Заміщені 2-ацетамідо-5-арил-1,2,4-триазолони та їх застосування

Реферат: Винахід стосується заміщених 2-ацетамідо-5-арил-1,2,4-триазолонів, способу їх одержання, їх застосування в чистому вигляді або в комбінаціях для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема для лікування та/або профілактики серцевосудинних захворювань. R 23 R # 22 UA 108198 C2 (12) UA 108198 C2 UA 108198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується нових заміщених 2-ацетамідо-5-арил-1,2,4-триазолонів, способу їх одержання, їх застосування в чистому вигляді або в комбінаціях для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема для лікування та/або профілактики серцево-судинних захворювань. Вміст рідини в організмі людини регулюють різні контрольні механізми, дія яких спрямована на підтримання його постійного значення (об'ємний гомеостаз). При цьому відповідні сенсори (барорецептори та осморецептори) безперервно реєструють об'ємне наповнення системи кровоносних судин та осмолярність плазми крові. Інформація, яку ці сенсори постачають відповідним центрам мозку, регулює споживання рідини та за допомогою гуморальних та нервових сигналів керує виведенням рідини через нирки. При цьому головну роль виконує пептидний гормон вазопресин [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)]. Вазопресин продукується у спеціалізованих ендокринних нейронах супраоптичного ядра (Nucleus supraopticus) та паравентрикулярного ядра (N. paraventricularis) у стінці третього шлуночка (гіпоталамуса) і звідти по їх відростках напрямляється в задню частку гіпофізу (нейрогіпофіз). Звідти залежно від стимулу здійснюється випуск гормону в кров'яне русло. Втрата об'єму, наприклад внаслідок гострої кровотечі, інтенсивного потіння, довготривалої спраги або діареї, є стимулом посиленого вироблення гормону. Навпаки, секреція вазопресину гальмується у разі збільшення внутрішньосудинного об'єму, наприклад внаслідок надходження більшої кількості рідини. Вазопресин розгортає свою дію головним чином через три рецептори, які класифіковані як V1a, V1b та V2 і належать до сімейства рецепторів, зв'язаних із G-білками. Рецептори V1a локалізовані переважно в клітинах гладкої мускулатури судин. Їх активація спричиняє звуження судин, внаслідок чого зростають периферійний опір і кров'яний тиск. Окрім цього, рецептори V1a можуть бути виявлені також у печінці. Рецептори V1b (називані також рецепторами V3) локалізовані в центральній нервовій системі. Разом із гормоном вивільнення кортикотропіну (Corticotropin-Releasing-Hormone, CRH) вазопресин через рецептор V1b регулює базальну та стрес-індуковану секрецію адренокортикотропного гормону (Adrenocorticotropic Hormone, ACTH). Рецептори V2 локалізовані в епітелії дистальних канальців та збиральних трубочок нирки. Їх активація спричиняє проникність цього епітелію для води. Основою цього феномену є наявність аквапоринів (спеціальних водних каналів), вбудованих у люмінальну мембрану клітин епітелію. Значення вазопресину для реабсорбції води з сечі у нирці пояснюється картиною захворювання на нецукровий діабет (Diabetes insipidus), спричинений дефіцитом гормону, наприклад унаслідок пошкодження гіпофізу. Пацієнти, що страждають на таке захворювання, виділяють до 20 літрів сечі протягом 24 годин, якщо не одержують замісник гормону. Цей об'єм відповідає приблизно 10 % первинної сечі. Внаслідок важливого значення для реабсорбції води з сечі вазопресин синонімічно називають також антидіуретичним гормоном, АДГ (Antidiuretic Hormone, ADH). Логічно, що фармакологічне пригнічення дії вазопресину/АДГ на рецепторі V2 призводить до збільшення сечовиділення. Проте, на відміну від дії інших діуретиків (тіазидів та петльових діуретиків), антагоністи рецептора V2 спричиняють збільшення виділення води без значного посилення виділення електролітів. Це означає, що застосування лікарських засобів – антагоністів V2 уможливлює відновлення об'ємного гомеостазу без втручання в електролітний гомеостаз. Тому лікарські засоби, що діють як антагоністи рецепторів V2, особливо придатні для лікування всіх патологічних станів, пов'язаних із надмірним навантаженням організму водою, без паралельного адекватного підвищення рівня електролітів. Значне відхилення рівня електролітів від нормального в клінічній хімії може бути виміряне як гіпонатріємія (концентрація натрію < 135 ммоль/л); це найпоширеніше відхилення рівня електролітів від нормального у стаціонарних хворих, яке зустрічається з частотою близько 5 % чи 250 000 випадків на рік лише в США. У випадку зниження концентрації натрію в плазмі до рівня менше 115 ммоль/л виникає загроза коматозного стану та летального кінця. Залежно від причини розрізняють гіповолемічну, еуволемічну та гіперволемічну гіпонатріємію. Клінічне значення мають форми гіперволемії з утворенням набряків. Типовими прикладами є синдром неадекватної секреції АДГ/вазопресину (СНСАДГ) (наприклад після черепно-мозкової травми або в формі паранеоплазії при карциномах) та гіперволемічна гіпонатріємія при цирозі печінки, різні захворювання печінки та серцева недостатність [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]. Саме у пацієнтів, які страждають на серцеву недостатність, попри відносну гіпонатріємію та гіперволемію, часто виявляють підвищений рівень вазопресину, що вважають наслідком загального порушення нейрогуморального 1 UA 108198 C2 5 10 15 20 25 30 35 регулювання при серцевій недостатності [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)]. Порушення нейрогуморального регулювання проявляється в основному в підвищенні тонусу симпатичної нервової системи та неадекватній активації системи ренін-ангіотенсинальдостерон. В той час як пригнічення цих компонентів блокаторами бета-рецепторів із однієї сторони та інгібіторами АПФ (ангіотензин-перетворюючого фермента) (angiotensin-converting enzym, ACE) чи блокаторами рецепторів ангіотенсину з іншої сторони сьогодні є постійним компонентом фармакологічного лікування серцевої недостатності, неадекватне збільшення секреції вазопресину при прогресуючій серцевій недостатності поки що не піддається лікуванню достатньою мірою. Крім обумовленого дією рецепторів V2 утримання води та пов'язаними з цим несприятливими гемодинамічними наслідками в смислі підвищення рівня після навантаження внаслідок спричиненої рецепторами V1a вазоконстрикції, негативного впливу зазнають також спорожнювання лівого шлуночка, тиск у легеневих судинах та функціональний стан серця. Крім цього, результати дослідів на тваринах дозволяють припускати, що вазопресин безпосередньо діє на міокард, стимулюючи гіпертрофію. На відміну від дії на нирки об'ємного розширення, спричиненого активацією рецепторів V2, безпосередня дія на міокард пояснюється активацією рецепторів V1a. Із цих причин речовини, які пригнічують дію вазопресину на рецептор V2 та/або V1a, видаються придатними для лікування серцевої недостатності. Насамперед сполуки, які викликають комбіновану активацію обох рецепторів вазопресину (V1a та V2), мають спричиняти як бажані ниркові, так і гемодинамічні ефекти, забезпечуючи таким чином особливо ідеальний профіль для лікування пацієнтів, що страждають на серцеву недостатність. Надання в розпорядження подібних комбінованих антагоністів вазопресину видається доцільним також тому, що виведення об'єму лише за рахунок блокади рецептора V2 може призвести до збудження осморецепторів і в результаті – наступного компенсаторного зростання викиду вазопресину. Унаслідок цього, в разі відсутності компонента. який водночас блокує рецептор V1a, може додатково посилитися шкідлива дія вазопресину, наприклад вазоконстрикція та гіпертрофія міокарду [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]. У публікації WO 99/54315 описані заміщені триазолони, які мають нейропротективну дію, а в публікації WO 2006/117657 описані похідні триазолону як протизапальні агенти. У публікаціях EP 503 548-A1 та EP 587 134-A2 описані також похідні сечовини та їх застосування для лікування тромбозів. Заміщені триазолтіони як модулятори іонних каналів описані в публікації WO 2005/097112. У публікації WO 2007/134862 описані заміщені імідазол-2-они та 1,2,4триазолони як антагоністи рецептора вазопресину для лікування серцево-судинних захворювань. Задачею винаходу є одержання нових сполук, діючих як ефективні селективні антагоністи подвійної дії рецепторів V1a/V2 та придатних для лікування та/або профілактики хвороб, насамперед для лікування та/або профілактики серцево-судинних захворювань. Предметом винаходу є сполуки загальної формули (I) R R 40 45 50 4 3 R 5 R 29 O R N A N 1 N Q O R 2 (I), в якій 6A 6B 6A 6B 7A 7B A означає -C(R R )-* або -C(R R )-C(R R )-*, причому 3 * означає місце приєднання до R , 6A R означає водень, (C1-C4)-алкіл або трифторметил, 6B R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 7A R означає водень, (C1-C4)-алкіл або трифторметил, 7B R означає водень або (C1-C4)-алкіл, Q означає CH або N, 1 R означає (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл або (C3-C7)-циклоалкіл, причому (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл та (C2-C6)-алкініл можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає дейтерій, галоген, ціано, оксо, гідрокси, трифторметил, (C3-C7)-циклоалкіл, (C1-C6)-алкокси, трифтометокси та феніл, в якій (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від 2 UA 108198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одного вибраними з групи, що включає (C1-C4)-алкіл, оксо, гідрокси, (C1-C4)-алкокси та аміно, та в якій (C1-C6)-алкокси може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає аміно, гідрокси, (C 1-C4)-алкокси, гідроксикарбоніл та (C1-C4)алкоксикарбоніл, та в якій феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, нітро, (C1-C4)-алкіл, трифторметил, гідрокси, гідроксиметил, (C1-C4)-алкокси, трифтометокси, (C1-C4)-алкоксиметил, гідроксикарбоніл, (C1-C4)алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-(C1-C4)-алкіламінокарбоніл та Di-(C1-C4)алкіламінокарбоніл, та в якій (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкокси, гідрокси, аміно та оксо, 2 R означає бензотієніл, феніл, тієніл або фурил, причому бензотієніл, феніл, тієніл та фурил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, нітро, (C 1-C4)-алкіл, трифторметил, гідрокси, (C1-C4)-алкокси