне введення. водним розчином лимонної кислоти й одержану На основі сполук формули І у сполученні зі суміш двічі екстрагували етиловим ефіром оцтової звичайними фармацевтичними допоміжними рекислоти. Для подальшої переробки водний заличовинами можна одержувати лікувальні засоби у шок підлуговували за допомогою розведеного розвигляді галенових форм, наприклад таблетки, капчину їдкого натрію. Одержану суміш ще раз двічі сули, супозиторії або розчини. Такі галенові комекстрагували етиловим ефіром оцтової кислоти. позиції можна готувати відомими методами з заОб'єднані органічні фази сушили над сульфатом стосуванням звичайних твердих або рідких носіїв, магнію і концентрували. Залишок перекристалізотаких, наприклад, як лактоза, крохмаль або тальк вували із суміші простий ефір/гексан. У результаті або рідкі парафіни (вазеліни), і/або з застосуванодержали 5,5г 7-(н-бутил)-3-(2,4-динітрофеніл)ням звичайних фармацевтичних допоміжних речо9,9-диметил-3,7-діазабіцикло[3,3,1]нонану з темвин, наприклад розпушувачів для таблеток, речопературою плавлення 119°С. вин, які поліпшують розчинність, або консервантів. 0,61г вказаної в заголовку сполуки розчиняли Нижче винахід проілюстрований на прикладах, в 10мл ізопропанолу при нагріванні в масляній які не обмежують його обсяг. бані. До розчину додавали 0,7мл 3,8н. розчину Приклад 1 соляної кислоти в ізопропанолі. Потім реакційній 7-(я-бутил)-3-(2,4-динітрофеніл)-9,9-диметилсуміші давали охолонути й відфільтровували 3,7-діазабіцикло[3,3,1]нонан утворені кристали. Таким шляхом одержали 0,5г До розчину 4,2г 2,4-динітрофторбензолу в гідрохлориду вказаної в заголовку сполуки з тем40мл ацетону по краплях при перемішуванні додапературою плавлення 136-138°С. вали розчин 4,7г 7-(н-бутил)-9,9-диметил-3,7За допомогою описаного вище методу або за діазабіцикло[3,3,1]нонану в 10мл ацетону. Реакдопомогою аналогічного йому методу можна одеційну суміш продовжували перемішувати при кімржувати сполуки формули І, представлені нижче в натній температурі і давали вистоятися протягом таблиці Е. ночі. Потім видаляли ацетон, залишок розбавляли Таблиця Ε Приклад № 2 3 4 5 6 7 8 9 R1 н-С4Н9н-С4Н9н-С4Н9н-С4Н9н-С6Н13цип-СН2i-С4Н9СН3 R2 СН3-(СН2)4-(СН2)4н-С3Н7СН3-(СН2)4-(СН2)5-(СН2)5 R3 СН3 R4 4-NО2-феніл 4-СН3-СО-феніл 4-СN-феніл 4-СN-феніл 4-СN-феніл 4-СN-феніл 4-СN-феніл 4-СN-феніл СН3СН3 Сіль осн. 1ГТа 1ГТа 1ГТа 1ГТа осн. 1НСІ 1НСІ tпл, °С 116-118 111 115 ам. ам. 101-103 138-142 270 Примітки: цип означає циклопропіл, н означає нормальний, і означає ізо, ГТа означає гідротартрат, НСІ означає гідрохлорид, осн. означає основа, ам. означає аморфний. Приклад I Таблетки, які містять гідротартрат 7-(н-бутил)3-(4-ціанофеніл)-9,9-тетраметилен-3,7діазабіцикло[3,3,1]нонану Виготовляють таблетки такого складу (дані вказані з розрахунку на одну таблетку): гідротартрат 7-(н-бутил)-3-(4ціанофеніл)-9,9-тетраметилен-3,7діазабіцикло[3,3,1]нонану 20мг кукурудзяний крохмаль 60мг лактоза 135мг желатин (у вигляді 10%-ного розчину) 6мг Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Діючу речовину, кукурудзяний крохмаль і лактозу згущують за допомогою 10%-ного розчину желатину. Одержану пасту подрібнюють, одержані гранули поміщають на відповідний піддон і сушать при 45°С. Висушені гранули пропускають через подрібнювач і змішують у міксері з такими допоміжними речовинами: тальк 5мг, стеарат магнію 5мг, кукурудзяний крохмаль 9мг. і після цього пресують таблетки масою 240мг. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601