Похідні піримідину та їх застосування як відкривачів калієвих каналів kcnq

1. Сполуки загальної формули І: R3 H C2 2 (19) 1 3 93387 4 N-[4-аміно-6-метил-2-(4трифторметилбензиламіно)піримідин-5-іл]-2-(4фторфеніл)ацетаміду; [4-аміно-6-метил-2-(4трифторметилбензиламіно)піримідин-5-іл]аміду капроєвої кислоти; N-[4-аміно-6-метил-2-(4трифторметилбензиламіно)піримідин-5-іл]-2-(3хлорфеніл)ацетаміду; 2-циклопентил-N-(4,6-диметил-2-морфолін-4ілпіримідин-5-іл)ацетаміду; N-(4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5-іл)-3,3диметилбутираміду; N-(4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5-іл)-2(4-фторфеніл)-ацетаміду; 2-(3,4-дифторфеніл)-N-(4,6-диметил-2-морфолін4-ілпіримідин-5-іл)ацетаміду; N-(4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5-іл)-2(3-фторфеніл)ацетаміду і (4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5-іл)аміду капроєвої кислоти; у вигляді вільної основи або її солей. 12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку згідно з будь-яким з пп. 1-11 в терапевтично ефективній кількості разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами. 13. Застосування фармацевтичної композиції згідно з п. 12 для збільшення іонного потоку в калієвих каналах у ссавця, такого як людина. 14. Застосування за п. 13 для лікування розладу або захворювання, сприйнятливого до збільшеного іонного потоку в калієвих каналах, причому такий розлад або захворювання є переважно розладом або захворюванням центральної нервової системи. 15. Застосування за п. 14, де розлад або захворювання, що піддається лікуванню, вибране з групи, що складається з судомних розладів, тривожних розладів, розладів, пов'язаних з невропатичним болем і болем при мігрені, інших больових розладів, таких як болі при ракових захворюваннях, нейродегенеративних розладів, удару, кокаїнової залежності, нікотинової абстиненції, етанольної абстиненції або розладів слуху, таких як шум у вухах. 16. Застосування за п. 15, де судомні розлади вибрані з групи, що складається з гострих епілептичних нападів, конвульсій, епілептичного статусу, епілепсій, таких як епілептичні синдроми та епілептичні напади. 17. Застосування за п. 15, де тривожні розлади вибрані з групи, що складається з тривоги та роз ладів і захворювань, пов'язаних з панічною атакою, агорафобії, панічного розладу з агорафобією, панічного розладу без агорафобії, агорафобії без історії панічного розладу, специфічної фобії, соціальної фобії та інших специфічних фобій, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострих стресових розладів, генералізованого тривожного розладу, тривожного розладу унаслідок загального медичного стану, тривожного розладу, викликаного прийомом різних речовин, тривожного розладу у зв'язку з розлукою, адаптаційних розладів, страху перед можливою невдачею (страх діяльності), іпохондричних розладів, тривожного розладу унаслідок загального медичного стану і тривожного розладу, викликаного прийомом різних речовин, і тривожного розладу, інакше не визначеного. 18. Застосування за п. 15, де розлади, пов'язані з невропатичним болем і болем при мігрені, вибрані з групи, що складається з алодинії, гіпералгічного болю, фантомного болю, невропатичного болю, пов'язаного з діабетичною невропатією, невропатичного болю, пов'язаного з тригемінальною невралгією, та невропатичного болю, пов'язаного з мігренню. 19. Застосування за п. 15, де нейродегенеративні розлади вибрані з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хореї Ґентінґтона, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Крейтцфельда-Якоба, хвороби Паркінсона, енцефалопатій, викликаних СНІДом або інфікуванням вірусом коревої краснухи, герпесвірусом, бореліями і невідомими патогенами, нейродегенерацій, викликаних травмою, станів нейрональної гіперчутливості, наприклад, при синдромі медикаментозного скасування або при інтоксикації, та нейродегенеративних захворювань периферичної нервової системи, таких як поліневропатії і поліневрити. 20. Застосування за п. 14, де розлад або захворювання, що піддається лікуванню, вибране з групи, що складається з біполярних розладів або розладу гіперактивності з дефіцитом уваги. 21. Застосування за п. 14, де розлад або захворювання, що піддається лікуванню, вибране з групи, що складається з розладів сну, таких як інсомнія. 22. Застосування за п. 13 для лікування розладу або захворювання, сприйнятливого до збільшеного іонного потоку в калієвих каналах, де розлад або захворювання, що піддається лікуванню, вибране з фіброміалгії, розладів моторики, розладів перистальтики, спазмів, міокімії або нетримання сечі. Цей винахід відноситься до сполук, які є відкривачами калієвих іонних каналів сімейства KCNQ. Ці сполуки корисні для лікування розладів і захворювань, які реагують на відкриття калієвих іонних каналів сімейства KCNQ, причому одне з таких захворювань - це епілепсія. Іонні канали є клітинними білками, регулюючими потік іонів, включаючи потік іонів калію, кальцію, хлору і натрію, в клітини і з них. Такі канали є у всіх клітинах тварин і людини, та вони впливають на різні процеси, включаючи нейрональну передачу, скорочення м'язів і клітинну секрецію. 5 Людина має понад 70 генів, що кодують підтипи калієвих каналів (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30), які відрізняються великою різноманітністю як за структурою, так і за функцією. Калієві канали нейронів, які виявляють в мозку, в основному відповідні за підтримку негативного потенціалу спокою мембран, а також за регуляцію реполяризації мембран, що слідує після потенціалу дії. Однією підгрупою генів калієвих каналів є сімейство KCNQ. Було показано, що мутації в чотирьох з п'яти генів KCNQ приводять до розвитку захворювань, включаючи серцеві аритмії, глухоту і епілепсію (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30). Вважається, що ген KCNQ4 кодує молекулярний корелят калієвих каналів, виявлених в зовнішніх волосних клітинах завитка вуха і у волосних клітинах типу І вестибулярного апарату, мутації в якому можуть привести до утворення спадкової глухоти. KCNQ1 (KvLQT1) пов'язаний з продуктом гена KCNE1 (мінімальний К(+)-білковий канал) в серці з утворенням К(+) струму, подібного до К(+) струму затриманого випрямляння в кардіоміоцитах. Мутації в цьому каналі можуть обумовлювати як одну з форм спадкового синдрому подовженого QT 1-го типа (LQT1), так і бути пов'язаними з формою глухоти (Robbins Pharmacol. Ther. 2001, 90, 1-19). Гени KCNQ2 і KCNQ3 були виявлені в 1988 р. і, як з'ясувалося, мали мутації при спадковій формі епілепсії, відомої як доброякісні спадкові неонатальні судоми (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). Білки, що кодуються генами KCNQ2 і KCNQ3, локалізовані в пірамідальних нейронах кори головного мозку і гіпокампа людини, ділянках мозку, пов'язаних з виникненням і розвитком епілептичних припадків (Cooper et al. Proceedings National Academy of Science USA 2000, 97, 4914-4919). KCNQ2 і KCNQ3 є двома субодиницями калієвих каналів, які утворюють "М-струми" ("M-current") при експресії in vitro. М-струм є не-інактивуючим калієвим струмом, виявленим в багатьох типах нейронів. У кожному типі клітин він є домінантним в регуляції збудливості мембран, будучи єдиним безперервним струмом в діапазоні ініціації потенціалу дії (Маrrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504). Модуляція М-струму значно впливає на збудливість нейронів, наприклад, активація струму буде призводити до зниження збудливості нейронів. Відкривачі цих каналів KCNQ, або активатори М-струму, знижуватимуть надмірну активність нейронів і можуть, таким чином, бути застосовані в лікуванні епілептичних припадків та інших захворювань і розладів, що характеризуються надмірною нейрональною активністю, таких як нейрональна гіперзбудженість, включаючи судомні синдроми, епілепсію і невропатичний біль. Ретигабін (D-23129; етиловий естер N-(2аміно-4-(4-фторбензиламіно)феніл)-карбамінової кислоти) та його аналоги описані в європейському патенті ЕР 554543. Ретигабін є протисудомною сполукою широкого спектра дії, що має сильні протисудомні властивості як in vitro, так і in vivo. Він є 93387 6 ефективним при пероральному та інтраперитонеальному введенні щурам і мишам у ряді протисудомних тестів, що включають електрично індуковані судомні напади, судомні напади, хімічно індуковані пентилентетразолом, пікротоксином і Nметил-D-аспартатом (NMDA), і на генетичній моделі на тваринах, мишах DBA/2 (Rostock et al. Epilepsy Research 1996, 23, 211-223). Крім того, ретигабін ефективний в мигдалеподібному тілі на моделі збудження комплексу неповних епілептичних припадків, додатково демонструючи, що ця сполука потенційно придатна для протисудомної терапії. У нещодавно проведених клінічних випробуваннях було показано, що ретигабін показав ефективність в зниженні частоти епілептичних припадків у пацієнтів, страждаючих епілепсією (Bialer et al. Epilepsy Research 2002, 51,31-71). Було показано, що ретигабін активує К(+)струм в нейрональних клітинах, і фармакологія цього викликаного струму узгоджується з опублікованими даними стосовно фармакології Мканалу, яку нещодавно пов'язали з гетеромультимерним каналом KCNQ2/3 К(+). На основі цього можна припустити, що активація каналів KCNQ2/3 може відповідати за деяку протисудомну активність даного засобу (Wickenden et al. Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600) і що інші засоби, які діють за таким же механізмом, можуть мати аналогічне застосування. Повідомлялося, що канали KCNQ2 і 3 стимулювалися на моделях невропатичного болю (Wickenden et al. Society for Neuroscince Abstracts 2002, 454, 7), і була висловлена гіпотеза про те, що модулятори калієвих каналів є активними при невропатичному болю і епілепсії (Schroder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898). Також було показано, що ретигабін був корисний в моделях на тваринах з невропатичним болем (Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116), і тому передбачається, що відкривачі каналів KCNQ можуть знайти застосування при лікуванні больових розладів, включаючи невропатичний біль. Як повідомлялося, локалізація мРНК каналу KCNQ має місце в головному мозку та інших зонах центральної нервової системи, пов'язаних з болем (Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8). У доповнення до ролі при невропатичному болю, експресія мРНК KCNQ 2-5 в гангліях тригемінального і дорсального кореня і в тригемінальному хвостатому ядрі свідчить про те, що речовини, які відкривають дані канали, можуть також впливати на сенсорний процесинг болю при мігрені (Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8). У нещодавно опублікованих повідомленнях було показано, що мРНК KCNQ 3 і 5, в доповнення до KCNQ2, експресується в астроцитах і гліальних клітинах. Таким чином, канали KCNQ 2, 3 і 5 можуть допомагати модулюванню синаптичної активності в ЦНС і вносити свій внесок в нейропротекторну дію речовин, які відкривають канали KCNQ (Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9). 7 Ретигабін та інші модулятори KCNQ можуть виявляти захисну дію відносно нейродегенеративних аспектів епілепсії, оскільки було показано, що ретигабін запобігає лімбічній нейродегенерації і експресії маркерів апоптозу після індукованого каїновою кислотою епілептичного статусу у щурів (Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl. 5, 86-95). Це може мати значення в запобіганні розвитку епілепсії у пацієнтів, тобто бути анти-епілептогенним чинником. Також було показано, що ретигабін уповільнює прогресування збудження гіпокампа у щурів, який є додатковою моделлю розвитку епілепсії (Tober et al. European Journal of Pharmacology 1996, 303, 163-169). Таким чином, вважають, що ці властивості ретигабіну та інших модуляторів KCNQ можуть запобігати пошкодженню нейронів, викликаному надмірною активацією нейронів, і такі сполуки можуть застосовуватися при лікуванні нейродегенеративних захворювань і змінювати перебіг захворювання (або бути антиепілептогенними) у пацієнтів, страждаючих епілепсією. З урахуванням того, що протисудомні сполуки, такі як бензодіазепіни і хлорметіазол, клінічно використовуються при лікуванні синдрому відміни вживання етанолу, і що інші протисудомні сполуки, наприклад, габапентин, є особливо ефективними на тваринних моделях цього синдрому (Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375), то, таким чином, інші протисудомні сполуки, такі як речовини, що відкривають KCNQ, як вважається, є ефективними при цьому захворюванні. мРНК субодиниць KCNQ 2 і 3 були виявлені в ділянках мозку, пов'язаних з тривогою і емоційною поведінкою, такими як біполярний розлад, наприклад, в гіпокампі та мигдалині (Saganich et al. Journal of Neuroschience 2001, 21, 4609-4624), і, за наявними даними, ретигабін є активним на деяких тваринних моделях поведінки, подібній тривозі (Harts et al. Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl. З А28, В16), а інші клінічно використовувані протисудомні сполуки застосовуються в лікуванні біполярного розладу. Таким чином, речовини, що відкривають KCNQ, можуть застосовуватися для лікування тривожних розладів і біполярного розладу. У WO 200196540 описується застосування модуляторів М-струму, утвореного експресією генів KCNQ2 і KCNQ3, для лікування інсомнії, тоді як в заявці WO 2001092526 розкривається, що модулятори KCNQ5 можна використовувати для лікування розладів сну. У заявці WO01/022953 розкривається застосування ретигабіну для профілактики і лікування невропатичного болю, такого як алодинія, гіпералгічний біль, фантомний біль, невропатичний біль, пов'язаний з діабетичною невропатією, і невропатичний біль, пов'язаний з мігренню. У заявці WO02/049628 розкривається застосування ретигабіну для лікування тривожних розладів, таких як тривога, генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивнокомпульсивний розлад, соціальна фобія, страх діяльності, посттравматичний стресовий розлад, гостра стресова реакція, розлад адаптації, іпохон 93387 8 дричні розлади, страх розлуки, агорафобія та специфічні фобії. WO 97/15300 описує використання ретигабіну для лікування нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера; хорея Ґентінґтона; таких склерозів, як розсіяний склероз і аміотрофічний бічний склероз; хвороби Крейтцфельда-Якоба (кортико-стриоспінальна дегенерація); хвороби Паркінсона; індуковані СНІДом енцефалопатії та інші пов'язані з інфекціями енцефалопатії, викликані вірусами коревої краснухи, герпесвірусами, бореліями і невідомими патогенами; викликані травмою нейродегенерації; стани нейрональної гіперчутливості, такі як ті, що виникають при синдромі медикаментозного скасування або при інтоксикації, та нейродегенеративні захворювання периферичної нервової системи, такі як поліневропатії і поліневрити. Також було виявлено, що речовини, що відкривають канал KCNQ, є ефективними для лікування удару, отже, можна припустити, що селективні речовини для відкриття KCNQ є ефективними для лікування удару (Schroder et al., Pflugers Arch., 2003;446(5):607-16; Cooper and Jan, Arch Neurol., 2003, 60(4):496-500; Jensen, CNS Drug Rev., 2002,8(4):353-60). Було показано, що канали KCNQ експресовані в допамінергічному та холінергічному циклах головного мозку, які пов'язані із системою задоволення мозку, зокрема вентральною тегментальною ділянкою (Cooper et al., J Neurosci, 2001, 21, 95299540). Отже, речовини, що відкривають канал KCNQ, як припускають, є ефективними при станах гіперчутливості, які пов'язані із системою задоволення мозку, наприклад, при зловживанні кокаїном, нікотиновій абстиненції і етанольній абстиненції. Калієві канали, що включають субодиниці KCNQ4, експресовані у внутрішньому вусі (Kubisch et al., Cell, 1999 Feb 5;96(3):437-46), і, отже, можна припустити, що відкриття цих каналів може лікувати шум у вухах. Таким чином, існує величезна потреба в нових сполуках, які є ефективними речовинами для відкриття калієвих каналів сімейства KCNQ. Також бажаними є нові сполуки з поліпшеними властивостями, в порівнянні з відомими сполуками, які відкривають калієві канали сімейства KCNQ, такими як ретигабін. Бажано поліпшення одного або більше з наступних параметрів: періоду напіввиведення, кліренсу, селективності, взаємодії з іншими лікарськими препаратами, біодоступності, ефективності, здатності змішуватися, хімічної стабільності, метаболічної стабільності, проникності через мембрани, розчинності та терапевтичного індексу. Поліпшення даних параметрів може призвести до таких поліпшень, як: - поліпшений режим дозування за рахунок зниження числа необхідних доз на день, - простота введення пацієнтам при прийомі багатьох ліків, - зменшення побічних ефектів, - підвищення терапевтичного індексу, - поліпшення переносності або - поліпшення сприйняття. 9 Суть винаходу Однією із задач винаходу є створення сполук, які є ефективними речовинами для відкриття калієвих каналів сімейства KCNQ. Сполуками цього винаходу є заміщені похідні піримідину загальної формули І або їх солі де R1, R2, R3, R4, R5 і q є такими, як визначено нижче. У цьому винаході запропоновано сполуку формули І для застосування як лікарський засіб. У цьому винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. У цьому винаході запропоновано застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування судомних розладів, тривожних розладів, розладів, пов'язаних з невропатичним болем і болем при мігрені, інших больових розладів, таких як болі при ракових захворюваннях, нейродегенеративних розладів, удару, кокаїнової залежності, нікотинової абстиненції, етанольної абстиненції або розладів слуху, таких як шум у вухах. Крім того, цей винахід стосується застосування сполуки формули І в способі лікування судомних розладів, тривожних розладів, розладів, пов'язаних з невропатичним болем і болем при мігрені, інших больових розладів, таких як болі при ракових захворюваннях, нейродегенеративних розладів, удару, кокаїнової залежності, нікотинової абстиненції, етанольної абстиненції або розладів слуху, таких як шум у вухах. Визначення замісників Термін "гетероатом" відноситься до атома азоту, кисню або сірки. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. "Гало" означає "галоген". "Ціано" означає групу CN яка приєднана до залишку молекули через атом вуглецю. "Аміно" означає групу NH2, яка приєднана до залишку молекули через атом азоту. Вираз "С1-6-алк(ен/ін)іл" означає С1-6-алкіл, С26-алкеніл або С2-6-алкініл. Термін " С1-6-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що містить від одного до шести атомів вуглецю, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, проп-1-іл, проп-2-іл, 2-метилпроп-1-іл, 2метилпроп-2-іл, 2,2-диметилпроп-1-іл, бут-1-ил, бут-2-ил, 3-метилбут-1-ил, 3-метилбут-2-ил, пент1-ил, пент-2-ил, пент-3-ил, гекс-1-ил, гекс-2-ил і гекс-3-ил. Термін " С2-6-алкеніл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкенільної групи, що 93387 10 містить від двох до шести атомів вуглецю і один подвійний зв'язок, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, етеніл, пропеніл і бутеніл. Термін " С2-6-алкініл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкінільної групи, що містить від двох до шести атомів вуглецю і один потрійний зв'язок, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, етиніл, пропініл і бутиніл. Вираз " С1-10-алк(ен/ін)іл" означає С1-10-алкіл, С2-10-алкеніл або С2-10-алкініл. Термін " С1-10-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що містить від одного до десяти атомів вуглецю, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, проп-1-іл, проп-2-іл, 2-метилпроп-1-іл, 2метилпроп-2-іл, 2,2-диметилпроп-1-іл, бут-1-ил, бут-2-ил, 3-метилбут-1-ил, 3-метилбут-2-ил, пент1-ил, пент-2-ил, пент-3-ил, гекс-1-ил, гекс-2-ил, гекс-3-ил, 2-метил-4,4-диметилпент-1-ил і геп-1-ил. Термін " С2-10-алкеніл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкенільної групи, що містить від двох до десяти атомів вуглецю і один подвійний зв'язок, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, етеніл, пропеніл і бутеніл. Термін " С2-10-алкініл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкінільної групи, що містить від двох до десяти атомів вуглецю і один потрійний зв'язок, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, етиніл, пропініл і бутиніл. Вираз "С3-8-циклоалк(ен)іл" означає С3-8циклоалкіл або С3-8-циклоалкеніл. Термін " С3-8-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, біциклогептил, такий як 2біцикло [2.2.1 ] гептил. Термін " С3-8-циклоалкеніл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю і один подвійний зв'язок, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, циклопентеніл і циклогексеніл. Термін "галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл" означає С1-6алк(ен/ін)іл, заміщений галогеном, включаючи, але не обмежуючись тільки ним, трифторметил. Термін "галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілокси" означає С1-6-алк(ен/ін)ілокси, заміщений галогеном, включаючи, але не обмежуючись тільки ним, трифторметилокси. Також, "галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл" означає С3-8-Циклоалк(ен)іл, заміщений галогеном, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, хлорциклопропан і хлорциклогексан. Також, "галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілокси" означає С3-8-циклоалк(ен)ілокси, заміщений галогеном, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, хлорциклопропілокси і хлорциклогексилокси. Також, "галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілокси" означає галоген-С3-8циклоалк(ен)іл, приєднаний до залишку молекули через С1-6-алк(ен/ін)ілокси. Термін "С1-6-алк(ен/ін)ілокси" означає С1-6алк(ен/ін)іл, приєднаний до залишку молекули через атом кисню. 