Агент для попередження і лікування порушень, що включають модулювання ryr рецепторів

1. Сполука формули І: C2 2 (19) 1 3 циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл і гетероциклілалкіл може бути заміщений; R7 являє собою -OR15, -NR15R16, -NHNR15R16, NHOH, -CH2X, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл чи гетероциклілалкіл; де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл і гетероциклілалкіл може бути заміщений; R8 і R9 незалежно являють собою ОН, ацил, алкеніл, алкоксил, алкіл, алкіламіно, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл чи гетероциклілалкіл; де кожен ацил, алкеніл, алкоксил, алкіл, алкіламіно, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл і гетероциклілалкіл може бути заміщений; R10 являє собою -NR15R16, -OH, -SO2R11, NHSO2R11, C(=O)(R12), NHC=OR12, -OC=O(R12) чи -P(=O)R13R14; R11, R12, R13 і R14 незалежно являють собою H, OH, -NH2, -NHNH2, -NHOH, ацил, алкеніл, алкоксил, алкіл, алкіламіно, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл чи гетероциклілалкіл; де кожен ацил, алкеніл, алкоксил, алкіл, алкіламіно, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл і гетероциклілалкіл може бути заміщений; Х являє собою галоген, -CN, -CO2R15, C(=O)NR15R16, -NR15R16, -OR15, -SO2R7 чи P(=O)R8R9; R15 і R16 незалежно являють собою H, ацил, алкеніл, алкоксил, -OH, -NH2, алкіл, алкіламіно, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл чи гетероциклілалкіл; де кожен ацил, алкеніл, алкоксил, алкіл, алкіламіно, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл і гетероциклілалкіл може бути заміщений; чи необов'язково R15 і R16 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати гетероцикл, що може бути заміщений; і атом азоту в бензотіазепіновому кільці може необов'язково бути четвертинним атомом азоту; чи її енантіомер, діастереомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, комплекс і проліки; за умови, що, коли q дорівнює 0 і n дорівнює 0, то R5 не є Н, Ме, Et, -C(=O)NH2, (=O)NHPh, C(=S)NH-н-бутилом, -C(=O)NHC(=O)CH2Cl, C(=O)H, -C(=O)Ме, -C(=O)Et, -C(=O)CH=CH2, S(=O)2Me, -S(=O)2Et, -C(=O)O(CH3)3, 9-β-Dрибофуранозил-9H-пурин-6-ілом чи -C(=O)Ph; крім того, за умови, що, коли q дорівнює 0, а n дорівнює 1 або 2, то R5 не є H, –С(=О)Me, C(=O)Et, -S(=O)2Me, -S(=O)2Et чи -C(=O)O(CH3)3; крім того, за умови, що, коли q дорівнює 1, а R є Ме, Cl, F або CN у 6 положенні бензотіазепінового кільця, чи Br у 7 положенні бензотіазепінового кільця, то R2 не є Н, Me, -C(=O)H, -C(=O)Ме, C(=O)Et, -C(=O)Ph, -S(=O)2Me, S(=O)Me або S(=O)2Et; крім того, за умови, що, коли q дорівнює 1, n дорівнює 0, а R є OH чи C1-C3алкоксилом у 7 положенні бензотіазепінового кільця, то R2 не є Н, 93388 4 C(=O)CH=CH2, C(=O)CH2Br, -(CH2)3-4N бензилпіперидином, O Ph або ; крім того, за умови, що дана сполука не є S1, S3, S4, S6, S7, S20, S24, S25, S26, S27 чи S36; крім того, за умови, що, коли q дорівнює 0, n дорівнює 0 чи 2, R1 є H чи оксогрупою, R3 є H чи Me, а R4 є H, то R2 не є -C=ONHPh, -C=ONHCOCH2Cl, -C=ONH2, -C=ONH(н-Bu), -C=S(NHPh), C=S(NHCOCH2Cl), -C=S(NH2), -C=SNH(н-Bu), CH2CH2N(Me)2, -CH2CH2NH2 чи -C=OCHCl2; крім того, за умови, що, коли q дорівнює 2, кожен R є метоксигрупою в 7 та 8 положеннях бензотіазепінового кільця, R3 та R4 є кожен H, і n дорівнює 0 чи 2, а R1 не є метилом, -CH2Ph чи 3,4диметоксибензилом, і R2 не є -C(=O)Me; крім того, за умови, що, коли q дорівнює 0, кожен з R1, R2 та R4 є H, а R3 не є H чи CH3; крім того, за умови, що, коли q дорівнює 0, R2 є H, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)NH2, -C(=O)-C6H4-Cl, CH2-C6H4-Cl, -(CH2)3-морфоліно, -(CH2)3-4метилпіперазино, -(CH2)2-C(=O)OCH3, 2,2',3,3'тетрагідро-4(5H)-1,4-бензотіазепіном чи -CH2-Ph, R3 і R4 є або H, або CH3, але не є обидва CH3, то R1 не є оксогрупою; крім того, за умови, що, коли q дорівнює 2, кожен R є метоксигрупою в 7 і 8 чи 7 і 9 положеннях бензотіазепінового кільця, кожен з R1, R2 і R4 є H, і n дорівнює 0, то R3 не є H; крім того, за умови, що, коли q дорівнює 0, кожен з R1, R3 і R4 є H, і n дорівнює 0, то R2 не є метилом, бензотриазолілметилом, 4метоксибензилом, Ph-C≡C-CH2-, 4-хлорбензилом, етилом, пентилом, -CH2P(O)(OCH2CH3)2, Ph-COCH2CH2-, C(=O)CH=CH2 і C(=O)CH2Br; крім того, за умови, що, коли q дорівнює 1, R є CH3 в 9 положенні бензотіазепінового кільця, кожен з R1, R3 і R4 є H, і n дорівнює 0, то R2 не є метилом, бензотриазолілметилом, пентилом, CH2P(O)(OCH2CH3)2 