та трифтометокси, 3 R означає трифторметил, гідрокси, трифтометокси, (C1-C4)-алкокси, (C3-C7)-циклоалкокси, 8 9 10 11 12 13 14 15 16 нітро, аміно, -NR -C(=O)-R , -NR -SO2-R , -SO2-NR R , -O-C(=O)-NR R , -NR -C(=O)17 18 19 20 21 24 25 26 27 28 30 31 NR R , -NR -C(=O)-OR , -S(=O)nR , -O-SO2-NR R , –NR -SO2-NR R або –NR R , в якій 8 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 9 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 8 9 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, причому 5-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, (C 1-C4)-алкіл та трифторметил, 10 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 11 R означає (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 10 11 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, причому 5-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, (C 1-C4)-алкіл та трифторметил, 12 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 13 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 12 13 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероцикл, причому 4-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, оксо, гідрокси, (C1-C4)-алкіл та трифторметил, 14 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 15 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 14 15 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероцикл, причому 4-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, оксо, гідрокси, (C 1-C4)-алкіл та трифторметил, 16 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 17 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 18 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 16 17 R та R разом із атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, причому 5-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил та (C 1-C4)-алкіл, або 17 18 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероцикл, 3 UA 108198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 причому 4-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, оксо, гідрокси, (C 1-C4)-алкіл та трифторметил, 19 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 20 R означає (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 19 20 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, причому 5-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, (C 1-C4)-алкіл та трифторметил, n означає число 0, 1 або 2, 21 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 24 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 25 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 24 25 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероцикл, причому 4-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, оксо, гідрокси, (C 1-C4)-алкіл та трифторметил, 26 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 27 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 28 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 26 27 R та R разом із атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, причому 5-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил та (C 1-C4)-алкіл, або 27 28 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероцикл, причому 4-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, оксо, гідрокси та (C 1-C4)-алкіл, 30 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 31 R означає (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 30 31 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероцикл, причому 4-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, оксо, гідрокси, (C 1-C4)-алкіл та трифторметил, 4 R означає феніл, нафтил або 5-10-членний гетероарил, причому феніл, нафтил та 5-10-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, нітро, (C 1-C4)-алкіл, дифторметил, трифторметил, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, дифторметокси та трифтометокси, 5 R означає водень, дейтерій, трифторметил або (C 1-C4)-алкіл, 29 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, а також солі, сольвати і сольвати солей. Відповідними винаходові сполуками є сполуки формули (I) та їх солі, сольвати і сольвати солей, охоплені формулою (I) сполуки наведених далі формул та їх солі, сольвати і сольвати солей, а також охоплені формулою (I), далі наведені як приклади виконання винаходу сполуки та їх солі, сольвати і сольвати солей, якщо охоплені формулою (I), наведені далі сполуки вже не є солями, сольватами і сольватами солей. Відповідні винаходові сполуки залежно від їх структури можуть перебувати в стереоізомерних формах (енантіомери, діастереомери). Тому винахід охоплює енантіомери або діастереомери та їх відповідні суміші. З таких сумішей енантіомерів та/або діастереомерів відомим способом можуть бути виділені однотипні стереоізомерні компоненти. Оскільки відповідні винаходові сполуки можуть перебувати в таутомерних формах, винахід охоплює всі таутомерні форми. Переважними в рамках винаходу солями є фізіологічно прийнятні солі відповідних винаходові сполук. Охоплені також солі, які самі не придатні для фармацевтичного застосування, проте, наприклад, можуть бути застосовані для відокремлення або очищення відповідних винаходові сполук. Фізіологічно прийнятними солями відповідних винаходові сполук є кислотно-адитивні солі 4 UA 108198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мінеральних, карбонових та сульфонових кислот, наприклад солі хлороводневої, бромоводневої, сірчаної, фосфорної, метансульфонової, етан-сульфонової, толуолсульфонової, бензолсульфонової, нафталіндисульфонової, оцтової, трифтороцтової, пропіонової, молочної, винної, яблучної, лимонної, фумарової, малеїнової, та бензойної кислот. Сольватами в рамках винаходу називають такі форми відповідних винаходові сполук, які в твердому або рідкому стані утворюють комплекс в результаті координації з молекулами розчинника. Гідрати є особливою формою сольватів, в яких координація відбувається з водою. Переважними в рамках винаходу сольватами є гідрати. Окрім цього, винахід охоплює також проліки відповідних винаходові сполук. Поняття "проліки" при цьому означає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними чи неактивними, проте під час перебування в організмі перетворюються на відповідні винаходові сполуки (наприклад в результаті метаболічних або гідролітичних процесів). У рамках винаходу замісники, якщо не визначено інше, мають наведені далі значення: Алкіл в рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 6 чи від 1 до 4 атомів водню. Наприклад і переважно слід назвати: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 1-метилпропіл, третбутил, н-пентил, ізопентил, 1етилпропіл, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 2метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил та 2-етилбутил. Циклоалкіл в рамках винаходу означає моноциклічний, насичений алкільний залишок, що містить від 3 до 7 чи від 3 до 6 атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід назвати: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Алкеніл в рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкенільний залишок, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю та один або два подвійних зв'язки. Переважним є нерозгалужений або розгалужений алкенільний залишок, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю та один подвійний зв'язок. Наприклад і переважно слід назвати: вініл, аліл, ізопропеніл та н-бут2-ен-1-іл. Алкініл в рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкінільний залишок, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю та потрійний зв'язок. Наприклад і переважно слід назвати: етиніл, н-проп-1-ін-1-іл, н-проп-2-ін-1-іл, н-бут-2-ін-1-іл та н-бут-3-ін-1-іл. Алкокси в рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкокси-залишок, що містить від 1 до 6 чи від 1 до 4 атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід назвати: метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, ізобутокси та третбутокси. Циклоалкокси в рамках винаходу означає моноциклічний, насичений циклоалкільний залишок, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю, який приєднаний через атом кисню. Наприклад і переважно слід назвати: циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси та циклогептилокси. Aлкоксикарбоніл в рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкоксизалишок, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю та одну приєднану до кисню карбонільну групу. Наприклад і переважно слід назвати: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл та третбутоксикарбоніл. Mоно-алкіламінокарбоніл в рамках винаходу означає аміногрупу, яка приєднана через карбонільну групу та містить нерозгалужений або розгалужений алкільний замісник, вміщуючий від 1 до 4 атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід назвати: метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, н-бутиламінокарбоніл та третбутиламінокарбоніл. Діалкіламінокарбоніл в рамках винаходу означає аміногрупу, яка приєднана через карбонільну групу та містить два однакових чи різних нерозгалужених або розгалужених алкільних замісники, вміщуючі від 1 до 4 атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід назвати: N, N-диметиламінокарбоніл, N, N-діетиламінокарбоніл, N-етил-N-метиламінокарбоніл, N-метилN-н-пропіламінокарбоніл, N-н-бутил-N-метиламінокарбоніл та N-третбутил-Nметиламінокарбоніл. Гетероцикл в рамках винаходу означає насичений або частково ненасичений гетероцикл, вміщуючий у цілому від 4 до 7 кільцевих атомів, що містить від одного до трьох кільцевих гетероатомів, вибраних із-поміж N, O та/або S, і приєднаний через кільцевий атом вуглецю або необов'язково через кільцевий атом азоту. Наприклад: азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, азепаніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, піперазиніл, тетрагідропіримідиніл, оксазолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, діазепаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, оксазинаніл, оксазепаніл, 2-оксопіролідин-1-іл, 2-оксопіперидин-1-іл, 2-оксоазепан-1-іл, 2-оксоімідазолідин-1-іл, 2-оксо1,3-oксазолідин-3-іл, 2-оксотетрагідропіримідин-1(2H)-іл, 2-оксо-1,3-оксазинан-3-іл, 2-оксо-1,3 5 UA 108198 C2 5 10 15 20 25 30 діазепан-1-іл, 2-оксо-1,3-оксазепан-3-іл, 2,3-дигідро-1H-пірол-1-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1H-пірол-1іл, 