11 Також, " С3-8-Циклоалк(ен)ілокси" означає С3-8Циклоалк(ен)іл, приєднаний до залишку молекули через атом кисню. Термін "арил" означає моноциклічні або біциклічні ароматичні системи, вибрані з групи, що складається з фенілу, нафтилу, тіофенілу, фуранілу, бензотіофенілу і бензофуранілу. Термін "необов'язково заміщений арил-С1-6алк(ен/ін)іл" означає арил- С1-6-алк(ен/ін)іл, де арильний залишок необов'язково заміщений, наприклад, одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С38-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-пиклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8циклоалк(ен)ілокси і С3-8-циклоалк(ен)іл- С1-6алк(ен/ін)ілокси. Також, "необов'язково заміщений арил" означає арил, де арил необов'язково заміщений, наприклад, одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8Циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілС1-6алк(ен/ін)ілу, галоген- С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С38-Циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-Циклоалк(ен)іл- С1С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-86-алк(ен/ін)ілу, циклоалк(ен)ілокси і С3-8-Циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілокси. У виразах "С3-8-Циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл", "арил-С1-6-алк(ен/ін)іл" і "С3-8циклоалк(ен)іл- С1-6-алк(ен/ін)ілокси" терміни "С1-6алк(ен/ін)іл", "С3-8-Циклоалк(ен)іл", "арил" і "С1-6алк(ен/ін)ілокси" є такими, як вказано вище. Опис винаходу Цей винахід відноситься до заміщених похідних піримідину, які є ефективними відкривачами калієвих каналів KCNQ. Цей винахід відноситься до сполук, представлених загальною формулою І, або їх солей: де q дорівнює 0 або 1; R1 і R2 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного арилС1-6-алк(ен/ін)ілу, за умови, що R1 і R2 не є воднем одночасно, або R1 і R2 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членний цикл, який необов'язково містить додатковий гетероатом; R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, аміно, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген- С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, С1-6алк(ен/ін)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)ілокси, С3-8Циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілокси, галоген-С3-8-Циклоалк(ен)ілокси і 93387 12 галоген-С3-8-Циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, за умови, що R3 і R4 не є воднем одночасно; R5 вибраний з групи, яка складається з С1алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-610 алк(ен/ін)ілу, необов'язково заміщеного арил-С1-6алк(ен/ін)ілу і необов'язково заміщеного арилу. В одному варіанті здійснення сполуки формули І, q дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення сполуки формули І, q дорівнює 1. У ще одному варіанті здійснення сполуки формули І, R1 і R2 незалежно вибрані з водню і необов'язково заміщеного арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, за умови, що R1 і R2 не є воднем одночасно. У іншому варіанті здійснення сполуки формули І, R1 і R2 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членний цикл, який необов'язково містить додатковий гетероатом; у іншому варіанті здійснення вказаний додатковий гетероатом є киснем; у іншому варіанті здійснення цикл є 6членним; у іншому варіанті здійснення цикл є морфоліновим циклом. У іншому варіанті здійснення сполуки формули І, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, що складається з аміно і С1-6-алк(ен/ін)ілу, переважно метилу. У іншому варіанті здійснення сполуки формули І, R5 вибраний з групи, що складається з С1-10алк(ен/ін)ілу, С3-8-Циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, необов'язково заміщеного арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу і необов'язково заміщеного арилу. Ще один варіант здійснення стосується сполуки формули І у вигляді вільної основи або її солі, причому вказана сполука вибрана із сполук наступної структури: Приклад Назва № 1а N-[4-аміно-6-метил-2-(4трифторметилбензиламіно)піримідин-5-іл]-2циклопентилацетамід 1b N-[4-аміно-6-метил-2-(4трифторметилбензиламіно)піримідин-5-іл]-3,3диметилбутирамід 1с N-[4-аміно-6-метил-2-(4трифторметилбензиламіно)піримідин-5-іл]-2-(4фторфеніл)ацетамід 1d [4-аміно-6-метил-2-(4трифторметилбензиламіно)піримідин-5-іл]амід капроєвої кислоти 1е N-[4-аміно-6-метил-2-(4трифторметилбензиламіно)піримідин-5-іл)]-2-(3хлорфеніл)ацетамід 2а 2-циклопєнтил-N-(4,6-диметил-2-морфолін4-ілпіримідин-5-іл)ацетамід 2b N-(4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5іл)-3,3-диметилбутирамід 2с N-(4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5іл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід 2d 2-(3,4-дифторфеніл)-N-(4,6-диметил-2морфолін-4-ілпіримідин-5-іл)ацетамід 2е N-(4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5іл)-2-(3-фторфеніл)ацетамід 2f (4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5іл)амід капроєвої кислоти 13 Кожна з цих сполук вважається окремим варіантом здійснення винаходу і може розглядатися як предмет окремого пункту формули винаходу. Цей винахід також включає солі сполук винаходу, звичайно, фармацевтично прийнятні солі. Солі за винаходом включають кислотно-адитивні солі, солі металів, солі амонію і алкілованого амонію. Солі цього винаходу є переважно кислотноадитивними солями. Кислотно-адитивні солі винаходу є переважно фармацевтично прийнятними солями сполук цього винаходу, утвореними з нетоксичними кислотами. Кислотно-адитивні солі включають солі як неорганічних, так і органічних кислот. Приклади відповідних неорганічних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, фосфорну, сірчану, сульфамінову, азотну кислоти і тому подібні. Приклади відповідних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, трифтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, ітаконову, молочну, метансульфонову, малеїнову, яблучну, малонову, мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, метансульфонову, етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, бісметиленсаліцилову, етандисульфонову, глюконову, цитраконову, аспарагінову, стеаринову, пальмітинову, ЕДТА, гліколеву, п-амінобензойну, глутамінову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, теофіліноцтові кислоти, а також 8-галогентеофіліни, наприклад 8бромтеофілін, і тому подібні. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей неорганічних і органічних кислот включають фармацевтично прийнятні солі, перелічені в J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, яку включено в даний опис шляхом посилання. Як кислотно-адитивні солі також передбачаються гідрати, які ці сполуки можуть утворювати. Приклади солей металів включають солі літію, натрію, калію, магнію й тощо. Приклади солей амонію або солей алкілованого амонію включають солі амонію, солі метил-, диметил-, триметил-, етил-, гідроксіетил-, діетил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламонію і тому подібні. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді несольватованих, а також у вигляді сольватованих форм з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібне. В основному, для завдань цього винаходу сольватовані форми розглядаються як еквівалентні несольватованим формам. Сполуки за цим винаходом можуть мати один або декілька асиметричних центрів, і передбачається, що будь-які оптичні ізомери (тобто, енантіомери або діастереомери) у вигляді розділених, чистих або частково очищених оптичних ізомерів і будь-які їх суміші, включаючи рацемічні суміші, тобто, суміш стереоізомерів, включені в обсяг даного винаходу. Рацемічні форми можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, розділенням їх діастереомерних солей за допомогою оптично активної кислоти і виділенням 93387 14 оптично активної аміносполуки шляхом обробки основою. Інший спосіб розділення рацематів на оптичні антиподи заснований на хроматографії на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки за цим винаходом також можуть бути розділені на їх оптичні антиподи, наприклад, шляхом фракційної кристалізації. Сполуки за цим винаходом також можуть бути розділені шляхом одержання їх діастереомерних похідних. Можуть бути використані додаткові способи розділення оптичних ізомерів, відомі фахівцям в даній галузі. Такі способи включають ті, які розглядаються в J. Jaques, A. Collet and S. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Оптично активні сполуки також можуть бути одержані з оптично активних початкових речовин або шляхом стереоселективного синтезу. Крім того, коли в молекулі є подвійний зв'язок або повністю або частково насичена кільцева система, можуть бути утворені геометричні ізомери. Передбачається, що будь-які геометричні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених геометричних ізомерів або їх суміші, включені в обсяг даного винаходу. Так само можуть бути утворені геометричні ізомери молекули, що мають зв'язок з обмеженим обертанням. Передбачається, що вони також включені в обсяг цього винаходу. Крім того, деякі сполуки за цим винаходом можуть існувати в різних таутомерних формах і передбачається, що будь-які таутомерні форми, які здатні утворювати сполуки, включені в обсяг цього винаходу. Цей винахід також охоплює проліки сполук за цим винаходом, які при введенні піддаються хімічному перетворенню шляхом метаболічних процесів перед виникненням фармакологічно активних речовин. Як правило, такі проліки будуть функціональними похідними сполук загальної формули І, які можуть бути легко перетворені in vivo в необхідну сполуку формули І. Звичайні способи відбору і одержання відповідних похідних проліків описані, наприклад, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Винахід також відноситься до активних метаболітів сполук за цим винаходом. Сполуки за винаходом мають афінність до підтипу рецептора KCNQ2 із значенням ЕС50 менше, ніж 15000 нМ, наприклад, менше, ніж 10000 нМ, що підтверджується описаним далі тестом "відносний потік через канал KCNQ2". Один з варіантів здійснення стосується таких сполук формули І, які мають афінність до підтипу рецептора KCNQ2 із значенням ЕС50 менше, ніж 2000 нМ, наприклад, менше, ніж 1500 нМ, що підтверджується описаним далі тестом "відносний потік через канал KCNQ2". З метою подальшої ілюстрації винаходу, але не обмежуючи його, варіант здійснення стосується таких сполук, які мають афінність до підтипу рецептора KCNQ2 із значенням EC50 менше, ніж 200 нМ, наприклад, менше, ніж 150 нМ, що підтверджується описаним далі тестом "відносний потік через канал KCNQ2". Один з варіантів здійснення стосується таких сполук формули І, які мають ED50 менше, ніж 15 15 мг/кг в описаному далі тесті "максимальний електрошок". З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення стосується таких сполук, які мають ED50 менше, ніж 5 мг/кг в описаному далі тесті "максимальний електрошок". Один з варіантів здійснення стосується таких сполук формули І, які мають ED50 менше, ніж 5 мг/кг в описаних далі тестах "пороговий тест електрично індукуваного судомного нападу" і "пороговий тест хімічно індукованого судомного нападу". Один з варіантів здійснення стосується таких сполук формули І, які мають невелику кількість або клінічно незначні побічні ефекти. Таким чином, деякі із сполук за винаходом випробовували на моделях стосовно небажаної седативної, гіпотермічної і атаксичної дії цих сполук. Один з варіантів здійснення стосується таких сполук формули І, які мають високий терапевтичний індекс між протисудомною дією і побічними ефектами, такими як порушення рухової активності або атаксичні ефекти, що визначають постановкою "тесту на стрижні, що обертається". Це означає, що сполуки, як і слід було очікувати, добре будуть переноситися пацієнтами, що дозволить використовувати високі дози до прояву побічних ефектів. При цьому сприйняття лікування буде гарним, і введення високих доз дозволить зробити лікування ефективнішим у пацієнтів з побічними ефектами від інших препаратів. Як вже вказувалося, сполуки за винаходом мають вплив на калієві канали сімейства KCNQ, зокрема субодиниці KCNQ2, і вони, таким чином, вважаються корисними для збільшення іонного потоку в потенціалозалежному калієвому каналі ссавців, наприклад, людини. Сполуки за винаходом вважаються ефективними для лікування розладу або захворювання, чутливого до збільшення іонного потоку в калієвому каналі, такому як іонні калієві канали сімейства KCNQ. Такий розлад або захворювання переважно є розладом або захворюванням центральної нервової системи. У одному з аспектів, сполуки за винаходом можуть вводитися як єдина терапевтично ефективна сполука. У іншому аспекті, сполуки за винаходом можуть вводитися як частина комбінованої терапії, тобто, сполуки за винаходом можуть вводитися в комбінації з іншими терапевтично ефективними сполуками, що мають, наприклад, протисудомні властивості. Ефекти таких інших сполук, що мають протисудомні властивості, можуть включати, але не обмежуватися тільки ними, активність у відношенні: - іонних каналів, таких як натрієвий, калієвий або кальцієвий канали; - збудливих амінокислотних систем, наприклад, блокадою або модуляцією NMDAрецепторів; - інгібіторних систем нейромедіаторів, наприклад, при посиленні вивільнення ГАМК або блокаді поглинання ГАМК або - ефектів стабілізації мембрани. Сучасні протисудомні лікарські засоби включають, але не обмежуються тільки ними, тіагабін, 93387 16 карбамазепін, вальпроат натрію, ламотригін, габапентин, прегабалін, етосукцимід, леветирацетам, фенітоїн, топірамат, зонісамід, а також члени класів бензодіазепінів і барбітуратів. Винахід відноситься до застосування сполуки формули І або її солі як лікарського засобу. У одному варіанті здійснення даного винаходу, винахід відноситься до застосування сполуки загальної формули І або її солі в способі лікування. В одному варіанті здійснення цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І або її сіль і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів. Композиція може включати будь-який варіант здійснення сполуки формули І, як описано вище. Інший варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для збільшення іонного потоку в калієвих каналах ссавців, наприклад, людини. Інший варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для лікування розладів або захворювань, сприйнятливих до збільшеного іонного потоку в калієвих каналах. Такий розлад або захворювання є переважно розладом або захворюванням центральної нервової системи. Інший варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для приготування фармацевтичної композиції для лікування розладів або захворювань, при яких корисні відкривачі калієвих каналів KCNQ, такі як відкривачі калієвих каналів KCNQ2. Звичайно такий розлад або захворювання вибране з групи, що складається з судомних розладів, тривожних розладів, розладів, пов'язаних з невропатичним болем і болем при мігрені, інших больових розладів, таких як болі при ракових захворюваннях, нейродегенеративних розладів, удару, кокаїнової залежності, нікотинової абстиненції, етанольної абстиненції або розладів слуху, таких як шум у вухах. Інший варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для одержання фармацевтичної композиції для лікування судомних розладів. Звичайно такі судомні розлади вибрані з групи, що складається з гострих епілептичних нападів, конвульсій, епілептичного статусу та епілепсії, наприклад, епілептичних синдромів і епілептичних нападів. Інший варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для одержання фармацевтичної композиції для лікування тривожних розладів. У типовому випадку тривожні розлади, що піддаються лікуванню, вибрані з групи, що складається з тривоги і розладів і захворювань, пов'язаних з панічною атакою, агорафобії, панічного розладу з агорафобією, панічного розладу без агорафобії, агорафобії без історії панічного розладу, специфічної фобії, соціальної фобії та інших специфічних фобій, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострих стресових розладів, генералізованого тривожного розла 17 ду, тривожного розладу унаслідок загальною медичного стану, тривожного розладу, викликаного прийомом різних речовин, тривожного розладу у зв'язку з розлукою, адаптаційних розладів, страху перед можливою невдачею (страх діяльності), іпохондричних розладів, тривожного розладу унаслідок загального медичного стану і тривожного розладу, викликаного прийомом різних речовин, і тривожного розладу, інакше не визначеного. Інший варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для приготування фармацевтичної композиції для лікування розладів, пов'язаних з невропатичним болем і болем при мігрені. У типовому випадку розлади, пов'язані з невропатичним болем і болем при мігрені, що піддаються лікуванню, вибрані з групи, що складається з алодинії, гіпералгічного болю, фантомного болю, невропатичного болю, пов'язаного з діабетичною невропатією, невропатичного болю, пов'язаного з тригемінальною невралгією, та невропатичного болю, пов'язаного з мігренню. Наступний варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для приготування фармацевтичної композиції для лікування нейродегенеративних розладів. У типовому випадку нейродегенеративні розлади, що піддаються лікуванню, вибрані з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хореї Ґентінггона, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Крейтцфельда-Якоба, хвороби Паркінсона, енцефалопатій, викликаних СНІДом або інфікуванням вірусом коревої краснухи, герпесвірусом, бореліями і невідомими патогенами, нейродегенерацій, викликаних травмою, станів нейрональної гіперчутливості, наприклад, при лікарській абстиненції (при синдромі медикаментозного скасування) або при інтоксикації, та нейродегенеративних захворювань периферичної нервової системи, таких як поліневропатії і поліневрити. Наступний варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для приготування фармацевтичної композиції для лікування біполярних розладів або розладу гіперактивності з дефіцитом уваги. Наступний варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для приготування фармацевтичної композиції для лікування розладів сну, таких як інсомнія. Наступний варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для приготування фармацевтичної композиції для лікування фіброміалгії, розладів моторики, розладів перистальтики, спазмів, міокімії або нетримання сечі. Наступний варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для приготування фармацевтичної композиції для лікування удару, кокаїнової залежності, нікотинової абстиненції, етанольної абстиненції або розладів слуху, наприклад, шуму у вухах. 