чи 4-метоксибензилом; крім того, за умови, що, коли q дорівнює 1, n дорівнює 0, R є -ОСН3 в 7 положенні бензотіазепінового кільця, і кожен з R1, R3 і R4 є Н, то R2 не є С(=О)CH2I, -C(=O)C(=O)ОH, (4-бензилпіперидин1-іл)пропілом, -S(=O)2R19, -S(=O)2NR20, C(=O)NHR20 чи -C(=O)ОR20, де R19 є R20 чи алкенілом; R20 є арилом, алкілом, -(CH2)jN(R21)2 чи (CH2)jSR21, де j дорівнює 0, 1, 2 чи 3, а R21 являє собою алкіл чи циклоалкіл; крім того, за умови, що, коли q дорівнює 1, n дорівнює 1 чи 2, R являє собою -ОСН3 в 7 положенні бензотіазепінового кільця, і кожен з R1, R3 і R4 є Н, то R2 не є CO(CH2)tN(R21)2, SO2(CH2)tN(R21)2, SO2NH(CH2)tN(R21)2, CO(CH2)tSR21, SO2(CH2)tSR21 чи SO2NH(CH2)tSR21, де t дорівнює 1, 2 чи 3; і, крім того, за умови, що з формули I виключено такі структури 5 93388 6 , , , де k дорівнює 0 чи 1, R22 являє собою OR29, SR29, NR29, алкіл чи галогенід в положенні 6, 7, 8 чи 9 бензотіазепінового кільця; R29 являє собою алкіл, арил чи Н; R23 та R24 незалежно являють собою Н, алкіл чи арил; R25 являє собою Н, OR30, SR30, N(R30)2, алкіл чи галогенід в положенні 6, 7, 8 чи 9 бензотіазепінового кільця; R30 являє собою алкіл, арил чи ацил; R26 та R27 незалежно являють собою Н, алкіл, алкеніл чи арил; та R28 являє собою алкеніл, карбонову кислоту чи алкіл, що містить O, S чи N. 2. Сполука, вибрана із групи, яка включає 7 93388 8 9 93388 10 11 93388 12 13 93388 14 15 93388 16 17 93388 18 19 93388 20 21 93388 22 23 93388 24 25 93388 26 27 93388 28 29 93388 30 31 93388 32 33 93388 34 , 35 93388 36 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи гідрат. 3. Сполука за п. 2, що має формулу , чи її фармацевтично прийнятна сіль чи гідрат. 4. Сполука за п. 3, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлоридну сіль. 5. Сполука за п. 2, що має формулу , чи її фармацевтично прийнятна сіль чи гідрат. 6. Сполука за п. 5, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлоридну сіль. 7. Сполука за п. 2, що має формулу MeO OH N O S (S111), чи її фармацевтично прийнятна сіль чи гідрат. 8. Сполука за п. 7, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлоридну сіль. 9. Сполука за п. 1, що має формулу I-a: , (Формула I-е) у якій R5 є -NR15R16; чи формулу I-i: , (Формула I-i) в якій R17 являє собою -NR15R16, -NHNR15R16, NHOH, -OR15, -CH2X, алкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл чи гетероциклілалкіл, при цьому кожен алкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл може бути заміщений; чи формулу I: , (Формула I) в якій R1, R3 і R4 є Н, а R2 є -(CH2)m-R10; чи формулу I-k: , (Формула I-a) чи її енантіомер, діастереомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, комплекс чи проліки, де R, R2, q і n мають значення, визначені в п. 1. 10. Сполука за п. 9, що має формулу I-е: , (Формула I-k) в якій R' і R" незалежно являють собою Н, галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2алкіл, -S(=O)алкіл, -OS(=O)2CF3, ацил, алкіл, алкоксил, алкіламіно, алкілтіо, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкеніл, 37 93388 алкініл, (гетеро-)арил, (гетеро-)арилтіо чи (гетеро-)ариламіно; і де кожен ацил, алкіл, алкоксил, алкіламіно, алкілтіо, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкеніл, алкініл, (гетеро)арил, (гетеро-)арилтіо чи (гетеро-)ариламіно може бути заміщений; R18 являє собою Н, -NR15R16, -С(=О)NR15R16, С(=О)OR15, -OR15, алкіл, арил, циклоалкіл чи гетероцикліл, при цьому кожен алкіл, арил, циклоалкіл і гетероцикліл може бути заміщений; а р дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 чи 10; в якій n, q, R, R15, R16, X, m і R10 мають значення, визначені в п. 1; чи її енантіомер, діастереомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, комплекс чи проліки. 11. Сполука за п. 9, що має формулу I-d: O S R' R'' N R7 O 38 формулу I-m: O P R' R'' , (Формула I-d), де R', R'' мають значення, визначені в п. 10, а R7 і n мають значення, визначені в п. 1; чи формулу I-h: S ( O)n , (Формула I-m) де R', R'' мають значення, визначені в п. 10, і R8, R9 і n мають значення, визначені в п. 1; чи її енантіомер, діастереомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват чи комплекс. 12. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули: з фармацевтично прийнятною основою. 