2-оксо-2,5-дигідро-1H-пірол-1-іл, 2-оксо-1,3-оксазолідиніл-3-іл, 2-оксо-1,3-оксазол-3(2H)-іл, 2оксоімідазолідин-1-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазол-1-іл, 1,1-діоксидо-1,2-тіазолідин-2-іл, 1,1діоксидо-1,2-тіазинан-2-іл, 1,1-діоксидо-1,2-тіазепан-2-іл, 1,1-діоксидо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл, 1,1-діоксидо-1,2,6-тіадіазинан-2-іл та 1,1-діоксидо-1,2,7-тіадіазепан-2-іл. Переважними є азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, діазепаніл, оксазепаніл, 2оксоімідазолідин-1-іл, 2-оксо-2,3-дигідро-1H-пірол-1-іл, 2-оксо-2,5-дигідро-1H-пірол-1-іл, 2-оксо1,3-оксазолідин-3-іл, 1,1-діоксидо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл, 2-оксотетрагідропіримідин-1(2H)-іл, 2оксо-1,3-оксази-нан-3-іл, 2-оксо-1,3-діазепан-1-іл та 2-оксо-1,3-осказепан-3-іл. Гетероарил у рамках винаходу означає моно- або необов'язково біциклічний ароматичний гетероцикл (гетероароматичну сполуку), вміщуючий у цілому від 5 до 10 кільцевих атомів, який містить до трьох однакових або різних кільцевих гетероатомів, вибраних з ряду N, O та/або S і приєднаний через кільцевий атом вуглецю або необов'язково через кільцевий атом азоту. Як приклади слід назвати: фурил, піроліл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, бензофураніл, бензотієніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, індоліл, індазоліл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, піразоло[3,4-b]піридиніл. Переважними є моноциклічні 5- або 6-членні гетероарильні залишки, вміщуючі до трьох кільцевих гетероатомів, вибраних із ряду N, O та/або S, таких як, наприклад, фурил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл. Галоген у рамках винаходу означає фтор, хлор, бром та йод. Переважними є хлор або фтор. Oксо-група в рамках винаходу означає атом кисню, який приєднаний до атома вуглецю подвійним зв'язком. Якщо залишки у відповідних винаходові сполуках заміщені, ці залишки, якщо не визначено інше, можуть бути одно- або багаторазово заміщеними. У рамках винаходу значення всіх залишків, які використовують кілька разів, не залежать один від одного. Переважним є заміщення одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками. Цілком переважним є заміщення одним замісником. Переважними в рамках винаходу є сполуки загальної формули (I-B) R R 35 40 45 50 4 3 R 5 A O H N R N 1 N N O R 2 (I-B), в якій 6A 6B 6A 6B 7A 7B A означає -C(R R )-* або -C(R R )-C(R R )-*, причому 3 * означає місце приєднання до R , 6A R означає водень, (C1-C4)-алкіл або трифторметил, 6B R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 7A R означає водень, (C1-C4)-алкіл або трифторметил, 7B R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 1 R означає (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (C2-C6)-алкініл або (C3-C7)-циклоалкіл, причому (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл та (C2-C6)-алкініл можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, оксо, гідрокси, трифторметил, (C3-C7)-циклоалкіл, (C1-C6)-алкокси, трифтометокси та феніл, причому (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає (C1-C4)-алкіл, оксо, гідрокси, (C1-C4)-алкокси та аміно, та причому (C1-C6)-алкокси може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає аміно, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, гідроксикарбоніл та (C1C4)-алкоксикарбоніл, та причому феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, нітро, (C 1-C4)-алкіл, трифторметил, гідрокси, гідроксиметил, (C1-C4)-алкокси, трифтометокси, (C1-C4)-алкоксиметил, гідроксикарбоніл, (C1-C4) 6 UA 108198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-(C1-C4)-алкіламінокарбоніл та Di-(C1-C4)алкіламінокарбоніл, та причому (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, (C1-C4)-алкіл, (C1-C4)-алкокси, гідрокси, аміно та оксо, 2 R означає феніл, тієніл або фурил, причому феніл, тієніл та фурил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, нітро, (C 1-C4)-алкіл, трифторметил, гідрокси, (C1-C4)-алкокси та трифтометокси, 3 8 9 10 11 R означає трифторметил, гідрокси, нітро, аміно, -NR -C(=O)-R , -NR -SO2-R , 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 -SO2-NR R , -O-C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-OR або -S(=O)nR , причому 8 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 9 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 10 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 11 R означає (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 12 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 13 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 12 13 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероцикл, причому 4-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, оксо, гідрокси та (C 1-C4)-алкіл, 14 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 15 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 14 15 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероцикл, причому 4-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, оксо, гідрокси та (C 1-C4)-алкіл, 16 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 17 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 18 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 16 17 R та R разом із атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, причому 5-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор та (C1-C4)-алкіл, або 17 18 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероцикл, причому 4-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, оксо, гідрокси та (C 1-C4)-алкіл, 19 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 20 R означає (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 19 20 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, причому 5-7-членний гетероцикл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор та (C1-C4)-алкіл, n означає число 0, 1 або 2, 21 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, 4 R означає феніл, нафтил або 5-10-членний гетероарил, причому феніл, нафтил та 5-10-членний гетероарил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, нітро, (C1-C4)-алкіл, дифторметил, трифторметил, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, дифторметокси та трифтометокси, 5 R означає водень, трифторметил або (C 1-C4)-алкіл, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є сполуки формули (I), в якій 7 UA 108198 C2 6A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6B 6A 6B 7A 7B A означає -C(R R )-* або -C(R R )-C(R R )-*, причому 3 * означає місце приєднання до R , 6A R означає водень, метил або трифторметил, 6B R означає водень або метил, 7A R означає водень, метил або трифторметил, 7B R означає водень або метил, Q означає CH або N, 1 R означає (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл або (C3-C6)-циклоалкіл, причому (C1-C6)-алкіл та (C2-C6)-алкеніл можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, ціано, оксо, гідрокси, трифторметил, (C3-C6)-циклоалкіл, (C1-C4)-алкокси, трифтометокси та феніл, причому (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає метил, етил, оксо, гідрокси, метокси, етокси та аміно, та причому феніл може бути заміщений замісником, вибраним із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, трифтометокси, метоксиметил, етоксиметил, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл та амінокарбоніл, та причому (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, метил, етил, метокси, етокси, гідрокси, аміно та оксо, 2 R означає бензотієн-2-іл, феніл або тієніл, причому бензотієн-2-іл, феніл та тієніл можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, бром, метил, етил, трифторметил, гідрокси, метокси, етокси та трифтометокси, 3 8 9 10 11 12 13 R означає трифторметил, гідрокси, аміно, -NR -C(=O)-R , -NR -SO2-R , -SO2-NR R , 14 15 16 17 18 19 20 21 24 25 -O-C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-OR , -S(=O)nR , -O-SO2-NR R або – 26 27 28 NR -SO2-NR R -, причому 8 R означає водень або метил, 9 R означає (C1-C4)-алкіл, або 8 9 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, 10 R означає водень або метил, 11 R означає (C1-C4)-алкіл, або 10 11 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, 12 R означає (C1-C4)-алкіл, 13 R означає (C1-C4)-алкіл, 14 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 15 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 14 15 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероцикл, 16 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 17 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 18 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 16 17 R та R разом із атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, 19 R означає водень або метил, 20 R означає (C1-C4)-алкіл, або 19 20 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, n означає число 0, 1 або 2, 21 R означає (C1-C4)-алкіл, 24 R означає водень або метил, 25 R означає водень або метил, 26 R означає водень або метил, 8 UA 108198 C2 27 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 28 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 26 27 R та R разом із атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл, 4 R означає феніл, причому феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, дифторметил, трифторметил, гідрокси, метокси, етокси, дифторметокси та трифтометокси, 5 R означає водень, дейтерій, трифторметил, метил або етил, 29 R означає водень або метил, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є сполуки формули (I-B), в якій 6A 6B 6A 6B 7A 7B A означає -C(R R )-* або -C(R R )-C(R R )-*, причому 3 * означає місце приєднання до R , 6A R означає водень, метил або трифторметил, 6B R означає водень або метил, 7A R означає водень, метил або трифторметил, 7B R означає водень або метил, 1 R означає (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл або (C3-C6)-циклоалкіл, причому (C1-C6)-алкіл та (C2-C6)-алкеніл можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, ціано, оксо, гідрокси, трифторметил, (C3-C6)-циклоалкіл, (C1-C4)-алкокси, трифтометокси та феніл, причому (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає метил, етил, оксо, гідрокси, метокси, етокси та аміно, та причому феніл може бути заміщений замісником, вибраним із групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, трифтометокси, метоксиметил, етоксиметил, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл та амінокарбоніл, та причому (C3-C6)-циклоалкіл може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, метил, етил, метокси, етокси, гідрокси, аміно та оксо, 2 R означає феніл або тієніл, причому феніл та тієніл можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, гідрокси, метокси, етокси та трифтометокси, 3 8 9 10 11 12 13 R означає трифторметил, гідрокси, аміно, -NR -C(=O)-R , -NR -SO2-R , -SO2-NR R , 14 15 16 17 18 або 19 20, -O-C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-NR R -NR -C(=O)-OR причому 8 R означає водень або метил, 9 R означає (C1-C4)-алкіл, 10 R означає водень або метил, 11 R означає (C1-C4)-алкіл, 12 R означає (C1-C4)-алкіл, 13 R означає (C1-C4)-алкіл, 14 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 15 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 14 15 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний гетероцикл, 16 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 17 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 18 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C7)-циклоалкіл, або 17 18 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний гетероцикл, 19 R означає водень або метил, 9 UA 108198 C2 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R означає (C1-C4)-алкіл, або 19 20 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероцикл, 4 R означає феніл, причому феніл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, ціано, метил, етил, дифторметил, трифторметил, гідрокси, метокси, етокси, дифторметокси та трифтометокси, 5 R означає водень, трифторметил, метил або етил, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є сполуки формули (I), в якій 6A 6B 6A 6B 7A 7B A означає -C(R R )-* або -C(R R )-C(R R )-*, причому 3 * означає місце приєднання до R , 6A R означає водень або трифторметил, 6B R означає водень, 7A R означає водень, 7B R означає водень, Q означає N, 1 R означає (C2-C4)-алкіл, (C2-C4)-алкеніл або циклопропіл, причому (C2-C4)-алкіл та (C2-C4)-алкеніл можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, оксо, гідрокси та трифторметил, 2 R означає феніл, причому феніл може бути заміщений замісником, вибраним із групи, що включає фтор або хлор, 3 8 9 10 11 12 13 14 15 R означає гідрокси, аміно, -NR -C(=O)-R , -NR -SO2-R , -SO2-NR R , -O-C(=O)-NR R , 16 17 18 19 20 21 26 27 28 NR -C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-OR , -S(=O)nR або -NR -SO2-NR R -, причому 8 R означає водень, 9 R означає метил, 10 R означає водень, 11 R означає метил або етил, 12 R означає метил, 13 R означає метил, 14 R означає водень або метил, 15 R означає водень, метил або етил, 16 R означає водень, 17 R означає водень або метил, 18 R означає водень, метил або етил, або 16 17 R та R разом із атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксоімідазолідин-1ільне або 2-оксотетрагідропіримідин-1(2H)-ільне кільце, 19 R означає водень, 20 R означає метил або етил, або 19 20 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксо-1,3-оксазолідин-3ільне або 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ільне кільце, n означає число 0 або 2, 21 R означає метил, 26 R означає водень, 27 R означає водень, 28 R означає водень, 4 R означає групу формули 10 UA 108198 C2 R 23 R 22 # , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 в якій 5 3 # означає місце приєднання до -C(R )(AR )N-, 22 R означає водень, ціано, метил, трифтометокси, фтор, хлор, трифторметил та метокси, 23 R означає водень, ціано, метил, трифтометокси, фтор, хлор, трифторметил та метокси, 22 23 причому принаймні один із залишків R та R не є воднем, 5 R означає водень або метил, 29 R означає водень, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Окрім цього, особливо переважними в рамках винаходу є сполуки формули (I), в якій 6A 6B 6A 6B 7A 7B A означає -C(R R )-* або -C(R R )-C(R R )-*, причому 3 * означає місце приєднання до R , 6A R означає водень або трифторметил, 6B R означає водень, 7A R означає водень, 7B R означає водень, Q означає N, 1 R означає (C2-C4)-алкіл, (C2-C4)-алкеніл або циклопропіл, причому (C2-C4)-алкіл та (C2-C4)-алкеніл можуть бути заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, оксо, гідрокси та трифторметил, 2 R означає феніл, причому феніл може бути заміщений замісником, вибраним із групи, що включає фтор або хлор, 3 8 9 10 11 12 13 R означає трифторметил, гідрокси, аміно, -NR -C(=O)-R , -NR -SO2-R , -SO2-NR R , 14 15 16 17 18 19 20 21 26 27 28 -O-C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-OR , -S(=O)nR або -NR -SO2-NR R -, причому 8 R означає водень, 9 R означає метил, 10 R означає водень, 11 R означає метил або етил, 12 R означає метил, 13 R означає метил, 14 R означає водень або метил, 15 R означає водень, метил або етил, 16 R означає водень, 17 R означає водень або метил, 18 R означає водень, метил або етил, або 16 17 R та R разом із атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксоімідазолідин-1ільне або 2-оксотетрагідропіримідин-1(2H)-ільне кільце, 19 R означає водень, 20 R означає метил або етил, або 19 20 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксо-1,3-оксазолідин-3ільне або 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ільне кільце, n означає число 0 або 2, 21 R означає метил, 26 R означає водень, 27 R означає водень, 28 R означає водень, 4 R означає групу формули 11 UA 108198 C2 R 23 R 22 # , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 в якій 5 3 # означає місце приєднання до -C(R )(AR )N-, 22 R означає водень, фтор, хлор, трифторметил та метокси, 23 R означає водень, фтор, хлор, трифторметил та метокси, 22 23 причому принаймні один із залишків R та R не є воднем, 5 R означає водень або метил, 29 R означає водень, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Насамперед переважними в рамках винаходу є сполуки формули (I), в якій 6A 6B 6A 6B 7A 7B A означає -C(R R )-* або -C(R R )-C(R R )-*, причому 3 * означає місце приєднання до R , 6A R означає водень або трифторметил, 6B R означає водень, 7A R означає водень, 7B R означає водень, Q означає N, 1 R означає 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-іл, 3,3,3-трифторпропіл або 1,1,1-трифторпропан-2-ол3-іл, 2 R означає феніл, причому феніл може бути заміщений замісником, вибраним із групи, що включає фтор або хлор, 3 8 9 10 11 12 13 14 15 R означає гідрокси, аміно, -NR -C(=O)-R , -NR -SO2-R , -SO2-NR R , -O-C(=O)-NR R , 16 17 18 19 20 21 26 27 28 NR -C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-OR , -S(=O)nR або -NR -SO2-NR R -, причому 8 R означає водень, 9 R означає метил, 10 R означає водень, 11 R означає метил або етил, 12 R означає метил, 13 R означає метил, 14 R означає водень або метил, 15 R означає водень, метил або етил, 16 R означає водень, 17 R означає водень або метил, 18 R означає водень, метил або етил, або 16 17 R та R разом із атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксоімідазолідин-1ільне або 2-оксотетрагідропіримідин-1(2H)-ільне кільце, 19 R означає водень, 20 R означає метил або етил, або 19 20 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксо-1,3-оксазолідин-3ільне або 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ільне кільце, n означає число 0 або 2, 21 R означає метил, 26 R означає водень, 27 R означає водень, 28 R означає водень, 4 R означає групу формули 12 UA 108198 C2 R 23 R 22 # , 5 10 15 20 25 30 35 в якій 5 3 # означає місце приєднання до -C(R )(AR )N-, 22 R означає водень, фтор, хлор та трифторметил, 23 R означає водень, фтор, хлор та трифторметил, 22 23 причому принаймні один із залишків R та R не є воднем, 5 R означає водень або метил, 29 R означає водень, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є сполуки формули (I-B), в якій 6A 6B 6A 6B 7A 7B A означає -C(R R )-* або –C(R R )-C(R R )-*, причому 3 * означає місце приєднання до R , 6A R означає водень або трифторметил, 6B R означає водень, 7A R означає водень, 7B R означає водень, 1 R означає (C2-C4)-алкіл, (C2-C4)-алкеніл або циклопропіл, причому (C2-C4)-алкіл та (C2-C4)-алкеніл заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, гідрокси, оксо та трифторметил, 2 R означає феніл, причому феніл заміщений замісником, вибраним із групи, що включає фтор та хлор, 3 8 9 10 11 14 15 R означає трифторметил, гідрокси, аміно, -NR -C(=O)-R , -NR -SO2-R , -O-C(=O)-NR R 16 17 18 або -NR -C(=O)-NR R , причому 8 R означає водень, 9 R означає метил, 10 R означає водень, 11 R означає метил або етил, 14 R означає водень або метил, 15 R означає водень, метил або етил, 16 R означає водень, 17 R означає водень або метил, 18 R означає водень, метил або етил, 4 R означає групу формули R 23 R 22 # , 40 45 в якій 5 3 # означає місце приєднання до -C(R )(AR )N-, 22 R означає водень, ціано, метил, трифтометокси, фтор, хлор, трифторметил та метокси, 23 R означає водень, ціано, метил, трифтометокси, фтор, хлор, трифторметил та метокси, 22 23 причому принаймні один із залишків R та R не є воднем, 5 R означає водень або метил, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Окрім цього, особливо переважними в рамках винаходу є сполуки формули (I-B), в якій 6A 6B 6A 6B 7A 7B A означає -C(R R )-* або –C(R R )-C(R R )-*, причому 3 * означає місце приєднання до R , 6A R означає водень або трифторметил, 13 UA 108198 C2 6B 5 10 15 20 R означає водень, 7A R означає водень, 7B R означає водень, 1 R означає (C2-C4)-алкіл, (C2-C4)-алкеніл або циклопропіл, причому (C2-C4)-алкіл та (C2-C4)-алкеніл заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, гідрокси, оксо та трифторметил, 2 R означає феніл, причому феніл заміщений замісником, вибраним із групи, що включає фтор та хлор, 3 8 9 10 11 14 15 R означає трифторметил, гідрокси, аміно, -NR -C(=O)-R , -NR -SO2-R , -O-C(=O)-NR R 16 17 18 або -NR -C(=O)-NR R , причому 8 R означає водень, 9 R означає метил, 10 R означає водень, 11 R означає метил або етил, 14 R означає водень або метил, 15 R означає водень, метил або етил, 16 R означає водень, 17 R означає водень або метил, 18 R означає водень, метил або етил, 4 R означає групу формули R 23 R 22 # , 25 30 35 40 45 50 в якій 5 3 # означає місце приєднання до -C(R )(AR )N-, 22 R означає водень, фтор, хлор, трифторметил та метокси, 23 R означає водень, фтор, хлор, трифторметил та метокси, 22 23 причому принаймні один із залишків R та R не є воднем, 5 R означає водень або метил, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Насамперед переважними в рамках винаходу є сполуки формули (I-B), в якій 6A 6B 6A 6B 7A 7B A означає -C(R R )-* або –C(R R )-C(R R )-*, причому 3 * означає місце приєднання до R , 6A R означає водень або трифторметил, 6B R означає водень, 7A R означає водень, 7B R означає водень, 1 R означає 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-іл, 3,3,3-трифторпропіл або 1,1,1-трифторпропан-2-ол3-іл, 2 R означає феніл, причому феніл заміщений замісником, вибраним із групи, що включає фтор та хлор, 3 8 9 10 11 14 15 R означає гідрокси, аміно, -NR -C(=O)-R , -NR -SO2-R , -O-C(=O)-NR R або 16 17 18 -NR -C(=O)-NR R , причому 8 R означає водень, 9 R означає метил, 10 R означає водень, 11 R означає метил або етил, 14 R означає водень або метил, 15 R означає водень, метил або етил, 16 R означає водень, 17 R означає водень або метил, 18 R означає водень, метил або етил, 14 UA 108198 C2 4 R означає групу формули R 23 R 22 # , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 в якій 5 3 # означає місце приєднання до -C(R )(AR )N-, 22 R означає водень, фтор, хлор або трифторметил, 23 R означає водень, фтор, хлор або трифторметил, 22 23 причому принаймні один із залишків R та R не є воднем, 5 R означає водень або метил, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. 2 Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій R означає пхлорфеніл. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 2 R означає феніл або тієніл, причому феніл та тієніл можуть бути заміщені замісником, вибраним із групи, що включає фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, гідрокси, метокси, етокси та трифтометокси. 1 Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій R означає 3,3,3трифторпроп-1-ен-1-іл. 1 Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій R означає 3,3,3трифторпропіл. 1 Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій R означає 1,1,1трифторпропан-2-ол-3-іл. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 R означає (C2-C4)-алкіл або (C2-C4)-алкеніл, причому (C2-C4)-алкіл та (C2-C4)-алкеніл заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, гідрокси, оксо та трифторметил. 1 Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій R означає циклопропіл. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 3 14 15 16 17 18 R означає -O-C(=O)-NR R або -NR -C(=O)-NR R , причому 14 R означає водень або метил, 15 R означає водень, метил або етил, 16 R означає водень, 17 R означає водень або метил, 18 R означає водень, метил або етил. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 3 10 11, R означає -NR -SO2-R причому 10 R означає водень та 11 R означає метил або етил. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 3 R означає гідрокси або аміно. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 3 16 17 18 19 20 R означає -NR -C(=O)-NR R або -NR -C(=O)-OR , причому 16 17 R та R разом із атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксоімідазолідин-1ільне або 2-оксотетрагідропіримідин-1(2H)-ільне кільце, 19 20 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксо-1,3-оксазолідин-3ільне або 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ільне кільце. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 3 16 17 18 19 20 R означає -NR -C(=O)-NR R або -NR -C(=O)-OR , причому 16 17 R та R разом із атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксоімідазолідин-1ільне кільце, 15 UA 108198 C2 19 5 10 15 20 20 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксо-1,3-оксазолідин-3ільне кільце. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій A означає -CH2-CH2-. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій A означає -CH2-. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій Q означає N. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій Q означає CH. 5 Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій R означає водень, трифторметил, метил або етил. 5 Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій R означає водень. 5 Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій R означає метил. 5 Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій R означає трифторметил, метил або етил. 29 Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій R означає водень. 29 Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій R означає метил. Визначення залишків, окремо наведені у відповідних комбінаціяхчи переважних комбінаціях залишків, незалежно від наведених комбінацій залишків можуть бути також заміщені визначеннями залишків з інших комбінацій. Цілком переважними є комбінації двох або кількох вищенаведених діапазонів переважних значень. Іншим предметом винаходу є спосіб одержання відповідних винаходові сполук формули (I), який відрізняється тим, що [A] сполуку формули (II) O HO R N O N Q R 25 1 2 (II), 1 2 в якій Q, R та R мають наведені вище значення, піддають конденсуванню в інертному розчиннику з активацією функціональної групи карбонової кислоти зі сполукою формули (III) 5 R R RH N 4 R 29 A 3 (III), 3 4 5 29 в якій A, R , R , R та R мають наведені вище значення, або [B] сполуку формули (IV) 30 O R HN 1 N Q R 2 (IV), 1 2 в якій Q, R та R мають наведені вище значення, піддають перетворенню в інертному розчиннику в присутності основи зі сполукою формули (V) R R 35 R 3 4 5 в якій A, R , R , R та R та 29 4 3 R 29 5 N 1 X A O (V), мають наведені вище значення, 16 UA 108198 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 X означає вихідну групу, таку як, наприклад, галоген, мезилат або тозилат, і одержані в результаті сполуки формули (I) необов'язково із застосуванням відповідних (i) розчинників та/або (ii) основ або кислот перетворюють на їх сольвати, солі та/або сольвати солей. Інертними розчинниками для зійснення стадії (II) + (III)  (I) способу є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або диметиловий етер діетиленгліколя, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або нафтові фракції, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або інші розчинники, такі як ацетон, етиловий естер оцтової кислоти, ацетонiтрил, піридин, диметилсульфоксид, N, N-диметилформамід, N, N'-диметилпропіленсечовина (DMPU) або N-метилпіролідон (NMP). Також можуть бути застосовані суміші вищенаведених розчинників. Переважними є дихлорметан, тетрагідрофуран, диметилформамід або суміші цих розчинників. Придатними до застосування як конденсувальні засоби для одержання амідів на стадії (II) + (III)  (I) способу є, наприклад, карбодііміди, такі як N, N'-діетил-, N, N'-дипропіл-, N, N'діізопропіл-, N, N'-дициклогексилкарбодіімід (DCC) або гідрохлорид N-(3диметиламіноізопропіл)-N'-етилкарбодііміду (EDC), похідні фосгену, такі як N, N'карбонілдіімідазол (CDI), сполуки 1,2-оксазолу, такі як 2-етил-5-феніл-1,2-оксазол-3-сульфат або перхлорат 2-третбутил-5-метил-ізоксазолу, ациламіносполуки, такі як 2-етокси-1етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, або ізобутилхлорформіат, ангідрид пропанфосфонової кислоти, діетиловий естер ціанофосфонової кислоти, біс-(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфорилхлорид, гексафторофосфат бензотриазол-1-ілокси-трис-(диметиламіно)фосфонію, гексафторофосфат бензотриазол-1-ілокси-трис(піролідино)фосфонію (PyBOP), тетрафтороборат O-(бензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію (TBTU), гексафторофосфат O(бензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію (HBTU), тетрафтороборат 2-(2-оксо-1-(2H)-піридил)-1,1,3,3-тетраметилуронію (TPTU), гексафторофосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію (HATU) або тетрафтороборат O-(1H-6-хлорбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (TCTU), необов'язково в комбінації з іншими допоміжними речовинами, такими як 1гідроксибензотриазол (HOBt) або N-гідроксисукцинімід (HOSu), а також як основи карбонати лужних металів, наприклад карбонат натрію або калію, або гідрокарбонати лужних металів, або органічні основи, такі як триалкіламіни, наприклад триетиламін, N-метилморфолін, Nметилпіперидин або N, N-діізопропілетиламін. Переважними є EDC в комбінації з HOBt або TBTU в присутності N, N-діізопропілетиламіну. Конденсацію (II) + (III)  (I) в загальному випадку здійснюють в діапазоні температур від 20 °C до +60 °C, переважно від 0 °C до +40 °C. Перетворення може бути здійснене під нормальним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад від 0,5 до 5 бар). У загальному випадку реакцію здійснюють під нормальним тиском. Інертними розчинниками для здійснення стадії (IV) + (V)  (I) способу є, наприклад, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлоретилен або хлорбензол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер або диметиловий етер діетиленгліколя, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або нафтові фракції, або інші розчинники, такі як ацетон, метилетилкетон, етиловий естер оцтової кислоти, ацетонiтрил, N, N-диметилформамід, диметилсульфоксид, N, N'-диметилпропіленсечовина (DMPU), N-метилпіролідон (NMP) або піридин. Також можливим є застосування сумішей вищенаведених розчинників. Переважно застосовують ацетонiтрил, ацетон або диметилформамід. Як основи для здійснення стадії (IV) + (V)  (I) способи придатні звичайні неорганічні або органічні основи. До них належать переважно гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідроксид літію, натрію або калію, карбонати лужних або лужноземельних металів, такі як карбонат літію, натрію, калію, кальцію або цезію, алкоголяти лужних металів, такі як метанолат натрію або калію, етанолат натрію або калію, або третбутилат натрію або калію, гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію або калію, аміди, такі як амід натрію, біс(триметилсиліл)амід літію або калію, діізопропіламід літію, або органічні аміни, такі як триетиламін, N-метилморфолін, Nметилпіперидин, N, N-діізопропілетиламін, піридин, 1,5-діазабіцикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,8діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU) або 1,4-діазабіцикло[2,2,2]октан (DABCO). Переважно