93387 18 Використовуваний в даному описі термін "лікування" у зв'язку із захворюваннями або розладами означає також профілактику, інгібування та поліпшення стану, залежно від обставин. У цьому винаході запропоновані сполуки, що демонструють позитивний результат в одному або більше з наступних тестів: - "відносний витік через канали KCNQ2", який є показником активності сполуки відносно каналу-мішені; - "максимальний електрошок", який є показником судомних нападів, індукованих неспецифічною стимуляцією ЦНС електричними засобами; - "індуковані пілокарпіном судомні напади", індуковані пілокарпіном судомні напади часто важко лікувати багатьма наявними протисудомними препаратами і, таким чином, вони є моделлю "несприйнятливих до препаратів епілептичнних нападів"; - "пороговий тест електрично індукуваного судомного нападу" та "пороговий тест хімічно індукованого судомного нападу". Ці моделі визначають порогові значення, при яких ініціюються судомні напади, таким чином, на даних моделях визначають, наскільки сполуки можуть відстрочити початок судом; - "стимуляція мигдалини", який використовується як показник прогресування захворювання, оскільки у здорових тварин судоми на даній моделі стають більш суворими при додатковій стимуляції тварин. Фармацевтичні композиції Цей винахід відноситься також до фармацевтичної композиції. Сполуки цього винаходу або їх солі можна вводити окремо або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, як однією, так і багатократними дозами. Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть бути приготовані з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також з будь-якими іншими відомими ад'ювантами і ексципієнтами відповідно до звичайних методик, таких як ті, що описані в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Фармацевтичні композиції можуть бути спеціально приготовані для введення будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний, ректальний, назальний, легеневий, місцевий (включаючи букальний і сублінгвальний), трансдермальний, інтрацистернальний, інтраперитонеальний, вагінальний і парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, інтратекальний, внутрівенний та інтрадермальний) шлях, причому переважним є пероральний шлях введення. Зрозуміло, що переважний спосіб введення залежатиме від загального стану і віку суб'єкта, який піддається лікуванню, природи розладу або захворювання, що піддається лікуванню, і вибору активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції, приготовані об'єднанням сполуки за винаходом і фармацевтично прийнятних носіїв, легко вводяться в різних дозованих формах, придатних для описаних шляхів введення. Композиції можуть зручно бути пригото 19 вані у вигляді одиничних дозованих форм за способами, відомими фахівцям-фармацевтам. Сполуки цього винаходу звичайно використовують у вигляді вільних речовин або у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей. Одним з прикладів є кислотно-адитивна сіль сполуки, яка знаходить застосування у вигляді вільної основи. Якщо сполуки цього винаходу являють собою вільну основу, тоді такі солі отримують за звичайним способом, обробляючи розчин або суспензію вільної основи цього винаходу хімічним еквівалентом фармацевтично прийнятної кислоти. Репрезентативні приклади наведені вище. Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути твердими або рідкими. Тверді дозовані форми для перорального введення включають, наприклад, капсули, пігулки, драже, пілюлі, пастилки, порошки, гранули і пілюлі, наприклад поміщені в тверду желатинову капсулу у формі порошку або гранул, або, наприклад, у формі пастилки або коржика. Коли це доцільно, фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути виготовлені з покриттями, такими як ентеросолюбільні покриття, або вони можуть бути виготовлені так, щоб забезпечити регульоване вивільнення активного інгредієнта, таке як безперервне або пролонговане вивільнення, за способами, добре відомими в даній галузі. Рідкі дозовані форми для перорального введення включають, наприклад, розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири. Композиції цього винаходу, придатні для перорального введення, можуть бути представлені як дискретні одиниці, такі як капсули або пігулки, кожна з яких містить певну кількість активного інгредієнта і може містити відповідний ексципієнт. Крім того, існуючі композиції для перорального введення можуть бути у формі порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині або рідкій емульсії типу "олія-у-воді" або "вода-в-олії". Відповідні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин і різні органічні розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агарагар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію, стеаринова кислота, нижчі алкілові етери целюлози, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, камеді і тому подібне. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і вода. Носій або розріджувач може включати будьякий матеріал для тривалого вивільнення, відомий в даній галузі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або в суміші з воском. Будь-які звичайно використовувані для таких цілей ад'юванти і добавки, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, можуть бути використані за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами. Кількість твердого носія може змінюватися, але звичайно складає від близько 25 мг до близько 1 г. Якщо застосовують рідкий носій, препарат 93387 20 може бути у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або придатної для ін'єкції стерильної рідини, такої як водна або неводна рідка суспензія або розчин. Пігулки можуть бути виготовлені змішуванням активного інгредієнта із звичайними ад'ювантами або розріджувачами і подальшим пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають придатні для ін'єкції стерильні водні та неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки, які потрібно перетворювати в придатні для ін'єкцій стерильні розчини або дисперсії перед застосуванням. Передбачаються придатні для ін'єкцій препарати типу депо, які входять до обсягу цього винаходу. Для парентерального введення можна використовувати розчини сполук цього винаходу в стерильному водному розчині, водному розчині пропіленгліколю, водному розчині вітаміну Ε або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні розчини повинні бути відповідним чином забуферені, якщо це необхідно, та рідкому розріджувачу спочатку потрібно надати ізотонічності достатньою кількістю сольового розчину або глюкози. Водні розчини є особливо відповідними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного та інтраперитонеального введення. Вживане стерильне водне середовище є цілком легкодоступним для застосування за стандартними способами, відомими фахівцям в даній галузі. Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкції, переважно стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчина і наповненням ним відповідних ампул або пляшечок. Може бути додана будь-яка добавка, звичайно використовувана в даній галузі, наприклад, агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. Інші відповідні для введення форми включають супозиторії, спреї, мазі, креми, гелі, лікарські форми для інгаляції, шкірні пластири, імплантати тощо. Типова пероральна доза знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг маси тіла на добу, а більш переважно від приблизно 0,05 до приблизно 10 мг/кг маси тіла на добу та вводиться у вигляді однієї або декількох доз, таких як 1-3 дози. Точна доза буде залежати від частоти і способу введення, статі, віку, маси і загального стану суб'єкта, що піддається лікуванню, природи і тяжкості розладу або захворювання, що піддається лікуванню, і будь-яких супутніх захворювань, що піддаються лікуванню, та інших факторів, очевидних для фахівців в даній галузі. Препарати можуть бути придатним чином представлені в стандартній дозованій лікарській формі за способами, відомими фахівцям в даній галузі. Типова стандартна дозована лікарська форма для перорального введення один або кілька разів на добу, наприклад 1 -3 рази на добу, може 21 містити від 0,01 до приблизно 1000 мг, наприклад приблизно 0,01 - 100 мг, переважно від приблизно 0,05 до приблизно 500 мг і більш переважно від приблизно 0,5 мг до приблизно 200 мг. Для парентеральних способів введення, таких як внутрівенний, інтратекальний, внутрішньом'язовий і аналогічні способи введення, типові дози складають порядку приблизно половини дози, вживаної для перорального введення. Типовими прикладами рецептур для композиції цього винаходу є наступні: 1) Пігулки, що містять 5,0 мг сполуки цього винаходу,в розрахунку на вільну основу: Сполука цього винаходу 5,0 мг Лактоза 60 мг Кукурудзяний крохмаль 30 мг Гідроксипропілцелюлоза 2,4 мг Мікрокристалічна целюлоза 19,2 мг Натрієва сіль кроскармелози 2,4 мг типу А Стеарат магнію 0,84 мг 2) Пігулки, що містять 0,5 мг сполуки цього винаходу,в розрахунку на вільну основу: Сполука цього винаходу 0,5 мг Лактоза 46,9 мг Кукурудзяний крохмаль 23,5 мг Повідон 1,8 мг Мікрокристалічна целюлоза 14,4 мг Натрієва сіль кроскармелози типу А 1,8 мг Стеарат магнію 0,63 мг 3) Сироп, що містить на мілілітр: Сполука цього винаходу 25 мг Сорбіт 500 мг Гідроксипропілцелюлоза 15 мг Гліцерин 50 мг Метилпарабен 1 мг Пропілпарабен 0,1 мг Етанол 0,005 мг Ароматизатор 0,05 мг Натрієва сіль сахарину 0,5 мг Вода до 1 мл 4) Розчин для ін'єкцій, що містить на мілілітр: Сполука цього винаходу 0,5 мг Сорбіт 5,1 мг Оцтова кислота 0,05 мг Натрієва сіль сахарину 0,5 мг Вода до 1 мл Під виразом "сполуки цього винаходу" мають на увазі будь-який з описаних тут варіантів здійснення сполуки формули І, як описано в даному описі. У наступному аспекті цей винахід відноситься до способу одержання сполуки за винаходом, як описано далі. Способи одержання сполук цього винаходу Сполуки цього винаходу загальної формули І, де R1, R2, R3, R4, R5 і q є такими, як визначено вище, та їх можна одержати за способами, представленими на схемах і описаними нижче. 