13. Сполука за п. 12, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою натрієву сіль. 14. Сполука формули II: G W NR15R16 R' R' N N R'' , (Формула I-h) де R', R'' мають значення, визначені в п. 10, R15, R16 і n мають значення, визначені в п. 1, і W є S чи O; або формулу I-j: O R' N R17 O S ( O)n S ( O)n S ( O)n R'' R8 N S ( O)n R'' R9 , (Формула I-j) де R', R'', R17 мають значення, визначені в п. 10, і n має значення, визначені в п. 1; або , (Формула II) в якій: n дорівнює 0, 1 чи 2; R' і R'' незалежно вибирають з групи, що включає H, атом галогену, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2алкіл, -S(=O)алкіл, OS(=O)2CF3, ацил, -OC(=O)Me, алкіл, алкоксил, алкіламіно, алкілтіо, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкеніл, алкініл, (гетеро)арил, (гетеро-)арилтіо чи (гетеро-)ариламіно; де кожен ацил, алкіл, алкоксил, алкіламіно, алкілтіо, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкеніл, алкініл, (гетеро-)арил, (гетеро)арилтіо і (гетеро-)ариламіно може бути заміщений; G являє собою -SO2R7, -C(=W)NR15R16, C(=O)C(=O)R17, -(CH2)pR18, -P(=O)R8R9; чи один чи більше з R', R'' чи G містить флуоресцентну чи радіоактивну мічену групу; R7 являє собою -OR15, -NR15R16, -NHNR15R16, NHOH, -CH2X, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцик 39 93388 ліл чи гетероциклілалкіл; де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл і гетероциклілалкіл може бути заміщений; R8 і R9 незалежно являють собою OH, ацил, алкеніл, алкоксил, алкіл, алкіламіно, арил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл чи гетероциклілалкіл; де кожен ацил, алкеніл, алкоксил, алкіл, алкіламіно, арил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл і гетероциклілалкіл може бути заміщений; W являє собою S чи O; X являє собою атом галогену, -CN, -CO2R15, C(=O)NR15R16, -NR15R16, -OR15, -SO2R7 чи P(=O)R8R9; R15 і R16 незалежно являють собою H, ацил, алкеніл, алкоксил, -OH, -NH2, алкіл, алкіламіно, арил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл чи гетероциклілалкіл; де кожен ацил, алкеніл, алкоксил, алкіл, алкіламіно, арил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероцикліл і гетероциклілалкіл може бути заміщений; чи необов’язково R15 і R16 разом із атомом азоту, з яким вони зв’язані, можуть утворювати гетероцикл, який може бути заміщений; R17 являє собою -OR15, -NR15R16, -NHNR15R16, NHOH, -CH2X, алкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл чи гетероциклілалкіл; де кожен алкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл може бути заміщений; p дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 чи 10; R18 являє собою -OR15, -NR15R16, -C(=O)NR15R16, C(=O)OR15, алкіл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл; де кожен алкіл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл може бути заміщений; атом азоту в бензотіазепіновому кільці може необов’язково бути четвертинним атомом азоту; чи 40 її енантіомер, діастереомер, таутомер, фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват чи комплекс; за умови, що вказана сполука не є:  4-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1,4бензотіазепіном;  2,3-дигідро-1,4-бензодіазепін4(5H)-карботіоамідом;  N-бутил-2,3-дигідро-1,4бензодіазепін-4(5H)-карботіоамідом;  4-(метилсульфоніл)-2,3,4,5тетрагідро-1,4-бензотіазепіном;  4-(етилсульфоніл)-2,3,4,5тетрагідро-1,4-бензотіазепіном;  4-(метилсульфоніл)-2,3,4,5тетрагідро-1,4-бензотіазепін-1-оксидом;  4-(1H-бензотриазол-1-ілметил)2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазепіном;  4-(2H-бензотриазол-1-ілметил)2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазепіном;  4-[(4-метоксифеніл)метил]2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазепіном;  4-(3-феніл-2-пропін-1-іл)-2,3,4,5тетрагідро-1,4-бензотіазепіном;  4-[(4-хлорфеніл)метил]-2,3,4,5тетрагідро-1,4-бензотіазепіном;  4-пентил-2,3,4,5-тетрагідро-1,4бензотіазепіном;  діетиловим естером [(2,3дигідро-1,4-бензотіазепін-4(5H)іл)метил]фосфонової кислоти;  3-(2,3-дигідро-1,4-бензотіазепін4(5H)-іл)-1-фенілпропан-1-оном; крім того, за умови, що вказана сполука не є S3, S4 і S36. 