застосовують карбонат калію або цезію. При цьому основу застосовують у кількості від 1 до 5 моль, переважно в кількості від 1 до 2,5 моль відносно 1 моль сполуки формули (IV). Реакцію здійснюють у загальному випадку в діапазоні температур від 0 °C до +100 °C, переважно від +20 °C до +80 °C. Перетворення може 17 UA 108198 C2 5 бути здійснене під нормальним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад від 0,5 до 5 бар). У загальному випадку реакцію здійснюють під нормальним тиском. Процес одержання відповідних винаходові сполук можна пояснити за допомогою наведеної далі схеми синтезу: Схема 1 В альтернативному варіанті сполуки формули (I), в якій A означає -CH2- або -CH2-CH2-, можуть бути також одержані шляхом відновлення сполуки формули (XV) 29 O 5 R R 1 4 R R N N N T 10 15 1 O Q O R O (XV), в якій Q, R , R , R , R та R мають наведені вище значення, та 1 T означає водень або (C1-C4)-алкіл, в інертному розчиннику в присутності придатного до застосування відновлювального засобу з одержанням сполуки формули (I-A) O 29 5 R R 1 4 R R N N N 1 2 4 5 29 HO Q O R 20 25 30 2 2 (I-A), 1 2 4 5 29 в якій Q, R , R , R , R та R мають наведені вище значення, та додаткової модифікації сполуки (I-A) в разі необхідності шляхом здійснення відомих фахівцям реакцій та методів, таких як, наприклад, нуклеофільне та електрофільне заміщення, окиснення, відновлення, гідрування, каталізовані перехідними металами реакції сполучення, елюмінування, алкілювання, амінування, естерифікація, розщеплення естерів, етерифікація, розщеплення етерів, а також уведення та видалення тимчасових захисних груп. Як інертні розчинники для здійснення стадії (XV)  (I-A) способу при цьому придатні спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол або ізопропанол, або етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер, диметоксіетан або диметиловий етер діетиленгліколя, або галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорвуглець або 1,2-дихлоретан, або інші розчинники, такі як диметилформамід. Також можливим застосування сумішей вищенаведених розчинників. Переважно застосовують диметоксіетан і тетрагідрофуран. Придатними до застосування відновлювальними засобами для здійснення стадії (XV)  (IA) способу є бороводні, такі як, наприклад, боргідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію, 18 UA 108198 C2 5 боргідрид літію або ціаноборгідрид натрію, гідриди алюмінію, такі як, наприклад, алюмогідрид літію, біс-(2-метоксіетоксі)алюмогідрид натрію або алюмогідрид діізобутилу, диборан або комплекс боран-тетрагідрофуран. Перетворення (XV)  (I-A) в загальному випадку здійснюють в діапазоні температур від 0 °C до +60 °C, переважно від 0 °C до +40 °C. Сполуки формули (II) можуть бути одержані шляхом індукованого основами алкілювання 2 сполук формули (IV) з одержанням N -заміщених сполук (VII) та наступного гідролізу естерів (див. схему 2): Схема 2 10 15 20 [Alk = алкіл, Hal = галоген]. В альтернативному варіанті сполуки формули (VII), в якій Q означає N, можуть бути одержані також із відомих з літератури N-(алкоксикарбоніл)арилтіоамідів формули (IX) [див., наприклад, M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] шляхом здійснення реакції з естерами гідразину формули (VIII) та наступного алкілювання у атома N-4 триазолону (X) (схема 3): Схема 3 Сполуки формули (IV), в якій Q означає N, можуть бути одержані з гідразидів карбонової кислоти формули (XI) шляхом перетворення із застосуванням ізоціанатів формули (XII) або нітрофенілкарбаматів формули (XIII) та наступної індукованої основами циклізації проміжних гідразинкарбоксамідів (XIV) (схема 4): 19 UA 108198 C2 Схема 4 1 5 10 15 Сполуку, в якій R відповідає заміснику CH2CH(OH)CF3, спочатку перетворюють згідно зі схемою 4 із алкілізоціанатоацетату (XIIa) та (XI), одержуючи (XIVa). В результаті наступної індукованої основою циклізації одержують триазолон (IVa). Введення групи CF 3- здійснюють шляхом перетворення (IVa) із застосуванням ангідриду трифтороцтової кислоти на піридин. Після цього одержаний у результаті кетон (IVb) може бути перетворений шляхом відновлення на (IVc) (схема 5): Схема 5 Сполуки формули (II), в якій Q означає CH, можуть бути одержані шляхом перетворення αамінокетонів формули (XVI) із застосуванням ізоціанатів формули (XVII) та наступного гідролізу естерів (схема 6). Сполуки формули (XVI), в свою чергу, можуть бути синтезовані відомим із літератури методом із α-бромкетонів формули (XVIII) та аміноестерів формули (XIX) (схема 7): Схема 6 20 UA 108198 C2 Схема 7 5 10 15 Сполуки формул (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIIa), (XIII), (XVII), (XIX) та (XX) є комерційно доступними, відомі з літератури або можуть бути одержані методами, аналогічними описаним у літературі або в наведеній вище експериментальній частині опису. Інші відповідні винаходові сполуки в разі необхідності можуть бути також одержані шляхом 1 3 перетворення функціональних груп окремих замісників, зокрема наведених для R та R , виходячи з одержаних вищеописаними методами сполук формули (I). Ці перетворення здійснюють звичайними, відомими фахівцям методами, які включають, наприклад, такі реакції, як нуклеофільне та електрофільне заміщення, окиснення, відновлення, гідрування, каталізовані перехідними металами реакції сполучення, елімінування, алкілювання, амінування, естерифікація, розщеплення естерів, етерифікація, розщеплення етерів, зокрема утворення амідів карбонової кислоти, а також уведення та видалення тимчасових захисних груп. Окрім цього винахід охоплює сполуки формули (III) 5 R R 20 25 30 4 3 RH N R 29 A (III), в якій 6A 6B 6A 6B 7A 7B A означає -C(R R )-* або -C(R R )-C(R R )-*, причому 3 * означає місце приєднання до R , 6A R означає водень або трифторметил, 6B R означає водень, 7A R означає водень, 7B R означає водень, Q означає N, 3 8 9 10 11 12 13 14 15 R означає гідрокси, аміно, -NR -C(=O)-R , -NR -SO2-R , -SO2-NR R , -O-C(=O)-NR R , 16 17 18 19 20 21 26 27 28 NR -C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-OR , -S(=O)nR або -NR -SO2-NR R -, причому 8 R означає водень, 9 R означає метил, 10 R означає водень, 11 R означає метил або етил, 21 UA 108198 C2 12 5 10 15 20 R означає метил, 13 R означає метил, 14 R означає водень або метил, 15 R означає водень, метил або етил, 16 R означає водень, 17 R означає водень або метил, 18 R означає водень, метил або етил, або 16 17 R та R разом із атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксоімідазолідин-1ільне або 2-оксотетрагідропіримідин-1(2H)-ільне кільце, 19 R означає водень, 20 R означає метил або етил, або 19 20 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксо-1,3-оксазолідин-3ільне або 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ільне кільце, n означає число 0 або 2, 21 R означає метил, 26 R означає водень, 27 R означає водень, 28 R означає водень, 4 R означає групу формули 23 R R 22 # , 25 30 в якій 5 3 # означає місце приєднання до -C(R )(AR )N-, 22 R означає водень, фтор, хлор та трифторметил, 23 R означає водень, фтор, хлор та трифторметил, 22 23 причому принаймні один із залишків R та R не є воднем, 5 R означає водень або метил, 29 R означає водень. Окрім цього, винахід охоплює також сполуки формули (V) R R R 35 40 45 4 3 R 29 5 N 1 X A O (V), в якій 6A 6B 6A 6B 7A 7B A означає -C(R R )-* або -C(R R )-C(R R )-*, причому 3 * означає місце приєднання до R , 6A R означає водень або трифторметил, 6B R означає водень, 7A R означає водень, 7B R означає водень, Q означає N, 3 8 9 10 11 12 13 14 15 R означає гідрокси, аміно, -NR -C(=O)-R , -NR -SO2-R , -SO2-NR R , -O-C(=O)-NR R , 16 17 18 19 20 21 26 27 28 NR -C(=O)-NR R , -NR -C(=O)-OR , -S(=O)nR або -NR -SO2-NR R -, причому 8 R означає водень, 9 R означає метил, 10 R означає водень, 11 R означає метил або етил, 12 R означає метил, 13 R означає метил, 22 UA 108198 C2 14 5 10 15 R означає водень або метил, 15 R означає водень, метил або етил, 16 R означає водень, 17 R означає водень або метил, 18 R означає водень, метил або етил, або 16 17 R та R разом із атомами азоту, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксоімідазолідин-1ільне або 2-оксотетрагідропіримідин-1(2H)-ільне кільце, 19 R означає водень, 20 R означає метил або етил, або 19 20 R та R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 2-оксо-1,3-оксазолідин-3ільне або 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ільне кільце, n означає число 0 або 2, 21 R означає метил, 26 R означає водень, 27 R означає водень, 28 R означає водень, 4 R означає групу формули 23 R R 20 25 22 # , в якій 5 3 # означає місце приєднання до -C(R )(AR )N-, 22 R означає водень, фтор, хлор та трифторметил, 23 R означає водень, фтор, хлор та трифторметил, 22 23 причому принаймні один із залишків R та R не є воднем, 5 R означає водень або метил, 29 R означає водень. Окрім цього, винахід охоплює також наведену далі сполуку: F HO O F HN F N N Cl 30 35 40 45 5-(4-хлорфеніл)-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл]-2,4-дигідро-3H-1,2,4-триазол-3-он. Відповідні винаходові сполуки мають цінні фармакологічні властивості і можуть бути застосовані для профілактики та/або лікування різних захворювань і спричинених хворобою станів людей і тварин. Відповідні винаходові сполуки є ефективними, селективними антагоністами подвійної дії рецепторів V1a/V2, які пригнічують активність вазопресину in vitro та in vivo. Відповідні винаходові сполуки придатні, зокрема, для профілактики та/або лікування серцево-судинних захворювань. У зв'язку з цим як приклад і переважно слід назвати такі показання для застосування: гостра і хронічна серцева недостатність, артеріальна гіпертонія, коронарна хвороба серця, стабільна і нестабільна стенокардія (Angina pectoris), ішемія міокарда, інфаркт міокарда, шок, артеріосклероз, аритмія передсердь і шлуночків, транзиторні ішемічні напади, інсульт, запальні серцево-судинні захворювання, захворювання периферійних та серцевих судин, порушення периферійного кровообігу, артеріальна легенева гіпертонія, спазми коронарних і периферійних артерій, тромбози, тромбоемболічні захворювання, утворення набряків, наприклад набряки легенів, набряк головного мозку, нирковий набряк або набряк, обумовлений серцевою недостатністю, а також рестенози, наприклад після лікування тромбозів, крізьшкірної транслюмінальної ангіопластики (PTA), транслюмінальної коронарної ангіопластики (PTCA), трансплантації серця та операцій шунтування. 