93387 22 У сполуках, представлених загальними формулами І - XX, R1, R2, R3, R4, R5 і q є такими, як визначено для формули І. Для сполук, які можуть існувати в рівновазі між двома або декількома таутомерними формами, тільки один таутомер представлений на схемах, хоча це може бути не найстабільніший таутомер. Такі речовини включають, але не обмежуються тільки ними, гідроксипіримідини загальної формули IX, X, XVII, XVIII, як відомо хімікам-фахівцям в даній галузі. Сполуки, представлені загальними формулами II, III, VII, VIII, IX, X, XI, XIV, XVI, XVII, XIX і XX, або одержані з доступних комерційних джерел, або синтезовані за стандартними способами, відомими хімікам-фахівцям в даній галузі. Сполуки загальної формули IV (схема 1) можуть бути одержані взаємодією сполук загальної формули II з амінами загальної формули III з додаванням основ, таких як триалкіламіни, карбонат калію або карбонат натрію, або без додавання основ, у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил, N,N-диметилформамід або етанол, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура, температура дефлегмації або більш висока температура при мікрохвильовому опромінюванні в запаяній судині. Сполуки загальної формули V можуть бути одержані із сполук загальної формули IV відновленням нітрогрупи до аміногрупи відповідним відновлювальним агентом, таким як цинковий або залізний порошок, у присутності кислоти, такої як оцтова кислота або водна хлористоводнева кислота; або газоподібний водень, або форміат амонію у присутності відповідного каталізатора гідрування, наприклад, паладію на активованому вугіллі у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат або тетрагідрофуран, при відповідних температурах або при дії ультразвукового опромінювання. Альтернативно, як відновлювальний агент може бути використаний хлорид олова(ІІ) або дитіоніт натрію в умовах, добре відомих хімікам-фахівцям в даній галузі. Сполуки цього винаходу загальної формули І можуть бути одержані взаємодією сполук загальної формули V з відповідними електрофільними реагентами, що включають, але не обмежуються тільки ними, відповідним чином заміщені фторангідриди карбонових кислот, хлорангідриди карбонових кислот, бромангідриди карбонових кислот, йодангідриди карбонових кислот, ангідриди карбонових кислот, активовані естери, хлорформіати, з додаванням основ, таких як піридин, триалкіламіни, карбонат калію, оксид магнію або алкоголяти літію, натрію або калію, або без додавання основ, у відповідному розчиннику, такому як етилацетат, діоксан, тетрагідрофуран, ацетонітрил або діетиловий етер, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура, температура дефлегмації або більш висока температура при мікрохвильовому опромінюванні в запаяній судині. Активовані естери і ангідриди карбонових кислот можуть бути одержані з відповідних заміщених карбонових кислот в умовах, відомих хімікам-фахівцям в даній галузі, наприклад, як описано в F. Albericio and L. 23 93387 24 A. Carpino, "Coupling reagents and activation", Methods in enzymology: Solid-phase peptide synthesis, pp. 104-126, Academic Press, New York, 1997. Галогенангідриди карбонових кислот можуть бути одержані з відповідним чином заміщених ка рбонових кислот активацією такими реагентами (але не обмежуючись тільки ними), як тіонілхлорид, оксалілхлорид, трибромід фосфору або трийодид фосфору, в умовах, відомих хімікамфахівцям в даній галузі. Сполуки загальної формули II можуть бути одержані, як показано на схемі 2 в загальних рисах. Сполуки загальної формули IX одержують конденсацією сечовини з 1,3-дикарбонільними сполуками VII або їх відповідними еквівалентами, такими як ненасичені карбонільні сполуки VIII, у відповідних розчинниках, таких як N,Nдиметилформамід, N-метилпіролідинон або етанол, при додаванні каталізаторів, таких як хлористоводнева, сірчана, метансульфонова або поліфосфорна кислоти або кислоти Льюїса, або без додавання каталізаторів, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура, температура дефлегмації або більш висока температура при мікрохвильовому опромінюванні в запаяній судині. Сполуки загальної формули X можуть бути одержані із сполук загальної формули IX реакціями нітрації, відомими хімікам-фахівцям в даній галузі, такими як реакція з концентрованою азотною кислотою, нітритом натрію або нітратом натрію, у від повідних розчинниках, таких як льодяна оцтова кислота, оцтовий ангідрид, трифтороцтова кислота, концентрована сірчана кислота або їх суміші, при відповідній температурі, наприклад, як описано в P.B.D. de la Mare and J.H. Ridd, "Preparative methods of nitration", Aromatic substitutions, pp. 4856, Butterworths Scientific Publications, London, 1959. Сполуки загальної формули X можуть бути перетворені на сполуки загальної формули II за такими способами, відомими хімікам-фахівцям в даній галузі, як хлорування або бромування оксихлоридом фосфору або оксибромідом фосфору. Сполуки загальної формули II, в яких X є фтором або йодом, можуть бути одержані із сполук загальної формули II, в яких X є хлором або бромом, реакцією обміну галогенів з відповідними реагентами, такими як йодистоводнева кислота, фтористоводнева кислота, йодид натрію, фторид калію, в умовах, відомих хімікам-фахівцям в даній галузі. Сполуки загальних формул XII і XV (схема 3) можуть бути одержані з певним чином заміщених гуанідинів загальної формули XI реакцією конденсації з 1,3-дикарбонільними сполуками або їх еквівалентами, такими як ненасичені карбонільні сполуки загальної формули VII, VIII (у яких LG є відповідною групою, що видаляється, такою як алкокси або діалкіламіно) або XIV, в умовах, описаних для схеми 2 для одержання сполук загальної формули IX. Сполуки загальної формули XII можуть бути перетворені на сполуки загальної формули XV діазосполученням, добре відомим хімікам-фахівцям в даній галузі. Альтернативно, сполуки загальної формули XV можуть бути піддані реакції нітрування як описано для схеми 2 для одержання сполук загальної формули X. Сполуки загальної формули V можуть бути одержані із сполук загальної формули XIII або XV відновленням нітрогрупи або діазогрупи, відповідно, в аміногрупу, в умовах, описаних раніше для одержання сполук загальної формули V для схеми 1. 25 Зокрема, конденсація заміщених гуанідинів загальної формули XI з кетоестерами або кетокислотами загальної формули XVI (схема 4) в умовах, описаних вище для схеми 3, може приводити до утворення сполук загальної формули XVII, які можуть бути піддані реакції нітрування в умовах, описаних вище, для одержання сполук загальної формули XVIII. Гідроксигрупа в сполуках XVIII може бути піддана реакції галогенування, описаній вище для одержання сполук загальної формули II, з одержанням сполук загальної формули XX (сполуки XIII, в яких R4 є галогеном). Альтернативно, сполуки загальної формули XX (сполуки XIII, в яких R4 є галогеном) можуть бути одержані із сполук загальної формули XIX (сполуки XIII, в яких R4 є аміногрупою) реакцією діазотування з подальшим нуклеофільним заміщенням у присутності відповідного аніона галогену в умовах, добре відомих хімікам-фахівцям в даній галузі. Сполуки загальної формули XIII, в яких R4 являє собою С1С3-8-циклоалк(ен)іл, С3-86-алк(ен/ін)іл, циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл, галоген-С1-6алк(ен/ін)іл, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл або галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл, можуть бути одержані із сполук загальної формули XX (сполуки XIII, в яких R4 є галогеном) за допомогою реакцій крос-сполучання, відомих хімікамфахівцям в даній галузі, таких як сполучання за Негіші (Negishi) (E.-I. Negishi, А.О. King and N. 93387 26 Okukado, J. Org. Chem., 1977, 42, 1821), сполучання за Соногашира (К. Sonogashira, Y. Tohda and N. Hagihara, Tet. Lett., 1975, 16, 4467) або інші реакції крос-сполучання, що каталізуються перехідними металами, такі як реакції, що каталізуються міддю (W. Dohle, D.M. Lindsay and P. Knochel, Org, Lett., 2001, 3, 2871). Крім того, сполуки загальної формули XIII, де R являє собою ціано, можуть бути одержані із сполук загальної формули XX (сполуки XIII, в яких R4 є галогеном) за допомогою реакцій ціанування, що каталізуються нікелем, відомих кваліфікованим хімікам в даній галузі, наприклад, як описано у L. Cassar, J. Organomet. Chem., 1973, 54 C57-C58. Крім того, сполуки загальної формули XIII, де R4 являє собою С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8циклоалк(ен)ілокси або С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілокси, можуть бути одержані із сполук загальної формули XX (сполуки XIII, в яких R4 є галогеном) взаємодією з відповідними алкоголятами літію, натрію або калію або із спиртами у присутності основи, такої як гідроксид літію, натрію або калію або гідрид літію, натрію або калію, з додаванням каталізатора, такого як сульфат міді, або без каталізатора, у відповідному розчиннику, такому як діоксан, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура або температура дефлегмації. 27 Алкіни, одержані за реакцією Соноґашира, можуть бути відновлені в алкени або алкани відновленням газоподібним воднем або форміатом амонію у присутності відповідного каталізатора гідрування, такого як паладій на активованому вугіллі або платина на активованому вугіллі, у відповідних розчинниках, таких як метанол, етанол або тетрагідрофуран, при відповідній температурі, наприклад, як описано в S. Siegel, "Heterogeneous catalytic hydrogenation of C=C and alkynes", Comprehensive Organic Synthesis, v. 8, pp. 417-442, Pergamon Press, 1991. Одержання сполук цього винаходу Приклади Дані аналітичної РХ-МС (LC-MS) одержували на приладі РЕ Sciex АРІ 150ЕХ, обладнаному системою фотоіонізації при атмосферному тиску і РХсистемою Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Колонка: колонка Waters Symmetry C18, 30 x 4,6 мм з розміром частинок 3,5 мкм. Система розчинників: А = вода/трифтороцтова кислота (100:0,05) і В = вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (5:95:0,03). Метод: елюювання з лінійним градієнтом від 90% А до 100% В протягом 4 хвилин і з витратою 2 мл/хв. Час утримування (tR) виражений в хвилинах. Спектри 1H ЯМР реєстрували при 500,13 МГц на приладі Bruker Avance DRX500. Дейтерований диметилсульфоксид (99,8% D) використовували як розчинник. Тетраметилсилан використовували як внутрішній стандарт. Значення хімічних зсувів виражали в млн.