15. Сполука за п. 14, вибрана з групи, що включає: O N S O N O S S2 O NH O S11 N S 41 93388 42 S NH O N S S12 O P O N OMe S S13 O P O N OMe S S14 O O H N S S O NO2 N H N O N3 S S43 O O H N S O S O N H N O N S S O S44 43 93388 44 O O H N S S O OH N H N O N3 S S45 O NH2 O N S S46 O N O N S S48 O N H O N S S49 O N O N S S50 O NH O S51 N S OH 45 93388 46 O NH O N O S S52 O N O N N S S53 O S O N NH O N S S54 O O O N O S S57 O O NEt2 N O S S59 O N O S64 N S NH 47 93388 48 OH O OH NH O N O N O O N SN S71 S71 O O NO S72 S72 S72 S S76 O O O S76 S76 O O N N S S N N OMe N O O OMe OMe N N O S S66 S71 O O N O O S HN NH S S O N OH N O O OH OH N N O N N N N N N S67 S S S77 S S77 S77 S O NH N N NH N NH S73 SS S S73 S78 NH NH S78 NH S78 N N N OO N S74 O N N S74 S74 NHOH NHOH NHOH NHEt N O O NHEt NHEt N N O S78 S81 S79 S79 S79 S S79 S O O N O NEt2 S75 NN S75 S75 S S80 N N OMe OMe O O S S N N S77 S78 S78 S S N S O NH N N O S N O S N N O S84 S82 O O S84 N S S NHEt NHEt O O O N S83 N O O O S NH2 N N O N O NHNH2 2 O N N S S O O S S S83 S81 OH OH O O N N S S O NH N O NHPh O N O NHPh N O NHPh N S S O O S S S81 O O S77 S77 O O O O O O S76 S80 S82 S80 S80 S S S75 S76 S76 NEt NEt2 2 S S S S S74 O O S S O O O S73 S73 O O N N 49 93388 50 O O MeO N N N N S114 N Boc S S117 O S S102 HO O O S N NH O N OH N OH S120 S S103 S104 MeO N S121 O S O2 O OMe N O S S105 MeO OMe N O S S110 MeO OH N O S S111 O S OH N O MeO S112 S чи її фармацевтично прийнятна сіль чи гідрат. 16. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-15 і щонайменше одну допоміжну речовину, вибрану з групи, що включає антиоксиданти, аромасполуки, буферні агенти, зв’язуючі агенти, барвники, дезінтегранти, розріджувачі, емульгатори, ексципієнти, наповнювачі, речовини, що покращують смак, желюючі агенти, гліданди, консерванти, агенти, що підсилюють проникнення через шкіру, солюбілізатори, стабілізатори, суспендуючі агенти, підсолоджувачі, агенти для додання тонічності, носії й агенти для підвищення в'язкості. 17. Фармацевтична композиція за п. 16 в формі капсули, гранули, порошку, розчину, суспензії чи таблетки, призначена для введення пероральним, сублінгвальним, букальним, парентеральним, внутрішньовенним, черезшкірним, інгаляційним, інтраназальним, вагінальним, внутрішньом’язовим чи ректальним способом. 18. Спосіб одержання фармацевтичної композиції для лікування чи попередження порушень і захворювань, пов’язаних із RyR рецепторами, що регулюють функціонування кальцієвих каналів у клітинах, що включає об’єднання сполуки за будь-яким з пп. 1-15 і щонайменше однієї допоміжної речовини, що вибрана з групи, яка вклю 51 чає антиоксиданти, аромасполуки, буферні агенти, агенти зв’язування, барвники, дезінтегранти, розріджувачі, емульгатори, ексципієнти, наповнювачі, речовини, що покращують смак, желюючі агенти, гліданди, консерванти, агенти, що підсилюють проникнення через шкіру, солюбілізатори, стабілізатори, суспендуючі агенти, підсолоджувачі, агенти для додання тонічності, носії й агенти для підвищення в'язкості. 19. Спосіб за п. 18, в якому порушення і захворювання вибирають з групи, що включає серцеві порушення і захворювання, порушення і захворювання скелетних м'язів, порушення і захворювання, пов’язані з пізнавальною здатністю, злоякісну гіпертермію, діабет і синдром раптової смерті дитини уві сні. 20. Спосіб за п. 19, у якому серцеві порушення і захворювання вибирають із групи, яка включає порушення і захворювання, пов’язані з нерівномірними серцевими скороченнями, викликані фізичними навантаженнями порушення і захворювання, пов’язані з нерівномірними серцевими скороченнями; раптову кардіогенну смерть, викликану фізичними навантаженнями; раптову кардіогенну смерть, застійну серцеву недостатність, хронічне обструктивне захворювання легень і високий кров'яний тиск. 21. Спосіб за п. 20, у якому порушення і захворювання, пов’язані з нерівномірними серцевими скороченнями, і викликані фізичними навантаженнями порушення і захворювання, пов’язані з нерівномірними серцевими скороченнями, вибирають із групи, яка включає передсердну і шлуночкову аритмію, передсердну і шлуночкову фібриляцію, передсердну і шлуночкову тахіаритмію, передсердну і шлуночкову тахікардію, катехоламінергічну поліморфну шлуночкову тахікардію (CPVT) і їх варіанти, викликані фізичними навантаженнями. 22. Спосіб за п. 19, у якому порушення і захворювання скелетних м'язів вибирають із групи, яка включає утому скелетних м'язів, утому скелетних м'язів, викликану фізичними навантаженнями, м'язову дистрофію, порушення діяльності сечового міхура і нетримання. 