23 UA 108198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У рамках винаходу поняття "серцева недостатність" охоплює також більш специфічна або споріднені форми хвороби, такі як недостатність правого шлуночка серця, недостатність лівого шлуночка серця, повна серцева недостатність, ішемічна кардіоміопатія, дилятаційна кардіоміопатія, уроджений порок серця, порок клапанів серця, серцева недостатність при пороках клапанів серця, стеноз мітрального клапана, недостатність мітрального клапана, стеноз клапана аорти, недоатстність клапана аорти, стеноз тристулкового клапана, недостатність тристулкового клапана, стеноз клапана легеневої артерії, недостатність клапана легеневої артерії, комбінований порок клапана серця, запалення міокарду (міокардит),хронічний міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, діабетична недостатність серця, алкогольнотоксична кардіоміопатія, серцеві хвороби накопичення, діастолічна серцева недостатність, а також систолічна серцева недостатність. Окрім цього, відповідні винаходові сполуки придатні також для застосування як діуретики для лікування набряків та при порушеннях електролітного обміну, зокрема при гіперволемічній та еуволемічній гіпонатріємії. Відповідні винаходові сполуки придатні також для профілактики та/або лікування полікістозу нирок (ПКН) та синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону (АДГ) (СНСАДГ). Окрім цього, відповідні винаходові сполуки можуть бути застосовані також для профілактики та/або лікування цирозу печінки, асциту, цукрового діабету та спричинених діабетом захворювань, наприклад невропатії та нефропатії, гострої та хронічної ниркової недостатності. Відповідні винаходові сполуки придатні також для профілактики та/або лікування порушень функціонування центральної нервової системи, таких як стани страху та депресії, глаукоми, а також раку, зокрема пухлин легенів. Іншими сферами застосування є, наприклад, профілактика та/або лікування запальних захворювань, астматичних захворювань, хронічно-обструктивних захворювань дихальних шляхів (хронічно-обструктивної хвороби легенів, ХОБЛ (COPD)), больових станів, гіпертрофії простати, нетримання сечі, цистит, гіперактивний сечовий міхур, захворювання надниркових залоз, феохромоцитома та апоплексія надниркових залоз, захворювання кишечника, наприклад хвороба Крона (Morbus Crohn) та діарея, або порушення менструацій, наприклад дисменорея, або ендометріоз. Іншим предметом винаходу є застосування відповідних винаходові сполук для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема вищенаведених захворювань. Іншим предметом винаходу є відповідні винаходови сполуки для застосування в способі лікування та/або профілактики гострої та хронічної серцевої недостатності, гіперволемічної та еуволемічної гіпонатріємії, цирозу печінки, асциту, набряків та синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону (ADH) (SIADH). Іншим предметом винаходу є застосування відповідних винаходові сполук для одержання лікарського засобу для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема вищенаведених захворювань. Іншим предметом винаходу є спосіб лікування та/або профілактики захворювань, зокрема вищенаведених захворювань, із застосуванням ефективної кількості принаймні однієї з відповідних винаходові сполук. Відповідні винаходові сполуки можуть бути застосовані поодинці або в разі необхідності в комбінації з іншими активними речовинами. Іншим предметом винаходу є лікарські засоби, що містять принаймні одну з відповідних винаходові сполук, а також одну або кілька інших активних речовин, зокрема для лікування та/або профілактики вищенаведених захворювань. Наприклад і переважно придатними для застосування в цих комбінаціях активними речовинами є: - органічні нітрати та донори NO, такі як, наприклад, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, мононітрат ізосорбіду, динітрат ізосорбіду, молсидомін або SIN-1, а також інгаляційні NO; - діуретики, зокрема петльові діуретики, а також тіазиди та аналогічні тіазидам діуретики; - сполуки позитивної інотропної дії, такі як, наприклад, серцеві глікозиди (дигоксин), бетаадренергічні та допамінергічні агоністи, такі як ізопротеренол, адреналін, норадреналін, допамін і добутамін; - сполуки, що інгібують розклад циклічного гуанозинмонофосфату (cGMP) та/або циклічного аденозинмонофосфату (cAMP), такі як, наприклад, інгібітори фосфодіестераз (PDE) 1, 2, 3, 4 та/або 5, насамперед інгібітори PDE 5, такі як силденафіл, варденафіл та тадалафіл, а також інгібітори PDE 3, такі як мілринон; - натрійуретичні пептиди, такі як, наприклад, натрійуретичні пептиди передсердь (atrial natriuretic peptide, ANP, анаритид), натрійуретичні пептиди типу "В" або мозкові натрійуретичні пептиди (brain natriuretic peptide, BNP, незиритид), натрійуретичні пептиди типу "С" (CNP), а також уродилатин; 24 UA 108198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - сенсибілізатори до іонів кальцію, такі як, наприклад і переважно, левосимендан; - NO- та гем-незалежні активатори гуанілатциклази, такі як, зокрема, цинацикват (Cinaciguat), а також сполуки, описані в публікаціях WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 та WO 02/070510; - NO-незалежні, проте гем-залежні стимулятори гуанілатциклази, такі як, зокрема, ріоцикват (Riociguat), а також сполуки, описані в публікаціях WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 та WO 03/095451; - інгібітори нейрофільної еластази людини (HNE), такі як, наприклад, сивелестат (Sivelestat) або DX-890 (релтран) (Reltran); - сполуки, що інгібують каскад сигнальної трансдукції, такі як, наприклад, інгібітори тирозинкінази, зокрема сорафеніб, іматиніб, гефітиніб та ерлотиніб; - сполуки, що впливають на енергетичний метаболізм серця, такі як, наприклад і переважно, етомоксир, дихлорацетат, ранолазин або триметазидин; - антитромботичні засоби, наприклад і переважно вибрані з групи, що включає інгібітори агрегації тромбоцитів, антикоагулянти або профібринолітичні речовини; - активні речовини, які знижують кров'яний тиск, наприклад і переважно вибрані з групи, що включає антагоністи кальцію, антагоністи ангіотензину AII, інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента (АПФ), інгібітори вазопептидази, інгібітори нейтральної ендопептидази, антагоністи ендотеліну, інгібітори реніну, блокатори альфа-рецепторів, блокатори бета-рецепторів, антагоністи рецепторів мінералокортикоїдів та інгібітори Rho-кінази; та/або - активні речовини, які змінюють ліпометаболізм, наприклад і переважно вибрані з групи, що включає агоністи тиреоїдних рецепторів, інгібітори синтезу холестерину, такі як, наприклад і переважно, інгібітори HMG-CoA-редуктази або синтезу сквалену, інгібітори ACAT, інгібітори CETP, інгібітори MTP, агоністи PPAR-альфа, PPAR-гамма та/або PPAR-дельта, інгібітори абсорбції холестерину, інгібітори ліпаз, полімерні абсорбери жовчної кислоти, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти та антагоністи ліпопротеїну(a), У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з діуретиком, таким як, наприклад і переважно, фуросемід, буметанід, торсемід, бендрофлуметіазид, хлортіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, метиклотіазид, політіазид, трихлорметіазид, хлорталідон, індапамід, метолазон, квінетазон, ацетазоламід, дихлорфенамід, метазоламід, гліцерин, ізосорбід, манітол, амілорид або триaмтерен. Із-поміж антитромботичних засобів застосовують переважно сполуки, вибрані з групи, що включає інгібітори агрегації тромбоцитів, антикоагулянти або профібринолітичні речовини. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором агрегації тромбоцитів, таким як, наприклад і переважно, аспірин, клопридогель, тиклопідин або дипіридамол. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором тромбіну, таким як, наприклад і переважно, ксимелагатран, мелагатран, бівалірудин або клексан. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом GPIIb/IIIa, таким як, наприклад і переважно, тирофібан або абциксимаб. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором фактора Xa, таким як, наприклад і переважно, ривароксабан (BAY 597939), DU-176b, апіксабан, отаміксабан, фідексабан, разаксабан, фондапаринукс, ідрапаринукс, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 або SSR-128428. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з гепарином або похідним гепарину, що має низьку молекулярну масу (low molecular weight, LMW). У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом вітаміну K, таким як, наприклад і переважно, кумарин. Під гіпотензивними засобами розуміють переважно сполуки, вибрані з групи, що включає антагоністи кальцію, антагоністи ангіотензину AII, інгібітори АПФ, інгібітори вазопептидази, інгібітори нейтральної ендопептидази, антагоністи ендотеліну, інгібітори реніну, блокатори альфа-рецепторів, блокатори бета-рецепторів, антагоністи рецепторів мінералокортикоїдів, інгібітори Rho-кінази, а також діуретики. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом кальцію, таким як, наприклад і переважно, ніфедипін, амлодипін, 25 UA 108198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 верапаміл або ділтіазем. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом ангіотензину AII, таким як, наприклад і переважно, лозартан, кандесартан, валсартан, телмісартан або ембусартан. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором АПФ, таким як, наприклад і переважно, еналаприл, каптоприл, лізиноприл, раміприл, делаприл, фосиноприл, квіноприл, периндоприл або трандоприл. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором вазопептидази чи інгібітором нейтральної ендопептидази (НЕП). У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом ендотеліну, таким як, наприклад і переважно, босентан, дарусентан, амбрисентан або ситакссентан. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором реніну, таким як, наприклад і переважно, аліскирен, SPP-600 або SPP800. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з блокатором альфа-1-рецепторів, таким як, наприклад і переважно, празосин. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з блокатором бета-рецепторів, таким як, наприклад і переважно, пропранолол, атенолол, тимолол, піндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепіндолол, каразолол, соталол, метопролол, бетаксолол, целіпролол, бісопролол, картеолол, есмолол, лaбеталол, карведилол, адапролол, ландіолол, небіволол, епанолол або буциндолол. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом рецепторів мінералокортикоїдів, таким як, наприклад і переважно, спіронолактон, еплеренон, канренон або канреноат калію. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором Rho-кінази, таким як, наприклад і переважно, фасудил, Y-27632, SLx2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 або BA-1049. Під засобами, що змінюють ліпометаболізм, розуміють переважно вибрані з групи, що включає інгібітори CETP, інгібітори тиреоїдних рецепторів, інгібітори синтезу холестерину, такі як інгібітори HMG-CoA-редуктази або синтезу сквалену, інгібітори ACAT, інгібітори MTP, агоністи PPAR-альфа, PPAR-гамма та/або PPAR-дельта, інгібітори абсорбції холестерину, полімерні абсорбери жовчної кислоти, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти, інгібітори ліпаз, а також антагоністи ліпопротеїну(a). У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором CETP, таким як, наприклад і переважно, далцетрапіб, BAY 60-5521, анацетрапіб або вакцина CETP (CETi-1). У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з агоністом тиреоїдних рецепторів, таким як, наприклад і переважно, D-тироксин, 3,5,3'-трийодтиронін (T3), CGS 23425 або акситиром (CGS 26214). У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором HMG-CoA-редуктази з класу статинів, такі як, наприклад і переважно, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин або пітавастатин. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором синтезу сквалену, таким як, наприклад і переважно, BMS-188494 або TAK-475. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором ACAT, таким як, наприклад і переважно, авасиміб, мелінамід, пактиміб, ефлуциміб або SMP-797. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором мікросомального переносного білка (MTP), таким як, наприклад і переважно, імплітапід, BMS-201038, R-103757 або JTT-130. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з агоністом PPAR-гамма, таким як, наприклад і переважно, піоглітазон або росіглітазон. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з агоністами PPAR-дельта, таким як, наприклад і переважно, GW-501516 або BAY 685042. 26 UA 108198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором абсорбції холестерину таким як, наприклад і переважно, езетиміб, тиквесид або памаквесид. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором ліпази, таким як, наприклад і переважно, орлістат. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з полімерним адсорбером жовчної кислоти, таким як, наприклад і переважно, холестирамін, колестипол, колесевелам, холестагел або колестимід. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з інгібітором реабсорбції жовчних кислот, таким як, наприклад і переважно, інгібітори переносників жовчних кислот кишечника (ASBT, IBAT), наприклад AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 або SC-635. У переважній формі виконання винаходу відповідні винаходові сполуки застосовують у комбінації з антагоністом ліпопротеїну (a), таким як, наприклад і переважно, гемкабен-кальцій (Gemcabene calcium) (CI-1027) або нікотинова кислота. Іншим предметом винаходу є лікарські засоби, що містять принаймні одну відповідну винаходові сполуку, в звичайному випадку разом із однією чи кількома інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними до застосування допоміжними речовинами, а також їх застосування для вищенаведених цілей. Дія відповідних винаходові сполук може бути системною та/або місцевою. Для досягнення цієї мети вони можуть бути введені відповідними способами, наприклад перорально, парентерально, шляхом інгаляцій, інтраназально, сублінгвально, лінгвально, трансбукально, ректально, дермально, трансдермально, субкон'юнктивально, у вухо або за допомогою імплантатів чи стентів. Для різних шляхів введення можна вибирати препаративні форми відповідних винаходові сполук, які придатні для конкретного варіанта застосування. Для перорального введення придатні функціонуючі згідно з рівнем техніки такі форми застосування відповідних винаходові сполук, що забезпечують швидке та/або модифіковане вивільнення лікарських засобів, які містять відповідні винаходові сполуки в кристалічній та/або аморфній, та/або розчиненій формі, такі як, наприклад, таблетки (безоболонкові або в оболонці, наприклад із стійкого до шлункового соку покриття або покриття із затриманим розчиненням, або нерозчинного покриття, які забезпечують контрольоване вивільнення відповідної винаходові сполуки), таблетки, що швидко розчиняються у ротовій порожнині, або плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад капсули з твердого або м'якого желатину), драже, гранули, крупинки, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Парентеральне введення може бути здійснене без стадії резорбції (наприклад інтравенозно, інтраартеріально, інтракардіально, інтраспінально або інтралюмбально) або з підключенням стадії резорбції (наприклад внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, крізьшкірно або внутрішньочеревинно). Для парентерального введення придатні зокрема такі форми застосування, як композиції для ін'єкцій та інфузій в формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків. Для інших варіантів введення придатними є, наприклад, інгаляційні лікарські форми (зокрема порошкові інгалятори, небулайзери), назальні краплі, розчини або спреї, таблетки для лінгвального, сублінгвального або трансбукального введення, плівки/облатки або капсули, супозиторії, вушні або очні препарати, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, мікстури, які слід збовтувати), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти. Переважним є пероральне або парентеральне введення, насамперед пероральне та інтравенозне введення. Відповідні винаходові сполуки можуть бути переведені у вищенаведені форми застосування. Це може бути здійснено відомими методами шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними речовинами. До цих допоміжних речовин належать, зокрема, наповнювачі (наприклад мікрокристалічна целюлоза, лактоза, манітол), розчинники (наприклад рідкі поліетиленгліколі), емульгатори та диспергатори або змочувальні засоби (наприклад додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язувальні речовини (наприклад полівінілпіролідон), синтетичні та природні полімери (наприклад альбумін), стабілізатори (наприклад антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота), барвники (наприклад неорганічні пігменти, такі як оксиди заліза) і смакові речовини та/або засоби для покращення запаху. Було виявлено, що в загальному випадку при парентеральному введенні для досягнення ефективних результатів кількість має становити від 0,001 до 10 мг/кг, переважно від 0,01 до 1 27 UA 108198 C2 5 10 15 20 25 мг/кг маси тіла. При пероральному введенні дозування становить від 0,01 до 100 мг/кг, переважно від 0,01 до 20 мг/кг та цілком переважно від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла. Утім, залежно від конкретних обставин, може виявитися необхідним відхилення від наведеної кількості, а саме залежно від маси тіла, способу введення, індивідуальної реакції на активну речовину, вид композиції та момент чи інтервал введення. Так, наприклад, у деяких випадках може виявитися достатнім введення у меншій кількості, ніж наведене вище мінімально допустиме значення, в той час як в інших випадках доводиться перевищувати наведене вище граничне значення. У разі застосування більшої кількості може виявитися доцільним розподіл загальної дози на кілька прийомів протягом доби. Далі наведені приклади виконання для пояснення винаходу. Винахід не обмежується цими прикладами. Наведені у відсотках дані в наступних тестах і прикладах, якщо не зазначено інше, є масовими відсотками; частки є масовими частками. Співвідношення між кількістю розчинника та розчинюваної речовини, ступінь розбавлення та концентрація розчинів типу "рідина в рідині" відповідно стосуються об'єму. A. Приклади Скорочення: BOC третбутоксикарбоніл CI хімічна іонізація (при МС) DCI пряма хімічна іонізація (при МС) ДМЕ 1,2-диметоксіетан ДМФ диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид теор. знач. теоретичного значення (стосовно виходу) EDC N'-(3-диметиламінопропіл)-N-етилкарбодіімід-гідрохлорид екв. еквівалент(и) ESI іонізація електроспреєм (при МС) ESIpos іонізація електроспреєм (при МС) з позитивним зарядом ESIneg іонізація електроспреєм (при МС) з негативним зарядом GC/MS газова хроматографія/мас-спектрометрія (ГХ/МС) год. години HOBt 1-гідрокси-1H-бензотриазол-гідрат ВЕРХ рідинна хроматографія високого тиску (РХВТ), високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) конц. концентрований РХ/МС рідинна хроматографія/мас-спектрометрія (РХ/МС) LDA діізопропіламід літію LiHMDS гексаметилдисилазан літію хв. хвилина (хвилини) МС мас-спектрометрія МТБЕ метил-третбутиловий етер ЯМР спектрометрія ядерного магнітного резонансу, ЯМР Rf індекс утримання (при тонкошаровій хроматографії на силікагелі) Rt час утримання (при ВЕРХ) ТГФ тетрагідрофуран ТМОФ триметилортоформіат УФС ультрафіолетова спектрометрія v/v співвідношення об'єм/об'єм (розчину) Методи мас-спектрометрії в поєднанні з рідинною хроматографією (РХ/МС), високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) та мас-спектрометрії в поєднанні з газовою хроматографією (ГХ/МС): Метод 1: Тип пристрою для мас-спектрометрії: Micromass ZQ; тип пристрою для ВЕРХ: Waters Alliance 2795; колонка: Phenomenex Synergi 2,5 мкм MAX-RP 100A Mercury 20 мм  4 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонiтрилу + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90 % A → 0,1 хв. 90 % A → 3,0 хв. 5 % A → 4,0 хв. 5 % A → 4,01 хв. 90 % A; потік: 2 мл/хв.; піч: 50 °C; УФ-детектування: 210 нм. Метод 2: Тип пристрою для мас-спектрометрії: Waters (Micromass) Quattro Micro; тип пристрою для ВЕРХ: Agilent 1100 Serie; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 мм  4 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонiтрилу + 0,5 мл 28