-1 (ppm) щодо тетраметилсилану. Для різноманітних ЯМР-сигналів застосовували наступні скорочення: с = синглет, д = дублет, т = триплет, кв. = квартет, квін. = квінтет, г = гептет, дд — дублет дублетів, ддд = дублет дублету дублетів, дт = дублет триплетів, дкв. = дублет квартетів, тт = триплет триплетів, м = мультиплет, шир. = широкий синглет. Експерименти з мікрохвильовим опромінюванням здійснювали в запаяних ампулах або реакторах, використовуючи синтезатор Emrys Synthesizer, або оптимізатор Emrys Optimizer EXP від Personal Chemistry, або прилад Milestone Microsynth від Milestone. Якщо реакційну суміш нагрівають в мікрохвильовому приладі, тоді перед наступною стадією процесу її охолоджують до 25°С. Одержання проміжних сполук 6-метил-5-нітро-N*2*-(4трифторметилбензил)піріімідип-2,4-діамін Суміш 2-хлор-6-метил-5-нітропіримідин-4іламіну (300 мг, 1,591 ммоль), 4трифторметилбензиламіну (369 мг, 2,107 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) і триетиламіні (0,5 мл) поміщали в заповнену аргоном ампулу Emrys process, 93387 28 запаювали і нагрівали при 120°С протягом 2 хвилин під дією мікрохвильового опромінювання. Одержану суспензію загасили 10% водним розчином карбонату натрію (2 мл), а леткі органічні домішки випарювали при зниженому тиску. До залишку додавали метанол (5 мл) і воду (100 мл). Продукт виділяли фільтруванням, промивали водою і висушували у вакуумі, одержуючи 490 мг твердої жовтої речовини. Вихід 94%. РХ-МС (m/z) 328,1 (МН+); tR=2,58. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): суміш двох ротамерів у співвідношенні приблизно 3:1, 2,54 (с, 3Н), 4,57 (д, 1,5Н), 4,63 (д, 0,5Н), 7,52 (т, 2Н), 7,68 (д, 2Н), 7,81 (с, 0,5Н, NH2), 8,0 (с, 1,5Н, NH2), 8,17 (т, 0,25Н, ΝΗ), 8,48 (т, 0,75Η, ΝΗ). 6-метил-N*2 *-(4трифторметилбензил)тримідин-2,4,5-триамін До інтенсивно перемішуваного розчину 6метил-5-нітро-N*2*-(4трифторметилбензил)піримідин-2,4-діаміну (450мг, 1,376 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) і оцтовій кислоті (5 мл) при охолоджуванні водяною банею додавали протягом 2 хвилин порціями порошок цинку (розмір частинок менше 10 мікрон, 5 г). Забрали водяну баню і додавали ще порошок цинку (2 г). Одержану суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 60 хвилин і загасили 10% водним розчином карбонату натрію до значення рН>8. Одержану суспензію екстрагували етилацетатом (10 разів). Об'єднані органічні екстракти профільтрували через шар силікагелю (10 г) і елюювали 20% етилацетатом, одержуючи після випарювання 430 мг блідо-жовтої оливи. Продукт затверднув після висушування у вакуумі. Вихід 100%. Його використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС (m/z) 298,1 (МН+); tR=1,68. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 2,02 (с, 3Н), 3,1-3,8 (шир., NH2+H2O), 4,43 (д, 2Н), 5,88 (шир., 2Н), 6,26 (т, 1H, ΝΗ), 7,48 (д, 2Н), 7,62 (д, 2Н). 3-хлорфенілацетилхлорид 3-хлорфенілоцтову кислоту (19,7 г) і тіонілхлорид (100 мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 3 годин. Леткі органічні домішки видалили у вакуумі та одержували маслянистий залишок, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 1H -ЯМР (500 МГц CDCl3): 4,12 (с, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 7,27-7,34 (м, 3Н). Наступні хлорангідриди були одержані аналогічно з відповідних кислот. 3,4-дифторфенілацетилхлорид 1H -ЯМР (500 МГц CDCl3): 4,10 (с, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 7,11 (ддц, 1Н), 7,17 (дт, 1Н). 3-фторфенілацетилхлорид Вказану в заголовку сполуку використовували на наступній стадії без характеризації. 29 4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)морфолін До суспензії гідроброміду морфолінформаміду (2,0 г, 9,52 ммоль) в етанолі (6 мл) додавали третбутилат калію (1,068 г, 9,52 ммоль) і потім ацетилацетон (2 мл, 20 ммоль). Реакційну суміш поміщали в заповнену аргоном ампулу Emrys process, запаювали і нагрівали при 140°С під дією мікрохвильового опромінювання протягом 5 хвилин. Після охолоджування загасили етилацетатом (50 мл), профільтрували через шар SiO2 (5 г) і елюювали етилацетатом. Леткі органічні домішки видалили у вакуумі при 70°С і одержували 1,65 г блідокоричневої оливи, яка затверднула протягом ночі. Вихід 90%. РХ-МС (m/z) 193,9 (МН+); tR=0,71. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6,): 2,23 (с, 6Н), 3,62 (м, 4Н), 3,67 (м,4Н), 6,44 (с, 1Н). 4-(4,6-диметил-5-нітропіримідин-2-іл)морфолін Спосіб А. До перемішуваного розчину 4-(4,6диметилпіримідин-2-іл)морфоліну (8,94 г, 46,3 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (50 мл) додавали по краплях димлячу азотну кислоту (5,75 мл, 3 екв.). Реакційну суміш нагрівали при 70°С протягом 15 хвилин, потім додавали ще азотної кислоти (3,8 мл, 2 екв.). Після додаткового нагрівання при 70°С протягом 15 хвилин, реакційну суміш охолоджували і виливали маленькими порціями в суміш льоду і розчину гідроксиду натрію (44 г) у воді (200 мл). Продукт відокремлювали фільтруванням, одержуючи 0,637 г жовтої твердої речовини. Вихід 6%. РХ-МС (m/z) 239,0 (МН+); tR=2,76. Спосіб В. До нагрітого (65°С) перемішуваного розчину 4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)морфоліну (4 г, 20,7 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (100 мл) додавали нітрат натрію (3,52 г, 41,4 ммоль). Після 3 годин додавали ще нітрату натрію (1,8 г, 20,7 ммоль) і витримували при 65°С протягом ночі. Реакційну суміш акуратно виливали порціями в 10% водний розчин карбонату натрію (600 мл) і виділяли продукт фільтруванням. Вихід 1,637 г, 33%. РХ-МС (m/z) 238,9 (МН+); tR=2,70. 1H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 2,44 (с,6Н), 3,65 (м, 4Н), 3,83 (м, 4Н). 4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5-іламін Суспензію 4-(4,6-диметил-5-нітропіримідин-2іл)морфоліну (2,2 г, 9,23 ммоль), 5% паладію на активованому вугіллі (50% вологи, 1,09 г), форміату амонію (8,76 г) поміщали в ампулу Emrys 93387 30 process, запаювали і нагрівали при 150°С під дією мікрохвильового опромінювання протягом 2 хвилин. Реакційну суміш профільтрували і випарювали. Залишок обробляли етилацетатом і відфільтрували, одержуючи 1,62 г оранжевих кристалів після випарювання у вакуумі. Вихід 84%. РХ-МС (m/z) 208,9 (МН+); tR=0,44. 1H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 2,2 (с, 6Н), 3,44 (м, 4Н), 3,62 (м, 4Н), 4,19 (шир., 2Н, NH2). Сполуки цього винаходу Кислотно-адитивні солі сполук цього винаходу можуть бути легко одержані за способами, відомими фахівцям в даній галузі. Приклад 1 1а N-[4-аміно-6-метил-2-(4трифторметіиібензиламіно)піримідии-5-іл]-2циклопентилацетамід До охолодженого перемішуваного розчину (льодяна/водяна баня) 6-метил-N*2*-(4трифторметилбензил)піримідин-2,4,5-триаміну (119 мг, 0,401 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) додавали по краплях протягом 2 хвилин циклопентилацетилхлорид (59 мг, 0,402 ммоль). Забирали охолоджувальну баню і продовжували перемішувати протягом 20 хвилин. Одержану суспензію загасили водою (85 мл) і 10% водним розчином карбонату натрію (0,5 мл). Леткі органічні домішки видалили при зниженому тиску, до залишку додавали етилацетат (0,5 мл) і реакційну суміш загасили гептаном (20 мл). Одержану двофазну суспензію профільтрували. Продукт промивали водою і гептаном, висушували у вакуумі, одержуючи 40 мг блідо-жовтої твердої речовини. Вихід 25%. РХ-МС (m/z) 408,3 (МН+); tR=2,11. 1H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 1,17 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,93 (с, 3Н), 2,2 (м, 1H), 2,25 (д, 2Н), 4,5 (д, 2Н), 5,96 (шир., 2Н, NH2), 6,96 (шир., 1Н, NH), 7,5 (д, 2H), 7,64 (д, 2Н), 8,57 (с, 1H, NHCO). 1b N-[4-аміно-6-метил-2-(4трифторметилбензиламіно)піримідин-5-іл]-3,3диметилбутирамід До охолодженого перемішуваного розчину (льодяна/водяна баня) 6-метил-N*2*-(4трифторметилбензил)піримідин-2,4,5-триаміну (341 мг, 1,15 ммоль) в ацетонітрилі (7,5 мл) додавали по краплях протягом 2 хвилин третбутилацетилхлорид (0,16 мл, 1,15 ммоль). Забирали охолоджувальну баню і продовжували перемішування протягом 45 хвилин. Одержану реак 31 ційну суміш виливали на колонку з SCX (10 г, Н+форма), промивали ацетонітрилом (20 мл), метанолом (100 мл) і продукт елюювали 4 Μ ΝΗ3 у метанолі (60 мл). Леткі домішки видалили у вакуумі та неочищений продукт очищали флешхроматографією на силікагелі (20 г) в градієнті гептан-етилацетат, одержуючи 153 мг твердої речовини. Вихід 33,7%. РХ-МС (m/z) 395,9 (МH+); tR=2,00. 1H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 1,02 (с, 9Н), 1,96 (с, 3Н), 2,15 (с, 2Н), 4,5 (д, 2Н), 5,9 (шир., 2Н, NH2), 6,97 (шир., 1Н, NH), 7,5 (д, 2H), 7,65 (д, 2Н), 8,57 (с, 1H, NHCO). Наступні сполуки були одержані аналогічно з використанням відповідних хлорангідридів. 1с N-[4-аміно-6-метил-2-(4трифторметилбензиламіно)піримідин-5-іл]-2-(4(фторфеніл)ацетамід Вихід 12%. РХ-МС (m/z) 434,3 (МН+); tR=2,07. H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 1,81 (с, 3Н), 3,57 (д, 2Н), 4,49 (д, 2Н), 6,08 (шир., 2Н, NH2), 6,96 (шир., 1H, NH), 7,13 (т, 2Η), 7,36 (дц, 2Н), 7,49 (д, 2Н), 7,64 (д, 2Н), 8,83 (с, 1Н, NHCO). 1d [4-аміно-6-метил-2-(4трифторметилбензиламіно)піримідин-5-іл]амід капроєвої кислоти 1 Вихід 39,7 мг, 50%. РХ-МС (m/z) 396,1 (МН+); tR=2,08. 1H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 0,87 (т, 3Н), 1,28 (м, 4Н), 1,56 (квін., 2Н), 1,91 (с, 3Н), 2,24 (т, 2Н), 4,49 (д, 2Н), 5,98 (шир., 2Н, ΝΗ2), 6,95 (шир., 1H, ΝΗ), 7,5 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 8,55 (с, 1Н, NHCO). 1е N-[4-аміно-6-метил-2-(4трифторметилбензиламіно)піримідин-5-іл]-2-(3хлорфеніл)ацетамід Вихід 45,4 мг, 50%. РХ-МС (m/z) 450,1 (МН+); 1 tR=2,17. H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 1,82 (с, 3Н), 3,61 (с, 2Н), 4,49 (д, 2Н), 6,12 (шир., 2Н, NH2), 6,97 (шир., 1Н, NH), 7,3 (м, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,41 (с, 1H), 7,49 (д, 2Н), 7,64 (д, 2Н), 8,87 (с, 1Н, NHCO). Приклад 2 93387 32 2а 2-циклопентин-N-(4,6-диметил-2-морфолін4-ілпіримідин-5-іл)ацетамід До охолодженого перемішуваного розчину (льодяна/водяна баня) 4,6-диметил-2-морфолін-4ілпіримідин-5-іламіну (2,04 г, 9,79 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) додавали циклопентилацетилхлорид (1,65 мл, 11,75 ммоль). Забирали охолоджувальну баню і реакційну суміш продовжували перемішувати протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш вилили в насичений водний розчин карбонату натрію (100 мл) і води і профільтрували. Одержаний твердий залишок перекристалізовували з ацетонітрилу, одержуючи 1,877 г безбарвної твердої речовини. Вихід 60%. РХ-МС (m/z) 318,9 (МН+); tR=1,80. 1H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 1,21 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 2,15 (с, 6Η), 2,25 (м, 1Н), 2,28 (д, 2Н), 3,63 (м, 4Н), 3,65 (м, 4Н). 2b N-(4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5іл)-3,3-диметилбутирамід До розчину 4,6-диметил-2-морфолін-4ілпіримідин-5-іламіну (2,1 г, 10,4 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) і триетиламіні (2,9 мл, 20,8 ммоль) додавали по краплях трет-бутилацетилхлорид (2,9 мл, 20,8 ммоль). Через 90 хвилин реакційну суміш загасили водою і двічі екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (100 мл), висушили над сульфатом магнію і очищали флешхроматографією на SiO2 (20 г, градієнт гептанетилацетат). Одержаний сирий продукт перекристалізовували з гарячого толуолу, одержуючи 946 мг безбарвної твердої речовини. Вихід 30%. РХМС (m/z) 307,9 (МН+); tR=1,69. 1H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 1,04 (с, 9Н), 2,16 (с, 6Н), 2,19 (с, 2Н), 3,64 (м, 8Н), 9,13 (с, 1Н). Наступну сполуку було одержано аналогічно з відповідного хлорангідриду. 2с N-(4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5іл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід Вказану в заголовку сполуку заздалегідь очищали флеш-хроматографією і потім перекристалізовували з гарячого етилацетату. Вихід 1,193 г, 37%. РХ-МС (m/z) 345,1 (МН+); tR=1,81. 1H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 2,09 (с, 6Н), 3,6-3,66 (перекриття м, 10Н), 7,16 (т, 2Н), 7,38 (дд, 2Н), 9,42 (с, 1Н). 33 93387 34 2d 2-(3,4-дифторфеніл)-N-(4,6-диметил-2морфопін-4-ілпіримідин-5-іл)ацетамід До охолодженого перемішуваного розчину (льодяна/водяна баня) 4,6-диметил-2-морфолін-4ілпіримідин-5-іламіну (52,4 мг, 0,25 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл) додавали 3,4дифторфенілацетилхлорид (0,065 мл, 0,3 ммоль). Реакційну суміш витримували 1 хвилину при 60°С, давали охолодитися, виливали на SCX-колонку (10 г, Н -форма), промивали ацетонітрилом і метанолом, а потім елюювали 4 Μ ΝΗ3 у метанолі. Після випарювання неочищений продукт осаджували з концентрованого розчину в етилацетаті з гептаном і фільтрували, одержуючи 34 мг безбарвної твердої речовини. Вихід 37%. РХ-МС (m/z) 363,3 (МН+); tR=1,96. 1H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 2,09 (с, 6Н), 3,63 (м, 10Н), 7,19 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,41 (м, 1Н), 9,43 (с, 1Н). Наступні сполуки були одержані аналогічно з використанням відповідних хлорангідридів. 2е N-(4,6-диметип-2-морфолін-4-ілпіримідин-5іл)-2-(3-фторфеніл)ацетамід Тестування in vitro i in vivo Сполуки цього винаходу були протестовані та продемонстрували ефективність при використанні однієї або більше з наведених далі моделей. Відносний витік через канали KCNQ2 Далі наведені приклади протоколів скринінгу KCNQ2 для оцінки сполук цього винаходу. У вказаному аналізі визначають відносний витік через канали KCNQ2 і його здійснюють відповідно до способу, описаного Tang зі співавторами (Tang, W. et. al., J. Biomol Screen. 2001, 6, 325-331) для калі Вказану в заголовку сполуку очищали флешхроматографією на SiO2 (20 г, градієнт гептанетилацетат). Вихід 27 мг, 31%. РХ-МС (m/z) 345,0 (МН+); tR=1,83. 1H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 2,09 (с, 6Н), 3,62 (м, 4Н), 3,64 (м, 4Н), 3,66 (с, 2Н), 7,08 (дт, 1Н), 7,18 (перекриття дд, 1Н), 7,19 (перекриття д, 1Н), 7,38 (дт, 1Н), 9,45 (с, 1Н). 2f (4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5іл)амід капроєвої кислоти Вказану в заголовку сполуку очищали флешхроматографією на SiO2 (20 г, градієнт гептанетилацетат). Вихід 49 мг, 64%. РХ-МС (m/z) 307,2 (МН+); tR=1,84. 1H -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 0,88 (т, 3Н), 1,31 (м, 4Н), 1,60 (квін., 2Н), 2,14 (с, 6Н), 2,28 (т, 2Η), 3,63 (м, 4Н), 3,65 (м, 4Н), 9,16 (с, 1Н). євих каналів hERG з описаними далі модифікаціями. Відповідну кількість клітин СНО, що стабільно експресують потенціалозалежні канали KCNQ2, висівали на планшети зі щільністю, достатньою для отримання моноконфлюентного шару на день експерименту. Клітини висівали за день до експерименту та вводили 1 мкКі/мл [86Rb] протягом ночі. В день експерименту клітини промивали буфером, що містить HBSS (збалансований сольовий розчин Хенкса). Клітини попередньо інкубували з лікарсь 35 ким засобом протягом 30 хвилин і стимулювали витік 86Rb+ субмаксимальною концентрацією 15 мМ КС1 при постійній присутності лікарського засобу протягом додаткових 30 хвилин. Після відповідного інкубаційного періоду супернатант видаляли та підраховували в рідинному сцинтиляційному лічильнику (Tricarb). Клітини лізували 2 мМ NaOH і визначали кількість 86Rb+. Розраховували відносний потік наступним чином: ((CPMсупер./(CPMсупер.+CPMклітин))спол./(CPMсупер/(CP Mсупер+CPMклітин))15мМ KCI)*100-100, (де СРМ - імпульси за хвилину). Сполуки даного винаходу мають ЕС50 менше, ніж 20000 нМ, в більшості випадків менше, ніж 2000 нМ, а у багатьох випадках менше, ніж 200 нМ. Відповідно, визнано, що сполуки даного винаходу корисні при лікуванні захворювань, пов'язаних із сімейством калієвих каналів KCNQ. Електрофізіологічні петч-кламп реєстрації Потенціалозалежні струми KCNQ2 реєстрували в клітинах ссавців СНО із застосуванням звичайних петч-кламп методик реєстрації в повноклітинній петч-кламп конфігурації (Hamill OP et. al. Pflugers Arch 1981; 391: 85-100). Клітини СНО із стабільною експресією потенціалозалежних каналів KCNQ2 вирощували у нормальних для клітинної культури умовах в інкубаторах з СО2 і використовували для отримання електрофізіологічних даних у 1 -7 день після посіву. Калієві канали KCNQ2 активували ступінчастою напругою до +80 мВ з кроком в 5-20 мВ (або за протоколом швидкого лінійного зростання напруги) від утримуючого мембранного потенціалу між -100 мВ і -40 мВ (Tatulian L et al. J Neuroscience 2001; 21 (15): 55355545). Електрофізіологічні ефекти, що індукуються сполуками, оцінювали за декількома параметрами потенціалозалежного струму KCNQ2. Особливо вивчалися впливи на поріг активації для струму і на максимум індукованого струму. Деякі сполуки даного винаходу були випробувані в цьому тесті. Зсув вліво порогу активації або збільшення в максимумі, індукованого калієвого струму, як очікується, знижує активність в мережі нейронів і, таким чином, робить сполуки корисними при лікуванні захворювань з підвищеною нейрональною активністю, таких як епілепсія. Максимальний електрошок Цей тест проводили на групах мишей-самців, використовуючи корнеальні електроди і подаючи струм з прямокутною формою коливань силою 26 мА протягом 0,4 сек. з тим, щоб викликати судоми, що характеризуються тонічним витягуванням задніх кінцівок (Wlaz et al. Epylepsy Research 1998, 30, 219-229). Індуковані пілокарпіном судомні напади Індуковані пілокарпіном судомні напади викликали, використовуючи внутрішньочеревинні ін'єкції пілокарпіну в дозі 250 мг/кг групам мишей-самців, а потім вели спостереження за розвитком судомних нападів, що проявляється у втраті здібності до зміни положення протягом періоду в 30 хвилин 93387 36 (Starr et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993,45, 321-325). Пороговий тест електрично індукуваного судомного нападу Використовували модифікацію способу "більше-менше" ("up-and-down") (Kimball et al. Radiation Research 1957, 1-12) для визначення середнього порогового значення, необхідного для індукції тонічного витягнення задніх кінцівок у відповідь на корнеальний електрошок на групах мишей-самців. Перша миша з кожної групи піддавалася електрошоку в 14 мА (0,4 сек., 50 Гц), а потім проводили спостереження за розвитком судомного нападу. Якщо судоми спостерігалися, струм зменшували на 1 мА для наступної миші, проте, якщо судоми не спостерігалися, тоді струм збільшували на 1 мА. Цю процедуру повторювали для всіх 15 мишей в дослідній групі. Пороговий тест хімічно індукованого судомного нападу Порогову дозу пентилентетразолу, необхідну для індукції клонічних конвульсій, вимірюють, використовуючи визначене за часом введення пентилентетразолу (5 мг/мл із витратою 0,5 мл/хв.) в бічну хвостову вену групам мишей-самців (Nutt et al. J Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697698). Стимуляція мигдалини мозочка В результаті хірургічної операції щурам імплантували триполюсні електроди в дорсолатеральну мигдалину мозочка. Після хірургічної операції щурам давали відновитися, перш ніж групам щурів вводили або різні дози тестовної сполуки, або тільки носій ліків. Тварин стимулювали первинним порогом розряду післядії +25 мкА щодня протягом 3-5 тижнів і в кожному випадку відзначали тяжкість судомних нападів, тривалість судомних нападів і тривалість розряду післядії. (Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281-294). Побічні ефекти Побічні ефекти стосовно центральної нервової системи оцінювали при визначенні часу знаходження мишей на стрижні, що обертається (Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201); або при визначенні їх рухової активності за кількістю перетнутих інфрачервоних променів в дослідній клітці (Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375). Гіпотермічну дію сполуки на внутрішню температуру тіла тварин визначали ректальним зондом або імплантованими передавачами радіотелеметрії, здатними вимірювати температуру (Keeney et al. Physiology and Behaviour 2001, 74, 177-184). Фармакокінетика Фармакокінетичні параметри сполук визначали за допомогою внутрівенного або перорального введення щурам Spraque Dawley та наступного одержання проб крові через 20 годин. Концентрацію сполук в плазмі крові визначали за допомогою РХ/МС/МС. 37 Комп’ютерна верстка І. Скворцова 93387 Підписне 38 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП ―Український інститут промислової власності‖, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601