23. Спосіб за п. 19, у якому порушення і захворювання, пов’язані з пізнавальною здатністю, вибирають із групи, яка включає хворобу Альцгеймера, форми втрати пам'яті і викликану віком утрату пам'яті. 24. Спосіб одержання сполуки формули А1: 93388 52 в якій R' є ОМе чи Н, а n, R15 і R16 мають значення, визначені в п. 1, що включає: (i) взаємодію сполуки формули А2: з трифосгеном з утворенням сполуки формули А3: (ii) взаємодію сполуки формули А3 з аміном формули НNR15R16 в умовах, достатніх для одержання сполуки формули А1, чи (i) взаємодію аміну формули НNR15R16 з трифосгеном з утворенням сполуки формули А4: , і (ii) взаємодію сполуки формули А4 зі сполукою формули А2: 53 93388 54 що включає взаємодію сполуки формули A5 в умовах, достатніх для одержання сполуки формули А1. 25. Спосіб одержання сполуки формули А5: , в якій Raa має значення, визначені в п. 25, з кислотою чи основою в умовах, достатніх для одержання сполуки формули А6. 27. Спосіб за п. 26, в якому n дорівнює 0, а R’ є ОСН3. 28. Спосіб одержання сполук формули А7: , в якій R’ є ОМе чи Н, n дорівнює 0, 1 чи 2, а Raa являє собою С1-С4алкіл чи арил, що включає: (i) взаємодію сполуки формули А2: , в якій R являє собою OR''', SR''', NR''', алкіл, Н чи галогенід, а R''' являє собою алкіл, арил чи Н, що включає взаємодію сполуки формули А8: з формальдегідом (СН2О) і ціаноборгідридом натрію (NaB(CN)H3) в умовах, достатніх для одержання сполуки формули А7. 29. Спосіб одержання сполук формули А9: з хлорангідридом кислоти формули ClC(=O)C(=O)ORaa у присутності основи в умовах, достатніх для одержання сполуки формули А5. 26. Спосіб одержання сполуки формули А6, , в якій R вибирають з групи, що включає OR''', SR''', NR''', алкіл, Н чи галогенід, а R''' являє собою алкіл, арил чи Н, що включає (i) взаємодію сполук формули А8: в якій R' є ОМе чи Н, n дорівнює 0, 1 чи 2, 55 93388 з метил-1-бромацетатом і піридином в умовах, достатніх для одержання сполуки формули А10: 56 і (ii) обробку сполуки формули А10 гідроксидом натрію в умовах, достатніх для одержання сполуки формули А9. , Даний винахід здійснювали за підтримкою уряду по гранту NIH № РО1 HL 67849-01. По суті, уряд Сполучених Штатів може мати визначені права відносно даного винаходу. За даною заявкою претендується пріоритет відповідно до патентної заявки США із серійним номером 11/212413, поданої 25 серпня 2005 року. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід належить до сполук і до їхнього застосування для лікування і попередження порушень, зв'язаних з RyR рецепторами, що регулюють функціонування кальцієвих каналів у клітинах. Більш конкретно, у даному винаході описані сполуки, що належать до 1,4-бензотіазепінів і застосовні для лікування порушень серцевої діяльності і скелетних м'язів. У даному винаході описані також фармацевтичні композиції, що містять сполуки і предмети виробництва, що містять дані фармацевтичні композиції. Рівень техніки Саркоплазматична мережа (SR) являє собою структуру в клітинах, що виступає, крім іншого, як спеціалізований внутрішньоклітинний запас кальцію (Са2+). Канали в SR, які називаються ріанодиновими рецепторами (RyR), відкриваються і закриваються, регулюючи вивільнення Са2+ з SR у внутрішньоклітинну цитоплазму клітини. Вивільнення Са2+ у цитоплазму клітини з SR підвищує цитоплазматичну концентрацію Са2+. Імовірність відкриття (Ро) рецептора RyR належить до імовірності того, що канал RyR відкритий у будь-який даний момент і, таким чином, здатний вивільняти Са2+ у цитоплазму з SR. Існує три типи ріанодинових рецепторів, усі з який є у високому ступені зв'язаними між собою Са2+ каналами: RyR1, RyR2 і RyR3. RyR1 переважно знаходиться в скелетному м'язі, а також в інших тканинах, RyR2 переважно знаходиться в серці, а також в інших тканинах, a RyR3 переважно знаходиться в мозку, а також в інших тканинах. RyR-канали утворюються чотирма RyR поліпептидами разом з чотирма FK506 зв'язувальними білками (FKBP), а саме: FKBP12 (кальстабин1) і FKBP12.6 (кальстабин2). Кальстабин1 зв'язується з RyR1, кальстабин2 зв'язується з RyR2, і кальстабин1 зв'язується з RyR3. FKBP білки (кальстабин1 і кальстабин2) зв'язуються з RyR каналом (одна молекула на субодиницю RyR), стабілізують функціонування RyR-каналу і полегшують сполучене пропускання між сусідніми RyR каналами, запобігаючи, таким чином, аномальну активацію каналу під час знаходження каналу в закритому стані. Крім кальстабинових зв'язувальних білків, протеїнкіназа А (РКА) також зв'язується з цитоплазматичною поверхнею RyR рецепторів. РКА фосфорилювання RyR рецепторів приводить до часткової дисоціації кальстабинів з RyR. Дисоціація кальстабинів з RyR приводить до підвищеної імовірності відкриття RyR і, отже, підвищеного вивільнення Са2+ з SR у внутрішньоклітинну цитоплазму. Вивільнення Са2+ з SR у скелетних м'язових клітинах і клітинах серця є ключовим фізіологічним механізмом, що регулює м'язову діяльність, оскільки підвищена концентрація Са2+ у внутрішньоклітинній цитоплазмі приводить до м'язового скорочення. Поєднання збудження-скорочення (EC) скелетних м'язів включає електричну деполяризацію плазматичної мембрани в поперечному канальці (Т-каналець), що активує керовані напругою Са2+ канали L-типу (LTCC). LTCC ініціюють вивільнення Са2+ з SR за допомогою фізичної взаємодії з RyR1. Зростання цитоплазматичної концентрації Са2+, що виходить у результаті, викликає актинміозинову взаємодію і м'язове скорочення. Щоб відбулося розслаблення, внутрішньоклітинний Са2+ нагнітається назад у SR через Са2+-АТФазні насоси (SERCA) SR, що регулюється фосфоламбаном (PLB) у залежності від типу м'язового волокна. Було показано, що форми захворювань, які приводять до тривалої активації симпатичної нервової системи і підвищених рівнів катехоламіну в плазмі, приводять до погано адаптованої активації внутрішньоклітинних шляхів, які проводять напругу, що викликає дестабілізацію закритого стану RyR1 каналу і внутрішньоклітинний витік Са2+. Було знайдено, що внутрішньоклітинний витік Са2+ SR через RyR1 канали виснажує внутрішньоклітинні запаси кальцію SR, збільшує компенсаторну витрату енергії і приводить до значного прискорення м'язової стомлюваності. Даний викликаний стресом м'язовий дефект надовго знижує продуктивність окремого м'яза і продуктивність in vivo, особливо в ситуаціях підвищеного навантаження. Крім того, було також показано, що дестабілізація закритого стану RyR1 відбувається в патоло 57 гічних умовах підвищеної симпатичної активації і включає виснаження стабілізуючої кальстабин1 (FKBP12) субодиниці каналу. Контрольноперевірочні експерименти показали, що РКА активація як виконавчий механізм симпатичної нервової системи збільшує РКА-фосфорилювання RyR1 no Ser-2843, що знижує афінність до зв'язування кальстабину1 і RyR1 і підвищує імовірність відкриття каналу. У серцевого поперечносмугастого м'язу RyR2 є основним каналом вивільнення Са2+, необхідним для сполучення EC і м'язового скорочення. Під час сполучення EC деполяризація клітинної мембрани серцевого м'яза при нульовій фазі біоелектричного потенціалу активує керовані напругою Са2+ канали. У свою чергу, втікання Са2+ через відкриті керовані напругою канали ініціює вивільнення Са2+ з SR через RyR2. Цей процес відомий як викликане Са2+ вивільнення Са2+. Потім опосередковане RyR2, викликане Са2+ виділення Са2+ активує скорочувальні білки в серцевій клітині, що приводить до скорочення серцевого м'яза. Фосфорилювання серцевого RyR2 РКА являє собою важливу частину реакції «напад-втеча», що підвищує ріст серцевого ЕС за рахунок збільшення кількості Са2+, що вивільняється, для даного тригера. Даний сигнальний шлях являє собою механізм, по якому активація симпатичної нервової системи, у відповідь на стрес, приводить до підвищеного хвилинного серцевого викиду. РКАфосфорилювання RyR2 збільшує імовірність відкриття каналу за рахунок дисоціації кальстабину2 (FKBP12.6) з канального комплексу. Це, у свою чергу, підвищує чутливість RyR2 до Са2+-залежної активації. Незважаючи на успіхи в лікуванні, серцева недостатність залишається значною причиною смертності в західних країнах. Істотною ознакою серцевої недостатності є знижена скорочуваність міокарда. При серцевій недостатності аномалії в скорочуваності відбуваються, частково, від змін у сигнальному шляху, що дає можливість серцевому біоелектричному потенціалу запускати вивільнення Са2+ через RyR2 канали і скорочення м'язів. Зокрема, для сердець з недостатністю амплітуда Са2+ перехідного режиму в цілій клітині знижена, а тривалість збільшена. Серцева аритмія, поширена ознака серцевої недостатності, приводить до численних смертних випадків, зв'язаних з даним захворюванням. Передсердна фібриляція (AF) є найбільш розповсюдженим випадком серцевої аритмії в людини і являє собою головну причину захворюваності і смертності. Структурні й електричні зміни - включаючи скорочення передсердної рефрактерності, втрату залежної від швидкості адаптації рефрактерності й скорочення довжини хвилі знову вхідних хвиль малої амплітуди - супроводжують стійку тахікардію. Дана зміна, очевидно, важлива для розвитку, підтримки і прогресування передсердної фібриляції. На підставі досліджень припускають, що переміщення кальцію відіграє роль в електричній зміні при передсердній фібриляції. Приблизно 50% усіх пацієнтів із хворобами серця вмирають від смертельної серцевої аритмії. У 93388 58 деяких випадках шлуночкова аритмія в серці швидко стає смертельною - явище, яке називається «раптова кардіогенна смерть» (SCD). Смертельна шлуночкова аритмія і SCD трапляються також у молодих, здорових в інших відношеннях індивідуумів, відносно яких невідомо про наявність структурної хвороби серця. Фактично, шлуночкова аритмія являє собою найбільш розповсюджену причину раптової смерті в індивідуумів, здорових в інших відношеннях. Катехоламінергічна поліморфна шлуночкова тахікардія (CPVT) являє собою спадкове порушення в індивідуумів зі структурно нормальними серцями. Вона характеризується викликаною фізичними навантаженнями шлуночковою тахікардією летальною аритмією, що викликає SCD. У суб'єктів з CPVT фізичне зусилля і/або стрес приведуть до двоспрямованої і/або поліморфної шлуночкової тахікардії, що приводить до SCD навіть під час відсутності детектованої структурної хвороби серця. CPVT переважно успадковується аутосомнодомінантним чином. В індивідуумів з CPVT шлуночкова аритмія присутня, коли вони піддаються фізичним навантаженням, але аритмія не виявляється в стані спокою. У результаті досліджень індивідуумів з CPVT були встановлені мутації в людському гені RyR2 у хромосомі Iq42-q43. Серця з недостатністю (наприклад, у пацієнтів із серцевою недостатністю й у тваринних моделей серцевої недостатності) характеризуються нездатною до адаптації реакцією, що включає хронічну гіперадренергічну стимуляцію. При серцевій недостатності хронічна бета-адренергічна стимуляція зв'язана з активацією бета-адренорецепторів у серці, що шляхом сполучення з G-білками активують аденілілциклазу і, таким чином, збільшують внутрішньоклітинну концентрацію цАМФ. цАМФ активує цАМФ-залежну РКА, яка, як було показано, індукує гіперфосфорилювання RyR2. Таким чином, хронічна серцева недостатність являє собою хронічний гіперадренергічний стан, що приводить до декількох патологічних наслідків, включаючи РКА-гіперфосфорилювання RyR2. Було висловлене припущення, що РКАгіперфосфорилювання RyR2 є чинником, що сприяє зниженій скорочувальній функції й аритмогенезису при серцевій недостатності. Відповідно до цієї гіпотези, РКА-гіперфосфорилювання RyR2 у серцях з недостатністю було показано in vivo як на тваринних моделях, так і на пацієнтах із серцевою недостатністю, що піддаються пересадці серця. При серцевій недостатності гіперфосфорилювання RyR2 РКА викликає дисоціацію FKBP12.6 (кальстабину2) з RyR2 каналу. Це приводить до помітних змін у біофізичних властивостях RyR2 каналу, включаючи підвищену імовірність відкриття (Ро) внаслідок збільшеної чутливості до Са2+залежної активації; дестабілізації каналу, що приводить до станів субпровідності; і ослабленого сполученого пропускання каналів, що приведе до дефектного сполучення і серцевої дисфункції. Таким чином, РКА-гіперфосфорильований RyR2 дуже чутливий до незначної стимуляції Са2+, і це виявляється у вигляді діастолічного витоку Са2+ SR через РКА-гіперфосфорильований RyR2 канал. 59 Нездатна до адаптації реакція при серцевій недостатності приводить до виснаження FKBP12.6 з канального макромолекулярного комплексу. Це веде до зрушення вліво в чутливості RyR2 до ви2+ 2+ кликаного Са вивільнення Са , що приводить до того, що канали більш активні при концентраціях Са2+ від низьких до помірних. Згодом даний «витік», який виріс, через RyR2 приводить до повернення вмісту Са2+ SR до більш низького рівня, що, у свою чергу, знижує ріст сполучення EC і сприяє ослабленню систолічної скорочуваності. Крім того, субпопуляція особливо «текучих» RyR2 здатна вивільняти Са2+ SR під час фази відпочинку серцевого циклу, діастоли. Це приводить до деполяризації кардіоміоцитної мембрани, відомої як уповільнені наступні деполяризації (DAD), що, як відомо, ініціюють смертельну серцеву аритмію. У пацієнтів з CPVT мутаціями в RyR2 і структурно нормальними в інших відношеннях серцями задіяне аналогічне явище. Точніше, відомо, що фізичні навантаження і стрес індукують вивільнення катехоламінів, що активують бетаадренорецептори в серці. Активація даних бетаадренорецепторів приводить до РКАгіперфосфорилювання RyR2 каналів. Крім того, факти наводять на думку про те, що РКАгіперфосфорилювання RyR2, що відбувається внаслідок активації бета-адренергічних рецепторів, з більшою імовірністю приведе мутовані RyR2 канали у відкритий стан у фазі розслаблення серцевого циклу, підвищуючи імовірність аритмії. Відомо, що серцева аритмія пов'язана з діастолічним витоком Са2+ SR у пацієнтів з CPVT мутаціями в RyR2 і структурно-нормальними в інших відношеннях серцями. У цих випадках найбільш розповсюдженим механізмом індукування і підтримки шлуночкової тахікардії є аномальна автоматичність. Одна з форм аномальної автоматичності, відома як очікуюча аритмія, пов'язана з аномаль2+ ним вивільненням Са , що ініціює DAD. DAD є аномальними деполяризаціями в кардіоміоцитах, що відбуваються після реполяризації біоелектричного потенціалу серця. Молекулярна основа аномального SR вивільнення Са2+, що приводить до DAD, з'ясована не повністю. Однак відомо, що DAD блокуються ріанодином, що підтверджує те, що RyR2 відіграє ключову роль у патогенезі даного аномального вивільнення Са2+. У патенті США № 6489125 обговорюється JTV519 моногідрохлорид 4-[3-(4-бензилпіперидин-1іл)пропіоніл]-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,4бензотіазепіну, відомий також як k201 або ICPCalstan 100, 1,4-бензотіазепін, як новий модулятор RyR кальцій-іонних каналів. У заявці США із серійним номером 10/763498, що знаходиться одночасно на розгляді, обговорюється RyR2 як мішень для лікування і попередження серцевої недостатності і серцевої аритмії, включаючи передсердну фібриляцію і серцеву аритмію, що приводить до викликаної фізичними навантаженнями раптової кардіогенної смерті (SCD). Було знайдено, що RyR2 канали з 7 різними мутаціями CPVT (наприклад, S2246L, R5474S, N4104K, R4497C, Р2328С, Q4201R, V4653F) мають 93388 60 функціональні дефекти, що приводять до того, що дані канали протікають (тобто кальцієвий витік) при стимуляції під час фізичних навантажень. Було показано, що механізм VT при CPVT аналогічний механізму VT при серцевій недостатності. Було показано, що причиною аритмії і раптової смерті (у пацієнтів з CPVT), викликаною фізичними навантаженнями, є знижена афінність FKBP12.6 (кальстабину2) стосовно RyR2. Крім того, було показано, що фізичне навантаження активує RyR2 у результаті фосфорилювання аденозин 3',5'монофосфатом (цАМФ)-залежною протеїнкіназою (РКА). Мутантні RyR2 канали, що нормально функціонували в планарних ліпідних бішарах у базальних умовах, були більш чутливі до активації шляхом РКА фосфорилювання, виявляючи підвищену активність (імовірність відкриття) і більш тривалі відкриті стани в порівнянні з каналами дикого типу. Крім того, РКА-фосфорильовані мутантні RyR2 канали були резистентні до інгібування Mg2+, фізіологічного інгібітору даного каналу, і виявляли знижене зв'язування з FKBP12.6 (аkа кальстабин2, що стабілізує канал у закритому стані). Ці дані вказують на те, що під час фізичних навантажень, коли RyR2 фосфорильований РКА, мутантні CPVT канали з більшою імовірністю відкриті під час фази розслаблення серцевого циклу (діастоли), підвищуючи імовірність аритмії витоком Са2+, що ініціюється SR. Крім того, у патентній заявці США № 09/288606, що знаходиться одночасно на розгляді, обговорюється спосіб регулювання скорочення серця суб'єкта при введенні сполуки, що регулює РКА-фосфорилювання RyR2 рецептору, а точніше, що зменшує РКА-фосфорилювання. У патентній заявці США № 10/608723, що знаходиться одночасно на розгляді, також обговорюється спосіб лікування і профілактики передсердної тахіаритмії й аритмії, викликаної фізичним навантаженням і стресом, при введенні агента, що інгібує РКАфосфорилювання RyR2. Суть винаходу У світлі викладеного вище, необхідно знайти нові агенти, ефективні для лікування або попередження порушень і захворювань, зв'язаних з RyR рецепторами, що регулюють функціонування кальцієвих каналів у клітинах, включаючи скелетні м'язові порушення і захворювання і, особливо, серцеві порушення і захворювання. Більш конкретно, залишається потреба в знаходженні нових сполук, які можна використовувати для лікування зв'язаних з RyR порушень, наприклад, за рахунок заповнення витоку з RyR каналів і підвищення зв'язування FKBP білків (кальстабину1 і кальстабину2) із РКА-фосфорильованим RyR і з мутованим RyR, що, інакше, володіє зниженою афінністю або не зв'язується з FKBP12 і FKBP12.6. Варіанти здійснення даного винаходу вирішують деякі або всі ці потреби. Відповідно, у цілому в даному винаході запропоновані сполуки, які можна класифікувати як 1,4бензотіазепіни і які іноді називають тут «RyCal». Крім того, у даному винаході запропоновані сполуки формули І: